CZ20021712A3 - Způsob přípravy {2-[4-(alfa-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty - Google Patents
Způsob přípravy {2-[4-(alfa-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021712A3 CZ20021712A3 CZ20021712A CZ20021712A CZ20021712A3 CZ 20021712 A3 CZ20021712 A3 CZ 20021712A3 CZ 20021712 A CZ20021712 A CZ 20021712A CZ 20021712 A CZ20021712 A CZ 20021712A CZ 20021712 A3 CZ20021712 A3 CZ 20021712A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazin
- formula
- ethoxy
- acetamide
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical class C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- -1 α-phenyl-p-chloro-benzyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- DLYBHNLWSHLFON-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCONC(=O)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 DLYBHNLWSHLFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 abstract description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 25
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQFCLJZQECVTDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetonitrile Chemical compound ClCCOCC#N GQFCLJZQECVTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHVCCTSEPFXMLY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHVCCTSEPFXMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMJCLAGJEZKZHF-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMJCLAGJEZKZHF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UVFBAACFPWESCW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]ethanol Chemical compound C1CN(CCOC(O)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVFBAACFPWESCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFYMZNSDJUQCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C1CNCCN1)C1=CC=CC=C1 DDFYMZNSDJUQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBSJQHEFLROIX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dicyclohexylacetamide Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)CCl)C1CCCCC1 YMBSJQHEFLROIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical group CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MDBGGTQNNUOQRC-UHFFFAOYSA-N Allidochlor Chemical compound ClCC(=O)N(CC=C)CC=C MDBGGTQNNUOQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=O DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVJBBWMBPQZAE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound [K+].C1CN(CCOCC(=O)[O-])CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HLVJBBWMBPQZAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy {2-[4-(a-fenyl-/>chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny obecného vzorce
{2-[4-(a-Fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octová kyselina známá pod mezinárodním generickým jménem cetirizin je velmi používanou složkou antialergenních farmaceutických prostředků.
Předložený vynález se také týká nových {2-[4-(a-fenyl-j?chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidů obecného vzorce
ve kterém substituenty Ri a R2 znamenají nezávisle Ci.4alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, C2-4alkenylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinu nebo substituenty Ri a R2 dohromady s přilehlým atomem dusíku tvoří morfolinoskupinu, • :: : ζ »ι.· • ♦ · * · !;
·♦ • ·<4>'4 ·
• 4 ·
0 <
« · '4 4 4.« a jejich adičních solí s kyselinou, které jsou použitelnými meziprodukty při syntéze cetirizinu.
Dosavadní stav techniky
Je známo několik způsobů přípravy cetirizinu obecného vzorce (I). Podle evropské patentové přihlášky č. 58,146 (Chem. Abstr., 98, 34599r) je ester nebo amid obecného vzorce
,COY kde Y znamená skupinu obecného vzorce -OR1 nebo aminoskupinu, ve které substituent R1 znamená alkylovou skupinu, hydrolyzován za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I).
Při použití methylesteru obecného vzorce (V) a po hydrolýze hydroxidem draselným se získá draselná sůl cetirizinu ve výtěžku 59%. Z příslušné draselné soli je odpovídající kyselina připravena ve výtěžku 81% a požadovaný dihydrochlorid cetirizinu je získán ve výtěžku 80%. To znamená, že celkový výtěžek známého způsobu činí 38,2%. Dalším velkou nevýhodou tohoto způsobu je fakt, že estery obecného vzorce (V) používané jako výchozí látka mohou být připraveny pouze s velkými obtížemi a v nízkých výtěžcích.
-[(4-Chlor-fenyl)fenylmethyl]piperazin obecného vzorce
VI se nechá reagovat s methyl-2-chlorethoxyacetátem obecného vzorce
O COOMe VII
Cl ··
za vzniku odpovídajícího methylesteru obecného vzorce (V), který se izoluje po chromatografií ve velmi nízkém výtěžku 10,6 %.
V evropské patentové přihlášce uvedené výše je zmíněno, že cetirizin může být připraven také z acetamidu obecného vzorce (V) hydrolýzou, přičemž Y znamená aminoskupinu. Nicméně pro hydrolýzu acetamidu obecného vzorce (V) nejsou uvedeny žádné příklady ani výtěžky. Podle poslední publikace [Synthesis, 1995, 766) je acetamid obecného vzorce (V) hydrolizován v kyselině chlorovodíkové při teplotě 50°C za vzniku cetirizinu ve výtěžku 71%.
Pro přípravu acetamidu obecného vzorce (V) jsou známy tři způsoby. Například l-[(4-chlor-fenyl)fenylmethyl]-piperazin obecného vzorce (VI) se nechá reagovat s 2-chlorethoxy-acetamidem obecného vzorce ,CONH,
Vlil v přítomnosti prostředku poutajícího kyselinu za vzniku jacetamidu obecného vzorce (V) ve výtěžku 47%. Podle druhého způsobu je {2-[4-(a-fenyl-/?chlorbenzyl)piperazin-1-yl]}-ethanol obecného vzorce
konvertován na—sodnou—sůl_hydridem sodným a sůl se nechá reagovat s chloracetamidem obecného vzorce kde X reprezentuje atom chloru, substituenty Ri a R2 znamenají atom vodíku. Nicméně výtěžek reakce se pohybuje kolem 11%. Podle třetího způsobu může být také acetamid obecného vzorce (V) připraven z odpovídajícího methylesteru obecného vzorce (V), kde Y znamená methoxyskupinu, reakcí s amoniakem ve výtěžku 54%. Pokud se vezme v úvahu nízký výtěžek (27,8%) přípravy í’ methylesteru, je celkový výtěžek dokonce 15%. V důsledku toho je tato poslední zmiňovaná syntéza cetirizinu také neekonomická.
Způsob podle UK-P č. 2 225 320 (Chem. Abstr., 113, 191395) zaměřený na eliminaci nevýhod výše zmiňovaných způsobů přípravou cetirizinu z {2-[4(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanolu obecného vzorce (III), který je konvertován na draselnou sůl řerc-butylátem draselným. Draselná sůl se nechá reagovat s chloracetátem sodným za vzniku dihydrochloridu cetirizinu ve výtěžku 48,8%. Navíc se získá druhý podíl produktu. Také pro přípravu {2-[4(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanolu obecného vzorce (III), podle kterého je l-[(4-chlorfenyl)fenyl-methyl]piperazin obecného vzorce (VI) podroben reakci s ethylenchlorhydrinem ve výtěžku 90,4%, přičemž celkový výtěžek syntezi vztažený na derivát piperazinu obecného vzorce (VI) činí 48,7%.
Posledně zmiňovaný způsob má další nevýhodu. Reakce derivátu ethanolu obecného vzorce (III) s chloracetátem sodným může být provedena v relativně přijatelném výtěžku, pokud jsou reaktanty přidávány do roztoku derivátu ethanolu obecného vzorce (III) v několika dávkách. Přidání reaktantů může být naprogramováno na bázi kontinuálního monitorování složení reakční směsi. Tato technologie je dosti komplikovaná, zejména v průmyslovém měřítku.
Posledně zmiňovaný způsob byl vylepšován způsobem popsaným v PL-P č. 163 415 (Chem. Abstr., 123, 55923s), ve kterém je reakce provedena
--v-svstému—sestávajícím se ze dvou fází v přítomnosti inertním organickém jr rozpouštědle a vodném roztoku hydroxidu sodného za vzniku dihydrochloridu j,' cetirizinu ve výtěžku 60%. Ačkoliv je tento způsob méně komplikovaný než způsob podle UK-P č. 2 225 320, pohybují se celkové výtěžky pouze kolem 54%, přičemž tyto výtěžky jsou vypočteny pro derivát ethanolu obecného vzorce (III) připravený nejlepším způsobem.
Další způsob přípravy cetirizinu je znám z UK-P č. 2 225 321 (Chem. Abstr., 113, 191396t), ve kterém l-[(4-chlor-fenyl)fenylmethyl]-piperazin ·· • · *
ί {
«·«·
obecného vzorce (VI) je podroben reakci s chlorethoxyacetonitrilem za vzniku nitrilového derivátu obecného vzorce
Cl
CN
IX který je hydrolizován v kyselém nebo alkalickém prostředí na cetirizin. Tímto způsobem je dihydrochlorid cetirizinu získán z nitrilového derivátu obecného vzorce (IX) v celkovém výtěžku 60,5% v případě kyselé hydrolýzy a v celkovém výtěžku 65,6% v případě alkalické hydrolýzy.
Nicméně reakcí l-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-piperazinu obecného vzorce (VI) s chlorethoxyacetonitrilem vzniká nitrilový derivát ve výtěžku 86,4%, čímž je celkový výtěžek syntézy snížen na 52,2%, resp. 56,6%.
Dále by mělo být bráno v úvahu fakt, že podle literatury [E. J. Salmi, R.
Leimu a H. Kallio, Suomen Kemistilehti, 17B, 17-19 (1944)], může být chlorethoxyacetonitril připraven z ethylenchlorhydrinu ve dvou krocích pomocí velmi jedovatého kyanidu měďného v celkovém výtěžku 58%.
Na závěr by mělo být řečeno, že jednoduchý způsob přípravy je dosažen způsobem publikovaným v evropské patentové přihlášce č. 801,064, ve které je ůetiriZitFpfipraveir^zT^[~(4^chTorfenyl)fenylmethyT]-piperazinu-obecného—vzoxce__ (VI) s 2-chlorethoxyoctovou kyselinou v inertním rozpouštědle v přítomnosti prostředku poutajícího kyselinu. V publikaci je uveden pouze jeden příklad, který neobsahuje buď výtěžek nebo charakterizaci produktu. Další nevýhodou tohoto způsobu je nedostupnost 2-chlorethoxyoctové kyseliny v průmyslovém měřítku.
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout ekonomický způsob přípravy cetirizinu, který uspokojuje většinu požadavků na kvalitu.
• Φ ·· ·« «· » · · » · · φ · ·· **.
» ♦ · ·
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že výše uvedený záměr je dosažen, pokud je ve způsobu přípravy {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-1 -yljethoxy} octové kyseliny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem zahrnující hydrolýzu odpovídajícího acetamidu v alkalickém nebo kyselém prostředí, a pokud je třeba, tak konvertování vzniklého produktu na adiční sůl s kyselinou nebo sůl s kovem a/nebo uvolnění báze z adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem, používána sloučenina obecného vzorce (II) nebo její adiční sůl s kyselinou jako acetamid, a pokud je třeba, pak hydrolýza je prováděna v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Předložený vynález zahrnuje {2-[4-(ct-fenyl-/?-chlorbenzyl)-piperazin-lyljethoxyj-acetamidy obecného vzorce (II), které jsou nové sloučeniny.
Popis výhodných provedení
Ve způsobu podle předloženého vynálezu je výchozí sloučenina acetamid obecného vzorce (II) nebo její adiční sůl s kyselinou vytvořená s organickou nebo anorganickou kyselinou a výchozí sloučenina je podrobena alkalické nebo kyselé hydrolýze standardním způsobem, pokud je třeba pak v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Pokud je třeba, pak vytvořený produkt je konvertován na farmaceuticky vhoTdnoímaďi ční-sůl-s-kyselinou neb o sůLs-kovem-a/neKoJc báze uvolněna z jejj_ adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem standardním způsobem.
Hydrolýza {2-[4-(a-fenyl-j9-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidů obecného vzorce (II) probíhá překvapivě rychle a úplně, bez tvorby vedlejších produktů, v průběhu 1 - 8 hodiny v závislosti na charakteru substituentu Ri a R2. Z reakční směsi může být cetirizin nebo jeho dihydrochlorid jednoduše separován ve velmi čisté formě, která je dostatečná
4« ·· • · · J • * · • · · »» • 4 «44 ·4 • · · • 4 *· ·· « <4 • 4 z hlediska velmi přísných požadavků (měření na HPLC) na kvalitu uvedených v European Pharmacopoeia, 3,(1997) na str. 1084.
Z teoretického hlediska je překvapivé, že hydrolýza 2-[4-(a-fenyl-pchlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}-acetamidů obecného vzorce (II) probíhá tak rychle, poněvadž je známo z literatury, že dialkylacetamidy jsou stabilní sloučeniny, hydrolýza probíhá velmi pomalu a vyžaduje extrémní reakční podmínky. Například N,7V,V',)V'-tetraethyl-5,5-dimethyl-3,7-dioxandiamid byl hydrolyzován v 3N vodném roztoku hydroxidu sodném za varu po dobu 5-ti dnů za vzniku odpovídající dikarboxylové kyseliny ve výtěžku 91,5% [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1981, 741-745, Chem. Abstr., 95, 42286q (1981)]. Nicméně po 5 denním varu bylo pouze 39,8% odpovídajícího V,V,77',V'-tetramethylového derivátu konvertováno na odpovídající dikarboxylovou kyselinou, která byla separována jako methylester. Dále, pokud například threo-10,1l-dihydroxy-A,?/dimethyl-nonadekanamid byl zahříván v ethanolu s 2N vodným roztokem hydroxidu sodného po dobu 1 hodiny, nebyl pozorován rozklad za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny (J.Chem.Soc., 1961, 351-356, Chem. Abstr., 55, 12276g (1961)), což je příčinou zpracování, podle kterého jsou amidy karboxylových kyselin hydrolizovány na karboxylové kyseliny v koncentrovaném alkalickém nebo spíše v koncentrovaném kyselém prostředí v přítomnosti nitritů (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Vol. 8,432; A.R. Katritzky et. al., Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Vol. 5,34-36 (1995)).
Výhodně je V,V-dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl]/s ethoxy}acetamid používán jako acetamid obecného vzorce (II).
Podle výhodného způsobu předloženého vynálezu je hydrolýza {2-[4-(afenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}-acetamidů obecného vzorce (II) provedena ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu, výhodně hydroxid sodný nebo draselný, kde koncentrace báze v roztoku se pohybuje v rozmezí 225 hmotn.%, výhodně 6-16 hmotn.%, vhodně 12 hmotn.%, obecně při teplotě 404» ·· » · 4 · • · «
4-»·· 44
V * » • G· 4 · • * · * • 44 4
4· • · • · · « · «4 ····
110°C, výhodně při teplotě 70-110°C, výhodně za varu roztoku. Po alkalické hydrolýzeje produkt separován následovně: reakční směs se zředí vodou, okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,8-4,0, cetirizinové báze se rozpustí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, výhodně dichlormethanem, organický roztok se zahustí do sucha za sníženého tlaku a zbývající medovitý podíl se rozpustí v 5-36 %, výhodně 10-20 %, výhodně 16% chlorovodíkové kyselině. Pak se do roztoku kvůli krystalizaci přidá organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, výhodně aceton, methylethylketon nebo tetrahydrofuran nebo roztok kyseliny chlorovodíkové se koncentruje za sníženého tlaku, dokud se nepřidá 20-25 hmotn.% vody a ke koncentraci se přidá výše uvedené organické rozpouštědlo rozpustné ve vodě a medovitý dihydrochlorid cetirizinu se rekrystalizuje.
Další možností je po hydrolýze a upravení pH na 3,8 - 4,0 roztok cetirizinové báze v dichlormethanu extrahovat výhodně 5 - 30% kyselinou chlorovodíkovou, pak vodný roztok koncentrovat za redukovaného tlaku, čímž se sníží obsah vody na 20 - 25 hmotn.% a poté postupovat podle způsobu uvedeného výše, čímž se získá dihydrochlorid cetirizinu.
Po zahuštění roztoku cetirizinové báze v dichlormethanu může být vzniklý medovitý zbytek rozpuštěn v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, výhodně acetonu, methylketonu nebo tetrahydrofuranu, a poté takto získaný roztok cetirizinové báze v organickém rozpouštědle může být podroben reakci s kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok je zpracováván jakýmkoliv výše uvedeným způsobem, čímž se získá dihydrochlorid cetirizinu.
Podle dalšího výhodného způsobu předloženého vynálezu je hydrolýza acetamidu obecného vzorce (II) provedena vodným roztokem anorganické kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo sírové při teplotě 40-110°C, výhodně 70-110°C, vhodně při varu roztoku. Obecně je používáno 2-25 hmotn.%, výhodně 10-20 hmont.%, vhodně 15 hmotn.% roztoku anorganického kyseliny. Kvůli separaci produktu je získaný kyselý hydrolyzát zředěn vodou, pH je upraveno na 3,8-4,0 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a dále se postupuje podle způsobu uvedeného u alkalické hydrolýzy.
Buď alkalická nebo kyselá hydrolýza může být provedena v přítomnosti katalyzátoru s fázovým přenosem, a pokud je třeba, také spolurozpouštědla. Jako katalyzátor fázového přenosu může být používán tetraalkyl-amoniumhalogenid, výhodně tetrabutylamonium-chlorid, triethylbenzylamonium-chlorid nebo trioktylmethylammonium-chlorid (Aliquat 336) nebo Crown-ether, výhodně 15crown-5 nebo 18-crown-6. Spolurozpouštědlo může být organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, např. ethanol, butanol, ethylenglykol nebo dioxan.
Pokud je ve způsobu podle předloženého vynálezu jako výchozí látka používána adiční sůl s kyselinou acetamidu obecného vzorce (II) připravená s organickou kyselinou, pak tato organická kyselina krystalizuje z reakční směsi po precipitaci produktu s kyselinou. V tomto případě může být precipitovaná organická kyselina před extrakcí produktu dichlormethanem separována filtrací, čímž se dosáhne snazší separace fází. Nicméně reakční směs může být také zpracovávána bez separace organické kyseliny.
Tudíž způsob podle předloženého vynálezu je ekonomický, je snadno proveditelný a poskytuje cetirizin nebo její adiční sůl s kyselinou ve velmi čisté formě.
Druhý aspekt předloženého vynálezu se týká nových meziproduktů obecného vzorce (II), ve kterých substituenty Ri a R2 mají shora definovaný význam, a jejich adiční soli s kyselinou vytvořených s anorganickými nebo organickými kyselinami. Předložený vynález zahrnuje izomery {2-[4-(ot-fenyl-/?chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}-acetamidů obecného vzorce (II) a jejich směsí.
V obecném vzorci (II) při definici substituentu Ri a R2 může Ci-4alkylová skupina případně substituovaná fenylovou skupinou mít lineární nebo rozvětvený ·· • · • · ·· řetězec, např. methyl, ethyl, izopropyl, Zerc-butyl nebo benzyl, atd. C2.
4alkenylová skupina je např. allylová nebo methallylová skupina.
Výhodná sloučenina obecného vzorce (II) je (RS)-Ař,jV-dimethyl-{2-[4-(afenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-1-yl] ethoxy} acetamid.
{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy} acetamid obecného vzorce (II) je připraven reakcí soli {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-lyljethoxy} ethanolu s alkalickým kovem obecného vzorce (III) s 2halogenacetamidem obecného vzorce (IV), ve kterém substituenty R] a R2 jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem (II), kde X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, v organickém aprotickém rozpouštědle, a pokud je třeba, konvertováním získané báze obecného vzorce (II) na adiční sůl s anorganickou' kyselinou nebo organickou kyselinou nebo uvolněním báze z její adiční solis kyselinou.
Reakce je provedena při teplotě nepřesahující 120°C, výhodně 60-90°C.
Sůl {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy} ethanolu s alkalickým kovem obecného vzorce (III) je připravena v inertním aprotickém rozpouštědle pomocí hydridu alkalického kovu, amidu nebo alkoholátu, výhodně hydridu sodného, amidu sodného nebo methylátu sodného. Neutrální aprotické rozpouštědlo je organické aprotické rozpouštědlo inertní z hlediska reakce, -výhodně-benzen—tolufrny-x-ylen-nebo-M-AL.dime-thy_lfarmamidJ_
Nové {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidy obecného vzorce (II) jsou separovány z reakční směsi standardním způsobem. Podle výhodného způsobu je sloučenina obecného vzorce (II) rozdělena mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, fáze jsou separovány a organická fáze obsahující sloučeninu obecného vzorce (II) je odpařena.
Podle zejména výhodného způsobu separace jsou při výše uvedeném dělení sloučeniny obecného vzorce (II) mezi vodu a organické rozpouštědlo «« • · kontaminanty odstraněny z organického roztoku upravením pH na 6,2-6,7, výhodně 6,4, vodným roztokem anorganické nebo organické kyseliny, výhodně chlorovodíkové kyseliny, provedením extrakce a separace fází. Poté se do organického rozpouštědla přidá další podíl vody, pH se upraví na 4 přidáním vodné kyseliny, čímž se produkt konvertuje na svou adiční sůl s kyselinou, která se následně rozpustí ve vodné fázi. Po separaci fází se báze uvolní bází, výhodně vodným roztokem hydroxidu sodného, a znovu extrahuje organickým rozpouštědlem nerozpustným ve vodě, výhodně dichlormethanem. Po zahuštění roztoku se zbytek rozpustí v nižším alkanolu, výhodně izopropanolu, a vzniklý roztok se nechá reagovat s alkanolem obsahujícím chlorovodík, výhodně izopropanol obsahující chlorovodík za vzniku dihydrochloridu, který se precipituje v krystalické formě přidáním rozpouštědla, které nerozpouští produkt, výhodně di(nižší alkyljketon, výhodně aceton.
Podle dalšího výhodného provedení separace dihydrochloridu acetamidu obecného vzorce (II), po odpaření roztoku báze v organickém rozpouštědle, je zbytek rozpuštěn ve studené kyselině chlorovodíkové, voda je oddestilována za sníženého tlaku, a do zbytku se přidá di(nižší alkyl)keton, výhodně aceton, kvůli krystalizací dihydrochloridu.
To znamená, že acetamid obecného vzorce (II) se získá ve velmi čisté formě, která je vhodná pro přípravu čistého cetirizinu.
Dlouhou dobu byla v literatuře (H. Morren et al., Belg. Chem. Industrie, XIX, 1176-1185 (1954), Chem. Abstr., 53, 2240e (1959)) pro přípravřTaOětamidtr obecného vzorce (II) jako výchozí látka uvedena {2-[4-(a-fenyl-/?chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanol obecného vzorce (III). Pro přípravu velmi čistého cetirizinu je velmi výhodné použít monohydrát dihydrochloridu {2-[4-(afenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanolu (t.t. 196-205°C (po rozl.), obsah vody (metodou Karla Fischera 4,6%).
Z literatury jsou známy také 2-halogenacetamidy obecného vzorce (IV) (W.E. Weaver and W.M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc., 69, 516 (1947); J.
c · · ·
Kasprzyk et al., J. Heterocycl. Chem., 30, 119 (1993)) a mohou být snadno připraveny způsobem popsaným ve výše uvedených odkazech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidy obecného vzorce (II)
Příklad 1 (RS)-7V,7V-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-1-yl] ethóxy }acetamid-dihydrochlorid
Do roztoku 99,3 g (0,3 mol) (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanolu v 500 ml toluenu, se přidá 25,8 g (0, 33 mol) 50 % suspenze amidu sodného v toluenu při teplotě 25°C pod atm. dusíku. Reakční směs se umístní do olejové lázně zahřáté na teplotu 105°C a nechá reagovat po dobu 3 hodin. Během reakce se teplota reakční směsi udržuje při 80-85°C, pak se reakční směs ochladí na teplotu 40°C, po kapkách se přidá 40,1 g (0,33 mol) 2V,7V-dimethyl-2-chlor-acetamidu a míchá při teplotě 50°C po další 2 hodiny. Do reakční směsi se přidá 120 g nasekaného ledu a pH se upraví na 6,4 přidáním 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Fáze se separují a do toluenové fáze se přidá 150 ml vody a pH směsi se upraví na 4 přidáním asi 21 ml ._koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se separuje, přidá se 300 ml dichlormethanu a pH se upraví na 7-8 přidání 28 ml (0,28 mol) 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se separuje, extrahuje 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje za sníženého tlaku. Medovitý zbytek (124 g, 99 %) se rozpustí v 50 ml izopropanolu a do vzniklého roztoku se stálého míchání při pokojové teplotě přidá se přidá po kapkách za stálého míchání 90 ml izopropanolu obsahujícího 25 hmotn.% chlorovodíku. Do reakční směsi se za stálého míchání přidá 1000 ml acetonu a směs se míchá další hodinu.
Precipitované krystaly se filtrují, promývají 50 ml aceton (3x), pak 100 ml diizopropyletheru.
Tímto způsobem se získá 120 g (81,8 %) (RS)-#,/V-dimethyl-{2-[4-(afenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}-acetamid-dihydrochloridu. Teplota tání: 182-190°C.
Spektrální data báze:
IČ (KBr): v C=O 1658 cm'1, pmr (CDCI3): δ ppm 2,41 (bs, 4H, piperazin 3,5NCH2), 2,53 (t, 7=5,8 Hz, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,62 (t, J=7,0 Hz, 2H, ethoxy NCH2), 2,92 a 2,98 (dvojité s, 2x3H, NCH3), 3,63 (t, J=7,0 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,15-7, 37 (m, 9H, ArH).
Příklad 2 ' (RS)-77,?/-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlor-benzyl)piperazin 1 -yl] ethoxy} acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že báze ve formě medovitého zbytku se rozpustí v 100 ml 20 % kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se koncentruje při teplotě 10-20°C za sníženého tlaku, dokud se obsah vody nesníží na asi 5 %. Zbytek se rozpustí ve 100 ml izopropanolu, a do vzniklého roztoku se přidá 1000 ml acetonu a dále se postupuje podle způsobu z příkladu 1. Tímto způsobem se získá 110 g (76,4%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 184-189°C.
Příklad 3 (RS)-7V,?/-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazinl-yl]ethoxy}acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že medovitý zbytek se rozpustí v 30 ml methanolu a do vzniklého roztoku se přidá 80 ml methanolu obsahujícího 27 % chlorovodík, pak se dihydrochlorid separuje podle ···* «· způsobu z příkladu 1. Tímto způsobem se získá 108,9 g (75,6 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 185-190°C.
Příklad 4 (RS)-/7,N-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin 1-yl] ethoxy }acetamid-dihydrochlorid
Monohydrát (RS)- {2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)-piperazin-1 -yl]} ethanoldihydrochloridu (126,8 g, 0,3 mol) se rozpustí v 300 ml vody a do vzniklého roztoku se přidá 100 g nasekaného ledu. Do vzniklého roztoku se přidá 200 ml toluenu a pH se upraví na 8 přidáním 60 ml 40 hmotn.% vodného roztoku hydroxidu sodného. Fáze se separují, vodná fáze se extrahuje 50 ml toluenu.
•Spojené toluenové roztoky se promývají 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a dále se v postupuje podle způsobu z příkladu 1. Tímto způsobem se získá 129,2 g (88,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 185-190°C. Čistota: více než 99,6 % podle 1IPLC.
Příklad 5 (RS)-/V,7V-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazinl-yl]ethoxy}acetamid-fumarát
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se
-provádÍJ/-měřítku-0-,-025-molů-a-medov-itá-báze (T0,3-g,-98-%)-se-rozpustí-v—10-ml_:_ izopropanolu, do vzniklého roztoku se přidá 2,9 g (0,024 mol) fumarové kyseliny a směs se zahřívá, dokud se nerozpustí. Do horkého roztoku se přidá 40 ml ethylacetátu, čímž produkt krystalizuje. Po ochlazení se krystaly filtrují a promyjí ethylacetátem. Tímto způsobem se získá 11,2 g (84,0 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 138-141°C.
• · · · · ’ • · * • · · ··»·
Příklad 6 (RS)-MY-Diethyl- {2-[4-(a-fenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl] ethoxy}acetamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se provádí v měřítku 0,025 molů a místo 7V,/V-dimethyl-2-chloracetamidu se používá 4,11 g (0,0275 mol) 7V,jV-diethyl-2-chloracetamidu. Při zpracování reakční směsi se medovitá báze (9,98 g, 89,9 %) nekonvertuje na dihydrochlorid, ale čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi chlorformu obsahujícího 1-10 % methanolu kontinuálním zvyšováním polarity směsi.
Tímto způsobem se získá 9,16 g (82,5 %) požadované sloučeniny jako .světle žlutého medovitého produktu. Rf=0,45 (destičky Kieselgel Merck, ' >
chlorform:methanol = 9:1).
IČ (KBr): v C=O 1646 cm'1, pmr (CDCI3): δ ppm 1,10 a 1,15 (dvojité t, '
J=7, 0 Hz, 2x3H, CH3), 2,42 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,54 (bs, 4H, •piperazin 2,6-NCH2), 3,30 a 3,33 (dvojité m, 2x2H, ethyl NCH2), 3,65 (t, J=5, 9 ,Hz, 2H, ethoxy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,17-7, 37 (m, ’
9H, ArH).
Příklad 7 ř
i (RS)-A,./V-Diallyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yl] ethoxy}acetamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 3 s tím rozdílem, že místo N.Ndiethyl-2-chloracetamidu se používá 4,77 g (0,0275 mol) yV,/V-diallyl-2chloracetamidu a na konci zpracování se získá medovitá báze (10,5 g, 89 %), která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi chloroformu a 2 % methanolu. Tímto způsobem se získá 9,45 g (80,1 %) požadované sloučeniny jako světle žlutého medovitého produktu. Rf = 0,5 (destičky Kieselgel Merck, chlorform: methanol = 9:1).
IČ (KBr): v C=0 1657 cm'1, pmr (CDCI3): δ 2,42 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,62 (t, J=5,8 Hz), 2H, ethoxy NCH2), 3,65 (t, J=5,8 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 3,86 (t, J=5, 8 Hz), 2H, NCH2), 3,96 (t, J=5,8 Hz), 2H, NCH2), 4,15 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 5,16 (m, 4H, CCH2), 5,72 (m, 2H, CH), 7,17-7,38 (m, 9H, ArH).
Příklad 8 (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-1-yl] ethoxy jacetylmorfolid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se provádí v měřítku 0,05 mol a místo T/./V-dimethyl-ž-chloracetamidu se používá 8,9 g (0,05 mol) chloracetylmorfolid. Medovitá báze (10,4 g, 45,4 %) získaná na konci zpracování reakční směsi se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetátu a 10 % methanolu.
Tímto způsobem se získá 8,3 g (36,2 %) požadované sloučeniny ve formě ólejovitého produktu. Rf = 0,35 (destičky Kieselgel Merck, chlorform: methanol = 9:1).
IČ (KBr): v C=O 1655 cm'1, pmr (CDCI3): δ 2,41 (bs, 4H, piperazin 3,5NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,61 (t, J=5,6 Hz, 2H, ethoxy NCH2), 3,50 (m, 4H, morfolino NCH2), 3,57 (m, 4H, morfolino OCH2), 3,62 (t, J=5, 6 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 4,13 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,16-7,36 (m, 9H, ArH).
-ms-(Gl): (M+l)+ = 458.Příklad 9 (RS)-7/,?7-Dicyklohexyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)-piperazin-1-yl] ethoxy}acetamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se provádí v měřítku 0,02 mol a místo N,7V-dimethyl-2-chloracetamidu se používá i · ·' « * · « · · 9 9 9 9*
5,2 g (0,02 mol) A,A-dicyklohexyl-2-chloracetamid. Tímto způsobem se získá
9,8 g (88, 9 %) požadované sloučeniny ve formě medovitého produktu. Čistota: 99 % podle HPLC.
IČ (KBr): v C=O 1656 cm'1, pmr (CDC13): 1,23 (m, 4H, cyklohexyl 4-CH2), 1,46-1,78 (m, 16H, cyklohexyl 2,3,5,6-CH2), 2,45 (bs, 4H, piperazin 3,5 NCH2), 2,59 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,67 (m, 2H, ethoxy NCH2), 3,48 (m, 2H, cyklohexyl CH), 3,67 (m, 2H, ethoxy OCH2), 4,08 (s, 2H, COCH2), 4,21 (s, 1H, CH), 7,17-7, 36 (m, 9H, ArH).
Příklad 10 (RS)-TV,A-Dicyklohexyl-{2-[4-(oÍ-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid-dimaleinát
1,1 g Medovité báze připravené podle způsobu z příkladu 9 se rozpustí v 3 ml izopropanolu a do vzniklého roztoku se při pokojové teplotě přidá roztok 0,23 g maleinové kyseliny v 2 ml izopropanolu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Precipitované krystaly se filtrují a promývají izopropanolem.
Tímto způsobem se získá 0,81 g (60,8 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 149-152°C. Čistota: 99,6 % podleHPLC.
Příklad 11 (RS)-TV, A-Dibenzyl- {2-r4-(a-fenyl-p-chlor-benzyl)piperazin 1 -yl] ethoxy}-_ acetamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím, že reakce se provádí v měřítku 0,05 mol a místo A,A-dimethyl-2-chloracetamidu se používá 13,7 g (0,05 mol) A,A-dibenzyl-2-chloracetamidu a medovitá báze (25,1 g, 88,5 %) získaná na konci zpracování reakční směsi se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát a n-hexanů kontinuálním zvyšováním polarity směsi. Tímto způsobem se získá 17,0 g (57 %) požadované sloučeniny • '·* '« ·' · 4 * · · 4 4 · 4' 4 • 4 · 4 ♦ · · · · • 4 · · · · 4 · * ·
0ι « · '· · · · 0 «··· Λ·9 0· «*· '0 1 ve formě medovitého produktu. Rf = 0,7 (destičky Kieselgel Merck, ethylacetát: methanol =1:1).
IČ (KBr): v C=O 1654 cm'1, pmr (CDC13): δ 2,35 (bs, 4H, piperazin 3,5NCH2), 2,49 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,59 (t, J=5,5 Hz, 2H, ethoxy NCH2), 3,68 (t, J=5, 5 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 4,16 (s, ÍH, CH), 4,25 (s, 2H, COCH2), 4,43 (s, 2H, PhCH2), 4,55 (s, 2H, PhCH2), 7,16-7,37 (m, 9H, ArH).
Příklad 12 (RS)-77,/V-Dimethyl- {2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-1 -yljethoxy} acetamid-dihydrochlorid
Do roztoku 99,3 g (0,3 mol) (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]}ethanolu v 500 ml toluenu se při teplotě 25°C za stálého míchání pod atm. dusíku přidá 17,8 g (0,33 mol) methylátu sodného. Reakční směs se zahřívá k varu a 200 ml rozpouštědla se oddestiluje, pak se současně přidává 500 ml absolutního toluenu tak, aby se udržoval objem reakční směsi mezi 250-350 ml. Na konci přidávání toluenu by neměl být detekován žádný methanol. Zahřívání reakční směsi se zastaví a přidá se 200 ml absolutního toluenu a teplota reakční směsi se upraví na 40°C a po kapkách se přidává 40,1 g (0,33 mol) 7V,7/-dimethyl-2-chlor-acetamidu. Reakční směs se zpracovává podle způsobu z příkladu 1. Tímto způsobem se získá 120 g (81,8 %) (RS)-77,Ydimethyl-{2-[4-(a-fenyl-;?-chlor-benzyl)piperazin-l-yljethoxy}-acetamiddihydrochlorid se stejnou čistotou jako produkt podle příkladu 1.
Příprava {2-[4-(ot-fenyl-/?-chlorbenzyl)-piperazin-1 -yljethoxy} octové kyseliny obecného vzorce (I)
Příklad 13
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(ot-fenyl-/?-chlorbenzyl)-piperazin-1 -yljethoxy }octové kyseliny « * « · · ·
Do roztoku 97,8 g (0,2 mol) (RS)-/V,2V-dimethyl-{2-[4-(a.-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yljethoxy}-acetamid-dihydrochloridu v 340 ml vody se za stálého míchání přidá roztok 80 g (2,0 mol) hydroxidu sodného v 200 ml vody. Suspenze se zahřívá po dobu 2,5 hodiny, přičemž dusík se nechá probublávat směsí. Reakční směs se dále ochladí na teplotu 40°C a zředí 500 ml vody, okyselí přidáním 120 ml kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH směsi bylo 3,8. Reakční směs se extrahuje 400 ml dichlormethanu, pak 200 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se odpařují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, okyselí přidáním 24 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahušťuje do sucha za sníženého tlaku. Hustý olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu. Do takto vzniklého roztoku se přidá 550 ml acetonu a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Precipitovaný krystalický produkt se filtruje, promývá acetonem, pak diethyletherem a suší za sníženého tlaku.
Tímto způsobem se získá 74,3 g (80,5 %) čisté požadované sloučeniny. Teplota tání: 226-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Příklad 14
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)-piperazin-l-yljethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že místo dihydrochlorid-(^Sý^TÝrA^dimethyl^Z^XO^fenyD/j^ehTor-benzyljpŤperazTml^ yljethoxy}-acetamidu se používá 83,2 g (0,2 mol) báze (RS)-7V,/7-dimethyl-{2[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-1 -yl]ethoxy}-acetamidu. Tímto způsobem se získá 75,0 g (81,3 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997,
1084.
• · ··> ·· • !♦' φ Φ • .· ·
Příklad 15
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)-piperazin-l-yljethoxy} octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že místo (RS)yV,//-dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-1-yljethoxy }-acetamiddihydrochloridu, se používá 106,4 g (0,2 mol) (RS)-yV,jV-dimethyl-{2-[4-(afenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-l-yljethoxy}-acetamid-fumarátu a po upravení pH reakční směsi na 3,8 se precipitovaná fumarová kyselina filtruje k usnadnění extrakce dichlormethanem. Tímto způsobem se získá 71,8 g (77, 8 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Příklad 16
Dihydrochlorid (RS)- {2- [4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)-piperazin-1 yljethoxy} octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 14 s tím rozdílem, že místo (RS)7'/,7V'-dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-l-yljethoxy}-acetamid se používá 104,4 g (0,2 mol) (RS)-2V,V-diethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}-acetamidu a 100 ml dioxanu jako spolurozpouštědla. Během alkalické hydrolýzy se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin. Tímto způsobem se získá 69,1 g (74,9 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Příklad 17
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)-piperazin-lyljethoxy} octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 14 s tím rozdílem, že místo (RS)//,//-dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin- 1-yl] ethoxy}-acetamidu se používá 110,0 g (0,2 mol) (RS)-//,//-diallyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}-acetamidu a 100 ml dioxanu jako spolurozpouštědla. Během alkalické hydrolýzy se reakční směs zahřívá po dobu 10 hodin. Tímto způsobem se získá 64,0 g (69, 3 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Příklad 18
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)-piperazin-1-yl] ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 14 s tím rozdílem, že místo (RS)//,//-dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlor-benzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}-acetamidu se používá 107,7 g (0,2 mol) (RS)-{2-[4-(cc-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-lyl]ethoxy}-acetylmorfolidu a hydrolýza se provádí po dobu 5 hodin za varu. Tímto způsobem se získá 72,4 g (78,4 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Příklad 19
Dihydrochlorid (RS)-{2-r4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl]ethoxy}-_ octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že po hydrolýze se reakční směs zředí 3500 ml vody, extrahuje 600 ml ethylacetátu a 200 ml diizopropyletheru. Zbytky organických rozpouštědel se odstraní z vodného roztoku za sníženého tlaku a dále se postupuje podle způsobu z příkladu 13. Tímto způsobem se získá 68,1 g (73,8 %) požadované sloučeniny. Teplota tání:
ί
226-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Příklad 20
Dihydrochlorid (RS)- {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)-piperazin-1 -yljethoxy)octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že po hydrolýze se reakční směs zředí 3500 ml vody, ochladí na teplotu 0°C. Precipitovaná krystalická sodná sůl cetirizinu se nechá sedimentovat po dobu 1 hodiny, pak se filtruje a rozpustí v 1000 ml vody, pH se upraví na 3,8 přidáním kyseliny chlorovodíkové a dále se postupuje podle způsobu z příkladu 13. Tímto způsobem se získá 65,7 g (71,2 %) požadované sloučeniny. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084'.
Příklad 21
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že hydrolýza se provádí 170 ml (2,0 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a na konci hydrolýzy se pH reakční směsi upraví na požadovanou hodnotu 3,8 přidáním 270 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsoKem^se-z.íská^7-Q76-g (76,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
en
Příklad 22
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)-piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny (* >’ •49 *« ·· «« ♦* ·» • 9 9 · ·«· 4 9 9
9 9 · · 9«9 9 < · · · · 9 9 «· * 9' • '9 9 9 9 9 <·* 99 9 9 99 4 9
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že hydrolýza se provádí 170 ml (0,9 mol) 50 % kyselinou sírovou a na konci hydrolýzy se pH reakční směsi upraví na požadovanou hodnotu 3,8 přidáním 260 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem se získá 67,3 g (72,9 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Příklad 23
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)-piperazin-1-yl] ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že s přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného do roztoku reakční směsi se také přidá 2 g Aliquat 336 (trioktylmethylamonium-chloridu). Tímto způsobem se získá 74,9 g (81,2 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 226-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm,, 3,1997, 1084.
Příklad 24
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)-piperazin-lyl]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že s přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného do roztoku reakční směsi se také přidá 1 g
15-crown-5 (1,4,7,10,13-pentaoxacyklo-pentadekan). Tímto způsobem se získá
76,1 g (82,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 226-228°C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Příklad 25 (RS)- {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)-piperazin-1 Dihydrochlorid yljethoxy} octové kyseliny
O V, »-· ·· .'·* . *·.' i ·' · '· · <
• · « · · · ··
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že hydrolýza se provádí s 280 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu draselného. Tímto způsobem se získá 75,0 g (81,3 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 226-228°C. produktu odpovídá kvalitě uvedené v Eur. Pharm., 3,1997, 1084.
Claims (5)
1. Způsob přípravy {2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-lyljethoxy} octové kyseliny obecného vzorce I nebo farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo její soli s kovem zahrnující hydrolýzu odpovídajícího acetamidu v alkalickém nebo kyselém prostředí, a pokud je třeba, tak konvertování vzniklého produktu na adiční sůl s kyselinou nebo sůl s kovem a/nebo uvolnění báze z adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem, vyznačující se tím, že {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-lyljethoxy}acetamid obecného vzorce II ve kterém substituenty Ri a R2 znamenají nezávisle C|.4alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, C2.4alkenylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinu nebo substituenty Ri a R2 dohromady s přilehlým atomem dusíku tvoří morfolinoskupinu, nebo její adiční sůl s kyselinou je použitelná jako acetamid, a pokud je třeba, tak provedení hydrolýzy v přítomnosti katalyzátoru s fázovým přenosem.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že {2-[4-(a-fenyl-/?chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy} acetamid obecného vzorce II je (RS)-MYdimethyl- {2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-1-yl] ethoxy} acetamid.
3. {2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}-acetamid obecného vzorce (II), ve kterém substituenty Ri a R2 mají shora definovaný význam, nebo její adiční sůl s kyselinou.
4. (RS)-7V,Af-Dimethyl- {2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)-piperazin-lyljethoxy}acetamid nebo její adiční sůl s kyselinou.
5. Způsob přípravy {2-[4-(a-fenyl-/?-chlor-benzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidu obecného vzorce II, ve kterém substituenty Ri a R2 mají význam definovaný v nároku 1, nebo adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že sůl alkalického kovu s {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethanolem obecného vzorce III
OH
III se nechá reagovat s 2-halogenacetamidem obecného vzorce
CON /Rl \n
IV kde substituenty Ri a R2 jsou definovány výše, X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, a pokud je třeba, získaná báze obecného vzorce II je konvertována na adiční sůl s kyselinou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo báze je uvolněna z její adiční soli s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904439A HU226639B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them |
| HU9904438A HU226641B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021712A3 true CZ20021712A3 (cs) | 2002-09-11 |
| CZ304892B6 CZ304892B6 (cs) | 2015-01-07 |
Family
ID=90000077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002-1712A CZ304892B6 (cs) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | Způsob přípravy {2-[4-(α-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908999B2 (cs) |
| EP (1) | EP1233954B1 (cs) |
| JP (1) | JP4763954B2 (cs) |
| AT (1) | ATE280165T1 (cs) |
| AU (1) | AU1874201A (cs) |
| BG (1) | BG65455B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304892B6 (cs) |
| DE (1) | DE60015177T2 (cs) |
| HR (1) | HRP20020470B1 (cs) |
| PL (1) | PL200046B1 (cs) |
| RU (1) | RU2248974C2 (cs) |
| SI (1) | SI1233954T1 (cs) |
| SK (1) | SK285641B6 (cs) |
| UA (1) | UA72949C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001040211A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040254375A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-12-16 | Ousmane Diouf | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| WO2003104211A2 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride |
| HU227319B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| KR102034448B1 (ko) | 2017-12-20 | 2019-10-18 | 주식회사 포스코 | 강재 및 이의 제조 방법 |
| JP7654243B2 (ja) * | 2020-02-28 | 2025-04-01 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 変異型ｇタンパク質共役型受容体 |
| CN117209454A (zh) * | 2023-09-11 | 2023-12-12 | 迪嘉药业集团股份有限公司 | 一种左西替利嗪钠新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
| UA8337A1 (uk) * | 1981-02-06 | 1996-03-29 | Бальтес Ежен | 2-[4-(дифенілметіл)-1-піперазиніл]-оцтові кислоти або їх аміди, або їх нетоксичні фармацевтично прийняті солі, що проявляють спазмолітичну і антигістамінну активність |
| US5347060A (en) * | 1991-07-24 | 1994-09-13 | Mobil Oil Corporation | Phase-transfer catalysis with onium-containing synthetic mesoporous crystalline material |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
-
2000
- 2000-11-29 SK SK752-2002A patent/SK285641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 UA UA2002065341A patent/UA72949C2/uk unknown
- 2000-11-29 EP EP00981508A patent/EP1233954B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 RU RU2002118101/04A patent/RU2248974C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CZ CZ2002-1712A patent/CZ304892B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 HR HR20020470A patent/HRP20020470B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 WO PCT/HU2000/000123 patent/WO2001040211A1/en not_active Ceased
- 2000-11-29 JP JP2001541895A patent/JP4763954B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 AU AU18742/01A patent/AU1874201A/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 PL PL354677A patent/PL200046B1/pl unknown
- 2000-11-29 DE DE60015177T patent/DE60015177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 SI SI200030569T patent/SI1233954T1/xx unknown
- 2000-11-29 AT AT00981508T patent/ATE280165T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 US US10/148,704 patent/US6908999B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-30 BG BG106760A patent/BG65455B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20020470B1 (hr) | 2009-04-30 |
| UA72949C2 (uk) | 2005-05-16 |
| JP2003515600A (ja) | 2003-05-07 |
| DE60015177T2 (de) | 2005-10-27 |
| US20030092911A1 (en) | 2003-05-15 |
| ATE280165T1 (de) | 2004-11-15 |
| BG106760A (en) | 2003-04-30 |
| WO2001040211A1 (en) | 2001-06-07 |
| SK7522002A3 (en) | 2002-11-06 |
| HRP20020470A2 (en) | 2004-04-30 |
| RU2248974C2 (ru) | 2005-03-27 |
| JP4763954B2 (ja) | 2011-08-31 |
| EP1233954B1 (en) | 2004-10-20 |
| PL354677A1 (en) | 2004-02-09 |
| DE60015177D1 (de) | 2004-11-25 |
| US6908999B2 (en) | 2005-06-21 |
| SI1233954T1 (en) | 2005-02-28 |
| CZ304892B6 (cs) | 2015-01-07 |
| RU2002118101A (ru) | 2004-01-20 |
| PL200046B1 (pl) | 2008-11-28 |
| EP1233954A1 (en) | 2002-08-28 |
| BG65455B1 (bg) | 2008-08-29 |
| SK285641B6 (sk) | 2007-05-03 |
| AU1874201A (en) | 2001-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ222392A3 (en) | Amino substituted piperazine derivatives | |
| US20080039662A1 (en) | Process for trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid derivatives | |
| EP1252151B1 (en) | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor | |
| CZ20021712A3 (cs) | Způsob přípravy {2-[4-(alfa-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty | |
| CZ295068B6 (cs) | Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny | |
| EP2024369A2 (en) | Novel process for the preparation of sildenafil citrate | |
| SI22489A (sl) | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov | |
| US20100210842A1 (en) | Process for preparing | |
| US7872132B2 (en) | Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole | |
| WO2001029016A1 (en) | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates | |
| NO781618L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye chromenderivater | |
| US8049011B2 (en) | Process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof | |
| EP1971585A1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| HU226641B1 (en) | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid | |
| US3057861A (en) | Basic derivatives of trifluoromethyl- | |
| KR102491445B1 (ko) | 광학분할에 의한 새로운 레보세티리진의 제조방법 | |
| HU226639B1 (en) | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| SI22586A (sl) | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov | |
| JP2013006804A (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造法 | |
| Robcrts et al. | PIPERAZINYL) ETHOXY] METHYL | |
| WO2013002253A1 (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造法 | |
| GB2126219A (en) | Basic esters of benzoic acids and 2-thio-phencarboxylic acids | |
| JPH08157452A (ja) | インドール−２−カルボキサニリド誘導体 | |
| CA2369115A1 (en) | 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide derivatives and method for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161129 |