HU226639B1 - {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them - Google Patents
{2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226639B1 HU226639B1 HU9904439A HUP9904439A HU226639B1 HU 226639 B1 HU226639 B1 HU 226639B1 HU 9904439 A HU9904439 A HU 9904439A HU P9904439 A HUP9904439 A HU P9904439A HU 226639 B1 HU226639 B1 HU 226639B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethoxy
- phenyl
- piperazin
- acetic acid
- chlorobenzyl
- Prior art date
Links
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical class C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- CMJCLAGJEZKZHF-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMJCLAGJEZKZHF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SAAOHYMTFFHXBB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-diethylacetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N(CC)CC)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 SAAOHYMTFFHXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVCCTSEPFXMLY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]-n,n-dimethylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)N(C)C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHVCCTSEPFXMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBSJQHEFLROIX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dicyclohexylacetamide Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)CCl)C1CCCCC1 YMBSJQHEFLROIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MDBGGTQNNUOQRC-UHFFFAOYSA-N Allidochlor Chemical group ClCC(=O)N(CC=C)CC=C MDBGGTQNNUOQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OVWIRORWDCWBCF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-chloroacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 OVWIRORWDCWBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgyát a (II) általános képletű új {2-[4-(afenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]-etoxi}-ecetsavamidok, ahol Rt és R2 jelentése, egymástól függetlenül,The present invention relates to novel {2- [4- (afenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} acetic acid amides of the general formula (II) wherein R 1 and R 2 are, independently,
1- 4 szénatomszámú alkilcsoport, mely adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomszámú alkenilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagy Rt és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez, és az előállításukra szolgáló eljárás képezik.C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with phenyl, C 2 -C 4 alkenyl or cyclohexyl, or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen form a morpholino group and a process for their preparation.
A (II) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként szolgálhatnak az 58 148 sz. európai szabadalmi leírásból és a megfelelő 184 989 Isz. magyar szabadalmi leírásból ismert, allergiaellenes hatású (I) képletű (±){2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1 -ilj-etoxi}ecetsav (a továbbiakban cetirizin) előállításához.The compounds of formula (II) may serve as starting materials for the preparation of the compounds of U.S. Pat. European Patent Specification No. 184,989; U.S. Pat. No. 4,123,161 to the preparation of (±) {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} acetic acid (hereinafter cetirizine) having an antiallergic effect.
A fenti anterioritásból ismert az Rt és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó, (II) általános képletű ecetsavamid, amelynek a nitrogénatomon helyettesített származékait nem írták le.The above known anterioritásból acid amide of formula R, and R 2 is hydrogen, (II), the N-substituted derivatives has not been described.
A (II) általános képletben az 1-4 szénatomszámú, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport egyenes, vagy elágazó láncú lehet, például metil-, etil-, /-propil-, ferc-butil, vagy benzilcsoport, a 2-4 szénatomszámú alkenilcsoport például allilcsoport vagy metallilcsoport.C 1-4 alkyl optionally substituted with phenyl may be straight or branched, e.g., methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, or benzyl; allyl or metallyl.
A találmány a (II) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savval alkotott savaddíciós sóira, továbbá a (II) általános képletű vegyületek valamennyi izomerére és ezek keverékeire is kiterjed.The invention also relates to acid addition salts of compounds of formula II with inorganic or organic acids, and to all isomers of compounds of formula II and mixtures thereof.
Előnyös (II) általános képletű vegyület az (RS){2-[4-(a-fenll-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]-etoxi}-ecetsav-W,W-(dimetil-amid).A preferred compound of formula II is (RS) {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} acetic acid, N, N- (dimethylamide). .
A (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (III) képletű piperazlnil-etanol alkálifémsóját aprotikus szerves oldószerben egy (IV) általános képletűThe compound of formula (II) is prepared by reacting the alkali metal salt of piperazinyl ethanol (III) in an aprotic organic solvent with a compound of formula (IV)
2- halogén-acetamiddal, ahol Rt és R2 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű bázist egy szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk.2-haloacetamide, where R 1 and R 2 are as defined above, X is a halogen atom, preferably chlorine, and if desired the base of formula II obtained is converted into an acid addition salt with an inorganic or organic acid or liberated from its salt.
A reakciót legfeljebb 120 ’C-on, előnyösen 60-90 °C-on folytatjuk le.The reaction is carried out at a temperature of up to 120 ° C, preferably 60-90 ° C.
A (III) képletű {2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin1 -il]}-etanol alkálifémsóját valamely alkálifém-hidriddel, -amiddal vagy -alkoholáttal, előnyösen nátrium-hidriddel, nátrium-amiddal vagy nátrium-metiláttal, valamely közömbös aprotikus oldószerben állítjuk elő.The alkali metal salt of {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl]} ethanol of formula (III) with an alkali metal hydride, amide or alcohol, preferably sodium hydride, sodium amide or with sodium methylate in an inert aprotic solvent.
Aprotikus szerves oldószerként a reakció szempontjából közömbös aprotikus oldószert, előnyösen benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil-formamidot alkalmazunk.The aprotic organic solvent is an inert aprotic solvent, preferably benzene, toluene, xylene or dimethylformamide.
Az új, (II) általános képletű {2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]-etoxi}-ecetsavamidok kinyerése a reakcióelegyből valamely önmagában ismert módszerrel, előnyösen víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer közötti megosztást követően a szerves oldószer lepárlásával történhet. A kinyerés egy különösen előnyös módja szerint a vízzel nem elegyedő szerves oldószerből a szennyezéseket a pH-t valamely vizes szervetlen vagy szerves savval, előnyösen sósavval 6,2-6,7, előnyösen 6,4-re állítva kirázzuk, majd az oldatot pH=4-re tovább savanyítva a terméket sóként vizes fázisba visszük. Elválasztás után valamely alkálilúggal, előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldattal a bázist felszabadítjuk és ismét vízzel nem elegyedő szerves fázisba, előnyösen diklór-metánba felvesszük. Az oldat oldószer-mentesítése után a maradékot valamely alacsony szénatomszámú alkoholban, előnyösen izopropanolban oldjuk és valamely sósavas alkohollal, előnyösen sósavas izopropanollal, valamely a terméket nem oldó oldószert, előnyösen valamely rövid szénláncú dialkil-ketont, különösen előnyösen acetont hozzáadva dihidroklorídként kristályosán kinyerjük.Recovery of the new {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} acetic acid amides of formula II from the reaction mixture by a method known per se, preferably water and water after partitioning between the miscible organic solvent, the organic solvent may be evaporated. In a particularly preferred way of recovering the impurities from the water-immiscible organic solvent, the impurities are shaken to pH 6.2-6.7, preferably 6.4 with an aqueous inorganic or organic acid, preferably hydrochloric acid, and the pH is Further acidification to 4 gives the product as a salt in the aqueous phase. After separation, the base is liberated with an alkaline alkali, preferably aqueous sodium hydroxide solution, and taken up again in a water immiscible organic phase, preferably dichloromethane. After de-solventing the solution, the residue is dissolved in a lower alcohol, preferably isopropanol, and with a hydrochloric alcohol, preferably hydrochloric acid isopropanol, by adding a solvent which does not dissolve the product, preferably a lower dialkyl ketone, particularly acetone.
A dihidroklorid egy másik előnyös kinyerési módja szerint a bázis oldószer-mentesítése után a maradékot hideg sósavban feloldjuk, a vizet vákuumban lepároljuk és a maradékhoz valamely rövid szénláncú dialkilketont, különösen előnyösen acetont hozzáadva a dihidrokloridot kristályosítjuk.In another preferred manner of recovering the dihydrochloride, the base is freed from the solvent by dissolution in cold hydrochloric acid, the water evaporated in vacuo and the dihydrochloride crystallized by addition of a lower dialkyl ketone, preferably acetone.
Ily módon igen tiszta (II) általános képletű vegyületet kapunk, mely mindenben alkalmas a rendkívül szigorú (Eur. Pharm. 1997: 1084) minőségi követelményeknek megfelelő cetirizin előállítására. Ehhez a (II) általános képletű vegyületet lúgos vagy savas hidrolízisnek vetjük alá.In this way, a very pure compound of formula (II) is obtained, which is suitable for the production of cetirizine of extremely high quality (Eur. Pharm. 1997: 1084). To do this, the compound of formula II is subjected to alkaline or acidic hydrolysis.
A találmányunk szerinti eljáráshoz szükséges (III) képletű {2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1 -il]}-etanol az irodalomból régóta ismert [H. Morren et al, Béig. Chem. Industrie, XIX, 1176-1185 (1954), Chem. Abstr. 53, 2240e (1959)]. Az igen tiszta cetirizin előállításához azonban különösen előnyös a {2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1 -il]}-etanol-dihidroklorid-monohidrát, op. 196-205 ’C (bomlik), víztartalma (Kari-Fischer szerint meghatározva)=4,6%.The {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl]} ethanol of formula (III) required for the process of the present invention has long been known in the art [H. Morren et al., Béig. Chem. Industrie, XIX, 1176-1185 (1954), Chem. Abstr. 53, 2240e (1959)]. However, for the preparation of highly pure cetirizine, {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl]} ethanol dihydrochloride monohydrate, m.p. 196-205 C (dec.), Water content (determined by Kari-Fischer) = 4.6%.
A (IV) általános képletű 2-halogén-acetamidok is ismertek az irodalomból [W. E. Weaver and W. M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc, 69, 516 (1947); J. Kasprzyk et al., J. Heterocycl. Chem., 30, 119 (1993)], illetve a fenti irodalomban megadottak szerint könnyen előállíthatok.The 2-haloacetamides of formula IV are also known in the art [W. E. Weaver and W. M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc., 69, 516 (1947); Kasprzyk J. et al., J. Heterocycl. Chem., 30, 119 (1993)] and readily prepared as described in the literature.
A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük:The invention is illustrated in detail by the following examples:
1. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]etoxi}-ecetsav-W,W-(dimetil-amid)-dihidroklorid 99,3 g (0,3 mól) (RS)-{2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]}-etanol 500 ml toluollal készített oldatához nitrogénáramban 25 °C-on hozzáadunk 25,8 g (0,33 mól) 50%-os toluolos nátrium-amid-szuszpenziót. A reakcióelegyet 105 °C-ra melegített olajfürdőbe helyezzük, majd 3 órán keresztül reagáltatjuk. Eközben a reakcióelegy belső hőfoka 80-85 °C között marad. A reakcióelegyet 40 °C-ra hűtjük, 40,1 g (0,33 mól) N,Ndimetil-2-klór-acetamidot csepegtetünk hozzá, majd 50 ’C-on keverjük még 2 órán keresztül. Ekkor a reakcióelegyhez 120 g tört jeget adunk és mintegy 8 ml tömény sósav segítségével pH-ját 6,4-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a toluolos fázishoz 150 ml vizet adunk, majd mintegy 21 ml tömény sósav segítségével az elegy pH-ját 4-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 300 ml diklór-metánt adunk hozzá és mintegy 28 ml (0,28 mól) 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH=7-8 közé lú2Example 1 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N- (dimethylamide) dihydrochloride 99.3 To a solution of (RS) - {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl]} ethanol (0.3 g) in toluene (500 mL) was added under a stream of nitrogen at 25 ° C. 25.8 g (0.33 mol) of a 50% suspension of sodium amide in toluene. The reaction mixture was placed in an oil bath heated to 105 ° C and reacted for 3 hours. Meanwhile, the internal temperature of the reaction mixture remains between 80 and 85 ° C. The reaction mixture was cooled to 40 ° C, treated with N, N-dimethyl-2-chloroacetamide (40.1 g, 0.33 mol) dropwise and stirred at 50 ° C for 2 hours. At this time, 120 g of crushed ice are added to the reaction mixture and the pH is adjusted to 6.4 with about 8 ml of concentrated hydrochloric acid. The phases are separated, 150 ml of water are added to the toluene phase and the pH of the mixture is adjusted to 4 with about 21 ml of concentrated hydrochloric acid. The aqueous phase was separated, dichloromethane (300 mL) was added and the mixture was diluted with about 28 mL (0.28 mol) of 40% aqueous sodium hydroxide to pH 7-8.
HU 226 639 Β1 gosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kirázzuk 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldatot vákuumban oldószermentesítjük, majd a mézszerű maradékot (124 g, 99%) feloldjuk 50 ml izopropanolban, és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 90 ml 25 tömeg%-os sósavas izopropanolt csepegtetünk. A kapott reakcióelegyhez erős kevertetés közben 2 perc alatt 1000 ml acetont folyatunk, majd még egy órán keresztül keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3*50 ml acetonnal, majd 100 ml diizopropil-éterrel mossuk. Kitermelés: 120 g (81,8%) (RS){2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]-etoxi}-ecetsav/V,A/-(dimetil-amid)-dihidroklorid, o.p. 182-190 °C, mely mindenben megfelel az Eur. Pharm. 1997: 1084 szerinti tisztaságú cetirizin gyártásához.HU 226 639 Β1. The organic layer was separated, extracted with saturated aqueous sodium chloride solution (40 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the desiccant, the solvent was removed in vacuo and the honey-like residue (124 g, 99%) was dissolved in 50 ml of isopropanol and 90 ml of 25% hydrochloric acid in isopropanol was added dropwise at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred at 1000 ml of acetone for 2 minutes with vigorous stirring and then stirred for an additional hour. The precipitated crystals were filtered off, washed with acetone (3 x 50 mL) and diisopropyl ether (100 mL). Yield: 120 g (81.8%) of (RS) {2- [4- (α-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} acetic acid (N, N) - (dimethyl). -amide) -dihydrochloride, m.p. 182-190 ° C, which corresponds fully to Eur. Pharm. 1997: 1084 for the preparation of cetirizine.
A bázis spektrális adatai: ir (KBr): v C=O=1658 cm-1, pmr (CDCI3): δ ppm 2,41 (bs, 4H, piperazin 3,5NCH2), 2,53 [t (J=5,8 Hz), 4H, piperazin 2,6 NCH2], 2,62 [t (=7,0 Hz), 2H, etoxi NCH2], 2,92 ós 2,98 (két s, 2*3H, NCH3), 3,63 [t (J=7,0 Hz), 2H, etoxi OCH2], 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,15-7,37 (m, 9H, ArH).Spectral data for the base: ir (KBr): v C = O = 1658 cm -1 , pmr (CDCl 3 ): δ ppm 2.41 (bs, 4H, piperazine 3.5NCH 2 ), 2.53 [t = 5.8 Hz), 4H, piperazine 2,6 NCH 2], 2.62 [t (= 7.0 Hz), 2H, ethoxy NCH 2], 2.92 Ós 2.98 (two s, 2 x 3H, NCH 3 ), 3.63 [t (J = 7.0 Hz), 2H, ethoxy OCH 2 ], 4.14 (s, 2H, COCH 2 ), 4.20 (s, 1H, CH), 7.15-7.37 (m, 9H, ArH).
2. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-iljetoxi)-ecetsav-W,N-(dimetil-amid)-dihidroklorid Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a bázis oldószermentesített mézszerű maradékát 100 ml 20%-os sósav oldatban feloldjuk, a kapott oldatot vákuumban 10-20 °C között 5% víztartalomig oldószermentesítjük, a maradékhoz 100 ml izopropanolt, majd oldódás után 1000 ml acetont adunk és az 1. példa szerint folytatjuk tovább. 110 g (76,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 184-189 °C, mely mindenben megfelel az Eur. Pharm. 1997:1084 szerinti tisztaságú cetirizin gyártásához.Example 2 (RS) - {2- [4- (a-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N- (dimethylamide) dihydrochloride Example 1 except that the base-deactivated honey-like residue of the base is dissolved in 100 ml of 20% hydrochloric acid solution, the resulting solution is dissolved in vacuo at 10-20 ° C to 5% water, 100 ml of isopropanol and after dissolution 1000 ml of acetone. and continued as in Example 1. 110 g (76.4%) of the title compound are obtained, m.p. 184-189 ° C, which corresponds fully to Eur. Pharm. 1997: 1084 for the preparation of cetirizine.
3. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-iljetoxi}-ecetsav-W,/\/-(dimetil-amid)-dihidroklorid Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a sóképzésnél a bázis mézszerű maradékához izopropanol helyett 30 ml metanolt, majd a sósavas izopropanol helyett 80 ml 27%-os sósavas metanolt adunk és a dihidroklorid kinyerését a továbbiakban az 1. példa szerint végezzük. 108,9 g (75,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 185-190 °C, mely mindenben megfelel az Eur. Pharm. 1997:1084 szerinti tisztaságú cetirizin gyártásához.Example 3 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N-dimethylamide dihydrochloride. Example 1 except that 30 ml of methanol instead of isopropanol was added to the honey-like residue of the base, followed by 27% hydrochloric acid methanol instead of hydrochloric acid isopropanol, and the dihydrochloride was isolated as in Example 1 below. 108.9 g (75.6%) of the title compound are obtained, m.p. 185-190 ° C, which corresponds fully to Eur. Pharm. 1997: 1084 for the preparation of cetirizine.
4. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-iljetoxi}-ecetsav-N,W-(dimetil-amid)-dihidroklorid 126,8 g (0,3 mól) (RS)-{2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)piperazin-1-il]}-etanol-dihidroklorid-monohidrátot feloldunk 300 ml vízben, majd 100 g tört jeget adunk hozzá. Az így nyert 15 °C-os oldathoz 200 ml toluolt adunk és keverés közben pH-ját mintegy 60 ml 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml toiuollal extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, leszűijük, majd mindenben az 1. példa szerint dolgozzuk tovább. 129,2 g (88,1%) rendkívül tiszta, (Eur. Pharm. 1997: 1084) szerinti 99,6% feletti HPLC tisztaságú (RS)-{2-[4-(a-fenilp-klór-benzil)-piperazin-1-il]-etoxi}-ecetsav-N,N-(dimetil-amid)-dihidrokloridot kapunk, o.p. 185-190 °C, mely mindenben megfelel az Eur. Pharm. 1997:1084 szerinti tisztaságú cetirizin gyártásához.Example 4 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N- (dimethylamide) dihydrochloride 126.8 g ( 0.3 mol) of (RS) - {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl]} ethanol dihydrochloride monohydrate is dissolved in 300 ml of water and 100 g of crushed ice are added. added. To the resulting 15 ° C solution is added 200 ml of toluene and the pH is adjusted to 8 with stirring with about 60 ml of 40% w / w aqueous sodium hydroxide. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with 50 ml of toluene. The combined toluene solutions were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and worked up as in Example 1 above. 129.2 g (88.1%) of high purity (RS) - {2- [4- (a-phenyl-chlorobenzyl) -> 99.6% (Eur. Pharm. 1997: 1084). piperazin-1-yl] -ethoxy} -acetic acid N, N- (dimethylamide) dihydrochloride, m.p. 185-190 ° C, which corresponds fully to Eur. Pharm. 1997: 1084 for the preparation of cetirizine.
5. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]etoxi}-ecetsav-/V,/V-(dimetil-amid)-fumarát Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakciót 0,025 mólos méretben végezzük, és a mézszerű bázis (10,3 g, 98%) kinyerése után ebből nem dihidroklorídot képezünk, hanem feloldjuk 10 ml izopropanolban, az oldathoz 2,9 g (0,025 mól) fumársavat adunk, és oldódásig melegítjük. Ekkor a meleg oldathoz 40 ml etil-acetátot adunk és kristályosodni hagyjuk. Lehűlés után a kristályokat kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk. Ily módon 11,2 g (84,0%) tiszta cím szerinti fumarátot kapunk, o.p. 138-141 °C, mely mindenben megfelel az Eur. Pharm. 1997: 1084 szerinti tisztaságú cetirizin gyártásához.Example 5 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N-dimethylamide fumarate Example 1, except that the reaction was carried out at 0.025 M and, after obtaining the honey-like base (10.3 g, 98%), did not form the dihydrochloride, but dissolved in 10 ml of isopropanol, Fumaric acid (0.025 mol) was added and heated to dissolution. Ethyl acetate (40 mL) was added to the warm solution and allowed to crystallize. After cooling, the crystals are filtered off and washed with ethyl acetate. 11.2 g (84.0%) of the pure title fumarate are obtained, m.p. 138-141 ° C, which corresponds fully to Eur. Pharm. 1997: 1084 for the preparation of cetirizine.
6. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-iljetoxi}-ecetsav-/V,W-dietil-amidExample 6 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) -piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N -diethylamide
Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakciót 0,025 mólos méretben végezzük, és az N,N-dimetil-2-klór-acetamid helyett 4,11 g (0,0275 mól) N,N-dietil-2-klór-acetamidot alkalmazunk, továbbá a reakcióelegy feldolgozása végén kapott mézszerű bázisból (9,98 g, 89,9%) nem sósavas sót készítünk, hanem ezt szilikagél oszlopon (eluens: kloroform és 1-10% metanol, folyamatosan növekvő polaritású elegyei) kromatografálva tisztítjuk.In all cases, the procedure of Example 1 was followed except that the reaction was carried out at 0.025 M and instead of N, N-dimethyl-2-chloroacetamide, 4.11 g (0.0275 mole) of N, N-diethyl 2-Chloroacetamide was used and the honey-base (9.98 g, 89.9%) obtained at the end of the reaction was worked up using a silica gel column (eluent: chloroform / 1-10% methanol, continuously increasing polarity). ).
9,16 g (82,5%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga mézszerű termék alakjában. Rf=0,45 Kieselgel Merck vékonyréteglemezen kloroform:metanol 9:1 arányú elegyében futtatva.9.16 g (82.5%) of the title compound are obtained in the form of a pale yellow honey-like product. Rf = 0.45 on a silica gel Merck thin layer plate using chloroform: methanol (9: 1).
ir (KBr): v C=O=1646 cm-1, pmr (CDCI3): δ ppmand (KBr): v C = O = 1646 cm -1 , pmr (CDCl 3 ): δ ppm
1,10 és 1,15 [két t (J=7,0 Hz), 2*3H, CH3), 2,42 (bs,1.10 and 1.15 [two t (J = 7.0 Hz), 2 * 3H, CH 3 ), 2.42 (bs,
4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,54 (bs, 4H, piperazin4H, piperazine 3,5-NCH 2 ), 2.54 (bs, 4H, piperazine
2,6-NCH2), 2,63 [t (J=5,9 Hz), 2H, etoxi NCH2],2,6-NCH 2 ), 2.63 [t (J = 5.9 Hz), 2H, ethoxy NCH 2 ],
3,30 és 3,33 (két m, 2*2H, etil NCH2), 3,65 [t (J=5,9 Hz), 2H, etoxi OCH2], 4,14 (s, 2H, COCH2),3.30 and 3.33 (two m, 2 * 2H, ethyl NCH 2 ), 3.65 [t (J = 5.9 Hz), 2H, ethoxy OCH 2 ], 4.14 (s, 2H, COCH 2 ),
4,20 (s, 1H, CH), 7,17-7,37 (m, 9H, ArH).4.20 (s, 1H, CH), 7.17-7.37 (m, 9H, ArH).
7. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]etoxi}-ecetsav-N,N-(diallil-amid)Example 7 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N- (diallylamide)
Mindenben a 3. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az A/,/\/-dietil-2-klór-acetamid helyett 4,77 g (0,0275 mól) W,W-diallil-2-klór-acetamidot alkalmazunk. A reakcióelegy feldolgozása végén kapott mézszerű bázist (10,5 g, 89%) szilikagél oszloponIn each case, the procedure of Example 3 was followed, except that 4.77 g (0.0275 mole) of N, N-diallyl-2-chloroacetamide was replaced by N, N-diethyl-2-chloroacetamide. employed. A honey-like base (10.5 g, 89%) was obtained on a silica gel column at the end of the reaction.
HU 226 639 Β1 (eluens: kloroform és 2% metanol elegye) kromatografálva tisztítjuk. 9,45 g (80,1%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga mézszerű termék alakjában. Rf=0,5 Kieselgel Merck vékonyréteglemezen kloroform: metanol 9:1 arányú elegyében futtatva, ir (KBr): v C=O=1657 cm-1, pmr (CDCI3): δ, 2,42 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazin 2,6NCH2), 2,62 [t (J=5,8 Hz), 2H, etoxi NCH2], 3,65 [t (J=5,8 Hz), 2H, etoxi OCH2], 3,86 [t (J=5,8 Hz), 2H,Purify by chromatography (eluent: chloroform / 2% methanol). 9.45 g (80.1%) of the title compound are obtained as a pale yellow honey-like product. Rf = 0.5 on a Kieselgel Merck thin layer plate in chloroform: methanol 9: 1, ir (KBr): v C = O = 1657 cm -1 , pmr (CDCl 3 ): δ, 2.42 (bs, 4H, piperazine) 3,5-NCH2), 2.53 (bs, 4H, piperazine 2,6NCH 2), 2.62 [t (J = 5.8 Hz), 2H, ethoxy NCH 2], 3.65 [t ( J = 5.8 Hz), 2H, ethoxy OCH 2 ], 3.86 [t (J = 5.8 Hz), 2H,
NCHJ, 3,96 [t (J=5,8 Hz), 2H, NCHJ, 4,15 (s, 2H,NCH3, 3.96 [t (J = 5.8 Hz), 2H, NCH3, 4.15 (s, 2H,
COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 5,16 (m, 4H, CCH2), 5,72 (m, 2H, CH), 7,17-7,38 (m, 9H, ArH).COCH 2 ), 4.20 (s, 1H, CH), 5.16 (m, 4H, CCH 2 ), 5.72 (m, 2H, CH), 7.17-7.38 (m, 9H, Ar-H).
8. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-iljetoxi}-ecetsav-morfolidExample 8 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid morpholide
Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 0,05 mólos méretben dolgozunk, az N,N-dimetil-2-klór-acetamid helyett 8,9 g (0,05 mól) klór-acetil-morfolidot használunk. A reakcióelegy feldolgozása végén kapott mézszerű bázist (10,4 g, 45,4%) szilikagél oszlopon (eluens: etil-acetát és 10% metanol elegye) kromatografálva tisztítjuk. 8,3 g (36,2%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. Rj=0,35 Kieselgel Merck vékonyréteglemezen kloroform: metanol 9:1 arányú elegyében futtatva, ir (KBr): v C=O=1655 cm-1, pmr (CDCI3): δ 2,41 (bs,In all the procedures of Example 1, except that 0.05 molar size was used, 8.9 g (0.05 mol) of chloroacetylmorpholide was used instead of N, N-dimethyl-2-chloroacetamide. The honey-base (10.4 g, 45.4%) obtained at the end of the reaction mixture was purified by chromatography on a silica gel column (eluent: ethyl acetate / 10% methanol). 8.3 g (36.2%) of the title compound are obtained in the form of an oil. R f = 0.35 on Kieselgel Merck thin layer plate, chloroform: methanol 9: 1, ir (KBr): v C = O = 1655 cm -1 , pmr (CDCl 3 ): δ 2.41 (bs,
4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazin4H, piperazine 3,5-NCH 2 ), 2.53 (bs, 4H, piperazine
2,6-NCH2), 2,61 [t (J=5,6 Hz), 2H, etoxi NCH2],2,6-NCH 2 ), 2.61 [t (J = 5.6 Hz), 2H, ethoxy NCH 2 ],
3,50 (m, 4H, morfolino NCH2), 3,57 (m, 4H, morfolino OCH2), 3,62 [t (J=5,6 Hz), 2H, etoxi OCH2), 4,13 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,16-7,36 (m, 9H, ArH), ms (Cl): (M+1)+=458.3.50 (m, 4H, morpholino NCH 2 ), 3.57 (m, 4H, morpholino OCH 2 ), 3.62 [t (J = 5.6 Hz), 2H, ethoxy OCH 2 ), 4.13 (s, 2H, COCH 2 ), 4.20 (s, 1H, CH), 7.16-7.36 (m, 9H, ArH), ms (Cl): (M + 1) + = 458.
9. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-iljetoxi}-ecetsav-N,/\/-(dicÍklohexil-amid)Example 9 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N - (dicyclohexylamide)
Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy nem 0,3, hanem 0,02 mólos méretben dolgozunk, és az W,N-dimetil-2-klór-acetamid helyett 5,2 g (0,02 mól) W,W-diciklohexil-2-klór-acetamidot alkalmazunk. 9,8 g (88,9%) cím szerinti vegyületet kapunk mézszerű termék alakjában, mely HPLC-vel mérve 99%-os tisztaságú.In all of the procedures of Example 1, except that 0.3 moles were used, but 0.02 moles, and 5.2 g (0.02 moles) of N, N-dimethyl-2-chloroacetamide were used. N, N-Dicyclohexyl-2-chloroacetamide is used. 9.8 g (88.9%) of the title compound are obtained in the form of a honey-like product which is 99% pure by HPLC.
A termék spektrális adatai:Product spectral data:
ir (KBr): v C=O=1656 cm-1, pmr (CDCI3): δ, 1,23 (m,and (KBr): v C = O = 1656 cm -1 , pmr (CDCl 3 ): δ, 1.23 (m,
4H, ciklohexil 4-CH2), 1,46-1,78 (m, 16H, ciklohexil 2,3,5,6-CH2), 2,45 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,59 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,67 (m, 2H, etoxi NCH2), 3,48 (m, 2H, ciklohexil CH), 3,67 (m, 2H, etoxi OCH2), 4,08 (s, 2H, COCH2), 4,21 (s, 1H, CH), 7,17-7,36 (m, 9H, ArH).4H, cyclohexyl 4-CH 2 ), 1.46-1.78 (m, 16H, cyclohexyl 2,3,5,6-CH 2 ), 2.45 (bs, 4H, piperazine 3,5-NCH 2 ). , 2.59 (bs, 4H, piperazine 2,6-NCH 2 ), 2.67 (m, 2H, ethoxy NCH 2 ), 3.48 (m, 2H, cyclohexyl CH), 3.67 (m, 2H , ethoxy OCH 2 ), 4.08 (s, 2H, COCH 2 ), 4.21 (s, 1H, CH), 7.17-7.36 (m, 9H, ArH).
10. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1 -iljetoxi}-ecetsav-N,N-(diciklohexil-amid)-dimaleinát 1,1 g a 9. példa szerint előállított mézszerű bázist feloldunk 3 ml izopropanolban, az oldathoz szobahőfokon hozzáadjuk 0,23 g maleinsav 2 ml izopropanollal készített oldatát és a reakcióelegyet szobahőfokon órán keresztül keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, kevés izopropanollal mossuk. Ily módon 0,81 g (60,8%) cím szerinti terméket kapunk, o.p. 149-152 °C, mely HPLC-vel mérve 99,6%-os tisztaságú és közvetlenül alkalmas az Eur. Pharm. 1997: 1084 szerinti tisztaságú cetirizin gyártásához.Example 10 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) -piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N- (dicyclohexylamide) -dimaleinate 1.1 g 9 The honey-like base prepared in Example 1d is dissolved in 3 ml of isopropanol, a solution of 0.23 g of maleic acid in 2 ml of isopropanol is added at room temperature and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals are filtered off and washed with a little isopropanol. 0.81 g (60.8%) of the title compound is obtained, m.p. 149-152 ° C, 99.6% pure by HPLC and directly applicable to Eur. Pharm. 1997: 1084 for the preparation of cetirizine.
11. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-iljetoxi}-ecetsav-N,N-(dibenzil-amid)Example 11 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) -piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N- (dibenzylamide)
Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy nem 0,3, hanem 0,05 mólos méretben dolgozunk, és az N,A/-dimetil-2-klór-acetamid helyett 13,7 g (0,05 mól) A/,N-dibenzil-2-klór-acetamidot alkalmazunk. A reakcióelegy feldolgozása végén kapott mézszerű bázist (25,1 g, 88,5%) szilikagél oszlopon (eluens: etil-acetát és n-hexán növekvő polaritású elegyei) kromatografálva tisztítjuk. 17,0 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk mézszerű termék alakjában. Rf=0,7 Kieselgel Merck vékonyréteglemezen etil-acetát:metanol 1:1 arányú elegyében futtatva, ir (KBr): v C=O=1654 cm“1, pmr (CDCI3): δ ppm 2,35 (bs, 4H, piperazin 3,5-NCH2), 2,49 (bs, 4H, piperazin 2,6-NCH2), 2,59 [t (J=5,5 Hz), 2H, etoxi NCH2), 3,68 [t (J=5,5 Hz), 2H, etoxi OCH2], 4,16 (s, 1H, CH), 4,25 (s, 2H, COCH2), 4,43 (s, 2H, PhCH2), 4,55 (s, 2H, PhCH2), 7,16-7,37 (m, 9H, ArH).In all of the procedures of Example 1, except that 0.3 moles but 0.05 moles were used and 13.7 g (0.05 moles) of N, N-dimethyl-2-chloroacetamide were used. N, N-dibenzyl-2-chloroacetamide is used. The honey-base (25.1 g, 88.5%) obtained at the end of the reaction mixture was purified by chromatography on a silica gel column (eluent: increasingly polar mixture of ethyl acetate and n-hexane). 17.0 g (57%) of the title compound are obtained as a honey-like product. Rf = 0.7 on Kieselgel Merck thin layer plate, ethyl acetate: methanol 1: 1, ir (KBr): v C = O = 1654 cm -1 , pmr (CDCl 3 ): δ ppm 2.35 (bs, 4H , piperazine 3,5-NCH 2 ), 2.49 (bs, 4H, piperazine 2,6-NCH 2 ), 2.59 [t (J = 5.5 Hz), 2H, ethoxy NCH 2 ), 3, 68 [t (J = 5.5 Hz), 2H, ethoxy OCH 2], 4.16 (s, 1H, CH), 4.25 (s, 2H, COCH 2), 4.43 (s, 2H, PhCH 2 ), 4.55 (s, 2H, PhCH 2 ), 7.16-7.37 (m, 9H, ArH).
12. példa (RS)-{2-[4-(a-Fenil-p-klőr-benzil)-piperazin-1-il]etoxi}-ecetsav-W,N-(dimetil-amid)-dihidroklorid 99,3 g (0,3 mól) (RS)-{2-[4-(a-fenil-p-klór-benzil)-piperazin-1-il]}-etanol 500 ml toluollal készített oldatához nitrogénáramban, intenzív keverés mellett, 25 °C-on hozzáadunk 17,8 g (0,33 mól) nátrium-metilátot. A reakcióelegyet forrásig melegítjük és kidesztillálunk 200 ml oldószert, majd azonos ütemű folyamatos desztillálás közben 500 ml abszolutizált toluolt csepegtetünk be a desztilláció sebességével azonos ütemben úgy, hogy a reakcióelegy térfogata végig 250-350 ml között maradjon. A toluol becsepegtetés végén a kidesztilláló párlatban metanol már nem mutatható ki.Example 12 (RS) - {2- [4- (α-Phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} -acetic acid N, N- (dimethylamide) dihydrochloride 99.3 g (0.3 mol) of a solution of (RS) - {2- [4- (a-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl]} ethanol in 500 ml of toluene under a stream of nitrogen with vigorous stirring, 17.8 g (0.33 mol) of sodium methylate are added at 0 ° C. The reaction mixture is heated to reflux and 200 ml of solvent are distilled off and 500 ml of absolute toluene are added dropwise at the same rate as the distillation rate, while maintaining the volume of the reaction mixture between 250 and 350 ml. At the end of the toluene addition, methanol is no longer detectable in the distillate distillate.
Megszüntetjük a reakcióelegy fűtését és hozzáadunk 200 ml abszolút toluolt, majd az elegy hőmérsékletét 40 °C-ra állítjuk be és 40,1 g (0,33 mól) N,Ndimetil-2-klór-acetamidot csepegtetünk hozzá, majd 50 °C-on keverjük még 2 órán keresztül.The reaction mixture was quenched and 200 mL of absolute toluene was added and the temperature was adjusted to 40 ° C and 40.1 g (0.33 mol) of N, N-dimethyl-2-chloroacetamide was added dropwise and stir for another 2 hours.
A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában ismertetett módon végezzük. 120 g (81,8%) (RS)-{2-[4-(a-fenilp-klór-benzil)-piperazin-1-il]-etoxi}-ecetsav-A/,A/-(dimetilamid)-dihidrokloridot nyerünk, amelynek minősége megegyezik az 1. példa szerint előállított termékével.The reaction mixture was worked up as described in Example 1. 120 g (81.8%) of (RS) - {2- [4- (a-phenyl-chlorobenzyl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -acetic acid N, N - (dimethylamide) - dihydrochloride was obtained having the same quality as the product of Example 1.
Claims (3)
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904439A HU226639B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them |
| SI200030569T SI1233954T1 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor |
| JP2001541895A JP4763954B2 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | Process for the production of {2- [4- (α-phenyl-p-chlorobenzyl) piperazin-1-yl] ethoxy} acetic acid and novel intermediates therefor |
| AT00981508T ATE280165T1 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | METHOD FOR PRODUCING 2-(4-(ALPHA-PHENYL-P-CHLOROBENZYL)PIPERAZINE-1-YL)ETHOXYACETIC ACID AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREFOR |
| PCT/HU2000/000123 WO2001040211A1 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(α-PHENYL-p-CHLOROBENZYL)PIPERAZIN-1-YL]ETHOXY}ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREFOR |
| UA2002065341A UA72949C2 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(a-PHENYL-P-CHLOROBENZENE-1-YL]-ETHOXY}ACETIC ACID AND INTERMEDIARY COMPOUNDS |
| PL354677A PL200046B1 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2−[4−(α−PHENYL−p−CHLOROBENZYL)PIPERAZIN−1−YL]ETHOXY}ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREFOR |
| EP00981508A EP1233954B1 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor |
| US10/148,704 US6908999B2 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | Process for the preparation of {2-[4-α-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy} acetic acid and novel intermediates therefor |
| AU18742/01A AU1874201A (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | A process for the preparation of (2-(4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)ethoxy) acetic acid and novel intermediates therefor |
| RU2002118101/04A RU2248974C2 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | Method for preparing {2-[4-(alpha-phenyl-para-chlorobenzyl)piperazine-1-yl]ethoxy}-acetic acid and new intermediate compounds |
| DE60015177T DE60015177T2 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | PROCESS FOR PREPARING 2- [4- (ALPHA-PHENYL-P-CHLOROBENZYL) PIPERAZINE-1-YL] ETHOXY ACETIC ACID AND INTERMEDIATES THEREFOR |
| SK752-2002A SK285641B6 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | A process for the preparation of {2-[4-(alpha-phenyl-p- chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetic acid and novel intermediates therefor |
| CZ2002-1712A CZ304892B6 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-29 | Process for preparing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}acetic acid and novel intermediates |
| HR20020470A HRP20020470B1 (en) | 1999-11-30 | 2002-05-28 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(alpha-PHENYL-p-CHLORBENZYL)-PIPERAZIN-1-YL]ETHOXY} ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREFOR |
| BG106760A BG65455B1 (en) | 1999-11-30 | 2002-05-30 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(ALPHA-PHENYL-p-CHLOROBENZYL)PIPERAZIN-1-YL]ETHOXY}ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREOF |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904439A HU226639B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9904439D0 HU9904439D0 (en) | 2000-01-28 |
| HUP9904439A2 HUP9904439A2 (en) | 2001-12-28 |
| HUP9904439A3 HUP9904439A3 (en) | 2002-01-28 |
| HU226639B1 true HU226639B1 (en) | 2009-05-28 |
Family
ID=90000076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904439A HU226639B1 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU226639B1 (en) |
-
1999
- 1999-11-30 HU HU9904439A patent/HU226639B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9904439D0 (en) | 2000-01-28 |
| HUP9904439A3 (en) | 2002-01-28 |
| HUP9904439A2 (en) | 2001-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR970009728B1 (en) | Process for the preparation of -2-(2-(4-((4chlorophenyl)phenylmethyl-1-piperazinyl)ethoxy)-acetic acid and tis dihydrochloride | |
| US4560755A (en) | Isoquinolinesulfonyl derivatives which possess a relaxatory action | |
| RU2376280C2 (en) | Method of producing aminophenol compounds | |
| IL94160A (en) | 1,4-Disubstituted piperazines | |
| US6140501A (en) | Substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| JP3850838B2 (en) | Process for producing trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid derivative | |
| FI91064C (en) | Process for the preparation of therapeutically active 3- (N-acylethylaminoalkyl) chromanes and -1,4-dioxanes | |
| EP0189771A3 (en) | (isoxazol-3-yl)arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR20040010720A (en) | Process for the production of the piperidine derivative fexofenadine | |
| Adamo et al. | An Improved Resolution Of 2-Methyl Piperidine And Its Use in The Synthesis Of Homochiral Trans-2, 6-Dialkyl Piperidines | |
| EP1233954B1 (en) | A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor | |
| SU722486A3 (en) | Method of preparing pyridobenzodiazepinones or their salts | |
| HU226639B1 (en) | {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid-amides and process for producing them | |
| EP0664799A1 (en) | Amide derivatives | |
| NO312027B1 (en) | Process for the preparation of O- (3-amino-2-hydroxypropyl) hydroxymic acid halides | |
| JP2005526826A (en) | Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazine | |
| US3183255A (en) | Esters of diphenyl acetohydroxamic and alpha-hydroxy-diphenyl acetohydroxamic acids aith tertiary amino alcohols | |
| US5578728A (en) | Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative | |
| CA2040110A1 (en) | Process for preparing pyridine and quinoline derivatives | |
| JPWO2006083010A1 (en) | Method for producing 4-acetylpyrimidine compound and crystal thereof | |
| JPH04247074A (en) | Production of 4-morpholinobenzoic acid derivative | |
| HU226641B1 (en) | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid | |
| JP2024511422A (en) | 5-{5-chloro-2-[(3S)-3-[(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl- Novel production method for synthesizing 1H-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for producing pharmaceutical compounds | |
| JPH0569830B2 (en) | ||
| JP2002114765A (en) | Method for manufacturing 3-amino-4-carbonylpyrazole compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |