DE60015177T2 - Verfahren zur herstellung von 2-[4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxyessigsäure und zwischenprodukte dafür - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-[4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxyessigsäure und zwischenprodukte dafür Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäure der Formel
  • Figure 00010001
  • {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäure ist unter dem internationalen Nicht-Eigentums-Namen Cetirizin bekannt, das in breitem Umfang als Bestandteil von antiallergischen pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Einsatz kommt.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls neue {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel
    Figure 00010002
    worin
    R1 und R2 unabhängig für eine C1-4-Alkylgruppe, optional substituiert durch eine Phenylgruppe, eine C2-4-Alkenylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe steht, oder
    R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden, und Säureadditionssalze davon, welche brauchbare Intermediate in der Synthese von Cetirizin sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Mehrere Verfahren sind zur Herstellung von Cetirizin der Formel I bekannt. Gemäß der europäischen Patentanmeldung Nr. 58 146 (Chem. Abstr., 98, 34599r) wird ein Ester oder ein Amid der Formel
    Figure 00020001
    worin Y für eine Gruppe der Formel -OR1 oder eine Aminogruppe steht, worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, hydrolysiert, um die Verbindung der Formel I zu erhalten.
  • Ausgehend von dem Methylester der Formel V wird nach der Hydrolyse mit Kaliumhydroxid das Kaliumsalz von Cetirizin in einer Ausbeute von 59% erhalten. Aus dem Kaliumsalz wird die korrespondierende Säure in einer Ausbeute von 81% gebildet, und das gewünschte Dihydrochlorid von Cetirizin wird in einer Ausbeute von 80% erhalten. Somit beläuft sich die Gesamtausbeute des bekannten Verfahrens auf 38,2%. Ein ziemlich großer Nachteil des bekannten Verfahrens besteht in der Tatsache, dass die Ester der Formel V, welche als Ausgangsverbindung verwendet werden, nur mit Schwierigkeiten und in einer schlechten Ausbeute hergestellt werden können. Somit wird 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel
    Figure 00020002
    mit Methyl-2-chlorethoxyacetat der Formel
    Figure 00020003
    umgesetzt, um den entsprechenden Methylester der Formel V – nach Chromatographie – in einer Ausbeute von nur 10,6% zu erhalten.
  • In der europäischen Patentanmeldung, auf die oben Bezug genommen wird, wird die Möglichkeit erwähnt, dass Cetirizin aus dem Essigsäureamid der Formel V, worin Y für eine Aminogruppe steht, durch Hydrolyse hergestellt werden kann. Gleichwohl werden weder irgendein Beispiel noch Ausbeutedaten für die Hydrolyse des Essigsäureamids der Formel V angeführt. Gemäß einer späteren Kommunikation (Synthesis, 1995, 766), wird das Acetamid der Formel V in Chlorwasserstoffsäure bei 50°C hydrolysiert, wodurch Cetirizin in einer Ausbeute von 71 % erhalten wird.
  • Selbst drei Verfahren sind für die Herstellung des Acetamids der Formel V bekannt. Zum Beispiel wird das 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel VI mit 2-Chlorethoxy-acetamid der Formel
    Figure 00030001
    in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umgesetzt, um das Acetamid der Formel V in einer Ausbeute von 47% zu erhalten. Gemäß einem zweiten Verfahren wird {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]}ethanol der Formel
    Figure 00030002
    zu dem Natriumsalz mit Natriumhydrid umgewandelt, und das Salz wird mit einem Chloracetamid der Formel
    Figure 00030003
    worin X für ein Chloratom steht, R1 und R2 für ein Wasserstoffatom stehen, umgesetzt. Gleichwohl beläuft sich die Ausbeute der Reaktion auf bloß 11 %. Gemäß dem dritten Verfahren kann das Acetamid der Formel V ebenfalls aus dem entsprechenden Methylester der Formel V hergestellt werden, wobei Y für eine Methoxygruppe steht, und zwar durch eine Reaktion mit Ammoniak in einer Ausbeute von 54%. Unter Berücksichtigung der niedrigen Ausbeute (27,8%) der Herstellung des Methylesters, beträgt die Gesamtausbeute nur 15,0%. Folglich ist auch die letzte bekannte Synthese von Cetirizin unwirtschaftlich.
  • Das Verfahren vom UK-P Nr. 2 225 320 (Chem. Abstr., 113, 191395s) zielt auf die Eliminierung der Nachteile der obigen bekannten Verfahren zur Herstellung von Cetirizin aus dem {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazinl-yl]}ethanol der Formel III, welches zu dem Kaliumsalz mit Kalium-tert.-butylat umgewandelt wird. Das Kaliumsalz wird mit Natriumchloracetat umgesetzt, um Cetirizindihydrochlorid in einer Ausbeute von 48,8% zu erhalten. Zusätzlich werden 5,1 % eines zweiten Erzeugungsproduktes erhalten. Ebenfalls wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazinl-yl]}ethanols der Formel III beschrieben, gemäß dem 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel VI mit Ethylenchlorhydrin in einer Ausbeute von 90,4% umgesetzt wird, wobei die Gesamtausbeute der Synthese, in bezug auf das Piperazinderivat der Formel VI, bloß 48,7% beträgt.
  • Das letztere bekannte Verfahren besitzt einen weiteren Nachteil. Die Reaktion des Ethanolderivats der Formel III mit Natriumchloracetat kann in einer relativ akzeptablen Ausbeute durchgeführt werden, wenn die Reaktanten in mehreren Portionen zu der Lösung des Ethanolderivats der Formel III hinzugesetzt werden. Die Zugabe der Reaktanten ist auf der Basis einer kontinuierlichen Überwachung der Zusammensetzung der Reaktionsmischung zu programmieren. Diese Technologie ist ziemlich ungewöhnlich, insbesondere im industriellen Maßstab.
  • Es wurde versucht, das letztere bekannte Verfahren durch das Verfahren zu verbessern, welches in der PL-P Nr. 163 415 (Chem. Abstr., 123, 55923s) beschrieben ist, gemäß dem die Reaktion in einem aus zwei Phasen bestehenden System in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung durchgeführt wird, um Cetirizindichlorid in einer Ausbeute von 60% zu erhalten. Obgleich dieses Verfahrens weniger kompliziert ist als jenes, welches aus dem UK-P Nr. 2 225 320 bekannt ist, beläuft sich die Gesamtausbeute auf nur 54%, wie für das Ethanolderivat der Formel III berechnet, welches in der günstigsten Weise hergestellt werden kann.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Cetirizin ist aus dem UK-P Nr. 2 225 321 (Chem. Abstr., 113, 191396t) bekannt, gemäß dem das 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel VI mit Chlorethoxyacetonitril umgesetzt wird, um das Nitrilderivat der Formel
    Figure 00040001
    zu erhalten, welches in saurem oder alkalischem Medium zu Cetirizin hydrolysiert wird. Auf diese Weise wird Cetirizindihydrochlorid aus dem Nitrilderivat der Formel IX in einer Gesamtausbeute von 60,5% in dem Fall der sauren Hydrolyse erhalten, und in einer Gesamtausbeute von 65,6% im Fall der alkalischen Hydrolyse.
  • Gleichwohl erzeugt die Reaktion von 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel VI mit Chlorethoxyacetonitril das Nitrilderivat in einer Ausbeute von 86,4%, wodurch die Gesamtausbeute der Synthese auf 52,2% bzw. 56,6% reduziert wird.
  • Es sollte ebenfalls berücksichtigt werden, dass gemäß der Literatur [E.J. Salmi, R. Leimu und H. Kallio, Suomen Kemistilehti, 17B, 17–19 (1944)] Chlorethoxyacetonitril aus Ethylenchlorhydrin in zwei Schritten unter Verwendung des sehr giftigen Kupfer(I)-Cyanids in einer Gesamtausbeute von 58% hergestellt werden kann.
  • Schließlich wird ein einfaches Verfahren der Herstellung durch ein Verfahren erreicht, welches aus der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 801 064 bekannt ist, gemäß dem Cetirizin aus 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel VI mit 2-Chlorethoxyessigsäure in einem indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels hergestellt wird. Die Publikation weist nur ein Beispiel auf, welches weder die Ausbeute noch die Qualitätsdaten für das Produkt enthält. Ferner besteht ein großer Nachteil dieses Verfahrens in der Nichtverfügbarkeit von 2-Chlorethoxyessigsäure im industriellen Maßstab.
  • Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von Cetirizin, welches die meisten strengen Qualitätsanforderungen erfüllt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde herausgefunden, dass das obige Ziel erreicht wird, wenn bei dem Verfahren zur Herstellung von {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäure der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes oder Metallsalzes davon durch Hydrolysieren eines entsprechenden Acetamids in alkalischem oder saurem Medium und, sofern erwünscht, Umwandeln des gebildeten Produktes zu einem Säureadditionssalz oder Metallsalz und/oder Freisetzen der Base aus dem Säureadditionssalz oder Metallsalz, eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz davon als Acetamid verwendet wird.
  • Geeigneterweise kann die Hydrolyse in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt werden.
  • Die Erfindung schließt die {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel II ein, welche neue Verbindungen sind.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • In dem Verfahren der Erfindung ist die Ausgangsverbindung ein Acetamid der Formel II oder ein Säureadditionssalz davon, gebildet mit einer anorganischen oder organischen Säure, und die Ausgangsverbindung wird einer alkalischen oder sauren Hydrolyse in einer per se bekannten Weise unterzogen, sofern erwünscht, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators.
  • Sofern erwünscht, wird das gebildete Produkt zu einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz oder Metallsalz umgewandelt, und/oder die Base wird von dem Säureadditionssalz oder Metallsalz davon in einer per se bekannten Weise freigesetzt.
  • Die Hydrolyse der {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel II findet überraschenderweise schnell und vollständig statt, ohne der Bildung von Neben produkten, und zwar in 1–8 Stunden in Abhängigkeit von dem Charakter von R1 und R2. Aus der Reaktionsmischung kann Cetirizin oder das Dihydrochlorid davon einfach in einer sehr reinen Form abgetrennt werden, welches die extrem drastischen HPLC-Qualitätsanfordernisse der Europäischen Pharmacopoeia, 3, (1997) auf 1084, erfüllt.
  • Für den Experten ist es überraschend, dass die Hydrolyse der {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel II so schnell abläuft, da es aus der Literatur bekannt ist, dass die Alkylacetamide stabile Verbindungen sind, wobei die Hydrolyse davon langsam abläuft und starke Reaktionsbedingungen erfordert. Zum Beispiel wurde N,N,N',N'-Tetraethyl-5,5-dimethyl-3,7-dioxanondiamid in wässrigem 3N Natriumhydroxid unter Sieden 5 Tage lang hydrolysiert, wodurch die entsprechende Dicarbonsäure in einer Ausbeute von 91,5% erhalten wurde [(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1981, 741–745, Chem. Abstr., 95, 42286q (1981)]. Gleichwohl wurden nach dem Sieden für 5 Tage nur 39,8% des entsprechenden N,N,N',N'-Tetramethylderivats zu der entsprechenden Dicarbonsäure umgewandelt, welche als Methylester abgetrennt wurde. Wenn außerdem zum Beispiel das Threo-10,11-dihydroxy-N,N-dimethyl-nonadecanamid in Ethanol mit einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung 1 Stunde lang gekocht wurde, wurde keine Zersetzung unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure festgestellt [J. Chem. Soc., 1961, 351–356, Chem. Abstr., 55, 12276g (1961)]. Dies ist die Ursache der Praxis, gemäß der Carbonsäureamide zu Carbonsäure mit einer konzentrierten Alkalie oder vielmehr in einem konzentrierten sauren Medium in Gegenwart von Nitriten hydrolysiert werden [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band 8, 432; A.R. Katritzky et al., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Band 5, 34–36 (1995)].
  • Vorzugsweise wird N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid als Acetamid der Formel II verwendet.
  • Gemäß einem bevorzugten Verfahren der Erfindung wird die Hydrolyse der {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel II in einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt, wobei der Konzentration der Alkalie in der Lösung sich auf 2–25 Massen-%, vorzugsweise 6–16 Massen-%, geeigneterweise etwa 12 Massen-%, beläuft, im allgemeinen bei 40–110°C, vorzugsweise bei 70–110°C, geeigneterweise am Siedepunkt der Lösung. Nach der alkalischen Hydrolyse wird das Produkt wie folgt abgetrennt: Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure bei einem pH-Wert von 3,8–4,0 angesäuert, die Cetirizin-Base wird in einem organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, vorzugsweise Dichlormethan, gelöst, die organische Lösung wird bis zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft, und der verbleibende honigartige Rückstand wird in 5–36%iger, vor zugsweise 10–20%iger, geeigneterweise etwa 16%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Dann wird ein wassermischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon oder Tetrahydrofuran zu der Lösung hinzugesetzt, um das Dihydrochlorid zu kristallisieren, oder die saure Chlorwasserstofflösung wird unter reduziertem Druck bis zu einem Wassergehalt von 20–25 Massen-% konzentriert, und das obige wassermischbare organische Lösungsmittel wird zu der konzentrierten Lösung hinzugesetzt, und das honigartige Cetirizindihydrochlorid wird umkristallisiert.
  • Eine weitere Möglichkeit ist, dass – nach der Hydrolyse und Einstellung des pH-Wertes auf 3,8–4,0 – die Lösung an Cetirizin-Base in Dichlormethan mit vorzugsweise 5–30%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert wird, die wässrige Lösung unter reduziertem Druck konzentriert wird, um den Wassergehalt auf 20–25 Massen-% zu senken, und dann die oben beschriebene Prozedur nachvollzogen wird, um Cetirizindihydrochlorid zu erhalten.
  • Der honigartige Rückstand, welcher nach der Verdampfung der Lösung von Cetirizin-Base in Dichlormethan erhalten wird, kann in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon oder Tetrahydrofuran gelöst werden, und dann wird die so erhaltene Lösung der Cetirizin-Base in dem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die saure Lösung wird durch eine beliebige der oben beschriebenen Prozeduren aufgearbeitet, um Cetirizindihydrochlorid zu erhalten.
  • Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahren der Erfindung wird die Hydrolyse des Essigsäureamids der Formel II mit einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, bei 40–110°C, vorzugsweise 70–110°C, geeigneterweise am Siedepunkt der Lösung durchgeführt. Im allgemeinen wird eine 2–25 Massen-%ige, vorzugsweise 10–20 Massen-%ige, geeigneterweise etwa 15 Massen-%ige Lösung der anorganischen Säure angewendet. Um das Produkt abzutrennen, wird das erhaltene saure Hydrolysat mit Wasser verdünnt, der pH-Wert wird auf einen Wert von 3,8–4,0 durch die Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und dann wird die in Verbindung mit der alkalischen Hydrolyse beschriebene Prozedur nachvollzogen.
  • Es kann entweder die alkalische oder die saure Hydrolyse in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt werden, und, sofern erwünscht, ebenfalls einem Co-Lösungsmittel. Als Phasentransferkatalysator kann ein Tetraalkylammoniumhalogenid, vorzugsweise Tetrabutylammoniumchlorid, Triethylbenzylammoniumchlorid oder Trioctylmethylammoniumchlorid (Aliquat 336) oder ein Kronenether, vorzugsweise 15-Kronen-5 oder 18-Kronen-6, verwendet werden. Das Co-Lösungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel sein, welches mit Wasser mischbar ist, wie Ethanol, Butanol, Ethylenglykol oder Dioxan.
  • Wenn bei dem Verfahren der Erfindung ein Säureadditionssalz des Acetamids der Formel II, hergestellt mit einer organischen Säure, als Ausgangsverbindung verwendet wird, kristallisiert diese organische Säure aus der Reaktionsmischung nach der Präzipitation des Produktes mit einer Säure. In diesem Fall kann die präzipitierte organische Säure mittels Filtration vor der Extraktion des Produktes mit Dichlormethan abgetrennt werden, um eine leichtere Abtrennung der Phasen zu erreichen. Gleichwohl kann die Reaktionsmischung auch ohne Abtrennung der organischen Säure aufgearbeitet werden.
  • Somit ist das Verfahren der Erfindung wirtschaftlich, kann leicht durchgeführt werden und liefert Cetirizin oder das Säureadditionssalz davon in sehr reiner Form.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die neuen Intermediate der Formel II, wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, und Säureadditionssalzen davon, gebildet mit anorganischen oder organischen Säuren. Die Erfindung schließt die Isomere der {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel II und Mischungen davon ein.
  • In der Formel II kann in der Definition von R1 und R2 die C1-4-Alkylgruppe, welche gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist, eine gerade oder verzweigte Kette, wie eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Benzylgruppe etc., aufweisen. Die C2-4-Alkenylgruppe ist zum Beispiel eine Allyl- oder eine Methallylgruppe.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel II ist (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy} acetamid.
  • Das {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel II wird hergestellt durch die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}ethanols der Formel III mit einem 2-Halogenacetamid der Formel IV, wobei R1 und R2 wie in Verbindung mit der Formel II definiert sind, X steht für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, in einem organischen aprotischen Lösungsmittel.
  • Die erhaltene Base der Formel II kann zu einem Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt werden, oder die Base kann von dem Säureadditionssalz davon freigesetzt werden.
  • Die Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur durchgeführt, welche nicht höher als 120°C liegt, vorzugsweise bei 60–90°C.
  • Das Alkalimetallsalz des {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}ethanols der Formel III wird in einem indifferenten aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Alkalimetallhydrids, Amids oder Alkoholats, vorzugsweise Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriummethylat, hergestellt. Das indifferente aprotische Lösungsmittel ist ein organisches aprotisches Lösungsmittel, welches im Hinblick auf die Reaktion indifferent ist, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol oder N,N-Dimethylformamid.
  • Die neuen {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel II werden aus der Reaktionsmischung in einer per se bekannten Weise abgetrennt. Gemäß einem bevorzugten Verfahren wird die Verbindung der Formel II einer Verteilung zwischen Wasser und einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel unterzogen, die Phasen werden getrennt, und die organische Phase, welche die Verbindung der Formel II enthält, wird abgedampft.
  • Gemäß einem besonders bevorzugten Verfahren der Abtrennung werden während der obigen Verteilung der Verbindung der Formel II zwischen Wasser und einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel die Kontaminanten aus der organischen Lösung durch Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert von 6,2–6,7, vorzugsweise etwa 6,4 mit einer wässrigen Lösung einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Durchführen der Extraktion und Abtrennen der Phasen entfernt werden. Dann wird eine weitere Portion an Wasser zu der organischen Lösung hinzugesetzt, der pH-Wert wird auf etwa 4 durch Zugabe der wässrigen Säure eingestellt, wodurch das Produkt zu dem Säureadditionssalz davon, welches in der wässrigen Phase gelöst wird, umgewandelt wird. Nach der Trennung der Phasen wird die Base mit einer Alkalie, vorzugsweise einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, freigesetzt, und erneut mit einem in Wasser unmischbarem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, extrahiert. Nach der Abdampfung der Lösung wird der Rückstand in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Isopropanol, gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit einem Wasserstoffchlorid enthaltenden Alkanol, vorzugsweise Wasserstoffchlorid enthaltendes Isopropanol, behandelt, um das Dihydrochlorid zu erhalten, welches in kristalliner Form durch Zugabe eines Lösungsmittels, welches das Produkt nicht löst, vorzugsweise einem Di(niederalkyl)keton, geeigneterweise Aceton, präzipitiert wird.
  • Gemäß einem anderen bevorzugten Abtrennungsverfahren von dem Dihydrochlorid des Acetamids der Formel II wird nach der Abdampfung der Lösung der Base in einem organischen Lösungsmittel der Rückstand in kalter Chlorwasserstoffsäure gelöst, das Wasser wird unter reduziertem Druck abdestilliert, und zu dem Rückstand wird ein Di(niederalkyl)keton, vorzugsweise Aceton, hinzugesetzt, um das Dihydrochlorid zu kristallisieren.
  • Auf diese Weise wird das Acetamid der Formel II in einer sehr reinen Form erhalten, welche für die Herstellung von reinem Cetirizin geeignet ist.
  • Das {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]}ethanol der Formel III, welches als Ausgangsverbindung zur Herstellung des Acetamids der Formel II verwendet wird, ist seit langer Zeit in der Literatur bekannt [H. Morren et al., Belg. Chem. Industrie, XIX, 1176–1185 (1954), Chem. Abstr., 53, 2240e (1959)]. Zur Herstellung von sehr reinem Cetirizin ist es besonders bevorzugt, {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]}ethanoldihydrochloridmonohydrat [Schmp.: 196–205°C (unter Zersetzung), Wassergehalt (gemäß Karl Fischer): 4,6%] zu verwenden.
  • Die 2-Halogenacetamide der Formel IV sind ebenfalls aus der Literatur bekannt [W.E. Weaver und W.M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc., 69, 516 (1947); J. Kasprzyk et al., J. Heterocycl. Chem, 30, 119 (1993)] und können leicht durch das jeweils in den obigen Referenzen beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert:
  • Herstellung der {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamide der Formel II
  • Beispiel 1
  • (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 99,3 g (0,3 Mol) (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]}ethanol in 500 ml Toluol wurden 25,8 g (0,33 Mol) 50%ige Natriumamidsuspension in Toluol bei 25°C unter einem Stickstoffstrom hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in ein auf 105°C erhitztes Ölbad gestellt und 3 Stunden lang umgesetzt. Während der Reaktion blieb die Innentemperatur der Reaktionsmischung bei 80–85°C. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 40°C gekühlt, 40,1 g (0,33 Mol) N,N-Dimethyl-2-chloracetamid wurden Tropfen für Tropfen hinzugesetzt, und bei 50°C für weitere 2 Stunden gerührt. 120 g zerstoßenes Eis wurden der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 6,4 durch Zugabe von 8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingesellt. Die Phasen wurden getrennt, 150 ml Wasser wurden der Toluolphase hinzugesetzt, und der pH-Wert der Mischung wurde auf 4 durch Zugabe von etwa 21 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, 300 ml Dichlormethan wurden hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf einen Wert von 7–8 durch Zugabe von etwa 28 ml (0,28 Mol) 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 40 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filt riert und unter reduziertem Druck abgedampft. Der honigartige Rückstand (124 g, 99%) wurde in 50 ml Isopropanol gelöst, und zu der erhaltenen Lösung wurden 90 ml Isopropanol, das 25 Massen-% Chlorwasserstoff enthielt, Tropfen für Tropfen bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurden 1 000 ml Aceton unter kräftigem Rühren hinzugegeben, und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden filtriert, 3 mal unter Verwendung von jeweils 50 ml Aceton, dann mit 100 ml Diisopropylether gewaschen.
  • Auf diese Weise wurden 120 g (81,8 %) (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid erhalten, Schmp.: 182–190°C.
  • Die Spektraldaten der Base:
    IR (KBr): ν C=O 1658 cm–1.
    PMR (CDCl3): δ ppm 2,41 (bs, 4H, Piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (t, J=5,8 Hz, 4H, Piperazin 2,6-NCH2), 2,62 (t, J=7,0 Hz, 2H, Ethoxy NCH2), 2,92 und 2,98 (doppeltes s, 2×3H, NCH3), 3,63 (t, J=7,0 Hz, 2H, Ethoxy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,15–7,37 (m, 9H, ArH).
  • Beispiel 2
  • (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
  • Die in Beispiel 1 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass der honigartige Rückstand der Base in 100 ml 20%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst wurde, die erhaltene Lösung bei 10–20°C unter reduziertem Druck so lange konzentriert wurde, bis der Wassergehalt sich auf etwa 5 % reduziert hatte, der Rückstand in 100 ml Isopropanol gelöst wurde, zu der erhaltenen Lösung 1 000 ml Aceton hinzugegeben wurde und erneut die Prozedur von Beispiel 1 nachvollzogen wurde. Auf diese Weise wurden 110 g = 76,4%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 184–189°C.
  • Beispiel 3
  • (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
  • Die in Beispiel 1 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass der honigartige Rückstand in 30 ml Methanol gelöst wurde, und zu der erhaltenen Lösung 80 ml 27%igen Chlorwasserstoff enthaltenden Methanol hinzugesetzt wurde, dann das Dihydrochlorid wie in Beispiel 1 beschrieben abgetrennt wurde. Auf diese Weise wurden 108,9 g (75,6%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 185–190°C.
  • Beispiel 4
  • (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
  • 126,8 g (0,3 Mol) (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]}ethanoldihydrochloridmonohydrat wurden in 300 ml Wasser gelöst, und zu der erhaltenen Lösung wurden 100 g zerstoßenes Eis hinzugesetzt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 200 ml Toluol hinzugegeben, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von etwa 60 ml 40 Massen-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen wurden mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann wurde die in Beispiel 1 beschriebene Prozedur nachvollzogen.
  • Auf diese Weise wurden 129,2 g (88,1%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 185–190°C. Reinheit: Über 99,6%, wie mittels HPLC bestimmt.
  • Beispiel 5
  • (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamidfumarat Die Prozedur von Beispiel 1 wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass die Reaktion in einem Maßstab von 0,025 Mol durchgeführt wurde, wobei die honigartige Base (10,3 g, 98%) in 10 ml Isopropanol gelöst wurde, zu der erhaltenen Lösung 2,9 g (0,024 Mol) Fumarsäure hinzugesetzt wurden und die Mischung bis zur Auflösung erhitzt wurde. Zu der warmen Lösung wurden 40 ml Ethylacetat hinzugesetzt, und man ließ das Produkt kristallisieren. Nach dem Kühlen wurden die Kristalle filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Auf diese Weise wurden 11,2 g (84,0%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 138–141°C.
  • Beispiel 6
  • (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid
  • Die in Beispiel 1 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass die Reaktion in einem Maßstab von 0,025 Mol durchgeführt wurde, und dass anstelle von N,N-Dimethyl-2-chloracetamid 4,11 g (0,0275 Mol) N,N-Diethyl-2-chloracetamid verwendet wurden. In der Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird die honigartige Base (9,98 g, 89,9%) nicht zu dem Dihydrochlorid umgewandelt, jedoch durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, welche mit 1–10% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert wurde, und zwar durch kontinuierliches Steigern der Polarität der Mischung.
  • Auf diese Weise wurden 9,16 g (82,5%) der Titelverbindung als blassgelbes honigartiges Produkt erhalten. Rf= 0,45 (Kieselgel-Merck-Platte, Chloroform:Methanol = 9:1).
    IR (KBr): ν C=O 1646 cm–1.
    PMR (CDCl3): δ ppm 1,10 und 1,15 (doppeltes t, J=7,0 Hz, 2×3H, CH3), 2,42 (bs, 4H, Piperazin 3,5-NCH2), 2,54 (bs, 4H, Piperazin 2,6-NCH2), 3,30 und 3,33 (doppeltes m, 2×2H, Ethyl NCH2), 3,65 (t, J=5,9 Hz, 2H, Ethoxy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,17-7,37 (m, 9H, ArH).
  • Beispiel 7
  • (RS)-N,N-Diallyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid
  • Die Prozedur von Beispiel 3 wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass anstelle des N,N-Diethyl-2-chloracetamids 4,77 g (0,0275 Mol) N,N-Diallyl-2-chloracetamid zur Anwendung kamen. Die honigartige Base (10,5 g, 89%), welche am Ende der Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhalten wurde, wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und 2% Methanol als Eluent gereinigt. Auf diese Weise wurden 9,45 g (80,1 %) der Titelverbindung als blassgelbes honigartiges Produkt erhalten.
    Rf= 0,5 (Kieselgel-Merck-Platte, Chloroform:Methanol = 9:1).
    IR (KBr): ν C=O 1657 cm–1.
    PMR (CDCl3): δ 2,42 (bs, 4H, Piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, Piperazin 2,6-NCH2), 2,62 (t, J=5,8 Hz), 2H, Ethoxy NCH2), 3,65 (t, J=5,8 Hz, 2H, Ethoxy OCH2), 3,86 (t, J=5,8 Hz), 2H, NCH2), 3,96 (t, J=5,8 Hz), NCH2), 4,15 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 5,16 (m, 4H, CCH2), 5,72 (m, 2H, CH), 7,17–7,38 (m, 9H, ArH).
  • Beispiel 8
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetylmorpholid
  • Die in Beispiel 1 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass die Reaktion in einem Maßstab von 0,05 Mol durchgeführt wurde, und dass anstelle des N,N-Dimethyl-2-chloracetamids 8,9 g (0,05 Mol) Chloracetylmorpholid verwendet wurden. Die honigartige Base (10,4 g, 45,4%), die am Ende der Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhalten wurde, wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat und 10% Methanol als Eluent gereinigt.
  • Auf diese Weise wurden 8,3 g (36,2%) der Titelverbindung als ein öliges Produkt erhalten. Rf = 0,35 (Kieselgel-Merck-Platte, Chloroform:Methanol = 9:1).
    IR (KBr): ν C=O 1655 cm–1.
    PMR (CDCl3): δ 2,41 (bs, 4H, Piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, Piperazin 2,6-NCH2), 2,61 (t, J=5,6 Hz, 2H, Ethoxy NCH2), 3,50 (m, 4H, Morpholino NCH2), 3,57 (m, 4H, Morpholino OCH2), 3,62 (t, J=5,6 Hz, 2H, Ethoxy OCH2), 4,13 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,16-7,36 (m, 9H, ArH).
    MS (CI): (M+1)+=458.
  • Beispiel 9
  • (RS)-N,N-Dicyclohexyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid
  • Die in Beispiel 1 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass die Reaktion in einem Maßstab von 0,02 Mol durchgeführt wurde, und dass anstelle des N,N-Dimethyl-2-chloracetamids 5,2 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-chloracetamid verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 9,8 g (88,9%) der Titelverbindung als ein honigartiges Produkt erhalten. Reinheit: 99%, wie mittels HPLC bestimmt.
    IR (KBr): ν C=O 1656 cm–1.
    PMR (CDCl3): δ 1,23 (m, 4H, Cyclohexyl 4-CH2), 1,46–1,78 (m, 16H, Cyclohexyl 2,3,5,6-CH2), 2,45 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,59 (bs, 4H, Piperazin 2,6-NCH2), 2,67 (m, 2H, Ethoxy NCH2), 3,48 (m, 2H, Cyclohexyl CH), 3,67 (m, 2H, Ethoxy OCH2), 4,08 (s, 2H, COCH2), 4,21 (s, 1H, CH), 7,17–7,36 (m, 9H, ArH).
  • Beispiel 10
  • (RS)-N,N-Dicyclohexyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddimaleinat
  • 1,1 g der honigartigen Base, die wie in Beispiel 9 beschrieben erhalten worden war, wurde in 3 ml Isopropanol gelöst, und zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 0,23 g Maleinsäure in 2 ml Isopropanol bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden filtriert und mit etwas Isopropanol gewaschen.
  • Auf diese Weise wurden 0,81 g (60,8 /) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 149–152°C. Reinheit: 99,6%, wie mittels HPLC bestimmt.
  • Beispiel 11
  • (RS)-N,N-Dibenzyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid
  • Die in Beispiel 1 beschriebene Prozedur wurde mit der Ausnahme nachvollzogen, dass die Reaktion in einem Maßstab von 0,05 Mol durchgeführt wurde, und dass anstelle des N,N-Dimethyl-2-chloracetamid 13,7 g (0,05 Mol) N,N-Dibenzyl-2-chloracetamid verwendet wurden. Die honigartige Base (25,1 g, 88,5%), welche am Ende der Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhalten wurde, wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, welche mit Mischungen von Ethylacetat und n-Hexan eluiert wurde, und zwar durch kontinuierliches Steigern der Polarität der Mischung. Auf diese Weise wurden 17,0 g (57%) der Titelverbindung als honigartiges Produkt erhalten. Rf = 0,7 (Kieselgel-Merck-Platte, Ethylacetat:Methanol = 1:1).
    IR (KBr): ν C=O 1654 cm–1.
    PMR (CDCl3): δ 2,35 (bs, 4H, Piperazin 3,5-NCH2), 2,49 (bs, 4H, Piperazin 2,6-NCH2), 2,59 (t, J=5,5 Hz, 2H, Ethoxy NCH2), 3,68 (t, J=5,5 Hz, 2H, Ethoxy OCH2), 4,16 (s, 1H, CH), 4,25 (s, 2H, COCH2), 4,43 (s, 2H, PhCH2), 4,55 (s, 2H, PhCH2), 7,16–7,37 (m, 9H, ArH).
  • Beispiel 12
  • (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl] ethoxy} acetamiddihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 99,3 g (0,3 Mol) (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]}ethanol in 500 ml Toluol wurden 17,8 g (0,33 Mol) Natriummethylat bei 25°C unter kräftigem Rühren und einem Stickstoffstrom hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bis zum Sieden erhitzt, und 200 ml Lösungsmittel wurden abdestilliert, dann wurden 500 ml absolutes Toluol in der gleichen Rate, wie die Destillation voranschritt, hinzugesetzt, wodurch das Volumen der Reaktionsmischung zwischen 250–350 ml gehalten wurde. Am Ende der Zugabe des Toluols konnte kein Methanol mehr in dem Destillat nachgewiesen werden. Das Erhitzen der Reaktionsmischung wurde gestoppt, 200 ml absolutes Toluol wurden hingesetzt, die Temperatur der Mischung wurde auf 40°C eingestellt, und 40,1 g (0,33 Mol) N,N-Dimethyl-2-chloracetamid wurden Tropfen für Tropfen hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 50°C weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
  • Auf diese Weise wurden 120 g (81,8%) (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid erhalten, wobei die Reinheit davon identisch mit dem Produkt von Beispiel 1 war.
  • Herstellung der {2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäure der Formel I
  • Beispiel 13
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 97,8 g (0,2 Mol) (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid in 340 ml Wasser wurde eine Lösung von 80 g (2,0 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser unter Rühren hinzugesetzt, und die Suspension wurde 2,5 Stunden lang gekocht, während der Stickstoffstrom hindurchgeblubbert wurde. Die Reaktionsmischung ließ man auf 40°C abkühlen, sie wurde mit 500 ml Wasser verdünnt, so lange sauer gemacht, bis ein pH-Wert von 3,8 erreicht wurde, und zwar durch Zugabe von 120 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, und sie wurde mit 400 ml Dichlormethan extrahiert, dann mit 200 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, durch die Zugabe von 24 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und bis zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft. Der dicke ölige Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst, zu der erhaltenen Lösung wurden ferner 550 ml Aceton hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Das präzipitierte kristalline Produkt wurde filtriert, mit Aceton, dann mit Diethylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
  • Auf diese Weise wurden 74,3 g (80,5%) der reinen Titelverbindung erhalten, Schmp.: 226-228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanforderungen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angeführt sind.
  • Beispiel 14
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass anstelle des (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid 83,2 g (0,2 Mol) (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid-Base verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 75,0 g (81,3%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 225–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernisen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angeführt sind.
  • Beispiel 15
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass anstelle von dem (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid 106,4 g (0,2 Mol) (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamidfumarat verwendet wurden, und nach der Einstellung des pH-Wertes der Reaktionsmischung auf 3,8 wurde die präzipitierte Fumarsäure filtriert, um die Extraktion mit Dichlormethan zu erleichtern. Auf diese Weise wurden 71,8 g (77,8%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 225–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanforderungen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 16
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl] ethoxy} essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 14 beschriebene Prozedur wird mit dem Unterschied nachvollzogen, dass anstelle von dem (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid 104,4 g (0,2 Mol) (RS)-N,N-Diethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid verwendet wurden, 100 ml Dioxan als Co-Lösungsmittel zur Anwendung kamen und während der alkalischen Hydrolyse die Reaktionsmischung 4 Stunden lang gekocht wurde. Auf diese Weise wurden 69,1 g (74,9%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 225–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 17
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 14 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass anstelle vom (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid 110,0 g (0,2 Mol) (RS)-N,N-Diallyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid verwendet wurden, 100 ml Dioxan als Co-Lösungsmittel zur Anwendung kamen und während der alkalischen Hydrolyse die Reaktionsmischung 10 Stunden lang gekocht wurde. Auf diese Weise wurden 64,0 g (69,3%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 225–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 18
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 14 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass anstelle vom (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamid 107,7 g (0,2 Mol) (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetylmorpholid verwendet wurden und die Hydrolyse 5 Stunden lang unter Sieden durchgeführt wurde. Auf diese Weise wurden 72,4 g (78,4%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 225–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 19
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass nach der Hydrolyse die Reaktionsmischung mit 3500 ml Wasser verdünnt wurde, mit 600 ml Ethylacetat und 200 ml Diisopropylether extrahiert wurde, die Rückstände der organischen Lösungsmittel von der wässrigen Lösung unter reduziertem Druck entfernt wurden und die Prozedur von Beispiel 13 fortgesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 68,1 g (73,8%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 226–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 20
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass nach der Hydrolyse die Reaktionsmischung mit 3500 ml Wasser verdünnt wurde, auf 0°C gekühlt wurde, das präzipitierte kristalline Cetirizin-Natriumsalz 1 Stunde lang sich absetzen gelassen wurde, filtriert wurde, dann in 1000 ml Wasser gelöst wurde, der pH-Wert auf einen Wert von 3,8 durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure eingestellt wurde, dann die Prozedur von Beispiel 13 fortgesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 65,7 g (71,2%) der Titelverbindung erhalten. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 21
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass die Hydrolyse mit 170 ml (2,0 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wurde, und am Ende der Hydrolyse wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung auf den gewünschten Wert von 3,8 mit etwa 270 ml 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Auf diese Weise wurden 70,6 g (76,5%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 225–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 22
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass die Hydrolyse mit 170 ml (0,9 Mol) 50%iger Schwefelsäure durchgeführt wurde, und am Ende der Hydrolyse wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung auf den gewünschten Wert von 3,8 mit etwa 260 ml 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Auf diese Weise wurden 67,3 g (72,9%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 225–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 23
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass in Ergänzung zu der wässrigen Natriumhydroxidlösung ebenfalls 2 g Aliquat 336 (Trioctylmethylammoniumchlorid) der Reaktionsmischung hinzugesetzt wurden. Auf diese Weise wurden 74,9 g (81,2%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 226–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.
  • Beispiel 24
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass in Ergänzung zu der wässrigen Natriumhydroxidlösung ebenfalls 1 g 15-Kronen-5 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan) der Reaktionsmischung hinzugesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 76,1 g (82,5%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 226–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997,1084 angegeben sind.
  • Beispiel 25
  • (RS)-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}essigsäuredihydrochlorid
  • Die in Beispiel 13 beschriebene Prozedur wurde mit dem Unterschied nachvollzogen, dass die Hydrolyse mit 280 ml 40%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung durchgeführt wurde. Auf diese Weise wurden 75,0 g (81,3%) der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 226–228°C. Die Reinheit des Produktes entsprach den Qualitätsanfordernissen, die in der Eur. Pharm., 3, 1997, 1084 angegeben sind.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung von {2-[4-(α-Phenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}-essigsäure der Formel:
    Figure 00200001
    oder einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz oder Metallsalz davon durch Hydrolysieren eines entsprechenden Acetamids in alkalischem oder saurem Medium; und, falls gewünscht, Umwandeln des gebildeten Produkts zu einem Säureadditionssalz oder Metallsalz und/oder Freisetzen der Base aus dem Säureadditionssalz oder Metallsalz, dadurch gekennzeichnet, dass ein {2-[4-(α-Phenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl]-ethoxy}-acetamid der Formel:
    Figure 00200002
    worin R1 und R2 unabhängig für eine C1-4-Alkylgruppe, wahlweise substituiert durch eine Phenylgruppe, eine C2-4-Alkenylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe stehen, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden, oder ein Säureadditionssalz davon als Acetamid verwendet wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Anwesenheit eines Phasen-Transfer-Katalysators durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das {2-[4-(α-Phenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl]-ethoxy}-acetamid der Formel II (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-Phenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl]-ethoxy}-acetamid ist.
  4. {2-[4-(α-Phenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl]-ethoxy}-acetamid der Formel II, worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Säureadditionssalz davon.
  5. (RS)-N,N-Dimethyl-{2-[4-(α-phenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl]-ethoxy}acetamid oder ein Säureadditionssalz davon.
  6. Verfahren zur Herstellung eines {2-[4-(α-Phenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl]-ethoxy}-acetamids der Formel II, worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetallsalz des {2-[4-(α-Phenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl]}-ethanols der Formel
    Figure 00210001
    umgesetzt wird mit einem 2-Halogenacetamid der Formel
    Figure 00210002
    worin R1 und R2 wie oben stehend definiert sind, X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, steht.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Base der Formel II zu einem Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt wird oder die Base aus dem Säureadditionssalz davon freigesetzt wird.
DE60015177T 1999-11-30 2000-11-29 Verfahren zur herstellung von 2-[4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxyessigsäure und zwischenprodukte dafür Expired - Lifetime DE60015177T2 (de)

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