AT395851B - Piperazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
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Description
AT 395 851B
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des 8- {4- [4-(2-Pyrimidinyl) 1 -piperazinyl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dions der Formel I. Diese Verbindung ist ein bekannter wertvoller anxioselektiver Wirkstoff (britische Patentschrift Nr. 1 332 194).
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I sind mehrere Verfahren bekannt 5 Nach der britischen Patentschrift Nr. 1332194 wird die Verbindung dar Formel I so hergestellt daß man das 8-Oxa-spiro[4,5]-decan-7,9-dion mit l-[4-Aminobutyl]-4-[2’-pyrimidinyl]-piperazin umsetzt Die Reaktion wird in Pyridin beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt Die gewünschte Verbindung der Formel I wird in Form eines Rohproduktes, mit mittelmäßigen Ausbeuten erhalten. Das Rohprodukt wird in Form der freien Base entweder durch Kristallisierung oder durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt Der Nachteil der 10 ersten obigen Reinigungsmethode liegt in den hohen Verlusten. Die fraktionierte Destillation wird bei hoher Temperatur (240*265 °C) unter niedrigem Druck (133 Pa) durchgeführt und stellt eine schwere thermische Belastung dar und führt zu einer Beschädigung des Produktes.
Nach einer anderen, in der britischen Patentschrift Nr. 1 332 194 beschriebenen Methode wird 8-[4-Chlor-butyl]-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion mit N-[2-Pyrimidinyl]-piperazin in Gegenwart von Natriumcarbonat in n-15 Butanol beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches 3 Tage lang umgesetzt Die sehr lange Reaktionszeit schließt eine ökonomische Anwendung dieses Verfahrens im Betrieb aus. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die Reinigung des Produktes sehr kompliziert und kostspielig ist Ein noch weiterer Nachteil des Verfahrens liegt darin, daß das bei der Herstellung des 8-[4-Chlor-butyl]-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion verwendete l-Brom-4-chlor-butan sehr schwer zugänglich ist 20 Nach einer weiteren, in der britischen Patentschrift Nr. 1 332 194 beschriebenen Methode wird aus 8-Oxa-spiro[4,5]decan-7,9-dion zuerst das 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion hergestellt Durch Umsetzung von N-[2- Pyri-midinyl]-piperazin und 1 -Brom-4-chlor-butan wird l-[4-Chlor-butyl]-4-[2-pyrimidinyl]-piperazin hergestellt welches auf die obige Weise mit 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion zur Reaktion gebracht wird. Dieser Syntheseweg enthält mehrere, chemisch nur schwer durchführbare Stufen. Das gewünschte Endprodukt der Formel I kann in 25 zur pharmazeutischen Anwendung geeigneter Form nur nach mehreren Reinigungsstufen erhalten werden. Ein weiterer Nachteil besteht in der schweren Zugänglichkeit des als Ausgangsstoff eingesetzten l-Brom-4-chlor-butans.
Das l-[4-Aminobutyl]-4*[2-pyrimidinyl]-piperazin kann so hergestellt werden, daß man l-[2-Pyrimidinyl]-piperazin mit 3-Chlor-propionitril in n-Butanol als Medium am Siedepunkt des Reaktionsgemisches während 30 einer längeren Zeit (etwa 16 Stunden) erhitzt. Das erhaltene Zwischenprodukt muß durch Kristallisierung gereinigt werden (Ausbeute 70 %). Das als Zwischenprodukt erhaltene Nitril wird mit einer Ausbeute von etwa 70 % katalytisch hydriert (britische Patentschrift Nr. 1332194).
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 187 999 wird die Verbindung der Formel I folgendermaßen hergestellt: aus dem l-[4-Chlorbutyl]-4-[2-pyrimidinyl]-piperazin wird zuerst das spiro-quatemäre Ammonium-piperazin-35 Derivat der Formel IX gebildet, welches in Gegenwart einer starken Base mit 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion umgesetzt wird. Dieses Verfahren ist mit schwerwiegenden Nachteilen verbunden. Die Ausbeute ist niedrig, die Synthese besteht aus vielen Stufen und die Reinigung des Produktes stößt gegen Schwierigkeiten.
Nach der schweizerischen Patentschrift Nr. 647 518 wird des 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion zuerst mit 1,4-Dibrom-butan umgesetzt, worauf das erhaltene 4-Brom-butyl-Derivat mit Piperazin behandelt und das erhaltene 40 Produkt schließlich mit 2-Chlor-pyrimidin zur Reaktion gebracht wird. Das Ziel dieses Verfahrens ist die Herstellung der mit Isotop bezeichneten Verbindung und das Verfahren ist zur Verwirklichung im Betrieb ungeeignet.
Nach der spanischen Patentschrift Nr. 536 286 wird das Kaliumsalz des 8-Aza-spiro[4,5]-decan-7,9-dions mit 4-Chlor-butyraldehid umgesetzt, worauf das erhaltene Produkt unter reduktiven Bedingungen mitN-[2-Pyrimidi-45 nyl]-piperazin behandelt wird. Dieses Verfahren ist bloß theoretischer Wichtigkeit und spielt bei der Produktion im Betrieb keine Rolle.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Behebung der obigen Nachteile der bekannten Verfahren und die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel I, welches auch im Betrieb günstig, einfach und ökonomisch durchführbar ist, leicht zugängliche Ausgangsstoffe verwendet und die Verbindung der 50 Formel I mit guten Ausbeuten und in reinem Zustand liefert
Gegenstand der Erfindung ist ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des 8- {4-[4-(2-Pyrimidi-nyl)-l-piperazinyl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dions der Formel I und pharmazeutisch geeigneter Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Π, worin A die Gruppe -C=C- (Formel HA) oder -CH=CH- (Formel HB) bedeutet hydriert und erwünschtenfalls die so 55 erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel HA hydriert Die Hydrierung kann in Gegenwart eines Metallkatalysators mit Wasserstoff durchgeführt werden. Als Katalysator kann Palladium oder Raney-Nickel Verwendung finden. Man kann besonders vorteilhaft verfahren, indem man die Hydrierung in Gegenwart eines auf Kohle aufgebrachten Palladiumkatalysators durchführt Die Hydrierung der 60 Verbindung der Formel IIA kann in einem inerten organischen Lösungsmittel verwirklicht werden. Als Reaktionsmedium kommen in erster Reihe niedrige aliphatische Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol) in Betracht -2-
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Die Hydrierung kann vorzugsweise unter atmosphärischem Druck, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch auf bekannte Weise ganz einfach isoliert werden. Man kann so verfahren, daß man den Katalysator filtriert und das Filtrat eindampft. Der Katalysator kann in das Hydrierungsverfahren ohne weitere Behandlung zurückgeführt werden.
Die gewünschte Verbindung der Formel I wird in einem sehr reinem Zustand erhalten und ist zu pharmazeutischen Zwecken ohne weitere Reinigung geeignet.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel ΠΒ hydriert. Die Reduktion kann in Gegenwart eines Metallkatalysators (vorteilhaft Palladium) durch katalytische Hydrierung verwirklicht werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel als Medium durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich in erster Reihe niedere aliphatische Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol). Die Hydrierung der Verbindung der Formel IIB erfolgt vorteilhaft bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck.
Die so eihaltene Verbindung der Formel Π kann auf übliche Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel in ein Säureadditionssalz überführt werden. Zur Salzbildung eignen sich pharmazeutisch annehmbare anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure) oder organische Säuren (z. B, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Bemstein-säure usw.).
Die allgemeine Formel II umfaßt die folgenden Verbindungen: 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel ΠΑ und 8-{4-[4-(2-Pjrimidinyl)-l-piperazinyl]-but-2-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel ΠΒ.
Verbindungen der allgemeinen Formel II (worin A die Gruppe -C=C- oder -CH=CH- bedeutet) und Säureadditionssalzen davon, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man a) zur Herstellung der Verbindung der Formel IIA das Propinderivat dar Formel III mit dem Amin der Formel IV einer Mannich-Kondensation unterwirft, oder b) zur Herstellung der Verbindung der Formel IIA das Propinderivat der Formel III mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel V umsetzt (worin R eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet und Hlg Chlor, Jod oder Brom ist); die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI (worin Hlg die obige Bedeutung hat) mit mindestens einer moläquivalenten Menge von Trioxymethylen oder Formaldehyd umsetzt; den erhaltenen substituierten Aminoalkohol der Formel VII in einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VIII überführt (worin X eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet) und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Amin der Formel IV umsetzt, oder c) zur Herstellung der Verbindung der Formel IIB die Verbindung der Formel IIA einer partiellen Hydrierung unterwirft, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Nach der Verfahrensvariante a) wird die Verbindung der Formel IIA so hergestellt, daß man das Propinderivat der Formel III mit einem Amin der Formel IV einer Mannich-Kondensation unterwirft Die Mannich-Kondensation wird auf an sich bekannte Weise durchgeführt [Calvin A. Buehlar, Donald E. Pearson: Survey of Organic Syntheses (USA 1970) Vol. L Seite 465]. Man kann dabei so verfahren, daß man das Formaldehyd in Form von Paraformaldehyd verwendet. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich in erster Reihe Äther (z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran). Die gewünschte Verbindung der Formel IIA kann aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise (z. B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel) isoliert werden.
In der ersten Stufe der Verfahrensvariante b) wird das Propinderivat der Formel III mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel V umgesetzt. R steht für eine 14 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl usw.). Als Grignardver-bindung der allgemeinen Formel V kann z. B. Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumchlorid, Äthylmagnesiumjodid, Äthylmagnesiumbromid oder Äthylmagnesiumchlorid Verwendung finden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und V kann in wasserfreiem Äther als Medium verwirklicht werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI wird - nach oder auch ohne Isolierung - mit mindestens einer moläquivalenten Menge von Trioxymethylen oder Formaldehyd umgesetzt. Das Formaldehyd kann dabei in Form von gasförmigem Formaldehyd zugesetzt werden. Das Trioxymethylen oder Formaldehyd wird in einer Menge von 1-1,1 Molen (z. B. 1-1,05 Molen) - auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI gerechnet - verwendet. Die erhaltene Verbindung der Formel VII kann durch Einengen der ätherischen Lösung eihalten werden.
Die so erhaltene Verbindung der Formel VII wird in an sich bekannter Weise in einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VIII überführt. X steht dabei z. B. für Halogen (z. B. Chlor, Brom oder Jod). Alkyl-sulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy (z. B. Phenylsulfonyloxy, p-Brom-phenylsul-fonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy). In dieser Verfahrensstufe kann die Verbindung der Formel VH auch mit p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen durchgeführt werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann - nach oder auch ohne Isolierung - mit dem -3-
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Amin der Formel IV in an sich bekannter Weise umgesetzt werden. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt Als Reaktionsmedium eipen sich in erster Reihe aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol). Die Reaktion kann unter Erwärmen verwirklicht werden und man kann dabei beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten.
Die so erhaltene Verbindung der Formel ΠΑ kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z. B. Einengen) isoliert werden.
Nach der Verfahrensvariante c) wird die Verbindung der Formel ΠΑ durch partielle Hydrierung in die Verbindung der Formel ΠΒ überführt. Die partielle Hydrierung wird katalytisch, z. B. in Gegenwert eines vergifteten Metallkatalysators, durchgeführt. In dieser Verfahrensvariante kann auch ein mit Chinolin, Calciumcarbonat oder Bleiazetat vergifteter Palladiumkatalysator eingesetzt werden [Org. Synt Coli. Vol. Ä,629 (1955)]. Die partielle Hydrierung kann auch unter atmosphärischem Druck, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel verwirklicht werden. Zu diesem Zweck eipen sich insbesondere niedere aliphatische Alkohole (z. B. Methanol oder Äthanol). Die gebildete Verbindung der Formel IIB kann nach bekannten Methoden isoliert werden (z. B. durch Filtrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats).
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II kann nach bekannten Methoden in Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung eignen sich vorteilhaft pharmazeutisch annehmbare anorganische oder organische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure bzw. Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure usw.). Die Salzbildung kann im allgemeinen so verwirklicht werden, daß man die Base der allgemeinen Formel II in einem inertem Lösungsmittel mit einer moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure umsetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann aus den Säuieadditionssalzen auf bekannte Weise (z. B. durch Behandlung mit einer Base) freigesetzt werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion-8-prop-2-in der Formel ΙΠ ist eine bekannte Verbindung.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens der Verbindungen der Formel (I) können wie folgt zusammengefaßt werden: - keine lange Reaktionszeit ist notwendig; - die Anwendung einer 100 °C überschreitenden Reaktionstemperatur erübrigt sich; - die mit der Regenerierung und Vernichtung des Pyridins verbundenen Nachteile werden behoben; - das Verfahren ist viel mehr umweltfreundlich als die bekannte Methode; - das Verfahren ist auch in Betrieb günstig und ökonomisch durchführbar; - die spezifische Ausnutzung der Vorrichtungen ist pnstig; - hohe Ausbeute; - hoher Reinheitsgrad; - Anwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen; - das erhaltene Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Herstellung der Verbindung der Formel I
Beispiel 1 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion
Einer Lösung von 38,15 g (0,1 Mol) 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazmyl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion und 150 ml Äthanol wird 1 g eines Palladium/Knochenkohle Katalysators zugegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck unter intensivem Rühren so lange hydriert wird, bis die Wasserstoffaufhahme zu einem Stillstand kommt (2 Äquivalente Wasserstoff, etwa 51). Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und kann zur weiteren Hydrierung ohne irgendwelche Behandlung eingesetzt werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, Es werden 36,85 g der in Titel gesetzten Verbindung erhalten, Ausbeute 95,6 %, F.: 91-99 °C (der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt ist 90-98 °C).
Analyse: auf Formel C21H31N5O2 (385,52) gerechnet: C% = 65,43, H % = 8,11, N % = 18,17; pfunden: C % = 65,01, H % = 8,00, N % = 18,15.
Aus der obigen Base wird mit eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff enthaltendem salzsaurem Äthanol das Hydrochlorid gebildet Das Salz schmilzt bei 200-202 °C (der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt beträgt 201,5-202,5 °C). -4-
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Analyse: auf die Formel C2 ^32^02. HCl (421,98) gerechnet: C % = 59,77, H % = 7,65. N % = 4,30, Cl'% = 8,40; gefunden: C % = 59,51, H % = 7,50, N % = 4,26, Cl'% = 8,37.
Herstellung der Verbindung der Formel IIA
Beispiel 2 8-{4-[4-(2-Pyridinyl)-l-piperazinyl]-but-2-inyl)-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion
In einen mit Rührer und Rückflußkühler versehenen 250 ml Rundkolben werden 20,5 g (0,1 Mol) 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion-8-prop-2-in, 25 ml Dioxan, 17,2 g (0,105 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin, 3,6 g Paraformaldehyd und 0,2 g Kupfer(II)-acetat eingewogen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt, ins Wasser gegossen und dreimal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit Aktivkohle geklärt und auf einem heißen Wasserbad eingeengt. Es werden 33,95 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 89 %, F.: 78-80 °C (Petroläther).
Analyse: auf die Formel C21H27N5O2 (381,49) gerechnet: C % = 66,12, H % = 7,13, N % = 18,36; gefunden: C % = 66,02, H % = 7,22, N % = 18,30.
Beispiel 3 8-{4-[4-(2-Pyridinyl)-l-piperazinyl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-di(Mi
Aus 15,6 g (0,11 Mol) Methyljodid und 2,68 g (0,11 g-Atom) Magnesium wird in 170 ml wasserfreiem Äther eine Grignard-Verbindung hergestellt, der unter kräftigem Rühren eine Lösung von 20,5 g (0,1 Mol) 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion-8-prop-2-in und 50 ml wasserfreiem Äther tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird so lange zum Sieden erhitzt, bis die Methangasentwicklung aufhört, wonach 3 g (0,1 Mol) Trioxymethylen (oder 0,1 Mol wasserfreies gasförmiges Formaldehyd) zugegeben bzw. eingeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach in eine Lösung von 10 g Ammoniumchlorid und 35 ml eiskaltem Wasser gegossen. Die ätherische Lösung wird getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der ölige Rückstand (22,8 g, 96 %) wird ohne Reinigung mit einer Suspension von 4,9 g (0,1 Mol) Natriumamid und 70 ml wasserfreiem Benzol vermischt, wonach nach Aufhören der Ammoniakgasentwicklung bei Raumtemperatur 19 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch einige Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und nacheinander mit 40 ml Wasser, 40 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 40 ml Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Der Benzollösung werden 17,2 g (0,105 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt wird. Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und die Benzollösung wird unter vermindertem Druck eingeengt Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden in Form von weißen Kristallen 23,65 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 62 %, F.: 78-79 °C.
Analyse: auf die Formel C21H27N5O2 (381,49) gerechnet C % = 66,12, H % = 7,13, N %, = 18,36; gefunden: C % = 65,85, H % = 7,02, N % = 18,10.
Herstellung der Verbindung der Formel I1B
Beispiel 4 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-but-2-enyl)-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion
In einen Hydrierungsapparat werden 38,15 g (0,1 Mol) 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyll-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion, 150 ml Äthanol, 1 g eines Palladium/Knochenkohle Katalysators und 1 ml "Chinolin S” Desaktivator eingewogen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (1 Moläquivalente) hydriert. Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat eingeengt Es werden 37,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 97 %.
Analyse: auf die Formel ¢21^29^5¾ (383,5) gerechnet C % = 65,77, H % = 7,62, N % = 18,26; gefunden: C % = 65,18, H % = 27,47, N % = 18,15. -5-
Claims (8)
- AT 395 851 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des 8- {4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl} -8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dions der Formel I und pharmazeutisch geeigneter Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin A die Gruppe -C=C- (Formel ΠΑ) oder -CH=CH- (Formel ΠΒ) bedeutet, hydriert und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel HA in Gegenwart eines Metallkatalysators hydriert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Palladium oder Raney-Nickel Katalysator verwendet
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur durchführt
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt
- 6. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel einen niederen aliphatischen Alkohol - vorzugsweise Methanol oder Äthanol - verwendet
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel HB in Gegenwart eines Metallkatalysators hydriert
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Palladiumkatalysator verwendet Hiezu 3 Blatt Zeichnungen -6-
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