DE1670019B2 - N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende Mittel - Google Patents

N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende Mittel

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DE1670019B2 DE1670019A DE1670019A DE1670019B2 DE 1670019 B2 DE1670019 B2 DE 1670019B2 DE 1670019 A DE1670019 A DE 1670019A DE 1670019 A DE1670019 A DE 1670019A DE 1670019 B2 DE1670019 B2 DE 1670019B2
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Description

CH1-C
in der der Rest-Alk · NR2 entweder einen H4-Dimethylamino - 1,1 - dimethyl - 2 - butinyl)-, einen l-(5-Diäthylamino-2-pentinylK einen 1-(5-Diäthylamino-cis-3-pentenyl)-, einen 1-(4-Pyrrolidino -1 - methyl - 2 - butinyl)-, einen 1 - (5 - Pyrrolidino-3-pentinyl)-, einen l-(5-Piperidino-3-pentinylK einen l-(4-Piperidino-l,l-dimethyl-2-butinyl)- oder einen l-(6-Piperidino-4-hexinyl)-Rest bedeutet, und deren nichtgiftige Additionssalze.
2. Mittel gegen Parkinsonismus, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und einem pharmazeutisch üblichen Trägermaterial.
Die Wirksamkeit und Spezifität von Mitteln gegen Parkinsonismus bestimmt man mit Hilfe von l-(2-Oxopyrrolidino) - 4 - pyrrolidinobutin - 2 (Oxotremorin), das unmittelbar nach intravenöser Injektion heftigen Tremor, Spastizität, Hypokinese und parasympathisehe Wirkungen ähnlich dem Parkinsonismus hervorruft. Das Verhältnis von mydriatischer Dosis zu tremorolytischer Dosis ist ein Maß für die spezielle Wirksamkeit der untersuchten Substanz als Mittel gegen Parkinsonismus.
Bekannte Mittel gegen Parkinsonismus sind beispielsweise Atropin und u-Cyclohexyl-a-phenyi-l-piperidinpropanol (siehe z. B. The Merck Index, 7. Auflage, 1960, S. 311, rechte Spalte).
Aus der niederländischen Patentschrift 6 508 358 sind außerdem bestimmte 4-Aminobutinylimide und deren Salze bekannt, die gegenüber diesen Verbindungen eine erhöhte Spezifität als Mittel gegen Parkinsonismus besitzen.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe be-Steht nun darin, neue und bessere Mittel gegen Parkinsonismus mit größerer Spezifität als die bekannten Verbindungen zu erhalten.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind N-Aminoalkenyl- und -alkinyl-succinimide der allgemeinen Formel I
CH2-C
CH3-C
N-AIk-NR,
(I)
in der der Rest*Alk · NR2 eine« l-(4»Dimethylaminol,l-dimethyl-2-butinylK einen H5'Diäthylamino* 2-pentinylK einen H5-DiäthyIamino-cis-3-pentenylh einen I-(4-Pyrrolidino-I-methyl-2-butraylh einen I-(5-PyrroIidtoo-3-pentinylK«Den M5-Piperidino-3-pentinylK einen 1-(4-Piperidino-U-diraetnyl-2-buünyl)- oder einen l-(6-Piperidino-4-hexinyl)-Rest bedeutet, und deren nichtgiftige Additionssalze.
Die Tatsache, daß diese Verbindungen die tremoromimetiscne Wirkung von Oxotremorin antagonisieren, zeigt, daß sie zentrale antichoünergiscbe Aktivität besitzen. Im Gegensatz zu Atropin und a-Cyclohexy!- a-phenyl-l-piperidinpropanol, die Nebenwirkungen, wie Popfllenerweiterung und verminderte Speichelabsonderung zeigen, treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch keine Nebenwirkungen auf. Gegenüber den aus der niederländischen Patentschrift 6508 358 bekannten Verbindungen besitzen sie erhöhte Spezifität, d. h. höhere Werte für das Verhältnis von mydriatischer Dosis zu tremorolytischer Dosis. Wie der mydriatische Effekt zeigt, besitzen die Verbindungen nach der Erfindung nur geringe periphere anticholinergische Wirkungen.
Da die Verbindungen in daij Gehirn eindringen müssen, um eine zentrale anticholinergische Wirkung zu entfalten, sind die freien Basen bevorzugt, doch ist vielfach die Herstellung der Additionssalze bequemer, etwa bei der Reinigung durch fraktionierte Kristallisation. Derartige nichtgiftige Additionssalze sind beispielsweise solche von Halogenwasserstoffsäuren, besonders von Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure, wobei die Salze der Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Umsetzung von Bernsteinsäure oder eines funktionell äquivalenten Derivates derselben, wie eines Säurechlorids, Säureanhydrids, gemischten Säureanhydrids, Amids, Estersemiamids oder Semiesters, mit einer Verbindung der Formel
H2N-AIk NR2,
b) Umsetzung von Succinimid mit einer Verbindung der Formel Hai — Alk · NR2,
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel
Il
CH2 — C — NH — Alk · NR2
CH2-C-OH
Il ο
mit Essigsäureanhydrid und Nalriumacetat.
d) Umsetzung einer Verbindung der Formel
CH2-C
CH2-C
N-A-C = CH
mit Formaldehyd und einem Amin der Formel HNR2, wobei in diesen Formeln Alk · NR2 die
.hiee Bedeutung hat. Hal ein Halogenatora und ,bige ^^p^byimethylen-, l-MetbyUnrtby len- oder Trimethytenrest bedeutet.
reinigt. Beim
β das
einer anderen Verfahrawvanwite kann man Jici83pentenyt)-8uccnnmidauch
SyJwnino-ci8-3-pentenyt)-8uccnnmidauch Hydnernng der entsprechenoen acetylerascnen dung gewinnen.
Beispiel 1
HS-Diatbylaroino-cis-S-pentenyD-succimmidbydrocnlorid
r£wicht des Ausgangsmaterials, eines ivauuj**- wrierL der aus Paüadium auf Calciumcarbonat and und mit Bleiacetat teilweise inaktiviert war pfese r und F i c se r, »Advanced Organic Che-(S·· \L„ 1961 S 229). Die Hydrierung erfolgte unter rSdung'von Äthylalkohol als Lösungsmittel VTwurdTbeendet, wenn 0,05 Mol Wasserstoff aufgeben waren. Sodann wurde der Katalysator ab-ITZT„nd das Filtrat zur Trockne eingedampft. SrSücTsiand wurde in wasserfreiem Äther gelöst D; S Hydrochlorid durch Zugabe von m Äther ^ScSorwasserstoffsäure ausgefällt. Nachdem ÄrisUlisieren aus trockenem Aceton besaß das
tmid-hydrochlorideinenF. = 139 C. Bei spie.1 2
bis 113 C.
war der F.
Beispiel 3
H5-Diäthylamino-2-pentinyl)-succir«!uiIa
H4-Pyrrolidino-l-methyl-2-butinyt)-succinimid 21g (0,124MoI) N-(l-Methyl-2-propinyl)-^-carbamylpropionsäure, 10 g Natriumacetat und 50 ml Essigsäureanhydrid wurden 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß gekocht. Sodann wurden 150 ml Eiswasser zugegeben, um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu hydrolysieren. Nach 2 Stunder. wurde das Reaktionsgemisch mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert. Das erhaltene N-(l-Methyl-2-propinyiysuccinimid wurde sechmal mit Anteilen von je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Nacht über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, aus dem die Verbindung auskristallisierte. F. = 76 bis
780C.
5 g (0,031 Mol) des so hergestellten N-(1-Methyl-
2-propinyl)-succinimids, 1,1g (0,037 Mol) Paraformaldehyd und 0,6 g Kupfer(I)-chlorid wurden in ICl ml gereinigtem Dioxan gelöst. Sodann wurden 3,5 ml (0,062 Mol) Essigsäure und 0,034 Mol Pyrrolidin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Sodann wurde gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 5n*HCl angesäuert und zweimal mit 50 ml Äther gewaschen. Die Wasserphase wurde mit 2n-Natriumcarbonat alkalisch gemacht und sechsmal mit Anteilen von je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Sodann wurden 100 ml wasserfreier Äther zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer AIuminiumoxidsäule und durch Eluieren mit Äther ge-
ι »VW.. des Beispiels 2'
äthylamino-2-pentinyl)-/l-carbamylpropHJiu>aiAiv ..... Essigsäureanhydrid und Natriumacetat einem Ring-Schluß unterzogen. Nach erfolgter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, eingedampft und mit einer Aluminiumoxidsäule und mit Äther als Eluiermittel gereinigt Das Eluat wurde eingedampft, der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert. Das l-(5-Diäthylamino-2-pentinyl)-succinimid besaß einen Kp.0.3 mm = 180 bis 185°C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete N-(S-Diäthylamir.o - 2 - pentinyl) - ji - c&rbamylpropionsäure wurde ebenfalls analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 5-Diäthylamino-2-pentinylamin und Bernsteinsäureanhydrid in Aceton hergestellt und ohne weitere Reinigung weiter verwendet. Das hierzu benutzte 5-Diäthylamino-2-pentinylamin wurde folgenderma-Ben hergestellt: 9,7 g kleine Natriumstücke wurden langsam zu 1,51 flüssigem Ammoniak zugesetzt. Sodann wurden 18,3 g Propargylaminhydrochlorid zugegeben, worauf man 2 Stunden reagieren ließ. Nun wurden 26.1 g Diäthylaminoäthylbromid-hydrobromid portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 400 ml wasserfreien Äthers und 0.02 Mol Ammoniumchlorid ließ man das Gemisch über Nacht stehen, um den Ammoniak entweichen zu lassen. Nach 30minutigem Rühren des Gemisches wurde nun der Äther von den Aminsalzen abgegossen. Diese wurden dann dreimal mit Anteilen von je 100 ml Äther gewaschen, die vereinigten Ätherlösungen wurden getrocknet und eingedampft. Unumgesetztes Propargylamin wurde abdestilliert und der Rückstand, der aus 5-Diäthylamino-2-pentylamin bestand, wurde im Vakuum destilliert. Kp.o Mn,„ = 55" Cn? = 1,4745.
60
Beispiel 4 !-(S-Pyrrolidino-S-pentinyVj-succinimid-citrat
18,0 g (0,107 Mol) N-(3-Butinyl)-/i-carbamylpropionsäure, 58.3 g (0,572 Mol) Essigsäureanhydrid und 65 5,5 g wasserfreies Natriumacetat wurden unter Rühren 1 Stunde auf 1006C erhitzt. Sodann wurde das Reaktionsgefäß in Eis gekühlt, und 160 ml Eiswasser wurden unter kontinuierlichem Rühren während wei-
1870019
terer 2,5 Stunden zugesetzt. Die Essigsäure wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat neutralisiert, wobei sich ein gelbes Dl abschied. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehreren Anteilen von je 300 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte wurden über s Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei man 14,1 g (87% der Theorie) N-(3-8utinyl)-sui.craimid als ein sich in der Kälte verfestigendes öl (F. = 39° C) erhielt.
Unter Rübren wurden 5 g (0,033 Mol) des so hergestellten N-n-ButinyO-suceinirotds. 1,2 g (0,04MoI) Formaldehyd und 0,06 g KupferdKhlorid zu 10 ml peroxidfreiem Dioxan zugesetzt, worauf 2,56 g (0,036MoI) Pyrrolidin zugegeben wurden. Das Ge- t$ misch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und nach Zugabe von 10 ml Wasser wurde das Gemisch mit 5n-HC! angesäuert. Die saure Lösung wurde zweimal mh 50 ml Äther gewaschen, die Wasserphase mit 2m-Natriumcarbonat unter jo gutem Kühlen alkalisch gemacht und das l-(5-Pyrrolidino-3-pentinyl)-succinimid mit mehreren Anteilen von je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumcarbonat getrocknet, und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Zitronensäure in Äther wurde das Citrat ausgefällt. Es wurde aus trocknem Aceton umkristallisiert, Ausbeute 7,6 g (54% der Theorie), F. = 97 bis 98-C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Butinyl)-/f-carbamylpropionsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Zu den 75 ml wasserfreien Acetons gelösten 14,5 g Bernsteinsäureanhydrid wurden langsam unter Rühren tropfenweise 10 g 4-Aminobutin (hergestellt gemäß Compt.Rand., Bd. 256, 1963, S. 3146) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rück- fluß gekocht, über Nacht kristallisierten im Kühlschrank 22,8 g (87% der Theorie) N-(3-Butinyl)-/f-carbamylpropionsäure, F. = 1060C.
Nach dem gleichen Verfahren wurden auch folgende Verbindungen hergestellt, wobei die analogen Ausgangsmateriaiien benutzt wurden und die Salzbildung mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther statt mit Zitronensäure in Äther erfolgte.
l-iS-Piperidino-S-pentinyO-succinimid-hydrochlorid, Ausbeute 70,3% der Theorie, F. = 191 bis 192' C.
1 -(6- Piperidino-4-hexinyl)-succinimid-hydrochlo- rid, F. = 207 bis 2080C.
Beispiel 5
1 -(4-DimethylaiT/ino-1,1 -dimethyl-2-butinyl )-auccinimid
10 g (0,62 Mol) 3-Amino-3-methylbutin (hergestellt nach Journal of Organic Chemistry. Bd. 30, 1965, S. 2647) wurden in eine unter Rückfluß siedende Lösung von 12 g (0,12MoI) Bernsteinsäureanhydrid in 70 ml wasserfreiem Aceton langsam eingetropft, wobei sich N-(l,l-Dimethyl-2-propinyl)-/(-carbamylpropionsäure bildete. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine wettere Stunde gerührt und die Lösung dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 19,6 g (89% der Theorie) farblose Nadeln, F. = 119 bis 12 Γ C. 38 g (0,21 Mol) der so gewonnenen N-(l,l- Dimethyl -1 - propinyl) - // - carbamylpropionsäure, 100 ml EssigsRureanhydrid und 10 g Natriumacetat wurden unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem Kühlen durch Einsetzen des ReaktionsgefSßes in Eis wurden 300 ml Eiswasser zugesetzt, worauf weitere 2 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgeroiscb wurde mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und sechsmal mit Anteilen von je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und auf etwa 20 ml eingeengt. Beim weiteren Kühlen im Eisschrank erhielt man Kristalle, die aus Benzol/Petrolätber umkristallisiert wurden. Ausbeute 27,6 g (82% der Theorie). F. = 46 bis 46,5 C.
0,06MoI des so gewonnenen N-(I1I-Dimethyl-2-propionyl)-succinimids, 0,066 Mol Diraethylarain, 0,072 MoI Paraformaldehyd. 0,12 MoI Essigsäure und 0,12 g Kupfer(I)-chlorid wurden miteinander 1,5 Stunden in 20 ml peroxidfreiem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe von 5n-Salzsäure angesäuert. Sodann wurde die Lösung zweimal mit 50 mi Äther gewaschen, mit 2m-Natriumcarbonat unter gutem Kühlen alkalisch gemacht und mit sechs Anteilen von je 50 ml Chloroform extrahiert. Die verein;, ien Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat ge'rocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Äther gelöst und die Lösung über eine Aluminiumoxidsäule geleitet, um das Produkt zu reinigen. Das Eiuieren erfolgte mit Äther. Aus dem Eluat wurde das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Al her ausgefällt. Das so erhaltene I-^-Dimethylamine-1,1-dimethyl-2-butinyl)-succinimidhydrochlorid besaß einen F. = 147 bis 148C.
In analoger Weise wurde durch Verwendung von Piperidin an Stelle von Dimethylamin l-(4-Piperidino-1.1 - dimethyl - 2 - butinyl) - succinimid - hydrochlorid hergestellt. F. = 145° C.
Pharmakologische Versuche
Gruppen von fünf männlichen Mäusen, von denen jede 18 bis 22 g wog, erhielten intraperitonale Injektionen der Testsubstanzen in einem Volumen, das lOml'kg nicht überstieg, in einer Reihe von Dosierungen, die in jeder Stufe verdoppelt wurden. Nach 15 bis 20 Minuten wurde der Pupillendurchmesser unter konstanten Belichtungsbedingungen mit Hilfe eines Binokularmikroskopes mit einem kalibrierten Augenteil gemessen und mit ähnlichen Messungen verglichen, die unmittelbar vor der Einsprichtung vorgenommen worden waren.
Dann wurde Oxotromorin intravenös in einer Dosis von 100μg''kg injiziert, und nach weiteren 15 bis 20 Minuten wurde die Intensität des Tremors nach der folgenden Skala visuell eingestuft:
Andauernder und unfähig-
maciiender Tremor 4 Punkte
Aussetzender, aber die meiste
Zeit einnehmender Tremor ... 3 Punkte Aussetzender und gelegentlich
auftretender Tremor 2 Punkte
Nicht spontan auftretender
Tremor, der aber durch
Zwang hervorgerufen werden
konnte 1 Punkt
Kein Tremor 0 Punkte
Die Ergebnisse wurden für jede Oruppe von je fünf Mäusen gemittelt und aufgezeichnet.
Das obige Experiment wurde benutzt, um das Verhältnis von mydriatischer Dosis zu tremoroty tischer Dosis für die Testverbindungen zu ermitteln. Die mydriatische Dosis ist als die mittlere Dosis der Verbindung definiert, die eine Erweiterung der Pupillen· grobe auf das Zweifache verursacht. Die tremorolytische Dosis ist die Menge der Verbindung, die erforderlich ist, um bei der Tremor-Reaktion eine Ver- minderung um eine Einheit zu verursachen.
Die akute Toxizitat (LDj0) wurde durch intravenöse Verabreichung ermittelt. Es wurde beobachtet, daß nach intravenöser Verabreichung der Tod unbedingt, wenn Überhaupt, innerhalb von 5 Minuten eintrat. Demnach wurde bei der Beobachtung der Sterblichkeit durch intravenöse Verabreichung ein Sminutiger Zeitabschnitt verwendet.
Die Versuche wurden mit den acht Verbindungen nach der Erfindung und mit 4-Diäthylamino-2-butinyl-succinimid durchgeführt.
CH1-C
Ν —Alk NR2
Il ο
Alk NR,
LD501Lp.
Mydriatische Dose (mg/kg)
Trcmoroljrtiicbe Doris (mg/kg)
VcritiUtnit von aydriatbcher zit tfctnotfoiyriacher Dosis
1 -(4-Dimethylamine)-1,1 -dimethyl-2-butinyl)-
l-(5-Diäthylamino-2-pentinyl)-
l-\'5-Diäthylamino-cis-3-pentenyl)-
!^Pyrrolidino-l-methyl-2-butinyl)-
t-(5-Pyrrolidino-3-pentinyl)-
l-(5-Piperidino-3-pentinyl)-
H4-Piperidino-l,l-dimethyl-2-butinyl>- M6-Piperidino-4-hexinyl)-
4-Diäthylamino-2-butinyl-
(Vergleichssubstanz)
300
200
300~~<*00 100 475 425 100 200 400 SO
54,5
110
1.7
5,65
1\
3,2
200
100
8
83
02
0,70
10
6,3 6,4
13
8,5 8,1 7,1 6,4
14,8 5,7

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-Arainoalkenyl- und -aflciny !-succinimide der allgemeinen Formel I
CH-,-C
N-AIk-NR2
(0
DE1670019A 1964-07-03 1967-12-30 N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende MIttel Expired DE1670019C3 (de)

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SE8163/64A SE300422B (de) 1964-07-03 1964-07-03
US60606366A 1966-12-30 1966-12-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1670019A1 DE1670019A1 (de) 1972-04-06
DE1670019B2 true DE1670019B2 (de) 1974-10-17
DE1670019C3 DE1670019C3 (de) 1975-06-05

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ID=26654822

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545543 Withdrawn DE1545543B1 (de) 1964-07-03 1965-06-19 4-Aminobutinylimide,ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung
DE1670019A Expired DE1670019C3 (de) 1964-07-03 1967-12-30 N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende MIttel

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