CN88100923A - 呱嗪衍生物及其制备方法 - Google Patents
呱嗪衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN88100923A CN88100923A CN198888100923A CN88100923A CN88100923A CN 88100923 A CN88100923 A CN 88100923A CN 198888100923 A CN198888100923 A CN 198888100923A CN 88100923 A CN88100923 A CN 88100923A CN 88100923 A CN88100923 A CN 88100923A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- acid
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一个新的，改进的制备式I化合物8-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丁基}-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-7，9-双酮及其适于制剂的酸加合盐的方法。
本发明还涉及一些上述过程中使用的中间体及中间体的制备方法。
Description
本发明涉及到一个制备有药物活性的哌嗪衍生物新的，改进了的方法，和制备过程中所使用的一些新的中间体以及制备这些中间体的方法。
本发明的内容之一是提供了一种制备已知有治疗作用，分子式为Ⅰ的8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮的方法。
据报道分子式为Ⅰ的8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮具有有价值的焦虑专属作用性能（英国专利No.1，332，194）。以前的文献中曾披露过一些制备化合物Ⅰ的方法。
英国专利No.1，332，194中是将8-氧杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮与1-（4-氨丁基）-4-（2′-嘧啶基）-哌嗪反应来制备化合物Ⅰ的，反应在吡啶溶液中回流完成，得到中等产率的化合物Ⅰ的粗品，粗品以游离碱的形式通过结晶或减压分馏而得以纯化，第一种纯化方法的缺点是损失很大，而减压分馏必须在高温（240～265℃）和低压（13.3帕）下进行，如此高的温度会导致产品的分解。
英国专利No.1，332，194中披露的另一种制备方法是将8-（4-氯丁基）-8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7，9-双酮和N-（2-嘧啶基）-哌嗪在碳酸钠存在的条件下在正丁醇中回流3天，因其反应时间太长使这一方法不适用于工业生产，另一个缺点是产品必须借助复杂的，无法定型的方法才能得以纯化，这一方法还有一个缺点就是制备8-（4-氯丁基）-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮所需的原料1-溴-4-氯丁烷是一很难得的化合物，其制备方法非常复杂。
英国专利No.1，332，194中还报道了另一制备方法即首先将8-氧杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮转化为8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮。将8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮再与由N-（2-嘧啶基）-哌嗪和1-溴-4-氯丁烷制备得到的1-（4-氯丁基）-4-（2-嘧啶基）-哌嗪起反应。这一方法中包括几步要求很高的反应，它们必须在非常严格的条件下才能完成。化合物Ⅰ必须经过多次纯化后才可作为药用。仍存在的一个缺点是作为原料的1-溴-4-氯丁烷是很难得的化合物。
1-（4-氨基丁基）-4-（2-嘧啶基）-哌嗪的制备可以通过将1-（2-嘧啶基）-哌嗪与3-氯丙腈在正丁醇中回流较长的时间（反应时间为16小时），这样得到的中间体必须用结晶方法精制（产率70%），这一氰化物中间体在压力下进行催化氢化，产率约70%（英国专利No.1，332，194）。
匈牙利专利No.187，999中则报道了另一方法，化合物Ⅰ的制法如下：首先从1-（4-氯丁基）-4-（2-嘧啶基）-哌嗪制得式Ⅸ中的螺季铵哌嗪衍生物，这一季铵盐再在强碱的存在下与8-氮
杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮起反应。这一方法存在一些缺点;诸如收率低，步骤多，最后含杂质的产品纯制困难等。
瑞士专利No.647，518中的方法是将8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮与1，4-二溴丁烷反应，所得的4-溴丁基衍生物用哌嗪处理，产物再与2-氯嘧啶反应。这一方法的目的是制备一个14C标记的化合物，因此它具有理论上的意义。
西班牙专利No.536，286中报道的方法是将8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮的钾盐与4-溴丁醛反应，所得产物在还原条件下与N-（2-嘧啶基）-哌嗪反应。这一方法只有学术上的意义，并不适用于工业化生产。
本发明的目的就是提供一个新的方法，能克服上述已知方法中的缺点，并使化合物Ⅰ顺利的由易得的原料，在工业化规模制备。本发明的另一个目的就是提供一个制备高收率，高纯度的化合物Ⅰ的方法。
本发明提供的式Ⅰ的8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮及其适于制剂酸加合盐的制备方法，包括将通式为Ⅱ（其中A代表-C≡C-或-CH＝CH-）的一个化合物氢化，如需要，可将所得的化合物
Ⅰ转变成适于制剂的酸加合盐。
本发明中的方法之一是化合物ⅡA的氢化。
这一反应是在金属催化剂的存在下用氢气完成的，较好的催化剂是钯或雷尼镍，在钯炭催化下的氢化反应是很理想的。化合物ⅡA的氢化可在惰性有机溶剂中进行，反应介质以低级脂肪醇，尤其是甲醇或乙醇为好。氢化最好是在常压和室温条件下进行。
化合物Ⅰ可通过已知的方法从反应液中分离出来，可以将催化剂滤掉，然后把滤液浓缩。催化剂不需经过进一步处理可重新用于氢化反应。
用上述方法制得的化合物Ⅰ纯度较高，不需进行特殊的纯化，便可作为药用。
本发明中制备化合物Ⅰ的另一条路线是将
化合物ⅡB还原，反应可通过催化氢化完成，金属催化剂中以钯为好。反应可在惰性有机溶剂中进行，反应介质最好选用低级脂肪醇，尤其是甲醇或乙醇。化合物ⅡB的氢化最好在常压和室温条件下进行。
化合物Ⅰ可通过已知的方法转变成酸加合盐，可以选用任何可作为药用的无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等）或有机酸（如马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、洒石酸、琥珀酸等）。
制备通式Ⅱ中化合物的原料均为新化合物。
另外，本发明中通式为Ⅱ（其中A代表-C≡C-或-CH＝CH-）的化合物也是新化合物。
因此提供了下列新化合物：
化合物ⅡA即8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁-2-炔基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮;
化合物ⅡB即8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁-2-烯基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮。
通式Ⅱ中的化合物一方面可用作制备有治疗作用的已知化合物Ⅰ的中间体，另一方面，它们本身也有很大的药用价值。
本发明还提供了由适当的惰性载体和有效成分制成制剂的组份，其中有效成分是通式为Ⅱ的化合物或是其酸加合盐。
本发明中的制剂可用制剂工业上已知的方法制得，其中含有制剂中通常使用的载体和助剂。
另外，本发明提供了一个制备通式为Ⅱ的化合物及其酸加合盐的方法，它包括：
a）为制备化合物ⅡA将式Ⅲ中的丙炔
衍生物与式Ⅳ中的胺进行曼尼奇缩合;或
b）为制备化合物ⅡA，将式Ⅲ中的丙炔衍
生物与通式Ⅴ（其中R代表C1-4的烷基，Hlg为氯、碘或溴）中的烷基卤化镁反应，所得到
的通式为Ⅵ（其中Hlg如上所述）的化合物与至少等当量的三聚甲醛或甲醛反应，然后将取代的
氨基醇Ⅶ转化为一个通式为Ⅷ
（其中代表一个高反应活性的酯基）、反应活性较高的酯，并将所得的通式为Ⅷ的化合物与式Ⅳ中的哌嗪衍生物反应;或
c）为制备化合物ⅡB，将化合物ⅡA进行部分氢化;
如果需要的话，可将通式为Ⅱ的化合物转变成酸加合盐或将碱从其盐中游离出来。
方法a）中是通过式Ⅲ丙炔衍生物与式Ⅳ中胺进行曼尼奇缩合来制备化合物ⅡA的。进行曼尼奇缩合方法本身是已知的〔Calv-in A.Buehler，Donald E.Pearson：有机合成大全，（美国，1970年）第1卷，第465页〕。使用甲醛时，最好以多聚甲醛的形式使用。反应在加热条件下进行较好，最好是在反应混合物的沸点进行。反应可在惰性有机溶剂中进行，较好的反应介质为醚（如乙醚、二氧六环或四氢呋喃）。化合物ⅡA可用已知的方法从反应混合物中分离出来（如用适当的有机溶剂进行萃取）。
方法b）第一步是式Ⅲ的丙炔衍生物与通式为Ⅴ的烷基卤化镁反应，R代表含1～4个碳原子的直链或支链的烷基（如甲基、乙基、正丙基、异丁基等）。通式Ⅴ中的化合物最好为甲基碘化镁、甲基溴化镁、甲基氯化镁、乙基碘化镁、乙基氯化镁或乙基溴化镁。通式Ⅲ中的化合物与Ⅴ的反应最好在加热条件下在无水醚性溶媒中进行。
这样得到的通式为Ⅵ的化合物，最好不经过分离便与至少等当量的三聚甲醛或多聚甲醛反应。使用气态的甲醛较好。1摩尔通式Ⅵ中的化合物最好与1～1.1摩尔，尤其是1.0～1.05摩尔的三聚甲醛或甲醛反应。反应最好在加热条件下进行，浓缩醚溶液便可分离得到通式Ⅶ中的化合物。
用已知的方法将所得的通式Ⅶ中的化合物转化为通式为Ⅷ的酯。X最好是卤素（如氯、溴、碘），烷基磺酰氧基（如甲磺酰氧基）或芳基磺酰氧基（如苯磺酰氧基，对溴苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等）。较好的情况是将通式Ⅶ中的化合物与对甲苯磺酰氯反应，反应可在室温或缓缓加热的条件下进行。
上述方法得到的通式为Ⅷ的化合物（不分离或分离后），最好不经分离，直接与通式为Ⅳ的哌嗪衍生物反应。反应可采用已知的方法，可在惰性有机溶剂中进行，例如溶媒可选用芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）。反应最好在加热条件下，尤其在反应混合物的沸点下进行。
所得到的化合物ⅡA可用已知的方法得到分离（如浓缩反应混合物）。
方法c）是将化合物ⅡA部分氢化而制备化合物ⅡB。还原反应通过催化氢化完成，最好是使用毒化后的金属催化剂。可以采用经喹啉、碳酸钙或醋酸铅毒化过的钯催化剂。最好是采用喹啉毒化过的催化剂（《有机合成合订本》，第3卷，629页，1955年）。部分氢化最好是在室温和常压下进行。反应在惰性有机溶剂中进行较好。溶媒最好选用低级脂肪醇（如甲醇或乙醇）。所得到的化合物ⅡB可用已知的方法得到分离（如滤除催化剂后，浓缩滤液）。
通式Ⅱ中的化合物可用已知的方法，转变成酸加合盐。成盐过程中最好选用适于药用的无机酸或有机酸（例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、洒石酸、琥珀酸等）。成盐反应最好是通式Ⅱ中的游离碱与等当量相应的酸在惰性有机溶剂中进行。
通过已知的方法，用适当的碱处理，通式Ⅱ中的化合物可从其酸加合盐中游离出来。
上述步骤中的原料Ⅲ：8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮-8-丙-2-炔为-已知化合物。
本发明还提供了一个制备分子式为Ⅲ的8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮-8-丙-2-炔的方法，它是将式X的8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮与通
式Ⅺ（其中Hal代表溴、氯或碘）中的炔丙基卤
化物在酸结合剂的存在下于惰性溶剂中进行反应。
已知式Ⅲ化合物8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮-8-丙-2-炔可通过下法制得：将8-氧杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮和炔丙基胺在吡啶中回流15小时，浓缩反应混合物，余物用减压蒸馏纯制（Yao-Gua Wu等：药物化学杂志，12卷，876～881页，1969年）。化合物Ⅲ的收率为76%。
上述方法有一些缺点，而这些缺点在工业规模上生产时则变的十分严重。反应时间很长（15小时），所采用的温度较高（115℃），反应器必须是专用的，这也是一个不利因素。吡啶作为溶剂，它的处理，再生及去除是很成问题的，它会造成严重的环境污染。实事上，还存在另一个缺点就是这一方法的原料炔丙基胺是很难得、很昂贵的化合物。
因此，本发明的另一个目的是克服已知步骤中的这些缺点，发展一个经济的，同时在工业上可行的制备化合物Ⅲ的方法。
本发明基于用简单易行的方法，使式Ⅹ的8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮与通式Ⅺ中的炔丙基卤化物反应，可制得高收率、高纯度的化合物Ⅲ。
通式Ⅺ中的化合物最好采用炔丙基溴。
式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物可等当量反应，通式Ⅺ中的炔丙基卤化物也可过量10～20%摩尔。
反应可在任何适当的惰性有机溶剂中进行，反应溶媒可选用任何不参与反应同时不导致付反应发生的有机溶剂。最好选用醚（如四氢呋喃、二氧六环等），酯（如乙酸乙酯），腈（如乙腈）或酮（如丙酮或甲基乙基酮）以及它们的混合物作为反应溶媒。
反应要在酸结合剂（能与酸结合的化合物）的存在下进行，最好选用碱金属的碳酸盐（尤其是碳酸钠或碳酸钾），但也可选用其它的无机碱，例如，碱土金属的碳酸盐（如碳酸钙），碱金属的碳酸氢盐（如碳酸氢钠或碳酸氢钾），碱金属氢化物（如氢化钠）或碱金属氨化物（如氨基化钠等）。另外，有机碱叔胺也可用作酸结合剂（如三烷基胺，象三乙基胺）。
反应温度可在很大范围内变动，可以在45～110℃之间，最好是在55～100℃之间。反应温度取决于所选用的溶剂。
反应引发很快，但反应时间要累计数小时。
反应混合物的处理非常简单。将反应物冷却，过滤或离心除去不溶物（碱金属碳酸盐，碱金属卤化物），浓缩滤液，这样便可得到高纯度的化合物Ⅲ，它不需进一步纯化便可直接进行下面的反应。通过减压蒸馏可得到分析纯的样品。
本发明中上述方法的优点总结如下：
-反应不再需要很长的时间;
-反应可在100℃以下进行;
-过程中不使用吡啶，因而不存在吡啶的回收、去除带来的困难;
-本方法对环境比较有利;
-本方法在工业规模上也是可行的;
-设备的具体使用较有利;
-产率非常高;
-所得的目的化合物Ⅲ纯度很高，不需进一步精制便可直接进行下面的反应。
制备方法的详细资料可见下面的实例，但保护范围并不限于所提到的实例。
化合物Ⅰ的制备
实施例1，8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮
将38.15克（0.1摩尔）8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁-2-炔基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮溶于150毫升乙醇中，往此溶液中加入1克钯/炭催化剂，混合物在室温、常压下剧烈搅拌进行氢化，直至不再吸收氢气为止（2当量的氢气，约5升）。过滤除去催化剂，滤得的催化剂可在下次氢化中直接使用。滤液减压浓缩，这样得到36.85克目的化合物，收率：95.6，溶点：91～99℃（以前的文献报道的溶点为90～98℃）。
元素分析：分子式C21H31N5O2（385.52）
计算值：C%＝65.43;H%＝8.11;
N%＝18.17
实验值：C%＝65.01;H%＝8.00;
N%＝18.15
上述碱在乙醇中与等当量的氯化氢乙醇溶液反应生成其盐酸盐，溶点为200～202℃（以前的文献报道溶点为201.5～202.5）。
元素分析：分子式C21H31ClN5O2·Hcl（421.98）
计算值：C%＝59.77;H%＝7.65;
N%＝4.3;Cl-%＝8.40;
实验值：C%＝59.51;H%＝7.50;
N%＝4.26;Cl-%＝8.37。
化合物ⅡA的制备
实施例2 8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁-2-炔基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮
往装有搅拌器和回流冷凝器的250毫升园底烧瓶中加入20.5克（0.1摩尔）8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮-8-丙-2-炔，25毫升二氧六环，17.2克（0.105摩尔）1-（2-嘧啶基）-哌嗪，3.6克多聚甲醛和0.2克醋酸铜（Ⅱ）。反应混合物加热至沸，回流3小时，冷至室温，倾入水中，各用50毫升苯萃取三次，合并苯溶液并用活性炭脱色，在热水浴上浓缩，得到33.95克目的化合物，收率：89%，溶点：78～80℃（石油醚）。
元素分析：分子式C21H27N5O2（381.49）
计算值：C%＝66.12;H%＝7.13;
N%＝18.36;
实验值：C%＝66.02;H%＝7.22;
N%＝18.30。
实施例3 8-｛4-〔4-2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁-2-炔基｝-8-氮杂-螺〔4，5〕癸烷-7，9-双酮
在170毫升无水乙醚中由15.6克（0.11摩尔）碘甲烷和2.68克（0.11摩尔）镁制得格氏试剂，剧烈搅拌下往格氏试剂中滴加20.5克（0.1摩尔）8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7，9-双酮-8-丙-2-炔在50毫升无水乙醚中形成的溶液。将反应混和物加热至沸，直到不再有甲烷冒出为止，加入3克（0.1摩尔）三聚甲醛（或0.1摩尔干燥的气态甲醛），再回流4小时，然后倾入35毫升冰水和10克氯化铵形成的溶液中，分出醚层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。
不经纯制，油状残余物（22.8克，96%）与3.9克（0.1摩尔）氨基化钠，在70毫升苯中的悬浮液混合，待无氨气逸出后，室温下加入19克（0.1摩尔）对甲醛磺酰氯，加完后，反应混合物在室温下搅数小时，然后依次用40毫升水，40毫升饱和碳酸氢钠溶液和40毫升水洗涤，用无水硫酸镁干燥。往苯溶液中加入17.2克（0.105摩尔）1-（2-嘧啶基）-哌嗪，反应混和物加热回流数小时，反应混和物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，减压浓缩苯溶液，残余物用石油醚溶解，过滤其中的结晶，这样得到23.65克白色结晶便是目的物。收率：62%，溶点：78～79℃
元素分析：分子式C21H27N5O2（381.49）
计算值：C%＝66.12;H%＝7.13;
N N%＝18.36
实验值：C%＝65.85;H%＝7.02;
N%＝18.10
化合物ⅡB的制备
实施例4 8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁-2-烯基｝-8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7，9-双酮
往一个氢化装置中加入38.15克（0.1摩尔）8-｛4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕-丁-2-炔基｝-8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7，9-双酮，150毫升乙醇，1克钯/炭催化剂和1毫升“喹啉S”去活剂。反应混合物在室温下氢化到理论量的氢气（1摩尔当量）被吸收为止。滤除催化剂后，浓缩滤液，这样便得到37.2克目的化合物，收率：97%。
元素分析：分子式C21H29N5O2（383.5）
计算值：C%＝65.77;H%＝7.62;
N%＝18.26;
实验值：C%＝65.18;H%＝7.47;
N%＝18.15。
化合物Ⅲ的制备
实施例5 8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7，9-双酮-8-丙-2-炔
往一个装有搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的园底烧瓶中加入167.2克（1.0摩尔）8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7，9-双酮、130.86克（1.1摩尔）炔丙基溴、138.2克（1.0摩尔）碳酸钾和250毫升乙腈，反应混合物在搅拌下加热回流数小时，然后冷至室温，过滤后，蒸除溶剂，得到178.6克目的化合物。产率：87%，沸点：150℃/53.31帕，性状：无色粘稠的油状物。
元素分析：分子式C12H15NO2（205.26）
计算值：C%＝70.22;H%＝7.36;
N%＝6.82;
实验值：C%＝71.10;H%＝7.42;
N%＝6.80。
实施例6
按照实施例5中的方法，不同的是用105.9克（1.0摩尔）碳酸钠代替碳酸钾。这样得到162.2克化合物Ⅲ，产率：79%，沸点：150℃/53.31帕。
实施例7
按照实施例5中的方法，不同的是用250毫升四氢呋喃代替乙腈。这样便得到149.84克化合物Ⅲ，收率：73%，沸点：150℃/53.31帕。
实施例8
按照实施例5中的方法，不同的是用240毫升二氧六环代替乙腈。这样便得到170.4克化合物Ⅲ，收率：83%，沸点：150℃/53.32帕。
实施例9
按照实施例5中的方法，不同的是用320毫升乙酸乙酯代替乙腈。这样便得到145.7克化合物Ⅲ，收率：71%，沸点：150℃/53.32帕。
实施例10
按照实施例5中的方法，不同的是用290毫升丙酮代替乙腈。这样便得到153.95克化合物Ⅲ，收率：75%，沸点：150℃/53.32帕。
实施例11
按照实施例5中的方法，不同的是用250毫升甲基乙基酮代替乙腈。这样便得到178.6克化合物Ⅲ，收率：87%，沸点：150℃/53.32帕。
Claims (37)
1、制备式Ⅰ化合物8-{4-[4-(2-嘧啶基)-
1-哌嗪基]-丁基}-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-7，9-双酮及其与酸形成的适于制剂的盐的方法，即将通式为Π(其中A代表-C≡C-或-C=C-)的化合
物氢化，如需要的话，将所得到的化合物Ⅰ加酸制成其适于制剂的盐。
2、权项1中的方法，它是将化合物ⅡA氢化。
3、权项1中的方法，它是将化合物ⅡB
氢化。
4、权项1或2中的方法，在金属催化剂的存在下将化合物ⅡA氢化。
5、权项4中的方法，使用钯或雷尼镍作催化剂。
6、权项5中的方法，氢化反应在室温和常压下进行。
7、权项6中的方法，氢化反应在惰性有机溶剂中进行。
8、权项7中的方法，惰性有机溶剂选用低级脂肪醇，最好是甲醇或乙醇。
9、权项1或3中的方法，在金属催化剂的存在下将化合物ⅡB氢化。
10、权项9中的方法，其中采用钯催化剂。
11、通式为Ⅱ，其中A代表-C≡C-或-CH＝CH-的化合物以及它们的酸加合盐。
12、化合物ⅡA及其酸加合盐。
13、化合物ⅡB及其酸加合盐。
14、制备通式为Ⅱ（其中A代表-C≡C-或-CH＝CH-）的化合物及其酸加合盐的方法，它包括：
a）为制备化合物ⅡA，使式Ⅲ中的丙炔衍生
物与式Ⅳ中的胺发生曼尼奇缩合反应;
或
b）为制备化合物ⅡA，使式Ⅲ中的丙炔衍生
物与通式Ⅴ（其中R代表C1-4的烷基，Hlg为氯，碘或溴）中的烷基卤化镁反应，将所得到的通式Ⅵ（其中Hlg如上所述）中的化合物与至少一摩尔当量的三聚甲
醛或甲醛反应，将所得到的式Ⅶ中取代的氨基
醇转变为通式为Ⅷ（其中X代表一个高反应活性的酯基）高反应活性的酯，将所得的通式为
Ⅷ的化合物与式Ⅳ中的哌嗪衍生物反应;或
c）为制备化合物ⅡB，将化合物ⅡA部分氢化;如果需要的话，将所得的通式Ⅱ中的化合物转化成其酸加合盐或将从其酸加合盐中游离出来。
15、根据权项14中方法a）的方法，其中用多聚甲醛进行曼尼奇缩合反应。
16、权项15中的方法，其中反应在加热条件下，最好是在反应混合物的沸点进行。
17、权项14a，权项15和权项16任意一个权项中的方法，其中反应在惰性有机溶剂中，最好是醚，尤其是二氧六环中进行。
18、根据权项14方法b）中的方法，其中通式Ⅴ中的烷基卤化镁为甲基碘化镁、甲基溴化镁、甲基氯化镁、乙基碘化镁、乙基氯化镁或乙基溴化镁。
19、权项18中的方法，其中式Ⅲ和式Ⅴ化合物的反应在加热条件下于醚性溶媒中进行。
20、根据权项14方法b）中的方法，其中使通式Ⅵ中的化合物在加热下与三聚甲醛或气态甲醛反应。
21、权项20中的方法，其中与1摩尔通式Ⅵ中的化合物反应时，三聚甲醛或甲醛的用量在1～1.1摩尔之间，最好是在1～1.05摩尔之间。
22、根据权项14方法b）中的方法，即将式Ⅶ化合物转变为通式为Ⅷ的酯，其中X代表卤素，烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
23、权项22中的方法，其中所制备的通式为Ⅷ的化合物，其中X代表氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基，对溴苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
24、权项22或23中的方法，其中使式Ⅶ化合物与对甲苯磺酰氯反应。
25、根据权项14方法b）中的方法，其中通式为Ⅷ的化合物和通式Ⅳ中的哌嗪衍生物的反应在加热条件下于惰性有机溶剂中，最好是芳香烃，尤其是苯、甲苯或二甲苯中进行。
26、根据权项14方法c）中的方法，即在毒化后的催化剂的存在下，将化合物ⅡA用氢气氢化为化合物ⅡB。
27、权项26中的方法，其中采用经喹啉、碳酸钙或醋酸铅毒化的钯催化剂。
28、权项26或27中的方法，其中部分氢化在室温和常压下进行。
29、根据权项26到28任一权项中的方法，其中部分氢化在低级脂肪醇，最好是甲醇式乙醇中进行。
30、以通式Ⅱ（其中A代表-C≡C-或-CH＝CH-）中的化合物或其适用制剂的酸加合盐为有效成分，与适当的惰性药物载体混合制成的制剂组分。
31、制备式Ⅲ化合物8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7.9-双酮-8-丙-2-炔的方法，它是使式X化合物8-氮
杂-螺〔4.5〕癸烷-7.9-双酮与通式Ⅺ中的炔丙基卤
化物，其中Hal代表溴、氯或碘，在酸结合剂的存在下于惰性溶剂中进行反应。
32、权项31中的方法，其中通式Ⅺ中的化合物采用炔丙基溴。
33、权项31或32中的方法，其中采用醚、酯、腈或酮为惰性溶剂。
34、权项33中的方法，其中惰性有机溶剂采用四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或甲基乙基酮。
35、权项31到34任一权项中的方法，其中的酸结合剂采用碱金属碳酸盐，最好是碳酸钠或磷酸钾。
36、这里大量描述的方法，尤其是与实施例子有关的方法。
37、按照权项1到10中任一权项中的方法制备的化合物Ⅰ。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU71787A HU198204B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for production of derivatives of piperasine |
| HU71687A HU197313B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for producing 8-azaspiro <4.5> decane-7,9-dione-8-propine-/2/ |
| HU718/87 | 1987-02-25 | ||
| HU716/87 | 1987-02-25 | ||
| HU71887A HU198477B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for producing pyrimidinyl piperazine derivatives |
| HU717/87 | 1987-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN88100923A true CN88100923A (zh) | 1988-09-28 |
Family
ID=27269942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN198888100923A Pending CN88100923A (zh) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | 呱嗪衍生物及其制备方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR880009955A (zh) |
| CN (1) | CN88100923A (zh) |
| AT (1) | AT395851B (zh) |
| BE (1) | BE1001464A3 (zh) |
| CA (1) | CA1300141C (zh) |
| CH (1) | CH677924A5 (zh) |
| CS (1) | CS274423B2 (zh) |
| DE (1) | DE3806009C2 (zh) |
| DK (1) | DK99388A (zh) |
| ES (1) | ES2009236A6 (zh) |
| FI (1) | FI880895A (zh) |
| FR (1) | FR2615853B1 (zh) |
| GB (1) | GB2201417B (zh) |
| GR (1) | GR1002245B (zh) |
| IL (1) | IL85545A (zh) |
| IT (1) | IT1217342B (zh) |
| NL (1) | NL8800484A (zh) |
| PL (1) | PL152958B1 (zh) |
| SE (1) | SE8800651L (zh) |
| YU (1) | YU46441B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU217129B (hu) * | 1993-07-16 | 1999-11-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
| KR950014099A (ko) * | 1993-11-10 | 1995-06-15 | 장기하 | N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE300422B (zh) * | 1964-07-03 | 1968-04-29 | Astra Ab | |
| DE1545543B1 (de) * | 1964-07-03 | 1970-01-22 | Astra Apotekarnes Kem Fab | 4-Aminobutinylimide,ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung |
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| JPS6310760A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | イミド誘導体の新規製造法 |
| JPS6310786A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規イミド誘導体およびその製造法 |
-
1988
- 1988-02-23 CH CH675/88A patent/CH677924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 PL PL1988270815A patent/PL152958B1/pl unknown
- 1988-02-24 CN CN198888100923A patent/CN88100923A/zh active Pending
- 1988-02-25 GB GB8804385A patent/GB2201417B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 IT IT19545/88A patent/IT1217342B/it active
- 1988-02-25 FR FR888802286A patent/FR2615853B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 NL NL8800484A patent/NL8800484A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 ES ES8800543A patent/ES2009236A6/es not_active Expired
- 1988-02-25 CA CA000559846A patent/CA1300141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 AT AT0047688A patent/AT395851B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 DK DK099388A patent/DK99388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 IL IL85545A patent/IL85545A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 GR GR880100108A patent/GR1002245B/el unknown
- 1988-02-25 CS CS122288A patent/CS274423B2/cs unknown
- 1988-02-25 BE BE8800218A patent/BE1001464A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 FI FI880895A patent/FI880895A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 KR KR1019880001939A patent/KR880009955A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 YU YU36288A patent/YU46441B/sh unknown
- 1988-02-25 DE DE3806009A patent/DE3806009C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-25 SE SE8800651A patent/SE8800651L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR1002245B (en) | 1996-04-22 |
| IT8819545A0 (it) | 1988-02-25 |
| BE1001464A3 (fr) | 1989-11-07 |
| GB8804385D0 (en) | 1988-03-23 |
| GR880100108A (el) | 1988-12-16 |
| CS274423B2 (en) | 1991-04-11 |
| ES2009236A6 (es) | 1989-09-16 |
| CS122288A2 (en) | 1990-08-14 |
| DK99388A (da) | 1988-08-26 |
| FR2615853B1 (fr) | 1991-01-04 |
| IL85545A0 (en) | 1988-08-31 |
| KR880009955A (ko) | 1988-10-06 |
| IT1217342B (it) | 1990-03-22 |
| CA1300141C (en) | 1992-05-05 |
| NL8800484A (nl) | 1988-09-16 |
| FI880895A (fi) | 1988-08-26 |
| PL152958B1 (en) | 1991-02-28 |
| SE8800651L (sv) | 1988-08-26 |
| SE8800651D0 (sv) | 1988-02-25 |
| GB2201417A (en) | 1988-09-01 |
| DE3806009A1 (de) | 1988-09-08 |
| GB2201417B (en) | 1990-10-31 |
| YU46441B (sh) | 1993-10-20 |
| PL270815A1 (en) | 1989-04-03 |
| ATA47688A (de) | 1992-08-15 |
| CH677924A5 (zh) | 1991-07-15 |
| FR2615853A1 (fr) | 1988-12-02 |
| FI880895A0 (fi) | 1988-02-25 |
| YU36288A (en) | 1989-10-31 |
| IL85545A (en) | 1992-05-25 |
| DK99388D0 (da) | 1988-02-25 |
| DE3806009C2 (de) | 1996-09-12 |
| AT395851B (de) | 1993-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100649289B1 (ko) | (1ｓ)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법, 및 이바브라딘 및약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성에서의 용도 | |
| CN101041629B (zh) | 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物 | |
| CA2603145A1 (en) | Process for preparing cinacalcet hydrochloride | |
| CN1753874A (zh) | 可用作肾上腺素受体激动剂的 5－′( r )－2－( 5 , 6－二乙基－茚满－2－基氨基)－1－羟基－乙基－8－羟基－(1h)－喹啉－2－酮盐的制备方法 | |
| CN1014059B (zh) | 一种形成环胺的方法 | |
| US7705184B2 (en) | Method of making amphetamine | |
| CN100343227C (zh) | 坦洛新的拆分方法 | |
| CN1620420A (zh) | 结晶文拉法辛碱和新的文拉法辛盐酸盐多晶型物及其制备方法 | |
| CN1232519C (zh) | 通过过渡金属催化的氨基化反应制备5－(1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺的方法 | |
| KR100362788B1 (ko) | 케티민의 신규한 제조 방법 | |
| CN1015172B (zh) | 卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法 | |
| CN1696109A (zh) | 取代牛磺酸衍生物及其制备方法 | |
| CN88100923A (zh) | 呱嗪衍生物及其制备方法 | |
| CN111848495A (zh) | 一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法 | |
| CN109796368A (zh) | 一种n′-[（2s,3s）-2-（苄氧基）戊-3-基]甲酰肼的合成方法 | |
| CN102050748B (zh) | 一种制备祛痰药物氨溴索关键中间体反式-4-[(2-氨基苄基)氨基]-环己醇方法 | |
| CN1062525A (zh) | 苯基烷氨基化合物及其制造方法以及含这些化合物的药剂 | |
| CN1315319A (zh) | 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法 | |
| CN1245165A (zh) | S－芳基－半胱氨酸及其衍生物的制备方法 | |
| CN1025732C (zh) | 由c2-c9脂肪醇制脂肪胺的方法 | |
| CN1170820C (zh) | 1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮的制备方法 | |
| CN1809549A (zh) | (2s,3s)－3－[[(1s)－1－异丁氧基甲基－3－甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷－2－甲酸盐 | |
| CN1043502A (zh) | 鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物盐酸盐二水合物结晶及其制备方法 | |
| JP7140347B2 (ja) | ４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法 | |
| EP1828105B1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF R-(-)-N, ALPHA-DIMETHYLPHENETHYLAMINE (LEVMETAMFETAMINE) OR S-(+)-N, ALPHA-DIMETHYLPHENETHYLAMINE (METHAMPHETAMINE) FROM d-EPHEDRINE OR L-EPHEDRINE RESPECTIVELY |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |