SK285641B6 - Spôsob prípravy {2-[4-(alfa-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1- yl]etoxy}octovej kyseliny a nové medziprodukty - Google Patents
Spôsob prípravy {2-[4-(alfa-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1- yl]etoxy}octovej kyseliny a nové medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK285641B6 SK285641B6 SK752-2002A SK7522002A SK285641B6 SK 285641 B6 SK285641 B6 SK 285641B6 SK 7522002 A SK7522002 A SK 7522002A SK 285641 B6 SK285641 B6 SK 285641B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- ethoxy
- piperazin
- chlorobenzyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- -1 2- [4- (α-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 32
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 abstract description 29
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical class C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLYBHNLWSHLFON-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical class C1CN(CCONC(=O)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 DLYBHNLWSHLFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQFCLJZQECVTDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetonitrile Chemical compound ClCCOCC#N GQFCLJZQECVTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHVCCTSEPFXMLY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHVCCTSEPFXMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=O DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMJCLAGJEZKZHF-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMJCLAGJEZKZHF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCUYPSMMXOBVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LCUYPSMMXOBVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPIGGOPNDDRKV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethanol;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HZPIGGOPNDDRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(O)=O IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- OVWIRORWDCWBCF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-chloroacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 OVWIRORWDCWBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVJBBWMBPQZAE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetate Chemical class [K+].C1CN(CCOCC(=O)[O-])CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HLVJBBWMBPQZAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Je opísaný spôsob prípravy cetirizínu vzorca (I),ako aj {2-[4-(alfa-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1-yl]etoxy}acetamidy všeobecného vzorca (II), v ktorých substituenty R1 a R2 znamenajú nezávisle C1-4alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovouskupinou, C2-4alkenylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo substituenty R1 a R2 dohromady s priľahlým atómom dusíka tvoria morfolinoskupinu.Podľa opísaného spôsobu je acetamid všeobecného vzorca (II) hydrolyzovaný, pokiaľ je žiaduce, tak vprítomnosti katalyzátora fázového prenosu, za vzniku cetirizínu.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy {2-[4-(a-fenyl-/>-ch lórbenzyljpiperazin-1 -y 1] ctoxy) octovej kyseliny vzorca (I)
COOH (D· {2-[4-(a-Fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy)octová kyselina známa pod medzinárodným generickým menom cetirizín je veľmi používanou zložkou antialergénnych farmaceutických prostriedkov.
Predložený vynález sa tiež týka nových {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazín-1 -yljetoxy} acetamidov všeobec-
v ktorom substituenty R1 a R2 znamenajú nezávisle Ci.4alkylovú skupinu pripadne substituovanú fenylovou skupinou, C2Jtalkenylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo substituenty R1 a R2 dohromady s priľahlým atómom dusíka tvoria morfolino skupinu, a ich adičných solí s kyselinou, ktoré sú použiteľnými medziproduktmi pri syntéze cetirizinu.
Doterajší stav techniky
Je známych niekoľko spôsobov prípravy cetirizinu vzorca (I). Podľa európskej patentovej prihlášky č. 58 146 (Chem. Abstr., 98, 34599r) je ester alebo amid všeobecného vzorca(V)
COY (V), kde Y znamená skupinu všeobecného vzorca -OR alebo aminoskupinu, v ktorej substituent R1 znamená alkylovú skupinu, hydrolyzovaný za vzniku zlúčeniny vzorca (I).
Pri použití metylesteru všeobecného vzorca (V) a po hydrolýze hydroxidom draselným sa získa draselná soľ cetirizínu vo výťažku 59 %. Z príslušnej draselnej soli je zodpovedajúca kyselina pripravená vo výťažku 81 % a požadovaný dihydrochlorid cetirizinu je získaný vo výťažku 80 %. To znamená, že celkový výťažok známeho spôsobu je 38,2 %. Ďalšou veľkou nevýhodou tohto spôsobuje fakt, že estery všeobecného vzorca (V) používané ako východisková látka môžu byť pripravené iba s veľkými ťažkosťami a v nízkych výťažkoch.
l-[(4-Chlór-fenyl)fenylmetyl]pipcrazín vzorca (VI)
sa nechá reagovať s mctyl-2-chlórctoxyacctátom vzorca (VII) c).<*\/O-x/C00Me za vzniku zodpovedajúceho metylesteru všeobecného vzorca (V), ktorý sa izoluje po chromatografii vo veľmi nízkom výťažku 10,6 %.
V európskej patentovej prihláške je uvedené, že cetirizín môže byť pripravený tiež z acetamidu všeobecného vzorca (V) hydrolýzou, pričom Y znamená aminoskupinu. Ale pre hydrolýzu acetamidu všeobecného vzorca (V) nie sú uvedené žiadne príklady ani výťažky. Podľa poslednej publikácie (Synthesis, 1995, 766) je acetamid všeobecného vzorca (V) hydrolyzovaný v kyseline chlorovodíkovej pri teplote 50 °C za vzniku cetirizínu vo výťažku 71 %.
Na prípravu acetamidu všeobecného vzorca (V) sú známe tri spôsoby. Napríklad 1 -[(4-chlór-fenyl)fenylmetyljpiperazín vzorca (VI) sa nechá reagovať s 2-chlóretoxyacetamidom vzorca (VIII)
O, CONH.
Cl (VHI) v prítomnosti prostriedku pútajúceho kyselinu za vzniku acetamidu všeobecného vzorca (V) vo výťažku 47 %. Podľa druhého spôsobuje {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1 -yl]}-etanol vzorca (III)
konvertovaný na sodnú soľ hydridom sodným a soľ sa nechá reagovať s chlóracetamidom všeobecného vzorca (IV) í17)’ kde X reprezentuje atóm chlóru, substituenty R1 a R2 znamenajú atóm vodíka. Ale výťažok reakcie sa pohybuje okolo 11 %. Podľa tretieho spôsobu môže byť tiež acetamid všeobecného vzorca (V) pripravený zo zodpovedajúceho metylesteru všeobecného vzorca (V), kde Y znamená metoxyskupinu, reakciou s amoniakom vo výťažku 54 %. Pokiaľ sa vezme do úvahy nízky výťažok (27,8 %) prípravy metylesteru, je celkový výťažok dokonca 15 %. V dôsledku toho je táto naposledy zmienená syntéza cetirizinu tiež neekonomická.
Spôsob podľa UK-P č. 2 225 320 (Chem. Abstr., 113, 191395) zameraný na elimináciu nevýhod uvedených spôsobov prípravou cetirizinu z {2-[4-(a-fenyl-/?-chlórbcnzyl)píperazin-l-yl]}etanolu vzorca (III), ktorý je konvertovaný na draselnú soľ ta-c-butylátom draselným. Draselná soľ sa nechá reagovať s chlóracetátom sodným za vzniku dihydrochloridu cetirizinu vo výťažku 48,8 %. Okrem toho sa získa druhý podiel produktu. Tiež je opísaný zlepšený spôsob na prípravu (2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]}etanolu vzorca (111), podľa ktorého je 1 -[(4-chlórfenyl)fenylmctyl]pipcrazin vzorca (VI) podrobený reakcii s etylénchlórhydrínom vo výťažku 90,4 %, pričom celkový výťažok syntézy vztiahnutý na derivát piperazínu vzorca (VI) je 48,7%.
Naposledy uvedený spôsob má ďalšiu nevýhodu. Reakcia derivátu etanolu vzorca (III) s chlóracetátom sodným môže byť uskutočnená v relatívne prijateľnom výťažku, pokiaľ sú reaktanty pridávané do roztoku derivátu etanolu vzorca (III) v niekoľkých dávkach. Pridanie reaktantov môže byť naprogramované na báze kontinuálneho monitorovania zloženia reakčnej zmesi. Táto technológia je dosť komplikovaná, predovšetkým v priemyselnom meradle.
Naposledy uvedený spôsob bol vylepšovaný spôsobom opísaným v PL-P č. 163 415 (Chem. Abstr., 123, 55923s), v ktorom je reakcia uskutočnená v systéme pozostávajúcom z dvoch fáz v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla a vodného roztoku hydroxidu sodného za vzniku dihydrochloridu cetirizínu vo výťažku 60 %. Aj keď je tento spôsob menej komplikovaný než spôsob podľa IJK-P č. 2 225 320, pohybujú sa celkové výťažky iba okolo 54 %, pričom tieto výťažky sú vypočítané pre derivát etanolu vzorca (III) pripravený najlepším spôsobom.
Ďalší spôsob prípravy cetirizínu je známy z UK-P č. 2 225 321 (Chem. Abstr., 113, 191396t), v ktorom je l-[(4-chlórfenyl)fenylmetyl]piperazín vzorca (VI) podrobený reakcii s chlóretoxyacetonitrilom za vzniku nitrilového derivátu vzorca (IX)
Ô ktorý je hydrolyzovaný v kyslom alebo alkalickom prostredí na cetirizín. Týmto spôsobom je dihydrochlorid cetirizínu získaný z nitrilového derivátu vzorca (IX) v celkovom výťažku 60,5 % v prípade kyslej hydrolýzy a v celkovom výťažku 65,6 % v prípade alkalickej hydrolýzy.
Ale reakciou l-[(4-chlórfenyl)fenylmetyl]-piperazínu vzorca (VI) s chlóretoxyacetonitrilom vzniká nitrilový derivát vo výťažku 86,4 %, čím je celkový výťažok syntézy znížený na 52,2 %, resp. 56,6 %.
Ďalej by mal byť zobratý do úvahy fakt, že podľa literatúry [E. J. Salmi, R. Leimu a H. Kallio, Suomen Kemistilehti, 17B, 17-19 (1944)] môže byť chlóretoxyacetonitril pripravený z etylénchlórhydrínu vo dvoch krokoch pomocou veľmi jedovatého kyanidu meďného v celkovom výťažku 58 %.
Na záver by malo byť povedané, že jednoduchý spôsob prípravy je dosiahnutý spôsobom publikovaným v európskej patentovej prihláške č. 801 064, v ktorej je cetirizín pripravený z l-[(4-chlórfenyl)fenylmetyl]-piperazínu vzorca (VI) s 2-chlóretoxyoctovou kyselinou v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti prostriedku pútajúceho kyselinu. V publikácii je uvedený iba jeden príklad, ktorý neobsahuje buď výťažok, alebo charakterizáciu produktu.
Ďalšou nevýhodou tohto spôsobu je nedostupnosť 2-chlóretoxyoctovej kyseliny v priemyselnom meradle.
Zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť ekonomický spôsob prípravy cetirizínu, ktorý uspokojuje najprísnejšie požiadavky na kvalitu.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že uvedený zámer je dosiahnutý, pokiaľ je v spôsobe prípravy {2-[4-(a-fenyl-/>-chlórbenzyl)piperazin
-l-yl]etoxy]octovej kyseliny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou alebo soli s kovom zahrnujúcej hydrolýzu zodpovedajúceho acetamidu v alkalickom alebo kyslom prostredí, a pokiaľ je treba, tak konvertovanie vzniknutého produktu na adičnú soľ s kyselinou alebo soľ s kovom, a/alebo uvoľnenie bázy z adičnej soli s kyselinou alebo soli s kovom, používaná zlúčenina všeobecného vzorca (II) alebo jej adičná soľ s kyselinou ako acetamid, a pokiaľ je treba, potom hydrolýza je uskutočňovaná v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu.
Predložený vynález zahrnuje {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy}-acetamidy všeobecného vzorca (II), ktoré sú nové zlúčeniny.
Opis výhodných uskutočnení
V spôsobe podľa predloženého vynálezu je východisková zlúčenina acetamid všeobecného vzorca (II) alebo jeho adičná soľ s kyselinou vytvorená s organickou alebo anorganickou kyselinou a východisková zlúčenina je podrobená alkalickej alebo kyslej hydrolýze štandardným spôsobom, pokiaľ je treba potom v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu.
Pokiaľ je treba, potom vytvorený produkt je konvertovaný na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou alebo soľ s kovom, a/alebo je báza uvoľnená z jej adičnej soli s kyselinou alebo soli s kovom štandardným spôsobom.
Hydrolýza {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l -yl]etoxy}-acetamidov všeobecného vzorca (II) prebieha prekvapivo rýchlo a úplne, bez tvorby vedľajších produktov, v priebehu 1-8 hodín v závislosti od charakteru substituentov R1 a R2. Z reakčnej zmesi môže byť cetirizín alebo jeho dihydrochlorid jednoducho separovaný vo veľmi čistej forme, ktorá je dostatočná z hľadiska veľmi prísnych požiadaviek (meranie na HPLC) na kvalitu, uvedených v European Pharmacopoeia, 3, (1997) na str. 1084.
Z teoretického hľadiska je prekvapujúce, že hydrolýza 2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy]-acetamidov všeobecného vzorca (II) prebieha tak rýchlo, pretože je známe z literatúry, že dialkylacetamidy sú stabilné zlúčeniny, hydrolýza prebieha veľmi pomaly a vyžaduje extrémne reakčné podmienky. Napríklad /V,;V,A,A''-tetraetyl-5,5-dimetyl-3,7-dioxándiamid bol hydrolyzovaný v 3N vodnom roztoku hydroxidu sodného za varu počas 5 dní za vzniku zodpovedajúcej dikarboxylovcj kyseliny vo výťažku 91,5 % [ď. Chem. Soc. Perkin Trans. í, 1981, 741 - 745, Chem. Abstr., 95, 42286q (1981)]. Ale po 5 dennom vare bolo iba 39,8 % zodpovedajúceho A/,X,,N',.'V'-tctrametylového derivátu konvertované na zodpovedajúcu dikarboxylovú kyselinu, ktorá bola separovaná ako metylester. Ďalej, pokiaľ napríklad treo-10,1 l-dihydroxy-A'.N-dimetyl-nonadckanarnid bol zahrievaný v etanole s 2N vodným roztokom hydroxidu sodného počas 1 hodiny, nebol pozorovaný rozklad za vzniku zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny (J. Chem. Soc, 1961, 351 - 356, Chem. Abstr., 55, 12276g (1961)). Toto je príčinou spracovania, podľa ktorého sú amidy karboxylových kyselín hydrolyzované na karboxylové kyseliny v koncentrovanom alkalickom alebo skôr v koncentrovanom kyslom prostredí v prítomnosti nitritov (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chernie, Vol. 8,432; A. R. Katritzky et. al., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 5,34 - 36 (1995)).
Výhodne jc A',A'-dimctyl-(2-[4-(a-fcnyl-p-chlórbcnzylJpiperazin-l-yl]-etoxy] acetamid používaný ako acetamid všeobecného vzorca (II).
Podľa výhodného spôsobu predloženého vynálezu je hydrolýza {2-[4-(a-fenyl-/7-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy}-acctamidov všeobecného vzorca (II) uskutočnená vo vodnom roztoku hydroxidu alkalického kovu, výhodne hydroxidu sodného alebo draselného, kde koncentrácia bázy v roztoku sa pohybuje v rozmedzí 2 - 25 hmotn. %, výhodne 6-16 hmotn. %, vhodne okolo 12 hmotn. %, všeobecne pri teplote 40 - 110 °C, výhodne pri teplote 70 až 110 °C, výhodne za varu roztoku. Po alkalickej hydrolýze je produkt separovaný nasledovne: reakčná zmes sa zriedi vodou, okysli kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,8 - 4,0, cetirizínová báza sa rozpustí v organickom rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, výhodne v dichlórmetáne, organický roztok sa zahustí do sucha za zníženého tlaku a zostávajúci medovitý zvyšok sa rozpustí v 5 - 36 %, výhodne 10-20%, výhodne 16 % chlorovodíkovej kyseline. Potom sa do roztoku kvôli kryštalizácii dihydrochloridu pridá organické rozpúšťadlo miešateľné s vodou, výhodne acetón, metyletylketón alebo tetrahydrofurán, alebo sa roztok kyseliny chlorovodíkovej koncentruje za zníženého tlaku, dokým obsah vody nie je 20 - 25 hmotn. % a ku koncentrovanému roztoku sa pridá uvedené organické rozpúšťadlo rozpustné vo vode a medovitý dihydrochlorid cetirizínu sa rekryštalizuje.
Ďalšou možnosťou je po hydrolýze a upravení pH na 3,8 - 4,0 roztok cetirizínovej bázy v dichlórmetáne extrahovať výhodne s 5 - 30 % kyselinou chlorovodíkovou, potom vodný roztok koncentrovať za redukovaného tlaku, čím sa zníži obsah vody na 20 - 25 hmotn. % a potom postupovať podľa uvedeného spôsobu , čím sa získa dihydrochlorid cetirizínu.
Po zahustení roztoku cetirizínovej bázy v dichlórmetáne môže byť vzniknutý medovitý zvyšok rozpustený v organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, výhodne v acetóne, metylketóne alebo tetrahydrofuráne, a potom takto získaný roztok cetirizínovej bázy v organickom rozpúšťadle môže byť podrobený reakcii s kyselinou chlorovodíkovou. Kyslý roztok je spracovávaný akýmkoľvek uvedeným spôsobom, čím sa získa dihydrochlorid cetirizínu.
Podľa ďalšieho výhodného spôsobu predloženého vynálezu je hydrolýza acetamidu všeobecného vzorca (II) uskutočnená vodným roztokom anorganickej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej pri teplote 40 až 110 °C, výhodne 70 - 110 °C, vhodne pri vare roztoku. Všeobecne je používané 2 - 25 hmotn. %, výhodne 10-20 hmotn. %, vhodne okolo 15 hmotn. % roztoku anorganickej kyseliny. Kvôli separácii produktu je získaný kyslý hydrolyzát zriedený vodou, pH je upravené na 3,8 - 4,0 pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného a ďalej sa postupuje podľa spôsobu uvedeného pri alkalickej hydrolýze.
Buď alkalická, alebo kyslá hydrolýza môže byť uskutočnená v prítomnosti katalyzátora s fázovým prenosom, a pokiaľ je treba, tiež spolurozpúšťadla. Ako katalyzátor fázového prenosu môže byť používaný tetraalkylamóniumhalogenid, výhodne tetrabutylamóniumchlorid, trietylbenzylamóniumchlorid alebo trioktylmetylamóniumchlorid (Aliquat 336) alebo Crown-éter, výhodne 15-crown-5 alebo 18-crown-6. Spolurozpúšťadlo môže byť organické rozpúšťadlo miešateľné s vodou, napr. etanol, butanol, etylénglykol alebo dioxán.
Pokiaľ je v spôsobe podľa predloženého vynálezu ako východisková látka používaná adičná soľ s kyselinou acetamidu všeobecného vzorca (II) pripravená s organickou kyselinou, potom táto organická kyselina kryštalizuje z reakčnej zmesi po precipitácii produktu s kyselinou. V tomto prípade môže byť precipitovaná organická kyselina pred extrakciou produktu dichlórmctánom separovaná filtráciou, čím sa dosiahne ľahšia separácia fáz. Ale reakčná zmes môže byť tiež spracovávaná bez separácie organickej kyseliny.
Teda spôsob podľa predloženého vynálezu je ekonomický, je ľahko uskutočniteľný a poskytuje cetirizín alebo jeho adičnú soľ s kyselinou vo veľmi čistej forme.
Druhý aspekt predloženého vynálezu sa týka nových medziproduktov všeobecného vzorca (II), v ktorých substituenty R1 a R2 majú definovaný význam, a ich adičných solí s kyselinou vytvorených s anorganickými alebo organickými kyselinami. Predložený vynález zahrnuje izoméry {2[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1 -yl] etoxy} acetamidov všeobecného vzorca (II) a ich zmesi.
Vo všeobecnom vzorci (II) pri definícii substituentov R1 a R2 môže Cj^alkylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou mať lineárny alebo rozvetvený reťazec, napr. metyl, etyl, izopropyl, Zerobutyl alebo benzyl atď. Cj^alkenylová skupina je napr. alylová alebo metalylová skupina.
Výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (II) je (RS)-;V,,V-dimetyi-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazín-1 -yl]etoxyjacetamid.
{2-[4-(oÍ-Fenyl-p-chlórbenzyl)piperazín-l-yl]etoxy}acetamid všeobecného vzorca (11) je pripravený reakciou soli {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyI)piperazín-1 -yl]etoxy] etanolu vzorca (III) s alkalickým kovom s 2-halogénacetamidom všeobecného vzorca (IV), v ktorom substituenty R1 a R2 sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom (II), kde X znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, v organickom aprotickom rozpúšťadle, a pokiaľ je treba, konvertovaním získanej bázy všeobecného vzorca (II) na adičnú soľ s anorganickou kyselinou alebo organickou kyselinou, alebo uvoľnením bázy z jej adičnej soli s kyselinou.
Reakcia je uskutočnená pri teplote nepresahujúcej 120 °C, výhodne 60 - 90 °C.
Soľ (2-[4-(cŕ-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy] etanolu vzorca (III) s alkalickým kovom je pripravená v inertnom aprotickom rozpúšťadle pomocou hydridu alkalického kovu, amidu alebo alkoholátu, výhodne hydridu sodného, amidu sodného alebo metylátu sodného. Neutrálne aprotické rozpúšťadlo je organické aprotické rozpúšťadlo inertné z hľadiska reakcie, výhodne benzén, toluén, xylén alebo Ar,M'-dimetylformamid.
Nové {2-[4-(a-fcnyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy} acetamidy všeobecného vzorca (II) sú separované z reakčnej zmesi štandardným spôsobom. Podľa výhodného spôsobu je zlúčenina všeobecného vzorca (II) rozdelená medzi vodu a organické rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou, fázy sú separované a organická fáza obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je odparená.
Podľa predovšetkým výhodného spôsobu separácie sú pri uvedenom delení zlúčeniny všeobecného vzorca (II) medzi vodu a organické rozpúšťadlo kontaminanty odstránené z organického roztoku upravením pH na 6,2 - 6,7, výhodne 6,4, vodným roztokom anorganickej alebo organickej kyseliny, výhodne chlorovodíkovej kyseliny, uskutočnením extrakcie a separáciou fáz. Potom sa do organického rozpúšťadla pridá ďalší podiel vody, pH sa upraví na 4 pridaním vodnej kyseliny, čim sa produkt konvertuje na svoju adičnú soľ s kyselinou, ktorá sa následne rozpusti vo vodnej fáze. Po separácii fáz sa báza uvoľni alkáliou, výhodne vodným roztokom hydroxidu sodného, a znovu extrahuje organickým rozpúšťadlom nerozpustným vo vode, výhodne dichlórmetánom. Po zahustení roztoku sa zvyšok rozpusti v nižšom alkanole, výhodne izopropanole, a vzniknutý roztok sa nechá reagovať s alkanolom obsahujúcim chlorovodík, výhodne izopropanolom obsahujúcim chlorovodík za vzniku dihydrochloridu, ktorý sa vyzráža v kryštalickej forme pridaním rozpúšťadla, ktoré nerozpúšťa produkt, výhodne di(nižší alkyljketón, výhodne acetón.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia separácie dihydrochloridu acetamidu všeobecného vzorca (II), po odparení roztoku bázy v organickom rozpúšťadle, je zvyšok rozpustený v studenej kyseline chlorovodíkovej, voda je oddestilovaná za zníženého tlaku, a do zvyšku sa pridá di(nižší alkyl)ketón, výhodne acetón, kvôli kryštalizácii dihydrochloridu.
To znamená, že acetamid všeobecného vzorca (II) sa získa vo veľmi čistej forme, ktorá je vhodná na prípravu čistého cetirizínu.
Dlhý čas bol v literatúre (H. Morren et al., Belg. Chem. Industrie, XIX, 1176 - 1185 (1954), Chem. Abstr., 53, 2240e (1959)) na prípravu acetamidu všeobecného vzorca (II) ako východisková látka uvedený {2-[4-(a-fenvl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]} etanol vzorca (III). Na prípravu veľmi čistého cetirizínu je veľmi výhodné použiť monohydrát dihydrochloridu (2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]}etanolu (t. t. 196 - 205 °C (pri rozklade), obsah vody (metódou Karia Fischera) 4,6 %.
Z literatúry sú známe tiež 2-halogénacetamidy všeobecného vzorca (IV) (W. E. Weaver and W. M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc, 69, 516 (1947); J. Kasprzyk et al., J. Heterocycl. Chem., 30, 119 (1993)) a môžu byť ľahko pripravené spôsobom opísaným v uvedených odkazoch.
Vynález je ďalej osvetlený nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxyjacetamidov všeobecného vzorca (II)
Príklad 1 (RS)-N,7V-Dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1 -yl] etoxy} -acetamiddihydrochlorid
Do roztoku 99,3 g (0,3 mol) (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]} etanolu v 500 ml toluénu sa pridá 25,8 g (0, 33 mol) 50 % suspenzie amidu sodného v toluéne pri teplote 25 °C pod prúdom dusíka. Reakčná zmes sa umiestni do olejového kúpeľa zahriateho na teplotu 105 °C a nechá sa reagovať počas 3 hodín. Počas reakcie sa teplota reakčnej zmesi udržuje pri 80 - 85 °C, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 40 °C, po kvapkách sa pridá
40,1 g (0,33 mol) iV,/V-dimetyl-2-chlór-acctamidu a mieša sa pri teplote 50 °C počas ďalších 2 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá 120 g nasekaného ľadu a pH sa upraví na 6,4 pridaním 8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Fázy sa separujú a do tolucnovcj fázy sa pridá 150 ml vody a pH zmesi sa upraví na 4 pridaním asi 21 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa separuje, pridá sa 300 ml dichlórmetánu a pH sa uprav! na 7 - 8 pridaním 28 ml (0,28 mol) 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáza sa separuje, extrahuje 40 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje a odparuje sa za zníženého tlaku. Medovitý zvyšok (124 g, 99 %) sa rozpustí v 50 ml izopropanolu a do vzniknutého roztoku sa za stáleho miešania pri izbovej teplote pridá po kvapkách 90 ml izopropanolu obsahujúceho 25 hmotn. % chlorovodíka. Do reakčnej zmesi sa za stáleho miešania pridá 1 000 ml acetónu a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Precipitované kryštály sa filtrujú, premývajú 3x vždy s 50 ml acetónu, potom so 100 ml diizopropyléteru.
Týmto spôsobom sa získa 120 g (81,8 %) (RSj-.V.A'-dimetyl- {2- [4-(a-feny 1-p-ch 1 órben zyl )piperazin-1 -yl] etoxy] acetamid-dihydrochloridu. Teplota topenia: 182 - 190 °C.
Spektrálne dáta bázy:
IČ (KBr): v C = O 1658 cm ’.
pmr (CDC13): δ ppm 2,41 (bs, 4H, piperazín 3,5-NCH2), 2,53 (t, J = 5,8 Hz, 4H, piperazín 2,6-NCH2), 2,62 (t, J = = 7,0 Hz, 2H, etoxy NCH2), 2,92 a 2,98 (dvojité s, 2x3H, NCH3), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H, etoxy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1 H, CH), 7,15 - 7,37 (m, 9H, ArH).
Príklad 2 (RS)-M,Aľ-Dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1 -yl] etoxy} -acetamid-dihydrochlorid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 s tým rozdielom, že báza vo forme medovitého zvyšku sa rozpustí v 100 ml 20 % kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa koncentruje pri teplote 10 - 20 °C za zníženého tlaku, dokiaľ sa obsah vody nezníži na asi 5 %. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml izopropanolu, a do vzniknutého roztoku sa pridá 1000 ml acetónu a ďalej sa postupuje podľa spôsobu z príkladu 1. Týmto spôsobom sa získa 110 g (76,4 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 184 - 189 °C.
Príklad 3 (RS)-7V,y-Dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-p-ehlórbenzyl)piperazin-1 -yljetoxy) -acetamid-dihydrochlorid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 s tým rozdielom, že medovitý zvyšok sa rozpustí v 30 ml metanolu a do vzniknutého roztoku sa pridá 80 ml metanolu obsahujúceho 27 % chlorovodíka, potom sa dihydrochlorid separuje podľa spôsobu z príkladu 1. Týmto spôsobom sa získa 108,9 g (75,6 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 185 až 190 °C.
Príklad 4 (RS)-N,V-Dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlórbenzyl)pipcrazin-1 -yljetoxy} -acetamid-dihydrochlorid
Monohydrát (RS)-{2-[4-(o-fenyI-g>-chlórbenzyl)-piperazin-l-yl]}etanoldihydrochloridu (126,8 g, 0,3 mol) sa rozpustí v 300 ml vody a do vzniknutého roztoku sa pridá 100 g nasekaného ľadu. Do vzniknutého roztoku sa pridá 200 ml toluénu a pH sa upraví na 8 pridaním 60 ml 40 % (hmotn, %) vodného roztoku hydroxidu sodného. Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje s 50 ml toluénu. Spojené toluénové roztoky sa premývajú s 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a ďalej sa postupuje podľa spôsobu z príkladu 1. Týmto spôsobom sa získa 129,2 g (88,1 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 185 až 190 °C. Čistota: viac než 99,6 % podľa HPLC.
Príklad 5 (RS)-N,JV-Dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlórbenzyl)piperazin-1 -yljetoxy} -acetamid-fumarát
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 s tým rozdielom, že reakcia sa uskutočňuje v miere 0,025 molov a medovitá báza (10,3 g, 98 %) sa rozpustí v 10 ml izopropanolu, do vzniknutého roztoku sa pridá 2,9 g (0,024 mol) fumarovej kyseliny a zmes sa zahrieva, dokým sa nerozpustí. Do horúceho roztoku sa pridá 40 ml etylacetátu a produkt sa nechá kryštalizovať. Po ochladení sa kryštály filtrujú a premyjú etylacetátom. Týmto spôsobom sa získa 11,2 g (84,0 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 138 a 141 °C.
Príklad 6 (RS)-N,7V-Dietyl-{2-[4-(«-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yljetoxy} -acetamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 s tým rozdielom, že reakcia sa uskutočňuje v miere 0,025 molov a namiesto A',/V-dimetyl-2-chlóracctamidu sa používa 4,11 g (0,0275 mol) .V.V-dietyl-ž-chlóracetamidu. Pri spracovaní reakčnej zmesi sa medovitá báza (9,98 g, 89,9 %) nekonvertuje na dihydrochlorid, ale čistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze chloroformu obsahujúceho 1-10 % metanolu kontinuálnym zvyšovaním polarity zmesi.
Týmto spôsobom sa získa 9,16 g (82,5 %) požadovanej zlúčeniny ako svetložltého medovitého produktu. Rf= 0,45 (silikagélová platňa Merck (Kieselgel Merck plate), chloroform : metanol = 9 : 1).
IČ (KBr): ľ C = O 1646 cm' pmr (CDC13): ô ppm 1,10 a 1,15 (dvojité t, J = 7, 0 Hz, 2x311, CHj), 2,42 (bs, 4H, piperazín 3,5-NCHj), 2,54 (bs, 4H, piperazín 2,6-NCH2), 3,30 a 3,33 (dvojité m, 2x2H, etyl NCH2), 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H, etoxy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, IH, CH), 7,17 - 7,37 (m, 9H, ArH).
Príklad 7 (RSj-MN-Dialyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yljetoxy} -acetamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že namiesto AjA-dietyl-Ž-chlóracetamidu sa používa 4,77 g (0,0275 mol) AQV-dialyl-ž-chlóracetamidu a na konci spracovania sa získa medovitá báza (10,5 g, 89 %), ktorá sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze chloroformu a 2 % metanolu. Týmto spôsobom sa získa 9,45 g (80,1 %) požadovanej zlúčeniny ako svetložltého medovitého produktu. Rf = 0,5 (silikagélová platňa Merck, chloroform : metanol = 9 : 1). IČ (KBr): v C = O 1657 cm '.
pmr (CDC13): δ 2,42 (bs, 4H, piperazín 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazín 2,6-NCH2), 2,62 (t, J = 5,8 Hz), 2H, etoxy NCH2), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H, etoxy OCH2), 3,86 (t, J = 5, 8 Hz), 2H, NCH2), 3,96 (t, J = 5,8 Hz), 2H, NCH2), 4,15 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, IH, CH), 5,16 (m, 4H, CCH2), 5,72 (m, 2H, CH), 7,17 - 7,38 (m, 9H, ArH).
Príklad 8 (RS)-{2-[4-(a-Fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yljetoxy} acetylmorfolid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 s tým rozdielom, že reakcia sa uskutočňuje v miere 0,05 mol a namiesto A',.V-dimetyl-2-chlóracetamidu sa používa 8,9 g (0,05 mol) chlóracetylmorfolidu. Medovitá báza (10,4 g, 45,4 %) získaná na konci spracovania reakčnej zmesi sa čistí chromatografíou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetátu a 10 % metanolu.
Týmto spôsobom sa získa 8,3 g (36,2 %) požadovanej zlúčeniny vo forme olejovitého produktu. Rf = 0,35 (silikagélová platňa Merck, chloroform : metanol = 9 : 1). IČ (KBr): v C = O 1655 cm1.
pmr (CDClj): δ 2,41 (bs, 4H, piperazín 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazín 2,6-NCH2), 2,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H, etoxy NCH2), 3,50 (m, 4H, morfolino NCH2), 3,57 (m, 4H, morfolino OCH2), 3,62 (t, J = 5, 6 Hz, 2H, etoxy OCH2), 4,13 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, IH, CH), 7,16 - 7,36 (m, 9H, ArH).
ms (Cl): (M+l)+ = 458.
Príklad 9 (RS)-A,/V-DicykIohexyl-{2-[4-(a-fenyi-/j-chlórbenzyl)-piperazin-1 -yljetoxy} -acetamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 s tým rozdielom, že reakcia sa uskutočňuje v miere 0,02 mol a namiesto .V,jV-dimetyl-2-chIóracetamidu sa používa 5,2 g (0,02 mol) AQV-dicyklohexyl-2-chlóracetamidu. Týmto spôsobom sa získa 9,8 g (88, 9 %) požadovanej zlúčeniny vo forme medovitého produktu. Čistota: 99 % podľa HPLC.
IČ (KBr): y C = O 1656 cm1.
pmr (CDC13): 1,23 (m, 4H, cyklohexyl 4-CH2), 1,46 - 1,78 (m, 16H, cyklohexyl 2,3,5,6-CH2), 2,45 (bs, 4H, piperazín
3.5 NCH2), 2,59 (bs, 4H, piperazín 2,6-NCH2), 2,67 (m, 2H, etoxy NCH2), 3,48 (m, 2H, cyklohexyl CH), 3,67 (m, 2H, etoxy OCH2), 4,08 (s, 2H, COCH2), 4,21 (s, IH, CH), 7,17-7,36 (m, 9H, ArH).
Príklad 10 (RS)-jV,A,-Dicyklohexyl-(2-[4-(a-fenyl-Jc-chlórbenzyl)piperazin-1 -yljetoxy} -acetamid-dimaleinát
1,1 g medovitej bázy pripravenej podľa spôsobu z príkladu 9 sa rozpustí v 3 ml izopropanolu a do vzniknutého roztoku sa pri izbovej teplote pridá roztok 0,23 g maleínovej kyseliny v 2 ml izopropanolu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 14 hodín. Precipitované kryštály sa filtrujú a premývajú izopropanolom.
Týmto spôsobom sa získa 0,81 g (60,8 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 149 - 152 °C. Čistota: 99,6 % podľa HPLC.
Príklad 11 (RS)-jV,A-Dibenzyl-{2-[4-(a-fenyl-/7-chlórbenzyl)piperazin-1 -yljetoxy} -acetamid
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 1 s tým, že reakcia sa uskutočňuje v miere 0,05 mol a namiesto ΛΙ,Ύ-dimetyl-2-chlóracetamidu sa používa 13,7 g (0,05 mol) N.N-dibenzyl-2-chlóracetamidu a medovitá báza (25,1 g,
88.5 %) získaná na konci spracovania reakčnej zmesi sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze zmesí etylacetátu a n-hexánov kontinuálnym zvyšovaním polarity zmesi. Týmto spôsobom sa získa 17,0 g (57 %) požadovanej zlúčeniny vo forme medovitého produktu. Rf = = 0,7 (silikagélová platňa Merck, etylacetát : metanol = = 1:1).
IČ (KBr): v C = O 1654 cm’1.
pmr (CDCI3): δ 2,35 (bs, 4H, piperazín 3,5-NCH2), 2,49 (bs, 4H, piperazín 2,6-NCH2), 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H, etoxy NCH2), 3,68 (t, J = 5, 5 Hz, 2H, etoxy OCH2), 4,16 (s, IH, CH), 4,25 (s, 2H, COCH2), 4,43 (s, 2H, PhCH2), 4,55 (s, 2H, PhCH2), 7,16-7,37 (m, 9H, ArH).
Príklad 12 (RS)-lV,A-Dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1 -yljetoxy} -acetamid-dihydrochlorid
Do roztoku 99,3 g (0,3 mol) (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]} etanolu v 500 ml toluénu sa pri teplote 25 °C za stáleho miešania pod prúdom dusíka pridá 17,8 g (0,33 mol) metylátu sodného. Reakčná zmes sa zahrieva k varu a 200 ml rozpúšťadla sa oddestiluje, potom sa súčasne pridáva 500 ml absolútneho toluénu tak, aby sa udržoval objem reakčnej zmesi medzi 250 - 350 ml. Na konci pridávania toluénu by nemal byť detegovaný žiadny metanol v destiláte. Zahrievanie reakčnej zmesi sa zastaví a pridá sa 200 ml absolútneho toluénu a teplota reakčnej zmesi sa upraví na 40 °C a po kvapkách sa pridáva 40,1 g (0,33 mol) A/jV-dimetyl-Ž-chlór-acetamidu. Reakčná zmes sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1. Týmto spôsobom sa získa 120 g (81,8 %) (RS)-AQV-dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yljetoxy}-acetamid-dihydrochloridu s rovnakou čistotou ako má produkt podľa príkladu 1.
Príprava {2-[4-(a-feriyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-l-yljetoxy} octovej kyseliny vzorca (I)
Príklad 13
Dihydrochlorid (RS)- {2-[4-(a-fenyl-^-chlórbenzyl)-piperazin-1 -yl] etoxy} -octovej kyseliny
Do roztoku 97,8 g (0,2 mol) (RS)-ľV,.V-dimctyl-|2-[4-(a-fenyl-/>-chlórbenzyl)piperazin-l-yljetoxy}-acetamid-dihydrochloridu v 340 ml vody sa za stáleho miešania pridá roztok 80 g (2,0 mol) hydroxidu sodného v 200 ml vody. Suspenzia sa varí počas 2,5-hodiny, pričom dusík sa nechá prebublávať zmesou. Reakčná zmes sa ďalej ochladí na teplotu 40 °C a zriedi sa s 500 ml vody, okyslí sa pridaním 120 ml kyseliny chlorovodíkovej tak, aby pH zmesi bolo 3,8. Reakčná zmes sa extrahuje so 400 ml dichlórmetánu, potom s 200 ml dichlórmetánu a spojené organické fázy sa odparujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml vody, okyslí sa pridaním 24 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zahusťuje sa do sucha za zníženého tlaku. Hustý olejovitý zvyšok sa rozpustí v 50 ml acetónu. Do takto vzniknutého roztoku sa pridá 550 ml acetónu a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Precipitovaný kryštalický produkt sa filtruje, premýva acetónom, potom dietyléterom a suší sa za zníženého tlaku.
Týmto spôsobom sa získa 74,3 g (80,5 %) čistej požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 226 - 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 14
Dihydrochlorid (RS)- {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-1 -yl] etoxy} -octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že namiesto dihydrochloridu (RS)-A',/V-dimetyl- {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)pipcrazin-l-yl]etoxy}-acetamidu sa používa 83,2 g (0,2 mol) bázy (RS)-.V,,V-dimctyl-{2-[4-(ce-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy}-acetamidu. Týmto spôsobom sa získa 75,0 g (81,3 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 225 - 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 15
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-l-yl]etoxy}-octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že namiesto (RS)-7V,JV-dimetyl-{2-[4-(o!-fenyl-p-chlórbenzyljpiperazin-1 -yljetoxy} -acetamid-dihydrochloridu sa používa 106,4 g (0,2 mol) (RS)-.'V,<V-dimctyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1 -yljetoxy} -acetamid-fumarátu a po upravení pH reakčnej zmesi na 3,8 sa precipitovaná fumarová kyselina filtruje kvôli uľahčeniu extrakcie s dichlórmetánom. Týmto spôsobom sa získa 71,8 g (77, 8 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 225 - 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným n Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 16
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-1-yljetoxy} octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 14 s tým rozdielom, že namiesto (RS)-jV,Ar-dimetyl-{2-[4-(«-fenylľp-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy}-acetamidu sa používa 104,4 g (0,2 mol) ÍRS)-,'V,:V-dietyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1-yljetoxy}-acetamidu a 100 ml dioxánu ako spolurozpúšťadla. Počas alkalickej hydrolýzy sa reakčná zmes zahrieva počas 4 hodín. Týmto spôsobom sa získa 69,1 g (74,9 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 225 až 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 17
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-l-yl]etoxy{ octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 14 s tým rozdielom, že namiesto (RS)-/V,.\'-dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-/7-chlórbenzyl)piperazin-l-yljetoxy}-acetamidu sa používa 110,0 g (0,2 mol) (RS)-AUV-dialyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1-yljetoxy}-acetamidu a 100 ml dioxánu ako spolurozpúšťadla. Počas alkalickej hydrolýzy sa reakčná zmes zahrieva počas 10 hodín. Týmto spôsobom sa získa 64,0 g (69, 3 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 225 až 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Príklad 18
Dihydrochlorid (RS)- {2-[4-(a-fenyl-p>-chlórbenzyl)-piperazin-1 -yl]etoxy} -octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 14 s tým rozdielom, že namiesto (RS)-A’,A-dimetyl-{2-[4-(ct-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy}-acetamidu sa používa 107,7 g (0,2 mol) (RS)-]2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy}-acetylmorfolidu a hydrolýza sa uskutočňuje počas 5 hodín za varu. Týmto spôsobom sa získa 72,4 g (78,4 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 225 až 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 19
Dihydrochlorid (RS)- {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-1-yljetoxy}-octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že po hydrolýze sa reakčná zmes zriedi s 3500 ml vody, extrahuje so 600 ml etylacetátu a 200 ml diizopropyléteru. Zvyšky organických rozpúšťadiel sa odstránia z vodného roztoku za zníženého tlaku a ďalej sa postupuje podľa spôsobu z príkladu 13. Týmto spôsobom sa získa 68,1 g (73,8 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 226 až 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 20
Dihydro chlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-1 -yl]etoxy)-octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že po hydrolýze sa reakčná zmes zriedi s 3500 ml vody, ochladí sa na teplotu 0 °C, precipitovaná kryštalická sodná soľ cetirizínu sa nechá sedimentovať počas 1 hodiny, potom sa filtruje a rozpustí v 1000 ml vody, pH sa upraví na 3,8 pridaním kyseliny chlorovodíkovej a ďalej sa postupuje podľa spôsobu z príkladu 13. Týmto spôsobom sa získa 65,7 g (71,2 %) požadovanej zlúčeniny. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 21
Dihydrochlorid (RS)- {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-l-yl]etoxy}-octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že hydrolýza sa uskutočňuje so 170 ml (2,0 mol) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a na konci hydrolýzy sa pH reakčnej zmesi upraví na požadovanú hodnotu 3,8 pridaním 270 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Týmto spôsobom sa získa 70,6 g (76,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 225 - 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 22
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-l-yl]etoxy}-octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že hydrolýza sa uskutočňuje so 170 ml (0,9 mol) 50 % kyseliny sírovej a na konci hydrolýzy sa pH reakčnej zmesi upraví na požadovanú hodnotu 3,8 pridaním 260 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Týmto spôsobom sa získa 67,3 g (72,9 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 225 - 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 23
Dihydrochlorid (RS)- {2-[4-(cŕ-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-1 -yljetoxy) -octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že s pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného do roztoku reakčnej zmesi sa tiež pridá 2 g Aliquat 336 (trioktymetylamóniumchloridu). Týmto spôsobom sa získa 74,9 g (81,2 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 226 až 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 24
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)-piperazin-l-yl]etoxy}octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že s pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného do roztoku reakčnej zmesi sa tiež pridá 1 g 15-crown-5(l,4,7,10,13-pentaoxacyklo-pentadekán). Týmto spôsobom sa získa 76,1 g (82,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 226 - 228 °C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Príklad 25
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlórbenzyl)-piperazin-1-yljetoxy} octovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 13 s tým rozdielom, že hydrolýza sa uskutočňuje s 280 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu draselného. Týmto spôsobom sa získa 75,0 g (81,3 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 226 - 228 “C. Čistota produktu zodpovedá požiadavkám na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
vyznačujúci sa tým, že (2-[4-(a-fenyl-/?-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy}acetamid všeobecného
v ktorom substituenty R1 a R2 znamenajú nezávisle C^alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, C2.4-alkenylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo substituenty R1 a R2 dohromady s priľahlým atómom dusíka tvoria morfolinoskupinu, alebo jeho adičná soľ s kyselinou je použitá ako acetamid.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrolýza sa uskutočni v prítomnosti katalyzátora s fázovým prenosom.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že {2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1-yljetoxy} acetamid všeobecného vzorca (II) je (RS)-7V,/V-dimetyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-
-1 -yl] etoxy} -acetamid.
4. {2-[4-(a-Fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]etoxy}acetamid všeobecného vzorca (II), v ktorom substituenty R1 a R2 majú definovaný význam, alebo jeho adičná soľ s kyselinou.
5. (RS)-'V,A'-Dimetyl-{2-[4-(a-feny]-/)-chlórbenzyl)-piperazin-1-yljetoxy} -acetamid alebo jeho adičná soľ s kyselinou.
6. Spôsob prípravy {2-[4-(o-fenyl-/>-chlórbenzyl)piperazin-1-yljetoxy}-acetamidu všeobecného vzorca (II), v ktorom substituenty R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1, alebo jeho adičnej soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že soľ alkalického kovu s {2-[4-(tt-íen ví -/7-c h í órben zy 1 )p í perazi n -1 -yljetanolom vzorca (ΙΠ)
sa nechá reagovať s 2-halogénacetamidom všeobecného vzorca (IV)
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY (IV),1. Spôsob prípravy J2-[4-(a-fcnyl-p-chlórbcnzyl)piperazin-1-yljetoxy)octovej kyseliny vzorca (1) kde substituenty R1 a R2 sú definované, X znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru.7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa získaná báza všeobecného vzorca (II) konvertuje na adičnú soľ s anorganickou kyselinou alebo organickou kyselinou alebo sa báza uvoľní z jej adičnej soli s kyselinou.alebo jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou, alebo jej soli s kovom zahrnujúci hydrolýzu zodpovedajúceho acetamidu v alkalickom alebo kyslom prostredí, a, pokiaľ je žiaduce, tak konvertovanie vzniknutého produktu na adičnú soľ s kyselinou alebo soľ s kovom, a/alebo uvoľnenie bázy z adičnej soli s kyselinou alebo soli s kovom,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904439A HU226639B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them |
| HU9904438A HU226641B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid |
| PCT/HU2000/000123 WO2001040211A1 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(α-PHENYL-p-CHLOROBENZYL)PIPERAZIN-1-YL]ETHOXY}ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREFOR |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7522002A3 SK7522002A3 (en) | 2002-11-06 |
| SK285641B6 true SK285641B6 (sk) | 2007-05-03 |
Family
ID=90000077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK752-2002A SK285641B6 (sk) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | Spôsob prípravy {2-[4-(alfa-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1- yl]etoxy}octovej kyseliny a nové medziprodukty |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908999B2 (sk) |
| EP (1) | EP1233954B1 (sk) |
| JP (1) | JP4763954B2 (sk) |
| AT (1) | ATE280165T1 (sk) |
| AU (1) | AU1874201A (sk) |
| BG (1) | BG65455B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ304892B6 (sk) |
| DE (1) | DE60015177T2 (sk) |
| HR (1) | HRP20020470B1 (sk) |
| PL (1) | PL200046B1 (sk) |
| RU (1) | RU2248974C2 (sk) |
| SI (1) | SI1233954T1 (sk) |
| SK (1) | SK285641B6 (sk) |
| UA (1) | UA72949C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001040211A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005503368A (ja) * | 2001-07-26 | 2005-02-03 | ユ セ ベ ソシエテ アノニム | ２−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸誘導体、又は対応するその塩形態及びそのための中間体の調製方法 |
| WO2003104212A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | A novel amorphous form of [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1- piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride (cetirizine dihydrochloride) |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| HU227319B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate |
| KR102034448B1 (ko) | 2017-12-20 | 2019-10-18 | 주식회사 포스코 | 강재 및 이의 제조 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
| UA8337A1 (uk) * | 1981-02-06 | 1996-03-29 | Бальтес Ежен | 2-[4-(дифенілметіл)-1-піперазиніл]-оцтові кислоти або їх аміди, або їх нетоксичні фармацевтично прийняті солі, що проявляють спазмолітичну і антигістамінну активність |
| US5347060A (en) * | 1991-07-24 | 1994-09-13 | Mobil Oil Corporation | Phase-transfer catalysis with onium-containing synthetic mesoporous crystalline material |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
-
2000
- 2000-11-29 EP EP00981508A patent/EP1233954B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PL PL354677A patent/PL200046B1/pl unknown
- 2000-11-29 SK SK752-2002A patent/SK285641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 WO PCT/HU2000/000123 patent/WO2001040211A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-29 US US10/148,704 patent/US6908999B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 AT AT00981508T patent/ATE280165T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 RU RU2002118101/04A patent/RU2248974C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DE DE60015177T patent/DE60015177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 SI SI200030569T patent/SI1233954T1/xx unknown
- 2000-11-29 AU AU18742/01A patent/AU1874201A/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 JP JP2001541895A patent/JP4763954B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 UA UA2002065341A patent/UA72949C2/uk unknown
- 2000-11-29 CZ CZ2002-1712A patent/CZ304892B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-28 HR HR20020470A patent/HRP20020470B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 BG BG106760A patent/BG65455B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030092911A1 (en) | 2003-05-15 |
| HRP20020470A2 (en) | 2004-04-30 |
| DE60015177T2 (de) | 2005-10-27 |
| PL354677A1 (en) | 2004-02-09 |
| WO2001040211A1 (en) | 2001-06-07 |
| EP1233954B1 (en) | 2004-10-20 |
| BG65455B1 (bg) | 2008-08-29 |
| RU2002118101A (ru) | 2004-01-20 |
| SI1233954T1 (en) | 2005-02-28 |
| ATE280165T1 (de) | 2004-11-15 |
| BG106760A (en) | 2003-04-30 |
| SK7522002A3 (en) | 2002-11-06 |
| EP1233954A1 (en) | 2002-08-28 |
| CZ304892B6 (cs) | 2015-01-07 |
| CZ20021712A3 (cs) | 2002-09-11 |
| DE60015177D1 (de) | 2004-11-25 |
| JP4763954B2 (ja) | 2011-08-31 |
| AU1874201A (en) | 2001-06-12 |
| RU2248974C2 (ru) | 2005-03-27 |
| PL200046B1 (pl) | 2008-11-28 |
| UA72949C2 (uk) | 2005-05-16 |
| JP2003515600A (ja) | 2003-05-07 |
| US6908999B2 (en) | 2005-06-21 |
| HRP20020470B1 (en) | 2009-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ222392A3 (en) | Amino substituted piperazine derivatives | |
| EP1252151B1 (en) | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor | |
| US6255487B1 (en) | Process of preparing [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| SK285641B6 (sk) | Spôsob prípravy {2-[4-(alfa-fenyl-p-chlórbenzyl)piperazin-1- yl]etoxy}octovej kyseliny a nové medziprodukty | |
| US8207335B2 (en) | Process for making certain compounds having B1 antagonistic activity | |
| SI22489A (sl) | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov | |
| US4767767A (en) | 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities | |
| HU226641B1 (en) | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid | |
| US9102628B2 (en) | Derivatives of pyrazole 3,5-carboxylates, their preparation and their application in therapeutics | |
| US8049011B2 (en) | Process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof | |
| SK280473B6 (sk) | Spôsob prípravy (2r)-metyl-4,4,4-trifluórbutylamín | |
| JP2013006804A (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造法 | |
| HU226639B1 (en) | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them | |
| WO2013002253A1 (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造法 | |
| JPH04275271A (ja) | インドメタシン誘導体 | |
| EP4313964A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h )-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| KR100468936B1 (ko) | 치환된[2-(1-피페라지닐)에톡시]메틸화합물 | |
| SK286835B6 (sk) | Spôsob prípravy 5- a/alebo 6-substituovaných esterov kyseliny hydroxybenzoovej | |
| Robcrts et al. | PIPERAZINYL) ETHOXY] METHYL | |
| CA2369115A1 (en) | 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide derivatives and method for preparing same | |
| SI22586A (sl) | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov | |
| JPH08157452A (ja) | インドール−２−カルボキサニリド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20161129 |