CZ304892B6 - Způsob přípravy {2-[4-(α-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty - Google Patents
Způsob přípravy {2-[4-(α-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304892B6 CZ304892B6 CZ2002-1712A CZ20021712A CZ304892B6 CZ 304892 B6 CZ304892 B6 CZ 304892B6 CZ 20021712 A CZ20021712 A CZ 20021712A CZ 304892 B6 CZ304892 B6 CZ 304892B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazin
- chlorobenzyl
- ethoxy
- formula
- Prior art date
Links
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 19
- DLYBHNLWSHLFON-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCONC(=O)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 DLYBHNLWSHLFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- LCUYPSMMXOBVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LCUYPSMMXOBVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 abstract description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical class C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQFCLJZQECVTDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetonitrile Chemical compound ClCCOCC#N GQFCLJZQECVTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHVCCTSEPFXMLY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHVCCTSEPFXMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=O DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBSJQHEFLROIX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dicyclohexylacetamide Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)CCl)C1CCCCC1 YMBSJQHEFLROIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDBGGTQNNUOQRC-UHFFFAOYSA-N Allidochlor Chemical compound ClCC(=O)N(CC=C)CC=C MDBGGTQNNUOQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVJBBWMBPQZAE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound [K+].C1CN(CCOCC(=O)[O-])CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HLVJBBWMBPQZAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Abstract
Předložené řešení se vztahuje na nový způsob přípravy cetirizinu vzorce I, jakož i na nové {2-[4-(.alfa.-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetamidy vzorce II, ve kterých substituenty R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.znamenají nezávisle C.sub.1-4.n.alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, C.sub.2-4.n.alkenylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinu nebo substituenty R.sub.1 .n.a R.sub.2.n. dohromady s přilehlým atomem dusíku tvoří morfolinoskupinu. Podle nového způsobu je acetamid vzorce II hydrolyzován, a pokud je třeba, tak v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, za vzniku cetirizinu.
Description
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazinl-yl]ethoxy}octové kyseliny vzorce I,
(I)· {2-[4-(a-Fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octová kyselina známá pod mezinárodním generickým jménem cetirizin je velmi používanou složkou antialergenních farmaceutických prostředků.
Předložený vynález se také týká nových {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidů obecného vzorce II,
(Π), ve kterém substituenty Ri a R2 znamenají nezávisle Ci 4alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, C2_4alkenylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu nebo substituenty R] a R2 dohromady s přilehlým atomem dusíku tvoří morfolinoskupinu, ajejich adičních solí s kyselinou, které jsou použitelnými meziprodukty při syntéze cetirizinu.
Dosavadní stav techniky
Je známo několik způsobů přípravy cetirizinu obecného vzorce I. Podle evropské patentové přihlášky č. 58,146 (Chem. Abstr., 98, 34599r) je ester nebo amid obecného vzorce V,
-1 CZ 304892 B6
(V), kde Y znamená skupinu obecného vzorce -OR1 nebo aminoskupinu, ve které substituent R1 znamená alkylovou skupinu, hydrolyzován za vzniku sloučeniny vzorce I.
Při použití methylesteru obecného vzorce V a po hydrolýze hydroxidem draselným se získá draselná sůl cetirizinu ve výtěžku 59 %. Z příslušné draselné soli je odpovídající kyselina připravena ve výtěžku 81 % a požadovaný dihydrochlorid cetirizinu je získán ve výtěžku 80 %. To znamená, že celkový výtěžek známého způsobu činí 38,2 %. Další velkou nevýhodou tohoto způsobuje fakt, že estery obecného vzorce V používané jako výchozí látka mohou být připraveny pouze s velkými obtížemi a v nízkých výtěžcích.
l-[4-Chlor-fenyl)fenylmethyl]piperazin vzorce VI,
(VI), se nechá reagovat s methyl-2-chlorethoxyacetátem vzorce VII,
Cl
COOMe (VII), za vzniku odpovídajícího methylesteru obecného vzorce V, který se izoluje po chromatografii ve velmi nízkém výtěžku 10,6 %.
V evropské patentové přihlášce uvedené výše je zmíněno, že cetirizin může být připraven také z acetamidu obecného vzorce V hydrolýzou, přičemž Y znamená aminoskupinu. Nicméně pro hydrolýzu acetamidu obecného vzorce V nejsou uvedeny žádné příklady ani výtěžky. Podle poslední publikace (Synthesis, 1995, 766) je acetamid obecného vzorce V hydrolyzován v kyselině chlorovodíkové při teplotě 50 °C za vzniku cetirizinu ve výtěžku 71 %.
Pro přípravu acetamidu obecného vzorce V jsou známy tři způsoby. Například l-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-piperazin vzorce VI se nechá reagovat s 2-chlorethoxy-acetamidem vzorce VIII,
CONH, (VIII) v přítomnosti prostředku poutajícího kyselinu za vzniku acetamidu obecného vzorce V ve výtěžku 47 %. Podle druhého způsobuje {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}-ethanol vzorce III,
-2CZ 304892 B6
Cl
OH (ΠΙ) konvertován na sodnou sůl hydridem sodným a sůl se nechá reagovat s chloracetamidem obecného vzorce IV,
X
(IV), kde X reprezentuje atom chloru, substituenty Ri a R2 znamenají atom vodíku. Nicméně výtěžek reakce se pohybuje kolem 11%. Podle třetího způsobu může být také acetamid obecného vzorce
V připraven z odpovídajícího methylesteru obecného vzorce V, kde Y znamená methoxyskupinu, reakcí s amoniakem ve výtěžku 54 %. Pokud se vezme v úvahu nízký výtěžek (27,8 %) přípravy methylesteru, je celkový výtěžek dokonce 15 %. V důsledku toho je tato poslední zmiňovaná syntéza cetirizinu také neekonomická.
Způsob podle UK-P 2 225 320 (Chem. Abstr., 113, 191395) zaměřený na eliminaci nevýhod výše zmiňovaných způsobů přípravy cetirizinu z {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanolu obecného vzorce III, který je konvertován na draselnou sůl /erc-butylátem draselným. Draselná sůl se nechá reagovat s chloracetátem sodným za vzniku díhydrochloridu cetirizinu ve výtěžku 48,8 %. Navíc se získá druhý podíl produktu. Také je popsán zlepšený způsob přípravy {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}-ethanolu vzorce III, podle kterého je 1—[(4— chlorfenyl)fenyl-methyl]piperazin vzorce VI podroben reakci s ethylenchlorhydridem ve výtěžku 90,4 %, přičemž celkový výtěžek syntézy vztažený na derivát piperazinu vzorce VI činí 48,7 %.
Posledně zmiňovaný způsob má další nevýhodu. Reakce derivátu ethanolu vzorce III s chloracetátem sodným může být provedena v relativně přijatelném výtěžku, pokud jsou reaktanty přidávány do roztoku derivátu ethanolu vzorce III v několika dávkách. Přidání reaktantů může být naprogramováno na bázi kontinuálního monitorování složení reakční směsi. Tato technologie je dosti komplikovaná, zejména v průmyslovém měřítku.
Posledně zmiňovaný způsob byl vylepšován způsobem popsaným v PL-P 163 415 (Chem. Abstr., 123, 55923s), ve kterém je reakce provedena v systému sestávajícím se ze dvou fází v přítomnosti inertním organickém rozpouštědle a vodném roztoku hydroxidu sodného za vzniku díhydrochloridu cetirizinu ve výtěžku 60 %. Ačkoliv je tento způsob méně komplikovaný než způsob podle UK-P 2 225 320, pohybují se celkové výtěžky pouze kolem 54 %, přičemž tyto výtěžky jsou vypočteny pro derivát ethanolu vzorce III připravený nejlepším způsobem.
Další způsob přípravy cetirizinu je znám z UK-P 2 225 321 (Chem. Abstr.., 113, 191396t), ve kterém l-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-piperazin vzorce VI je podroben reakci s chlorethoxyacetonitrilem za vzniku nitrilového derivátu vzorce IX,
-3 CZ 304892 B6
(ix), který je hydrolyzován v kyselém nebo alkalickém prostředí na cetirizin. Tímto způsobem je dihydrochlorid cetirizinu získán z nitrilového derivátu vzorce IX v celkovém výtěžku 60,5 % v případě kyselé hydrolýzy a v celkovém výtěžku 65,6 % v případě alkalické hydrolýzy.
Nicméně reakcí l-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-piperazinu vzorce VI s chlorethoxyacetonitrilem vzniká nitrilový derivát ve výtěžku 86,4 %, čímž je celkový výtěžek syntézy snížen na 52,2 %, resp. 56,6 %.
Dále by mělo být bráno v úvahu fakt, že podle literatury [E. J. Salmi, R. Leimu a H. Kallio, Suomen Kemistilehti, 17B, 17-19 (1944)], může být chlorethoxyacetonitril připraven z ethylenchlorhydrinu ve dvou krocích pomocí velmi jedovatého kyanidu měďného v celkovém výtěžku 58 %.
Na závěr by mělo být řečeno, že jednoduchý způsob přípravy je dosažen způsobem publikovaným v evropské patentové přihlášce č. 801,064, ve které je cetirizin připraven z l-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-piperazinu vzorce VI s 2-chlorethoxyoctovou kyselinou v inertním rozpouštědle v přítomnosti prostředku poutajícího kyselinu. V publikaci je uveden pouze jeden příklad, který neobsahuje buď výtěžek, nebo charakterizaci produktu. Další nevýhodou tohoto způsobuje nedostupnost 2-chlorethoxyoctové kyseliny v průmyslovém měřítku.
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout ekonomický způsob přípravy cetirizinu, který uspokojuje nepřísnější požadavky na kvalitu.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že výše uvedený záměr je dosažen, pokud je ve způsobu přípravy {2-[4-(a-fenylp-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem zahrnující hydrolýzou odpovídajícího acetamidu v alkalickém nebo kyselém prostředí, a pokud je třeba, tak konvertování vzniklého produktu na adiční sůl s kyselinou nebo sůl s kovem a/nebo uvolnění báze z adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem, používána sloučenina obecného vzorce II nebo její adiční sůl s kyselinou jako acetamid, a pokud je třeba, pak hydrolýza je prováděna v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Předložený vynález zahrnuje {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidy obecného vzorce II, které jsou nové sloučeniny.
Popis výhodných provedení
Ve způsobu podle předloženého vynálezu je výchozí sloučenina acetamid obecného vzorce II nebo její adiční sůl s kyselinou vytvořená s organickou nebo anorganickou kyselinou a výchozí sloučenina je podrobena alkalické nebo kyselé hydrolýze standardním způsobem, pokud je třeba pak v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Pokud je třeba, pak vytvořený produkt je konvertován na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo sůl s kovem a/nebo je báze uvolněna z její adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem standardním způsobem.
-4CZ 304892 B6
Hydrolýza {2-[4-(a-fenyl-/?—chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidů obecného vzorce II probíhá překvapivě rychle a úplně bez tvorby vedlejších produktů, v průběhu 1 až 8 hodiny v závislosti na charakteru substituentu Ri a R2. Z reakční směsi může být cetirizin nebo jeho dihydrochlorid jednoduše separován ve velmi čisté formě, která je dostatečná z hlediska velmi přísných požadavků (měření na HPLC) na kvalitu uvedených v European Pharmacopoeia, 3,(1997) na str. 1084.
Z teoretického hlediska je překvapivé, že hydrolýza {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-lyl]ethoxy}acetamidů obecného vzorce II probíhá tak rychle, poněvadž je známo z literatury, že dialkylacetamidy jsou stabilní sloučeniny, hydrolýza probíhá velmi pomalu a vyžaduje extrémní reakční podmínky. Například A,2V,A(.<V-tetraethyl-5,5-dimethyl-3,7-dioxandiamid byl hydrolyzován v 3N vodném roztoku hydroxidu sodném za varu po dobu 5 dnů za vzniku odpovídající dikarboxylové kyseliny ve výtěžku 91,5 % \,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1981, 741-745, Chem. Abstr., 95, 42286q (1981)]. Nicméně po 5 denním varu bylo pouze 39,8 % odpovídajícího jV.TV.jVOV-tetramethylového derivátu konvertováno na odpovídající dikarboxylovou kyselinou, která byla separována jako methylester. Dále, pokud například threo-10,1 l-dihydroxy-A/jVdimethyl-nonadekanamid byl zahříván v ethanolu s 2N vodným roztokem hydroxidu sodného po dobu 1 hodiny, nebyl pozorován rozklad za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny (J Chem. Soc., 1961, 351-356, Chem. Abstr., 55, 12276g (1961)), což je příčinou zpracování, podle kterého jsou amidy karboxylových kyselin hydrolyzovány na karboxylové kyseliny v koncentrovaném alkalickém nebo spíše v koncentrovaném kyselém prostředí v přítomnosti nitritů (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Vol. 8.432; A. R. Katritzky et al., Comprehensive Organic Functional Group Transfarmation, Vol. 5,34-36 (1995)).
Výhodně je V,V-dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid používán jako acetamid obecného vzorce II.
Podle výhodného způsobu předloženého vynálezu je hydrolýza {2-[4-(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidů obecného vzorce II provedena ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu, výhodně hydroxid sodný nebo draselný, kde koncentrace báze v roztoku se pohybuje v rozmezí 2 až 25 % hmotn., výhodně 6 až 16 % hmotn., výhodně kolem 12 % hmotn., obecně při teplotě 40 až 110 ° C, výhodně při teplotě 70 až 110 °C, výhodně za varu roztoku. Po alkalické hydrolýze je produkt separován následovně: reakční směs se zředí vodou, okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,8 až 4,0, cetirizované báze se rozpustí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, výhodně dichlormethanem, organický roztok se zahustí do sucha za sníženého tlaku a zbývající medovitý zbytek se rozpustí v 5 až 36%, výhodně 10 až 20%, výhodně 16% chlorovodíkové kyselině. Pak se do roztoku kvůli krystalizaci dihydrochloridu přidá organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, výhodně aceton, methylethylketon nebo tetrahydrofuran nebo roztok kyseliny chlorovodíkové se koncentruje za sníženého tlaku, dokud obsah vody není 20 až 25 % hmotn. vody a ke koncentrovanému roztoku se přidá výše uvedené organické rozpouštědlo rozpustné ve vodě a medovitý dihydrochlorid cetirizinu se rekrystalizuje.
Další možností je po hydrolýze a upravení pH na 3,8 až 4,0 roztok cetirizinové báze v dichlormethanu extrahovat výhodně 5 až 30% kyselinou chlorovodíkovou, pak vodný roztok koncentrovat za redukovaného tlaku, čímž se sníží obsah vody na 20 až 25 % hmotn. a poté postupovat podle způsobu uvedeného výše, čímž se získá dihydrochlorid cetirizinu.
Po zahuštění roztoku cetirizinové báze v dichlormethanu může být vzniklý medovitý zbytek rozpuštěn v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, výhodně acetonu, methylketonu nebo tetrahydrofuranu, a poté takto získaný roztok cetirizinové báze v organickém rozpouštědle může být podroben reakci s kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok je zpracováván jakýmkoliv výše uvedeným způsobem, čímž se získá dihydrochlorid cetirizinu.
-5CZ 304892 B6
Podle dalšího výhodného způsobu předloženého vynálezu je hydrolýza acetamidu obecného vzorce II provedena vodným roztokem anorganické kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo sírové při teplotě 40 až 110 °C, výhodně 70 až 110 °C, výhodně při varu roztoku. Obecně je používáno 2 až 25 % hmotn., výhodně 10 až 20 % hmotn., výhodně okolo 15 % hmotn. roztoku anorganické kyseliny. Kvůli separaci produktu je získaný kyselý hydrolyzát zředěn vodou, pH je upraveno na 3,8 až 4,0 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a dále se postupuje podle způsobu uvedeného u alkalické hydrolýzy.
Buď alkalická, nebo kyselá hydrolýza může být provedena v přítomnosti katalyzátoru s fázovým přenosem, a pokud je třeba, také spolurozpouštědla. Jako katalyzátor fázového přenosu může být používán tetraalkyl-amoniumhalogenid, výhodně tetrabutylamonium-chlorid, triethylbenzylamonium-chlorid nebo trioktylmethylamonium-chlorid (Aliquat 336) nebo Crown-ether, výhodně 15-crown-5 nebo 18-crown-6. Spolurozpouštědlo může být organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, např. ethanol, butanol, ethylenglykol nebo dioxan.
Pokud je ve způsobu podle předloženého vynálezu jako výchozí látka používána adiční sůl s kyselinou acetamidu obecného vzorce II připravená s organickou kyselinou, pak tato organická kyselina krystalizuje z reakční směsi po precipitaci produktu s kyselinou. V tomto případě může být precipitovaná organická kyselina před extrakcí produktu dichlormethanem separována filtrací, čímž se dosáhne snazší separace fází. Nicméně reakční směs může být také zpracovávána bez separace organické kyseliny.
Tudíž způsob podle předloženého vynálezu je ekonomický, je snadno proveditelný a poskytuje cetirizin nebo její adiční sůl s kyselinou ve velmi čisté formě.
Druhý aspekt předloženého vynálezu se týká nových meziproduktů obecného vzorce II, ve kterých substítuenty R] a R2 mají shora definovaný význam, a jejich adiční soli s kyselinou vytvořených s anorganickými nebo organickými kyselinami. Předložený vynález zahrnuje izomery {2[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidů obecného vzorce II ajejich směsi.
V obecném vzorci II při definici substituentů Ri a R2 může C,^alkylová skupina případně substituovaná fenylovou skupinou mít lineární nebo rozvětvený řetězec, např. methyl, ethyl, izopropyl, terc-butyl nebo benzyl, atd. C2^alkenylová skupina je např. allylová nebo methallylová skupina.
Výhodná sloučenina obecného vzorce lije (RS)-ViV-dimethyl-{2-[4-{a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid.
{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid obecného vzorce lije připraven reakcí soli {2-[4-(a-fenyl_p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}ethanolu vzorce III s alkalickým kovem s 2-halogenacetamidem obecného vzorce IV, ve kterém substítuenty R) a R2 jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem II, kde X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, v organickém aprotickém rozpouštědle, a pokud je třeba, konvertováním získané báze obecného vzorce II na adiční sůl s anorganickou kyselinou nebo organickou kyselinou nebo uvolněním báze z její adiční soli s kyselinou.
Reakce je provedena při teplotě nepřesahující 120 °C, výhodně 60 až 90 °C.
Sůl {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl] ethoxy} ethanolu vzorce III s alkalickým kovem je připravena v inertním aprotickém rozpouštědle pomocí hydridu alkalického kovu, amidu nebo alkoholátu, výhodně hydridu sodného, amidu sodného nebo methylátu sodného. Neutrální aprotické rozpouštědlo je organické aprotické rozpouštědlo inertní z hlediska reakce, výhodně benzen, toluen, xylen nebo N,V-dimethylformamid.
-6CZ 304892 B6
Nové {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidy obecného vzorce II jsou separovány z reakční směsi standardním způsobem. Podle výhodného způsobu je sloučenina obecného vzorce II rozdělena mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, fáze jsou separovány a organická fáze obsahující sloučeninu obecného vzorce lije odpařena.
Podle zejména výhodného způsobu separace jsou při výše uvedeném dělení sloučeniny obecného vzorce II mezi vodu a organické rozpouštědlo kontaminanty odstraněny z organického roztoku upravením pH na 6,2 až 6,7, výhodně 6,4, vodným roztokem anorganické nebo organické kyseliny, výhodně chlorovodíkové kyseliny, provedením extrakce a separace fází. Poté se do organického rozpouštědla přidá další podíl vody, pH se upraví na 4 přidáním vodné kyseliny, čímž se produkt konvertuje na svou adiční sůl s kyselinou, která se následně rozpustí ve vodné fázi. Po separaci fází se báze uvolní alkálií (zásadou), výhodně vodným roztokem hydroxidu sodného, a znovu extrahuje organickým rozpouštědlem nerozpustným ve vodě, výhodně dichlormethanem. Po zahuštění roztoku se zbytek rozpustí v nižším alkanolu, výhodně izopropanolu, a vzniklý roztok se nechá reagovat s alkanolem obsahujícím chlorovodík, výhodně izopropanol obsahující chlorovodík za vzniku dihydrochloridu, který se precipituje v krystalické formě přidáním rozpouštědla, které nerozpouští produkt, výhodně di(nižší alkyl)keton, výhodně aceton.
Podle dalšího výhodného provedení separace dihydrochloridu acetamidu obecného vzorce II, po odpaření roztoku báze v organickém rozpouštědle, je zbytek rozpuštěn ve studené kyselině chlorovodíkové, voda je oddestilována za sníženého tlaku, a do zbytku se přidá di(nižší alkyl)keton, výhodně aceton, kvůli krystalizací dihydrochloridu.
To znamená, že acetamid obecného vzorce II se získá ve velmi čisté formě, která je vhodná pro přípravu čistého cetirizinu.
Dlouhou dobu byla v literatuře (H. Morren et al., Belg. Chem. Industrie, XIX, 1176-1185 (1954), Chem. Abstr., 53, 2240e (1959)) pro přípravu acetamidu obecného vzorce II jako výchozí látka uvedena {2-[4-(ot-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl](ethanol vzorce III. Pro přípravu velmi čistého cetirizinu je velmi výhodné použít monohydrát dihydrochloridu {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanolu (t.t. 196 až 205 °C (po rozl.), obsah vody (metodou Karla Fischera) 4,6 %.
Z literatury jsou známy také 2-halogenacetamidy obecného vzorce IV (W. E. Weaver and W. M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc., 69, 516 (1947); J. Kasprzyk et al., J. Heterocycl. Chem., 30, 119 (1993)) a mohou být snadno připraveny způsobem popsaným ve výše uvedených odkazech.
Příklady provedení vynálezu
Příprava {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidů obecného vzorce II
Příklad 1 (RSj-V V-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
Do roztoku 99,3 g (0,3 mol) (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanolu v 500 ml toluenu, se přidá 25,8 g (0,33 mol) 50% suspenze amidu sodného v toluenu při teplotě 25 °C pod proudem dusíku. Reakční směs se umístní do olejové lázně zahřáté na teplotu 105 °C a nechá reagovat po dobu 3 hodin. Během reakce se teplota reakční směsi udržuje při 80 až 85 °C, pak se reakční směs ochladí na teplotu 40 °C, po kapkách se přidá 40,1 g (0,33 mol) N.Ndimethyl-2-chlor-acetamidu a míchá při teplotě 50 °C po další 2 hodiny. Do reakční směsi se
-7 CZ 304892 B6 přidá 120 g nasekaného ledu a pH se upraví na 6,4 přidáním 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Fáze se separují a do toluenové fáze se přidá 150 ml vody a pH směsi se upraví na 4 přidáním asi 21 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Fáze se separují a do toluenové fáze se přidá 150 ml vody a pH směsi se upraví na 4 přidáním asi 21 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se separuje, přidá se 300 ml dichlormethanu a pH se upraví na 7 až 8 přidáním 28 ml (0,28 mol) 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se separuje, extrahuje 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje za sníženého tlaku. Medovitý zbytek (124 g, 99 %) se rozpustí v 50 ml izopropanolu a do vzniklého roztoku se za stálého míchání při pokojové teplotě přidá po kapkách 90 ml izopropanolu obsahujícího 25 % hmotn. chlorovodíku. Do reakční směsi se za stálého míchání přidá 1000 ml acetonu a směs se míchá další hodinu. Precipitované krystaly se filtrují, promývají 50 ml aceton (3x), pak 100 ml diizopropyletheru.
Tímto způsobem se získá 120 g (81,8 %) (RS)-A'r,V--dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/7-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid-dihydrochloridu. Teplota tání: 182 až 190 °C.
Spektrální data báze:
IČ (KBr): vC=O 1658 cm; pmr (CDC13): δ ppm 2,41 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (t, 7=5,8 Hz, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H, ethoxy NCH2), 2,92 a 2,98 (dvojité s, 2x3H, NCH3), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,15-7,37 (m, 9H, ArH).
Příklad 2 (RS)-V,jV-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že báze ve formě medovitého zbytku se rozpustí v 100 ml 20% kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se koncentruje při teplotě 10 až 20 °C za sníženého tlaku, dokud se obsah vody nesníží na asi 5 %. Zbytek se rozpustí ve 100 ml izopropanolu, a do vzniklého roztoku se přidá 1000 ml acetonu a dále se postupuje podle způsobu z příkladu 1. Tímto způsobem se získá 110 g (76,4 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 184 ažl89°C.
Příklad 3 (RS)-A,.V-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že medovitý zbytek se rozpustí v 30 ml methanolu a do vzniklého roztoku se přidá 80 ml methanolu obsahujícího 27 % chlorovodíku, pak se dihydrochlorid separuje podle způsobu z příkladu 1. Tímto způsobem se získá 108,9 g (75,6 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 185 až 190 °C.
-8CZ 304892 B6
Příklad 4 (RS)-A(A-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
Monohydrát (RS)-{2_[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanol-dihydrochloridu (126,8 g, 0,3 mol) se rozpustí v 300 ml vody a do vzniklého roztoku se přidá 100 g nasekaného ledu. Do vzniklého roztoku se přidá 200 ml toluenu a pH se upraví na 8 přidáním 60 ml 40 % hmotn. vodného roztoku hydroxidu sodného. Fáze se separují, vodná fáze se extrahuje 50 ml toluenu. Spojené toluenové roztoky se promývají 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a dále se postupuje podle způsobu z příkladu 1. Tímto způsobem se získá 129,2 g (88,1 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 185 až 190 °C. Čistota: více než 99,6 % podle HPLC.
Příklad 5 (RS)-jV,jV-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/7-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid-fumarát
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se provádí v měřítku 0,025 molů a medovitá báze (10,3 g, 98 %) se rozpustí v 10 ml izopropanolu, do vzniklého roztoku se přidá 2,9 g (0,024 mol) fumarové kyseliny a směs se zahřívá, dokud se nerozpustí. Do horkého roztoku se přidá 40 ml ethylacetátu, a produkt se nechá krystalizovat. Po ochlazení se krystaly filtrují a promyjí ethylacetátem. Tímto způsobem se získá 11,2 g (84,0 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 138 až 141 °C.
Příklad 6 (RS)-jV,7V-Diethyl-{2-[4-(a-fenyl-/7-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se provádí v měřítku 0,025 molů a místo jV,jV-dimethyl-2-chloracetamidu se používá 4,11 g (0,0275 mol) N,Ndiethyl-2-chloracetamidu. Při zpracování reakční směsi se medovitá báze (9,98 g, 89,9 %) nekonvertuje na dihydrochlorid, ale čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi chloroformu obsahujícího 1 až 10 % methanolu kontinuálním zvyšováním polarity směsi.
Tímto způsobem se získá 9,16 g (82,5 %) požadované sloučeniny jako světle žlutého medovitého produktu. Rf=0,45 (silikagelová destička - Kieselgel Merck, chloroform:methanol = 9 : 1).
IČ (KBr): v C=O 1646 cm pmr (CDCfi): δ ppm 1,10 a 1,15 (dvojité t, J = 7,0 Hz, 2x3H, CH3), 2,42 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,54 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 3,30 a 3,33 (dvojité m, 2x2H, ethyl NCH2, 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,17-7,37 (m, 9H, ArH).
Příklad 7 (RS)-A,A'-Diallyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 3 s tím rozdílem, že místo N,A-diethyl-2-chloracetamidu se používá 4,77 g (0,0275 mol) ÝV,A-diallyl-2-chloracetamidu a na konci zpracování se získá medovitá báze (10,5 g, 89 %), která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi
-9CZ 304892 B6 chloroformu a 2 % methanolu. Tímto způsobem se získá 9,45 g (80,1 %) požadované sloučeniny jako světle žlutého medovitého produktu. Rf = 0,5 (silikagelová destička Kieselgel Merck, chloroform: methanol = 9 : 1).
IČ (KBr): v C=O 1657 cm pmr (CDCfi): δ 2,42 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,62 (t, J = 5,8 Hz), 2H, ethoxy NCH2), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 3,86 (t, J = 5,8 Hz), 2H, NCH2), 3,96 (t, J = 5,8 Hz), 2H, NCH2), 4,15 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, IH), CH), 5,16 (m, 4H, CCH2), 5,72 (m, 2H, CH), 7,17-7,38 (m, 9H, ArH).
Příklad 8 (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetylmorfolid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se provádí v měřítku 0,05 mol a místo A,A-dimethyl-2-chloracetamidu se používá 8,9 g (0,05 mol) chloracetylmorfolidu. Medovitá báze (10,4 g, 45,4 %) získaná na konci zpracování reakční směsi se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetátu a 10 % methanolu.
Tímto způsobem se získá 8,3 g (36,2 %) požadované sloučeniny ve formě olejovitého produktu. Rf = 0,35 (silikagelová destička Kieselgel Merck, chloroform: methanol = 9 : 1).
IČ (KBr): vC=O 1655 cm'1, pmr (CDCfi): δ 2,41 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H, ethoxy NCH2), 3,50 (m, 4H, morfolino NCH2), 3,57 (m, 4H, morfolino OCH2), 3,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 4,13 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, IH, CH), 7,16 - 7,36 (m, 9H, ArH).
ms (Cl): (M+l)+= 458.
Příklad 9 (RS)-A,A-Dicyklohexyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se provádí v měřítku 0,02 mol a místo jV,A-dimethyl-2-chloracetamidu se používá 5,2 g (0,02 mol) A,A-dicyklohexyl-2chloracetamid. Tímto způsobem se získá 9,8 g (88,0 %) požadované sloučeniny ve formě medovitého produktu. Čistota: 99 % podle HPLC.
IČ (KBr): v C=O 1656 cm1, pmr (CDCfi): δ 1,23 (m, 4H, cyklohexyl 4-CH2), 1,46 - 1,78 (m, 16H, cyklohexyl, 2,3,5,6-CH2), 2,45 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,59 (bs, 4H, piperazin 2,6NCH2), 2,67 (m, 2H, ethoxy NCH2), 3,48 (m, 2H, cyklohexyl CH), 3,67 (m, 2H, ethoxy OCH2), 4,08 (s, 2H, COCH2), 4,21 (s, IH), CH), 7,17 - 7,36 (m, 9H, ArH).
Příklad 10 (RSfi-A,A-Dicyklohexyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamiddimaleinát
1,1 g Medovité báze připravené podle způsobu z příkladu 9 se rozpustí v 3 ml izopropanolu a do vzniklého roztoku se při pokojové teplotě přidá roztok 0,23 g maleinové kyseliny v 2 ml izopropanolu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Precipitované krystaly se filtrují a promývají izopropanolem.
-10CZ 304892 B6
Tímto způsobem se získá 0,81 g (60,8 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 149 až 152 °C. Čistota: 99,6 % podle HPLC.
Příklad 11 (RS)-/V,/V-Dibenzyl-{2-[4-(a-fenyl-/7-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid
Postupuje se podle způsobu z příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce se provádí v měřítku 0,05 mol a místo A,A-dimethyl-2-chloracetamidu se používá 13,7 g (0,05 mol) 2V,jV-dibenzyl-2-chloracetamidu a medovitá báze (25,1 g, 88,5 %) získaná na konci zpracování reakční směsi se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi směsi ethylacetátu a n-hexanu kontinuálním zvyšováním polarity směsi. Tímto způsobem se získá 17,0 g (57 %) požadované sloučeniny ve formě medovitého produktu. Rf - 0,7 (destičky Kieselgel Merck, ethylacetát: methanol =1:1).
IČ (KBr): vC=O 1654 cm1, pmr (CDC13): δ 2,35 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,49 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H, ethoxy NCH2), 3,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H, ethoxy OCH2), 4,16 (s, IH, CH), 4,25 (s, 2H, COCH2), 4,43 (s, 2H, PhCH2), 4,55 (s, 2H, PhCH2), 7,167,37 (m, 9H, ArH).
Příklad 12 (RS)-A,jV-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamiddihydrochlorid
Do roztoku 99,3 g (0,3 mol) (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]}ethanolu v 500 ml toluenu se při teplotě 25 °C za stálého míchání pod proudem dusíku přidá 17,8 g (0,33 mol) methylátu sodného. Reakční směs se zahřívá k varu a 200 ml rozpouštědla se oddestiluje, pak se současně přidává 500 ml absolutního toluenu tak, aby se udržoval objem reakční směsi mezi 250 až 350 ml. Na konci přidávání toluenu by neměl být detekován žádný methanol v destilátu. Zahřívání reakční směsi se zastaví a přidá se 200 ml absolutního toluenu a teplota reakční směsi se upraví na 40 °C a po kapkách se přidává 40,1 g (0,33 mol) A,jV-dimethyl-2chlor-acetamidu. Reakční směs se zpracovává podle způsobu z příkladu 1. Tímto způsobem se získá 120 g (81,8 %) (RS)-A,A-dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-lyl]ethoxy}acetamid-dihydrochloridu se stejnou čistotou jako produkt podle příkladu 1.
Příprava {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny vzorce I
Příklad 13
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yI]ethoxy} octové kyseliny
Do roztoku 97,8 g (0,2 mol) (RS)-V,A-dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-lyl]ethoxy jacetamid-dihydrochloridu v 340 ml vody se za stálého míchání přidá roztok 80 g (2,0 mol) hydroxidu sodného v 200 ml vody. Suspenze se vaří po dobu 2,5 hodiny, přičemž dusík se nechá probublávat směsí. Reakční směs se dále ochladí na teplotu 40 °C a zředí 500 ml vody, okyselí přidáním 120 ml kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH směsi bylo 3,8. Reakční směs se extrahuje 400 ml dichlormethanu, pak 200 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se odpařují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, okyselí přidáním 24 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahušťuje do sucha za sníženého tlaku. Hustý olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu. Do takto vzniklého roztoku se přidá 550 ml acetonu a směs se míchá po
- 11 CZ 304892 B6 dobu 1 hodiny. Precipitovaný krystalický produkt se filtruje, promývá acetonem, pak diethyletherem a suší za sníženého tlaku.
Tímto způsobem se získá 74,3 g (80,5 %) čisté požadované sloučeniny. Teplota tání: 226 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 14
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-1 -yljethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 stím rozdílem, že místo dihydrochloridu (RS)-/V,Adimethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy} acetamidu se používá 83,2 g (0,2 mol) báze (RS)-A',AL-dimetliyl-{2-[4-(o:-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidu. Tímto způsobem se získá 75,0 g (81,3 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 15
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-1 -yljethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 stím rozdílem, že místo (RS)-2V,2V-dimethyl-{2-[4(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid-dihydrochloridu, se používá 106,4g (0,2 mol) (RS)-A/,7V-dimethyl-{2-[4-(oí-fenyl-/7-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidfumarátu a po upravení pH reakční směsi na 3,8 se precipitovaná fůmarová kyselina filtruje k usnadnění extrakce dichlormethanem. Tímto způsobem se získá 71,8 g (77,8 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 16
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 14 stím rozdílem, že místo (RS)-2V,7V-dimethyl-{2-[4(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidu se používá 104,4 g (0,2 mol) (RS)2V,JV-diethyl-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidu a 100 ml dioxanu jako spolurozpouštědla. Během alkalické hydrolýzy se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin. Tímto způsobem se získá 69,1 g (74,9 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 17
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 14 stím rozdílem, že místo (RS)-/V,/V-dimethyl-{2-[4(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidu se používá 110,0 g (0,2 mol) (RS)— 2V,2V-diallyl-{2-[4-(ot-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidu a 100 ml dioxanu jako spolurozpouštědla. Během alkalické hydrolýzy se reakční směs zahřívá po dobu 10 hodin. Tímto způsobem se získá 64,0 g (69,3 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
- 12CZ 304892 B6
Příklad 18
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 14 stím rozdílem, že místo (RS)-/V,ÝV-dimethyl-{2-[4(a-fenyl-/7-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamidu se používá 107,7 g (0,2 mol) (RS){2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetyImorfolidu a hydrolýza se provádí po dobu 5 hodin za varu. Tímto způsobem se získá 72,4 g (78,4 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 19
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl] ethoxy} octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že po hydrolýze se reakční směs zředí 3500 ml vody, extrahuje 600 ml ethylacetátu a 200 ml diizopropyletheru. Zbytky organických rozpouštědel se odstraní z vodného roztoku za sníženého tlaku a dále se postupuje podle způsobu z příkladu 13. Tímto způsobem se získá 68,1 g (73,8 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 226 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 20
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yI]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že po hydrolýze se reakční směs zředí 3500 ml vody, ochladí na teplotu 0 °C. Precipitovaná krystalická sodná sůl cetirizinu se nechá sedimentovat po dobu 1 hodiny, pak se filtruje a rozpustí v 1000 ml vody, pH se upraví na 3,8 přidáním kyseliny chlorovodíkové a dále se postupuje podle způsobu z příkladu 13. Tímto způsobem se získá 65,7 g (71,2%) požadované sloučeniny. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 21
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/>-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 stím rozdílem, že hydrolýza se provádí 170 ml (2,0 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a na konci hydrolýzy se pH reakční směsi upraví na požadovanou hodnotu 3,8 přidáním 270 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem se získá 70,6 g (76,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997,1084.
- 13 CZ 304892 Β6
Příklad 22
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy (octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že hydrolýza se provádí 170 ml (0,9 mol) 50% kyseliny sírové a na konci hydrolýzy se pH reakční směsi upraví na požadovanou hodnotu 3,8 přidáním 260 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem se získá 67,3 g (72,9 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 225 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 23
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/9-ch lorbenzy 1 )pi peraziη-1 -yl]ethoxy} octové kyše 1 iny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 stím rozdílem, že s přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného do roztoku reakční směsi se také přidá 2 g Aliquat 336 (trioktylmethylamonium-chloridu). Tímto způsobem se získá 74,9 g (81,2 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 226 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 24
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že s přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného do roztoku reakční směsi se také přidá 1 g 15-crown-5 (1,4,7,10,13-pentaoxacyklo-pentadekan). Tímto způsobem se získá 76,1 g (82,5 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 226 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Příklad 25
Dihydrochlorid (RS)-{2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny
Postupuje se podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že hydrolýza se provádí s 280 ml 40% vodného roztoku hydroxidu draselného. Tímto způsobem se získá 75,0 g (81,3 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 226 až 228 °C. Čistota produktu odpovídá nárokům na kvalitu uvedeným v Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.
Claims (7)
1. Způsob přípravy {2-[4-(a--fenyl-/T-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}octové kyseliny vzorce I,
Cl
N nebo její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo její sůl s kovem, zahrnující hydrolýzu odpovídajícího acetamidu v alkalickém nebo kyselém prostředí, a pokud je žádoucí, tak konvertování vzniklého produktu na adiční sůl s kyselinou nebo sůl s kovem a/nebo uvolnění báze z adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem, vyznačující se tím, že {2-[4-(a-fenyl-pchlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid obecného vzorce II,
Cl
N (Π), ve kterém substituenty Rj a R2 znamenají nezávisle Ci^ alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, C| 4 alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, C2 4 alkenylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo substituenty R] a R2 dohromady s přilehlým atomem dusíku tvoří morfolino skupinu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou se použije jako acetamid.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti katalyzátoru s fázovým přenosem.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid obecného vzorce II je (RS)-/V,A-dimethyl-{2-[4-(otfenyl-/?-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid.
4. {2-[4-(ct-fenyl-/»-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid obecného vzorce II,
-15CZ 304892 B6
Cl
O CON \R (II), ve kterém substituenty Ri a R2 znamenají nezávisle C|.4 alkylovou skupinu případně substituovanou fenylo vou skupinou, C2 4 alkenylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo substituenty Ri a R2 dohromady s přilehlým atomem dusíku tvoří morfolino skupinu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je (RS)-V,V-Dimethyl-{2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl) piperazin-l-yl]ethoxy} acetamid nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že {2-[4-(a-fenyl-/?-chlorben zyl)piperazin-l-yl]ethoxy}acetamid obecného vzorce II,
Cl
N ‘2 (Π), ve kterém substituenty Ri a R2 mají význam definovaný v nároku 1, se připraví reakcí soli alkalického kovu s {2-[4-(a-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethano lem vzorce III,
Cl
N
OH (III) s 2-halogenacetamidem obecného vzorce IV,
X (IV),
- 16CZ 304892 B6 kde substituenty R] a R2 jsou definovány výše, X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se získaná báze obecného vzorce 5 II konvertuje na adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo báze se uvolní z její adiční soli s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904438A HU226641B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid |
| HU9904439A HU226639B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021712A3 CZ20021712A3 (cs) | 2002-09-11 |
| CZ304892B6 true CZ304892B6 (cs) | 2015-01-07 |
Family
ID=90000077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002-1712A CZ304892B6 (cs) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | Způsob přípravy {2-[4-(α-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908999B2 (cs) |
| EP (1) | EP1233954B1 (cs) |
| JP (1) | JP4763954B2 (cs) |
| AT (1) | ATE280165T1 (cs) |
| AU (1) | AU1874201A (cs) |
| BG (1) | BG65455B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304892B6 (cs) |
| DE (1) | DE60015177T2 (cs) |
| HR (1) | HRP20020470B1 (cs) |
| PL (1) | PL200046B1 (cs) |
| RU (1) | RU2248974C2 (cs) |
| SI (1) | SI1233954T1 (cs) |
| SK (1) | SK285641B6 (cs) |
| UA (1) | UA72949C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001040211A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1414460A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-05-06 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| WO2003104211A2 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| HU227319B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate |
| KR102034448B1 (ko) | 2017-12-20 | 2019-10-18 | 주식회사 포스코 | 강재 및 이의 제조 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0058146A1 (fr) * | 1981-02-06 | 1982-08-18 | U C B, S.A. | Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques |
| WO1997037982A1 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Ucb S.A. | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA82752B (en) * | 1981-02-06 | 1982-12-29 | Ucb Sa | 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-acetic acids and their amides |
| US5347060A (en) * | 1991-07-24 | 1994-09-13 | Mobil Oil Corporation | Phase-transfer catalysis with onium-containing synthetic mesoporous crystalline material |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
-
2000
- 2000-11-29 WO PCT/HU2000/000123 patent/WO2001040211A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-29 AT AT00981508T patent/ATE280165T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EP EP00981508A patent/EP1233954B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PL PL354677A patent/PL200046B1/pl unknown
- 2000-11-29 RU RU2002118101/04A patent/RU2248974C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CZ CZ2002-1712A patent/CZ304892B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 US US10/148,704 patent/US6908999B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 AU AU18742/01A patent/AU1874201A/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 SI SI200030569T patent/SI1233954T1/xx unknown
- 2000-11-29 DE DE60015177T patent/DE60015177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 SK SK752-2002A patent/SK285641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 UA UA2002065341A patent/UA72949C2/uk unknown
- 2000-11-29 JP JP2001541895A patent/JP4763954B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-28 HR HR20020470A patent/HRP20020470B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 BG BG106760A patent/BG65455B1/bg unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0058146A1 (fr) * | 1981-02-06 | 1982-08-18 | U C B, S.A. | Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques |
| WO1997037982A1 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Ucb S.A. | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20020470B1 (en) | 2009-04-30 |
| RU2248974C2 (ru) | 2005-03-27 |
| ATE280165T1 (de) | 2004-11-15 |
| UA72949C2 (uk) | 2005-05-16 |
| PL200046B1 (pl) | 2008-11-28 |
| EP1233954B1 (en) | 2004-10-20 |
| DE60015177T2 (de) | 2005-10-27 |
| BG65455B1 (bg) | 2008-08-29 |
| US6908999B2 (en) | 2005-06-21 |
| JP4763954B2 (ja) | 2011-08-31 |
| HRP20020470A2 (en) | 2004-04-30 |
| SK285641B6 (sk) | 2007-05-03 |
| PL354677A1 (en) | 2004-02-09 |
| BG106760A (en) | 2003-04-30 |
| RU2002118101A (ru) | 2004-01-20 |
| JP2003515600A (ja) | 2003-05-07 |
| CZ20021712A3 (cs) | 2002-09-11 |
| AU1874201A (en) | 2001-06-12 |
| WO2001040211A1 (en) | 2001-06-07 |
| US20030092911A1 (en) | 2003-05-15 |
| DE60015177D1 (de) | 2004-11-25 |
| SK7522002A3 (en) | 2002-11-06 |
| SI1233954T1 (en) | 2005-02-28 |
| EP1233954A1 (en) | 2002-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7459580B2 (en) | Process for trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid derivatives | |
| CZ222392A3 (en) | Amino substituted piperazine derivatives | |
| US6140501A (en) | Substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| BG65889B1 (bg) | Производно на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения | |
| CZ304892B6 (cs) | Způsob přípravy {2-[4-(α-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty | |
| US20100210842A1 (en) | Process for preparing | |
| SU718010A3 (ru) | Способ получени 3/ 4-(2-пиридил)-пиперазин-1-ил -1-(3,4,5-триметоксибензоилокси)-пропана или его солей | |
| WO2001029016A1 (en) | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates | |
| SU470960A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-2-пиразолина | |
| HU226641B1 (en) | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid | |
| HU226639B1 (en) | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them | |
| KR20090025830A (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| SK682002A3 (en) | Process for the preparation of 5- and/or 6-substituted-2-hydroxybenzoic acid esters | |
| JP2013006804A (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造法 | |
| KR100468936B1 (ko) | 치환된[2-(1-피페라지닐)에톡시]메틸화합물 | |
| JP2024511422A (ja) | ５－｛５－クロロ－２－［（３ｓ）－３－［（モルホリン－４－イル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１ｈ）－カルボニル］フェニル｝－１，２－ジメチル－１ｈ－ピロール－３－カルボン酸誘導体を合成するための新規な製造方法及び医薬化合物を製造するためのその適用 | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| JPH05155882A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体 | |
| WO2013002253A1 (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造法 | |
| Robcrts et al. | PIPERAZINYL) ETHOXY] METHYL | |
| NO153077B (no) | Foldemonopolantenne med en bardunert og nedentil jordet mast | |
| JPS5943462B2 (ja) | α−イソシアノ脂肪酸アミド誘導体およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161129 |