CS274423B2 - Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation - Google Patents

Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation Download PDF

Info

Publication number
CS274423B2
CS274423B2 CS122288A CS122288A CS274423B2 CS 274423 B2 CS274423 B2 CS 274423B2 CS 122288 A CS122288 A CS 122288A CS 122288 A CS122288 A CS 122288A CS 274423 B2 CS274423 B2 CS 274423B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
decane
reaction
spiro
Prior art date
Application number
CS122288A
Other languages
English (en)
Other versions
CS122288A2 (en
Inventor
Zoltan Dr Budai
Livia Gregor
Tibor Dr Mezei
Klara Dr Reiter
Eva J Tajthy
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU71787A external-priority patent/HU198204B/hu
Priority claimed from HU71687A external-priority patent/HU197313B/hu
Priority claimed from HU71887A external-priority patent/HU198477B/hu
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS122288A2 publication Critical patent/CS122288A2/cs
Publication of CS274423B2 publication Critical patent/CS274423B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy terapeuticky účinného známého 8-{ 4-[4-/2-pyrimidinyl/l-piperazinyl]+butylJ -8-aza-l-spiro(.4,5j+dekan-7,9-dionu vzorce I
í-/ch2/4-n
a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou.
-7,9-dion vzorce I má cenné anxioselektivní vlastnosti (GB patent č. 1 332 194). Podle stavu techniky je uvedeno pro přípravu sloučeniny vzorce I několik metod.
Podle GB patentu č. 1 332 194 se sloučenina vzorce I připraví reakcí 8-oxa-spiro [4,
pyridinu při teplotě varu reakční směsi. Žádaná sloučenina vzorce I se získá v surové formě se středním výtěžkem. Surový produkt se čistí ve formě volné báze krystalizací nebo trakční destilací ve vakuu. Nedostatkem výše uvedené první metody čištění jsou značné ztráty, zatímco frakfiní destilace ve vakuu se provádi při vysoké teplotě (240 až 265 °C) za nízkého tlaku (13,3 Pa), což vyžaduje značné tepelné zatížení a vede k rozkladu produktu .
Podle další metody uveřejněné v tomto patentu se 8-/4-chlorbutyl/-8-aza-spiro-[4,5j dekan-7,9-dion nechá reagovat tři dny při teplotě varu reakční směsi s N-/2-pyrimidinyl/ /+piperazinem za přítomnosti uhličitanu sodného v n-butanolu. Postup je z důvodu neobyčejně dlouhé reakční doby nevhodný pro výrobu v průmyslovém měřítku. Další nevýhodou je, že se produkt může čistit pouze pomocí složitých a zdlouhavých metod. Další nevýhoda spočívá ve skutečnosti, že l-brom-4-chlorbutan použitý jako výchozí látka při přípravě 8-/4-chlorbutyl/-8-aza-spiro[4,5}dekan-7,9-dionu je velmi obtížně dostupnou sloučeninou, která se může připravit pouze pomocí složitých metod.
Podle ještě dalšího způsobu uvedeného v tomto patentu se 8-oxa-spiro[4,5[-dekan-7,9-dion nejprve převede na 8-aza-spiro-[4,5]dekan-7,9-dion. l-/4-Chlorbutyl/-4-/2-pyrimidinyl/píperazin připravený z N-/2-pyrimidinyl/piperazinu a l-brom-4-chlorbutanu se nechá reagovat s 8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionen. Postup zahrnuje několik stupňů, které jsou velmi citlivé a mohou se provádět pouze za značných potíží. Získaná sloučenina vzorce I je vhodná pro farmaceutické účely pouze po několikanásobném čištění. Další nevýhoda spočívá v obtížní dostupnosti l-brom-4-chlorbutanu použitého jako výchozí látka .
l-/4-Aminobutyl/-4-/2-pyrimidinyl/piperazin se může připravit reakcí l-/2-pyrimidinyl/piperazinu s 3-chlorpropionitrilem v n-butanolu jako prostředí při teplotě varu reak ční směsi po delší časový úsek (reakční doba je 16 hodin). Získaný meziprodukt se musí podrobit čištěni krystalizací (výtěžek 70 %). Nitrilový meziprodukt se katalyticky hydrogenuje za tlaku při výtěžku 70 % (GB patent č. 1 332 194).
V maďarském patentu č. 187 999 je uveden další způsob, kdy sloučeniny vzorce I se připraví z l-/4-chlorbutyl/-4-/2-pyrimidinyl/-piperazinu přes spirokvarterní amoniový piperazinový derivát vzorce I
který se nechá reagovat s 8-aza-spiro [4,5j-dekan-7,9-dionem za přítomnosti silné báze. Způsob je doprovázen četnými nedostatky. Výtěžek je nízký, syntéza je vícestupňová a,, získaný znečištěný produkt se může poue obtížně čistit.
Podle švýcarského patentu č. 647 518 se nejprve nechá reagovat 8-aza-spiro [4,5]dekan-7,9-dion s 1,4-dibrombutanem, takto získaný 4-brombutylový derivát se nechá reagovat s piperazinem, načež se nechá takto získaný produkt reagovat s 2-chlorpyrimidinem. Předmětem tohoto patentu je příprava sloučeniny značené ^C izotopem, proto má pouze teoretický význam.
Podle španělského patentu č. 536 286 se nechá reagovat draselná sůl 8-aza-spiro [4,5] dekan-7,9-dionu s 4-chlorbutyraldehydem, načež se získaný produkt nechá reagovat za redukčních podmínek s N-/2-pyrimidinyl/piperazinem. Způsób není vhodný pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Úkolem vynálezu je zajistit způsob, který odstraňuje nedostatky výše uvedených známých metod a umožňuje vhodnou přípravu sloučeniny vzorce I také v průmyslovém měřítku za použití snadno dostupných výchozích látek v dobrém výtěžku a ve vysoké čistotě.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy - 8-aza-spiro£4,5]+dekan-7,2-dionu vzorce s kyselinou, který se vyznačuje tím, že se
8- £4-£4-/2-pyrimidinyl/l-piperazinyl]+butyl'\ I a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenina obecného vzorce II
kde A značí -C-C- nebo -CH=CH~, hydrogenuje v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti kovového katalyzátoru, případně se takto získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou.
Podle výhodného provedeni vynálezu se hydrogenuje sloučenina vzorce IIA
za přítomnosti kovového katalyzátoru vodíkem. Jako katalyzátor se může s výhodou použít paladium nebo Raneyův nikl. Výhodně se hydrogenace provádí za přítomnosti paladiového ka talyzátoru aplikovaného na aktivním uhlí jako nosiči. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí se mohou s výhodou použít alifatické alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methanol nebo ethanol. Hydrogenace se může provádět s výhodou za atmosférického tlaku při teplotě místnosti.
Sloučenina vzorce I se může izolovat z reakční směsi známými metodami. Jednou metodou je odstranění katalyzátoru filtrací a odpařením filtrátu. Katalyzátor se může znovu uvést přímo do hydrogenace bez další úpravy.
Získaná sloučenina vzorce I má vysokou čistotu a je vhodná pro farmaceutické použití bez jakéhokoliv speciálního čištění.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se hydrogenuje sloučenina vzorce IIB
a to katalytickou hydrogenaci. Jako kovový katalyzátor se s výhodou může použít paladium. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí se s výhodou mohou použít alifatické alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methanol nebo ethanol. Hydrogenace se může s výhodou provádět za atmosférického tlaku při teplotě místnost i .
Získaná sloučenina vzorce I se může převést na adični sůl s kyselinou známými metodami. Může se použít jakákoliv farmaceuticky vhodná anorganická kyselina, např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná apod., nebo organická kyselina, např. kyselina maleinová, fumarová, mléčná, jablečná, vinná, jantarová, atd.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou nové sloučeniny.
V rámci vynálezu se také pojednává o sloučeninách obecného vzorce II, kde A značí -C = C- nebo -CH=CH-.
Jedná se o následující nové sloučeniny:
8-£ 4-[4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinylJ-z-butinyl } -8-aza-spiro [4,5]dekan-7,9-dion vzorce IIA;
8-£4-[4-/2-pirimidinyl/l-piperazinyl]-Z-butenyl[8-aza-spiro-C4,5jdekan-7,9-dion vzorce IIB.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou na jedné straně použitelnými meziprodukty vhodnými pro přípravu terapeuticky účinné známé sloučeniny vzorce I, zatímco na druhé straně mají cenné farmaceutické vlastnosti.
Farmaceutické směsi obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce II, kde A má výše uvedený význam, nebo její farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou, ve směsi s vhodným inertním nosičem.
Farmaceutické směsi se mohou připravit známými metodami používanými ve farmaceutickém průmyslu a obsahují běžné farmaceutické nosiče a pomocné látky.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde A značí -C-C- nebo -CH=CH-, a jejich adičních solí s kyselinou spočívá
a) pro přípravu sloučeniny vzorce IIA, v podrobení propinového derivátu vzorce III
/111/
Mannichové kondenzaci s aminem vzorce IV
/'V nebo
b) pro přípravu sloučeniny vzorce IIA, v reakci propinového derivátu vzorce III s alkylmagnesiumhalogenidem obecného vzorce V
R - Mg - H1 (V), kde R značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a H1 je chlor, jod nebo brom, v reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce VI
/71/ kde H1 má výše uvedený význam, s alespoň jedním molárnim ekvivalentem trioxymethylenu nebo formaldehydu, v převedení substituovaného aminoalkoholu vzorce VII
kde X značí reaktivní esterovou skupinu, ce VIII s piperazinovým derivátem vzorce v reakci takto získané sloučeniny obecného vzorIV, nebo
c) pro přípravu sloučeniny vzorce IIB, v podrobení sloučeniny vzorce IIA částečné hydrogenaci, a případně v převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce II na adiční sůl s kyselinou nebo v uvolnění báze z adiční soli s kyselinou.
Podle metody a) se sloučenina vzorce IIA připraví podrobením propinového derivátu vzorce III Mannichově kondenzaci s aminem vzorce IV. Mannichova kondenzace se provádí známým způsobem (Calvin A. Buehler, Donald E. Pearson: Survey of Qrganic Syntheses /USA, 1970/ sv. 1, str. 465j . S výhodou se použije formaldehyd ve formě paraformaldehydu. Reakce se může s výhodou provádět při zahřívání, zejména při teplotě varu reakčni směsi. Reakce se může provádět v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčni prostředí se může použít ether (například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran). Sloučenina vzorce IIA se může izolovat z reakčni směsi známým způsobem (například extrakcí vhodným orga nickým rozpouštědle).
V prvém stupni metody b) se nechá propinový derivát vzorce III reagovat s alkylmagnesiumhalogenidem obecného vzorce V. R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl atd.). Jako slou cenina obecného vzorce V se může s výhodou použít methylmagnesiumjodid, methylmagnesiumbromid, methylmagnesiumchlorid, ethylmagnesiumjodid, ethylmagnesiumchlorid nebo ethylmagnesiumbromid. Reakce sloučeniny obecného vzorce III a V se může výhodně provádět v bezvo dém etherovém prostředí při zahříváni.
Získaná sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat s výhodou bez izolace s alespoň molárně ekvivalentním množstvím trioxymethylenu nebo paraformaldehydu. Je výhodné použit plynný formaldehyd. Trioxymethylen nebo formaldehyd se s výhodou použije v množství 1 až 1,1 molu, zejména 1,0 až 1,05 molu, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI. Reakce se může provádět s výhodou při zahřívání. Sloučenina obecného vzorce VII se může izolovat odpařením etherového roztoku.
Získaná sloučenina vzorce VII se převede na ester obecného vzorce VIII známou metodou. X značí výhodně halogen (například chlor, brom nebo jod), alkylsulfonyloxyl (například methansulfonyloxyl/ nebo arylsulfonyloxyl/ například fenylsulfonyloxyl, p-bromfenyl sulfonyloxyl, p-toluensulfonyloxyl atd.). S výhodou se nechá reagovat sloučenina vzorce VII s p-toluensulfonylchloridem. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání.
lakto získaná sloučenina obecného vzorce VIII se nechá reagovat bez nebo po izolaci, s výhodou přímo bez izolace s piperazinovým derivátem obecného vzorce IV. Reakce se může uskutečnit známým způsobem. Reakce se může s výhodou provádět v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčni prostředí se mohou například použít aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen atd.). Reakce se může s výhodou provádět při zahřívání, zejména při teplotě varu reakčni směsi.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce IIA se může izolovat známým způsobem (například odpařením reakčni směsi).
Podle metody c) se sloučenina vzorce IIB připraví podrobením sloučeniny vzorce IIA částečné hydrogenací. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací, s výhodou za přítomnosti otráveného kovového katalyzátoru. S výhodou se pracuje za použití paladiového katalyzátoru otráveného chinolinem, uhličitanem vápenatým nebo octanem olovnatým. Zejména výhodné je použití katalyzátoru otráveného chinolinem (.Org. Synt. Coli. 3, 629 (1955).1 . Částečná hydrogenace se může s výhodou provádět při teplotě místnosti a při atmosféricCS 274423 B2 kém tlaku. Reakce se může s výhodou provádět za přítomnosti inertního organického rozpouštědla. Jako reakční prostředí se může výhodně použít nižší alifatický alkohol (na- . příklad methanol nebo ethanol). Takto získaná sloučenina vzorce IIB se může izolovat známými způsoby (například od filtrováním katalyzátoru a odpařením filtrátu).
Sloučenina obecného vzorce II se může převést na adiční sůl s kyselinou známými způsoby. Pro tvorbu soli se mohou s výhodou použít farmaceuticky vhodné anorganické nebo organické kyseliny (například kyselina chlorovodíková, bromovodíkové, sírová, dusičná, nebo maleinová, fumarová, mléčná, jablečná, vinná, jantarová atd.). Tvorba soli se může výhodně orovádět reakcí volné báze obecného vzorce II s molárním ekvivalentním množstvím příslušné kyseliny v inertním organickém rozpouštědle.
Sloučenina obecného vzorce II se může uvolnit z adiční soli s kyselinou známým způsobem reakcí s vhodnou bází.
8-Aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion-8-(2-propin)- vzorce III použitý jako výchozí látka ve výše uvedených postupech je známou sloučeninou.
Způsob přípravy 8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion-8-(2-propinu) vzorce III, spočívá v reakci 8-aza-spiro [4,5]dekan-7,9-dionu vzorce X
s propargylhalogenidem obecného vzorce XI
Hal - CH2- C = CH (XI), kde Hal značí brom, chlor nebo jod, v inertním rozpouštědle za přítomnosti činidla, které váže kyselinu.
Je známo, že se 8-aza-spiro[4,5j-dekan-7,9-dion-8-(2-propin) vzorce III může připravit zahříváním směsi 8-oxa-spiro-[4,5]-dekan-7,9-dionu a propargylaminu v pyridinu k varu po dobu 15 hodin, odpařením zředěné reakční směsi a čištěním zbytku destilací ve vakuu[Yao-Gua Wu a kol., J, Med. Chem. 12, 876 až 881 (1969)] . Sloučenina vzorce III se získá v 76% výtěžku.
Výše uvedený způsob má různé nedostatky, které jsou zejména závažné při výrobě v průmyslovém měřítku. Reakční doba je velmi dlouhá (15 hodin) a použitá teplota je Vysoká (nad 115 °C). Specifické využití objemu reaktoru je nepříznivé. Úprava, regenerace a eliminace pyridinu použitého jako rozpouštědlo je problematická a zahrnuje závažné riziko znečišíování okolí. Další nevýhoda spočívá ve skutečnosti, že propargylamin použitý jako výchozí látka je obtížně dostupný a nákladný.
Odstranění výše uvedených nedostatků známých způsobů a zajištění ekonomického způsobu pro přípravu sloučeniny vzorce III, který se může také dobře použít v průmyslovém měřítku, je založeno na zjištění, že reakcí 8-aza-spiro-[4,5jdekan-7,9-dionu vzorce X s propargylhalogenidem vzorce XI se získá sloučenina vzorce III v dobrém výtěžku a vysoké čistotě snadno proveditelným jednoduchým způsobem.
Ί
CS 274423 Β2
Jako sloučenina obecného vzorce XI se může s výhodou použít propargylbromid.
Výchozí látka vzorce X a XI se může použít v ekvivolárním množství, avšak propargyl halogenid obecného vzorce XI se může také aplikovat v malém, tj. 10 až 20 % mol. přebytku.
Reakce se může provádět v jakémkoliv vhodném inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí se může použít jakékoliv organické rozpouštědlo, které nezasahuje do reakce s reakčními složkami a neovlivňuje nepříznivým způsobem reakci. Je výhodné použít jako reakční prostředí ether (například tetrahydrofuran, dioxan atd.), ester (například ethylacetát), nitril (například acetonitril) nebo keton (například aceton nebo methylethylketon) nebo jejich směsi.
Reakce se provádí za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Pro tento účel se může výhodně použít uhličitan alkalického kovu (zejména uhličitan sodný nebo draselný), ale také se mohou použít jiné anorganické báze, například uhličitan kovu alkalických zemin (například uhličitan vápenatý), hydrogenuhličitan alkalického kovu (například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný), hydríd alkalického kovu (například amid sodný atd.). Dále se mohou také použít jako činidlo vázající kyselinu organické báze (například trialkylaminy, jako triethylamin).
Reakční teplota může být v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotě v rozmezí 45 až 110 °C, s výhodou 55 až 100 °C. Reakční teplota závisí na použitém rozpouštědle.
Reakce probíhá velice rychle, reakční doba je několik hodin.
Reakční směs se může zpracovat velice jednoduchým způsobem. Reakční směs se ochladí, nerozpustné látky (uhličitan alkalického kovu, halogenid alkalického kovu) se odstraní filtrací nebo odstředěním a filtrát se odpaří. Takto se sloučenina vzorce III získá ve vysoké čistotě, a může se použít pro další reakce přímo bez dalšího čištění. Vzorek analytické čistoty produktu se získá frakční destilací ve vakuu.
Výhody výše uvedeného způsobu podle vynálezu se mohou shrnout v následující:
- není zapotřebí dlouhá reakční doba;
- reakce se může provádět při teplotě nepřesahující 100 °C;
- nepoužívá se pyridin, proto jsou odstraněny obtíže, které doprovázejí regeneraci a eliminaci rozpouštědla;
- způsob je příznivější pro okolí;
- způsob je použitelný v průmyslovém měřítku;
- je příznivé specifické využití přístroje;
- výtěžek je velmi vysoký;
- žádaná sloučenina vzorce III se ziská ve vysoké čistotě a může se použít pro další reakci přímo bez dalšího čištění.
Způsob bude blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by byl omezen rozsah vynálezu.
Β
Přikladl
Příprava 8- £4-[4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinyl2butyl3 -8-aza-spiro-f4,5jdekan-7,9-dionu
K roztoku 38,15 g /0,1 molu/ B-£ 4-[4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinyl|butin- 2-yú -8-aza-spirop4,5]dekan-7,9-dionu v 150 ml ethanolu se přidá 1 g paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, načež se směs hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě mfstnos ti za intenzivního míchání, dokud neustane spotřeba vodíku (2 ekvivalenty vodíku, asi 5 1). Katalyzátor se odstraní filtrací a může se přímo použít v příštím hydrogenačním stupni. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 36,B5 g žádané sloučeniny, výtěžek 95,6 %.
T. t.: 91 až 99 °C (teplota tání podle stavu techniky 90 až 98 °C).
Analýza pro C211N5O2(385,52) vypočteno: 65,43 % C, 8,11 % H, 18,17 % N;
nalezeno : 65,01 X C, 8,00 % H,' 18,15 X N.
Výše uvedená báze se převede na hydrochlorid reakcí s ekvimolárním množstvím chlorovodíku v ethanolu. Hydrochlorid taje při teplotě 200 až 202 °C (teplota tání uvedena ve stavu techniky je 201,5 až 202,5 °C).
Analýza pro ^Η^ΟΙΝ,^.HCl (421,98) vypočteno: 59,77 % C, 7,65 % H, 4,3 X N, 8,40 % Cl';
nalezeno : 59,51 % C, 7,50 X H, 4,26 % N, 8,37 X Cl.
Příklad 2
Příprava 8- £4-^-4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinylJbutyl^ -8-aza-spiro£4,5]dekan-7,9-dionu
Do hydrogenačního přístroje se naváží 38,59 g (0,1 molu) 8-{ 4-C4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinylJbuten-2-ylt; -8-aza-spirof4,5] dekan-7,9-dionu, 150 ml bezvodého dioxanu a 1 g paladia na uhlí. Potom se směs hydrogenuje při teplotě místnosti za třepání až do pohlcení teoretického množství vodíku (1 mol. ekvivalent). Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Tímto způsobem se získá 37 g žádané sloučeniny, t. t. 93 °C.
Analýzy pro C21H31N5°2 ^85,52) vypočteno: 65,43 % C, 8,11 X H, 18,17 X N;
nalezeno : 65,14 X C, 8,05 X H, 18,20 X N.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob přípravy 8- (.4-£4-/2-pyrlmidinyl/-l-piperazinylJ-butyl^ -8raza-spiro[4,5jdekan-7,9-dionu vzorce I a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II n-ch2-a-ch2-n
    N O > /Πό kde A značí -C-C- nebo -CH=CH-, hydrogenuje v inertním organickém rozpozštědle za přítomnosti kovového katalyzátoru, případně se takto získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se hydrogenuje sloučenina vzorce IIA /HA/
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se hydrogenuje sloučenina vzorce IIB O \j-CH2-CH=CH-CH2-N^ \?-( /113/.
    ''o
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako katalyzátor použije paladium nebo Raneyův nikl.
  5. 5. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako katalyzátor použije paladium.
  6. 6. Způsob podle bodu 1 až 3, vyznačený tím, že se hydrogenace provádí při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti.
  7. 7. Způsob podle bodu 1 až 3, vyznačený tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methanol nebo ethanol.
CS122288A 1987-02-25 1988-02-25 Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation CS274423B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU71787A HU198204B (en) 1987-02-25 1987-02-25 Process for production of derivatives of piperasine
HU71687A HU197313B (en) 1987-02-25 1987-02-25 Process for producing 8-azaspiro <4.5> decane-7,9-dione-8-propine-/2/
HU71887A HU198477B (en) 1987-02-25 1987-02-25 Process for producing pyrimidinyl piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS122288A2 CS122288A2 (en) 1990-08-14
CS274423B2 true CS274423B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=27269942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS122288A CS274423B2 (en) 1987-02-25 1988-02-25 Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation

Country Status (20)

Country Link
KR (1) KR880009955A (cs)
CN (1) CN88100923A (cs)
AT (1) AT395851B (cs)
BE (1) BE1001464A3 (cs)
CA (1) CA1300141C (cs)
CH (1) CH677924A5 (cs)
CS (1) CS274423B2 (cs)
DE (1) DE3806009C2 (cs)
DK (1) DK99388A (cs)
ES (1) ES2009236A6 (cs)
FI (1) FI880895A7 (cs)
FR (1) FR2615853B1 (cs)
GB (1) GB2201417B (cs)
GR (1) GR1002245B (cs)
IL (1) IL85545A (cs)
IT (1) IT1217342B (cs)
NL (1) NL8800484A (cs)
PL (1) PL152958B1 (cs)
SE (1) SE8800651L (cs)
YU (1) YU46441B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU217129B (hu) * 1993-07-16 1999-11-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására
KR950014099A (ko) * 1993-11-10 1995-06-15 장기하 N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법
CN119409681A (zh) * 2024-03-28 2025-02-11 北京华素制药股份有限公司 一种盐酸丁螺环酮的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545543B1 (de) * 1964-07-03 1970-01-22 Astra Apotekarnes Kem Fab 4-Aminobutinylimide,ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung
SE300422B (cs) * 1964-07-03 1968-04-29 Astra Ab
US3354178A (en) * 1965-04-09 1967-11-21 Sterling Drug Inc Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
JPS6310760A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イミド誘導体の新規製造法
JPS6310786A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規イミド誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3806009C2 (de) 1996-09-12
SE8800651D0 (sv) 1988-02-25
IL85545A0 (en) 1988-08-31
FR2615853A1 (fr) 1988-12-02
CN88100923A (zh) 1988-09-28
PL270815A1 (en) 1989-04-03
CA1300141C (en) 1992-05-05
YU36288A (en) 1989-10-31
NL8800484A (nl) 1988-09-16
GB2201417B (en) 1990-10-31
GR880100108A (el) 1988-12-16
GB8804385D0 (en) 1988-03-23
KR880009955A (ko) 1988-10-06
PL152958B1 (en) 1991-02-28
GB2201417A (en) 1988-09-01
DK99388A (da) 1988-08-26
FI880895A7 (fi) 1988-08-26
CH677924A5 (cs) 1991-07-15
SE8800651L (sv) 1988-08-26
FR2615853B1 (fr) 1991-01-04
DK99388D0 (da) 1988-02-25
AT395851B (de) 1993-03-25
CS122288A2 (en) 1990-08-14
IT8819545A0 (it) 1988-02-25
DE3806009A1 (de) 1988-09-08
IL85545A (en) 1992-05-25
IT1217342B (it) 1990-03-22
ATA47688A (de) 1992-08-15
FI880895A0 (fi) 1988-02-25
ES2009236A6 (es) 1989-09-16
GR1002245B (en) 1996-04-22
BE1001464A3 (fr) 1989-11-07
YU46441B (sh) 1993-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10836730B2 (en) Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
JP2015516403A (ja) トリアゾール化合物の調製方法
CS274423B2 (en) Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation
EP4136066A1 (en) A process for preparation of substituted enamine compounds
JP4592680B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体
US7365215B2 (en) Process for preparing 4-aminotetrahydropyran compound and an acid salt thereof, synthetic intermediate thereof and process for preparing the same
SK134899A3 (en) Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)hydroxymic acid halides
EP0273321A1 (en) 7-Bromo-beta-carboline compound and method for producing same
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
US20120041211A1 (en) Novel process for preparing carboxy-containing pyrazoleamido compounds 597
Gueremy et al. 4-Amino-6-chloro-2-piperazinopyrimidines with selective affinity for. alpha. 2-adrenoceptors
JPS60181058A (ja) シアノメチル‐（２‐シアノ‐エチル）‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐アミン及びその製法、及び１‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐１，４‐ジアゼパン及び１，４‐ビス‐〔３‐（３，４，５‐トリメトキシ‐ベンゾイルオキシ）‐プロピル〕‐ジアゼパンの製法
KR20190131983A (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
US3158612A (en) Synthesis of 2-amino-3-methoxy 5-chloro pyrazine
JP2000007664A (ja) 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法
JPWO2006083010A1 (ja) ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶
PL176081B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-aminoizochinoliny i jej N-mono oraz N,N-dipodstawionych pochodnych
JPH06228103A (ja) 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
HU198477B (en) Process for producing pyrimidinyl piperazine derivatives
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
JPS62212373A (ja) ジアジリジンの製法
EP0186275A2 (en) 2-Substituted amino-4(1H)-pyrimidone derivatives, their production, and medical compositions containing them
JPS63225370A (ja) ピペラジン誘導体の新規な製造方法、該誘導体の製造に用いられる新規中間体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する薬剤
US20220289755A1 (en) Process for the preparation of a pyrimidino-diazepine derivative
GB2280185A (en) Spiro[4,5]decane-7,9-dione derivative