AT398972B - Verfahren zur herstellung von 1-((diazinylpiperidinyl)-methyl)-2-pyrrolidinon n - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-((diazinylpiperidinyl)-methyl)-2-pyrrolidinon n Download PDF

Info

Publication number
AT398972B
AT398972B AT0214890A AT214890A AT398972B AT 398972 B AT398972 B AT 398972B AT 0214890 A AT0214890 A AT 0214890A AT 214890 A AT214890 A AT 214890A AT 398972 B AT398972 B AT 398972B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
formula
diazine
pyrrolidinone
halomethylpyridine
reagent
Prior art date
Application number
AT0214890A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA214890A (de
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of ATA214890A publication Critical patent/ATA214890A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT398972B publication Critical patent/AT398972B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

AT 398 972 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes, wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung spezieller 1-[(Diazinylpiperidinyl)-methyl]-2-pyrrolidinone der Formel I, welches Verfahren zur Übertragung auf großen Maßstab geeignet ist. In den Verbindungen der Formel I
(I) steht Z für ein R1-, R2-disubstituiertes Diazin aus der Gruppe Pyrimidin, Pyridazin und Pyrazin. R1 und R2 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen. Insbesondere kann dieses Verfahren zur Herstellung von solchen Diazinylpipe-ridln-Derivaten verwendet werden, die die Cerebralfunktionen verbessern und zur Wiederherstellung derselben bei auf degenerative Vorgänge zurückzuführenden Demenzen, zur Behebung der Amnesie und zur Verbesserung von Gedächtnis und Lernprozessen eingesetzt werden können.
Diese Verbindungen, ihre Synthese und Anwendung wurden von Mattson et al., US-PS 4 826 843, beschrieben, auf welche Patentschrift hier Bezug genommen wird. Die Synthese von 1-(4-Diazinyl)-piperidinyl-Derivaten des N-Methylen-2-pyrrolidinonsist allgemein in Schema 2 und als Verfahren (b) der genannten Patentschrift beschrieben. Dieses Verfahren des Stands der Technik ist im Folgenden im Schema A angegeben:
SCHEMA. A
Bekanntes Verfahren
^Sh13 McUrf, 2}Z-Q MeCN
In Schema A steht Z für ein geeignetes Diazin (Pyridazin, Pyrimidin oder Pyrazin) und Q ist eine organische, für Synthesen geeignete Abgangsgruppe.
Das in Schema A gezeigte Verfahren wird in den Beispielen 2-6 der genannten Literaturstelle erläutert.
Das im Folgenden detailliert beschriebene verbesserte Verfahren unterscheidet sich vom Verfahren des Stands der Technik durch Einführung verschiedener Veränderungen, die zu bedeutenden Reduktionen von Zeit, Arbeit und Verfahrensmaßnahmen führen sowie die Möglichkeit der Vergrößerung des Verfahrensmaßstabes bieten.
Fachleute der Verfahrensentwicklung wissen, daß viele Methoden, Verfahren und/oder Reaktionen eine Vergrößerung des Durchführungsmaßstabes auf eine Pilotanlage oder eine wirtschaftliche Herstellungsanlage nicht erlauben. Einige Beispiele solcher Situationen, bei denen eine Maßstabvergrößerung problematisch ist, sind etwa die Verwendung gefährlicher oder toxischer Reagentien und/oder Lösungsmittel, hochexother- 2
AT 398 972 B me Reaktionen, Hochdruck- oder Vakuumverfahren, wie bestimmte Hochdruckreaktionen oder Hochvakuumdestillationen, chromatographische Trenn- und/oder Reinigungsverfahren. Oft wird die Ausbeute bei der Maßstabvergrößerung stark herabgesetzt u.dergl. In letzter Zeit ergeben sich auch Schwierigkeiten bei Großanlagen durch die für Emissionen festgelegten Begrenzungen oder die Beseitigung von Abfallprodukten der chemischen Verfahren. Verfahren, bei denen diese Elemente berücksichtigt werden müssen, liegen in den Produktionskosten höher.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Veränderung des ursprünglichen Syntheseverfahrens, sodaß es in vergrößertem Maßstab wirtschaftlich eingesetzt werden kann.
Bei dem verbesserten Verfahren gemäß der Erfindung wird die Synthesefolge der Reaktionen mit geringfügigen Veränderungen beibehalten, doch werden die Verfahrensschritte selbst verändert, indem bestimmte Stufen vereinigt und einige einzigartige und nicht naheliegende Veränderungen eingeführt werden, die es gestatten, das vorliegende Verfahren wirkungsvoll in einen größeren Maßstab umzusetzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein verbessertes Syntheseverfahren, das für eine Herstellung von psychokognitiv wirkenden 1-(4-Diazinyl)-piperidinyl-Derivaten des N-Methylen-2-pyrrolidinons in großem Maßstab geeignet ist. Dieses verbesserte Verfahren bietet vorteilhafte zeitliche Einsparungen ebenso wie eine bessere Verwendbarkeit in den üblichen chemischen Verfahrensanlagen größeren Maßstabs.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Diazinylpiperidinen aus der Gruppe der 1,2-1,3- und 1,4-disubstituierten Piperidine der Formel Ό l-z (I ) in weicher Z für ein R1-, R2-disubstituiertes, über eines seiner Kohlenstoffatome gebundenes Diazin aus der Gruppe Pyrimidin, Pyridazin und Pyrazin steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Niedrig-(Ci-4)-alkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen ausgewähit sind und an Kohienstoffatome des Diazinrings gebunden sind, bei welchem Verfahren die Ausgangsverbindungen 2-Pyrrolidinon und Halomethylpyridin in einer Suspension von Natriumhydrid in N.N-Dimethylformamid unter Bildung eines 1-(Pyridinylmethyl)-2-pyrroiidinon-Zwischenproduktes von Formel 0 (III) zur Reaktion gebracht werden, der Pyridinring der so erhaltenen Zwischenverbindung der Formel (III) zur Bildung des entsprechenden Piperidinrings katalytisch reduziert und das basisch gemachte Hydrohalogen-idsalz des Piperidinomethylpyrrolidinons der Formel (II), in welcher Y für ein Halogenid steht, N‘ ‘n-HY (II) 0 mit einem Diazinreagens der Formel' Z-Q, in welcher Q für eine organische, für Synthesen geeignete Abspaltgruppe steht, zur Gewinnung der Verbindung der Formel 3 (I)
AT 398 972 B
N—~L behandelt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Mischung von 2-Pyrrolidinon und Halomethylpyridin zu einer Suspension von Natriumhydrid in Ν,Ν-Dimethylformamid bei einer Temperatur von 00 C bis 200 C zur Bildung des Zwischenproduktes der Formel (III) zugesetzt, dieses Zwischenprodukt der Formei (III) mit heißem Isopropyiether extrahiert und eine wässerige Lösung eines Hydrohalogenidsalzes der Zwischenverbindung der Formel (III) katalytisch hydriert wird, um die Zwischenverbindung der Formel (II) zu erhalten.
Der beschreibende Ausdruck "Niedrig-" bedeutet Substituentengruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Das verbesserte Verfahren umfaßt die Einführung zahlreicher Verfahrensänderungen, die eine Anpassung des gegenständlichen Verfahrens an den für die Kommerzialisierung erforderlichen großen Maßstab erlauben.
Das verbesserte Verfahren, das eine wirksame Vergrößerung des Herstellungsmaßstabes erlaubt, ist in Schema B dargesteiit:
SCHEMA B
Verbessertes Verfahren
Stafe l rcHj
15-20·
III
IV , * 3 Je.
HY
II
11 t -HT ln Schema B bedeutet Y Halogen (Chlor, Brom oder Jod), wobei Chlor bevorzugt ist; Q stellt eine organische, für Synthesen geeignete Abgangsgruppe dar; Z hat die oben genannte Bedeutung. Man kann annehmen, daß andere geeignete Verdrängungsgruppen (Q) ebenfalls anstelle von Y, der abspaltbaren Halogengruppe, in Schema B ebenso funktionieren. Beispiele solcher geeigneter Verdrängungsgruppen (Q) sind in der US-PS 4 826 843 von Mattson et al. angegeben, auf welche Patentschrift hier Bezug genommen wird.
Die Anfangsstufe des ursprünglichen Verfahrens umfaßte die Bildung des Anions des 2-Pyrrolidinons durch Reaktion mit NaH in DMF. Ein Chlormethylpyridin wurde dann zur Reaktion mit dem Anion eingebracht, um die Zwischenverbindung III zu produzieren. Die Herstellung des Anions mit der gleichzeitigen Entwicklung von Wasserstoff ist von beträchtlicher Schaumbildung begleitet und die Stabilität dieses Schaums und seine Anreicherung setzt dem Zusatz von 2-Pyrrolidinon ein Ende. Der stabile Schaum verhindert den Abschluß der Reaktion in einer vernünftigen Zeit, wenn die Reaktion in großem Maßstab ausgeführt werden soll.
Anfängliche Versuche zur Minimierung des Schaums funktionierten nicht oder verursachten zusätzliche Probleme bei der Maßstabvergrößerung des Verfahrens. Es ergaben sich Veränderungen in der Reaktionsflüssigkeit insofern als die Lösungswirksamkeit mit DMF geringer wurde, wodurch eine Verfestigung der Reaktionsmischung in einem stark exothermen Prozeß stattfand. Eine Abtrennung des aus dem NaHi Reagens stammenden Mineralöls hatte wenig Einfluß auf die Schaumbildung beim Arbeiten in großem Maßstab. Der Einsatz anderer starker Basen, wie von Natriumisopropoxid, KH und LiNH2, führte dazu, daß keine Zwischenverbindung III isolierbar war. Die Versuche deuteten darauf hin, daß die starke Bildung des 4
AT 398 972 B stabilen Schaums auf die oberflächenaktiven Eigenschaften des Pyrrolidinon-Anions in DMF zurückzuführen war. Umgekehrte Zugabe (zuerst Zugabe des Chlormethylpyridins zum NaH und dann das 2-Pyrrolidinon) führte zu einer verminderten Produktbildung und offensichtlichen Polymerisation des Chlormethylpyridin-Reagens, wenn die Reaktion in großem Maßstab durchgeführt wurde. Das Schaumproblem, das eine 5 Vergrößerung des Herstellungsmaßstabes verhinderte, wurde schließlich durch eine scheinbar einfache, doch wirkungsvolle Veränderung gelöst, bei welcher eine äquimolare Mischung von 2-Pyrrolidinon IV und Chlormethylpyridin X zu einer DMF-Suspension von NaH bei einer Temperatur von etwa 0 bis 20 *C zugesetzt wird. Die Produktausbeute wird bei Temperaturen über 20 °C herabgesetzt, während Temperaturen unter etwa O'C die Reaktionsgeschwindigkeit derart herabsetzen, daß eine Anreicherung von Aus-10 gangsmaterial stattfindet, wodurch die Möglichkeit eines unkontrollierten Durchgehens der Reaktion in großem Maßstab besteht.
Ein weiteres Problem bei der Herstellung und anschließenden Verwendung des Zwischenprodukts III in großem Maßstab besteht darin, daß das Zwischenprodukt III ursprünglich durch Vakuumdestillation gereinigt wurde und daß ohne diese Reinigung das anschließende Verfahren zur Reduzierung der Verbindung III 75 nicht sehr gut arbeitete.
Es wurde gefunden, daß durch Extraktion des Reaktionsrückstands von Stufe 1 mit heißem Isopropylether eine ausreichend gereingte Zwischenverbindung III ohne die erforderliche Vakuumdestillation erhältlich war.
Bei dem verbesserten Verfahren können die Stufen 2 und 3 vereinigt werden und erfolgen in Wasser, 20 wobei ein wasserlösliches Säuresalz der Verbindung III eingesetzt wird. Obwohl die meisten Arten von Säureadditionssalzen der Verbindung III eingesetzt werden können, sind doch die Halogenwasserstoffsalze bevozugt, wobei das HCI-Salz am günstigsten ist. Im Anschluß an die Niederdruckhydrierung und Abtrennung des Katalysators wird die wässerige Lösung mit wässeriger NaOH basisch gemacht und mit dem geeigneten Diazin-Reagens Q-Z behandelt. Der Zusatz einer geringen Menge von Acetonitril in der 25 Größenordnung von etwa 10 % des Lösungsmittelvolumens scheint das Kupplungsverfahren zu verbessern und dadurch die Produktausbeute zu vergrößern. Produkt I fällt aus und wird abfiltriert. Dadurch wird der Wirkungsgrad von Arbeit, Reagentien und Verfahrenszeit deutlich verbessert. Die Durchführung der Reduktion in Wasser, das deutlich billiger, nicht brennbar und leicht zu beseitigen ist, und die direkt anschließende Kupplung in wässeriger Lösung stellt eine Hauptverbesserung des neuen Verfahrens dar. Im Gegensatz 30 dazu wurde bei dem alten Verfahren in Alkohol reduziert, das Zwischenprodukt isoliert, die Kupplung in einer heterogenen Reaktionsmischung vorgenommen (festes Natriumcarbonat und DMF), filtriert, im Vakuum das DMF entfernt und das Produkt zumindest in einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert. Bei dem oben beschriebenen Verfahren war für die meisten Diazinprodukte der Formel I eine Chromatographie zur Abtrennung/Reinigung erforderlich. Wie bereits erwähnt, werden bei Herstellungsverfahren im großen 35 Maßstab chromatographische Verfahren am besten überhaupt vermieden. Bei dem verbesserten Verfahren sind sowohl die Gesamtausbeuten als auch die Reinheit des Produktes deutlich verbessert und die Wirkungsgrade von Arbeit, Materialien und Verfahrenszeit gesteigert. Zusätzlich dazu wird der Verfahrensdurchsatz erhöht.
In Zusammenfassung des Obigen wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 40 Formel I
50 angegeben, wobei die Strukturaspekte von I bereits oben beschrieben wurden. Dieses verbesserte Verfahren umfaßt die Stufen a) und b): a) Zusatz einer äquimolaren Mischung von 2-Pyrrolidinon und einem Halogenmethylpyridin zu einer Suspension von Natriumhydrid in DMF bei 0 bis 20 *C zur Bildung von 1-(Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon 55 (III).
Es wird das Zwischenprodukt III in einer zum Einsatz in der folgenden Stufe geeigneten Form erhalten, indem die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft wird. Die Extraktion des Rückstands mit heißem Isopropylether ergibt III, das beim 5
AT 398 972 B
Abkühlen des Etherextrakts durch Filtration isolierbar ist. b) Katalytische Hydrierung einer wässerigen Lösung eines Säureadditionssalzes von III, z.B. eines HCI-Salzes, unter Zusatz von etwas Acetonitril und unter niedrigem Druck zur Gewinnung von II, das seinerseits basisch gemacht und mit dem Diazinreagens Q-Z behandelt wird, um das Produkt der Formel I zu ergeben.
Dieses verbesserte Verfahren entspricht dem Ziel, ein praktisches Syntheseverfahren bereitzustellen, das wirtschaftlich in großem Maßstab zur Herstellung der gewünschten Diazinylpiperidin-Derivate eingesetzt werden kann. Es besteht nun im wesentlichen aus einem Zweistufenverfahren, das in einer üblichen, für großen Maßstab geeigneten chemischen Anlage durchgeführt werden kann. Es wurden Veränderungen vorge nommen, die die Bildung des die Reaktion begrenzenden Schaums einschränken, die Vakuumdestillation und chromatographische Reinigungsmaßnahmen vermeiden, organische Lösungsmittel durch Wasser ersetzen, Isolierungs- und Reinigungsschritte von Zwischenprodukten minimieren und das Endprodukt in verbesserter Ausbeute und Reinheit liefern.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird detailliert in den folgenden, auf die bevorzugten Ausführungsformen der oben beschriebenen Verfahrensstufen gerichteten Beispielen erläutert. Diese Beispiele sollen jedoch nicht als irgendeine Beschränkung der vorliegenden Erfindung gelten.
Beispiel 1 1-(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon, Verbindung III, Stufe 1
Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl (9,4 kg, 235 Mol) in N,N,-Dimethylformamid (119 kg, 125 I) wurde in Portionen von 8 Mol eine Mischung von 2-Pyrrolidinon (10 kg, 117,5 Mol) und 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (19,3 kg, 117,5 Mol) zugesetzt, wobei mit einer Reaktionstemperatur von 0eC begonnen, diese dann auf 15*C ansteigen gelassen und bei 15*C gehalten wurde. Die Zugabe dauerte 3 h, wobei so rasch zugesetzt wurde, als die Temperatur- und Schaumkontrolle es zuließ. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 25 “C 16 h gerührt. Anschließend wurde die Mischung durch Filtration über Diatomeenerde geklärt. Der Feststoff wurde verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit siedendem Isopropylether (2 x 167 I) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde zum Sieden erhitzt und die Lösung dann langsam auf 30 *C abgekühlt. Das Produkt fiel aus. Die Mischung wurde 16 h gerührt und dann 3 h auf 5*C abgekühlt. Die Verbindung III wurde abfiltriert und im Vakuum bei 30 · C getrocknet, wobei 16 kg Produkt, d.h. eine Ausbeute von 77,7 % erhalten wurden.
Anal. ber. für CioHi2N20: C: 68,16; H: 6,87; N: 15,90 gef.: C: 67,93; H: 6,78; N: 15,78
Durch geeignete Veränderung des obigen Verfahrens, nämlich durch Verwendung von 2-Halogenme-thylpyridin oder 3-Haiogenmethylpyridin als Ausgangsmaterialien, können Zwischenverbindungen III zur Synthese von 1,2- und 1,3-Piperidinylverbindungen der Formel I gewonnen werden.
Beispiel 2 l-(Diazinylpiperidinyl)-2-pyrrolidinon, I, Stufe 2
Zu einer Lösung von 1-(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon (Zwischenverbindung III, 905 g, 5,14 Mol) in Trinkwasser (11 I) wurde Salzsäure mit Reagensqualität (470 ml, etwa 5,65 Mol) und Platin-IV-oxid (25 g) zugesetzt. Die gerührte Mischung wurde mit Wasserstoff bei niedrigem Druck (127 mm Wassersäule) behandelt und nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (etwa 3 Tage) wurde der Katalysator abfiltriert und Natriumhydroxid (5 %-ige Lösung, 130 g, 14,1 Mol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde unter heftigem Rühren auf 25 * C abgekühlt und das entsprechende Halodiazin portionsweise oder tropfenweise während eines Zeitraums von etwa 2 Stunden zugesetzt. Die Temperatur wird im allgemeinen während dieser Zugabe bei oder unter 25 “C gehalten. In den meisten Fällen fällt das Produkt während der Zugabe aus und kann abfiltriert werden. In manchen Fällen ist eine Extraktion der wässerigen Reaktionslösung erforderlich und es können viele übliche organische Flüssigkeiten, die allgemein für Extraktionsverfahren einsetzbar sind, verwendet werden. Am besten eignet sich jedoch Methyienchlorid. Die Einengung der Extrakte auf übliche Weise ergibt das gewünschte Produkt I. 6
AT 398 972 B
Im Folgenden sind einige spezielle Beispiele zu Illustrationszwecken angegeben: Beispiel 3 1-[[1-[2-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon
Zu der basisch gemachten wässerigen Lösung des Piperidinzwischenprodukts II wurde 4-Chlor-2-trifluormethylpyrimidin (938 g, 5,14 Mol) unter heftigem Rühren der wässerigen Lösung bei etwa 25'C zugesetzt. Die Diazinzugabe ist nach etwa 2 Stunden beendet und das Produkt fällt während der Zugabe aus. Die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt, das Produkt I abfiltriert und auf dem Filter mit kaltem Wasser (5 * C, 4 i) gewaschen. Trocknung im Vakuum bei 50 *C auf konstantes Gewicht ergab 1529 g, 90,7 %. Schmelzpunkt: 115,5-117’C.
Analyse ber. für C15H19F3N4O: C: 54,87; H: 5,83; N: 17,06 gef.: C: 54,61; H: 5,89; N: 16,91
Beispiel 4 1-[[1-[6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon
Zu einer Lösung von 1-(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon (Zwischenverbindung III, 905 g, 5,14 Mol) in Trinkwasser (11 l) wurde Salzsäure mit Reagensqualität (470 ml, etwa 5,65 Mol) und Platin-IV-oxid (25 g) zugesetzt. Die gerührte Mischung wurde bei niedrigem Druck (127 mm Wassersäule) mit Wasserstoff behandelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (nach etwa 3 Tagen) wurde der Katalysator abfiltriert und Natriumhydroxid (50%-ige Lösung, 130 g, 14,1 Mol) zugesetzt. Dann wurde Acetonitril (1,68 I) zugesetzt, die Lösung unter kräftigem Rühren auf 25 · C gekühlt und während eines Zeitraums von etwa 2 h tropfenweise mit 5,14 Mol 4,6-Dichlor-2-trifluormethylpyrimidin, V, versetzt. Die Temperatur wurde während dieser Zugabe im allgemeinen bei oder unter 25 °C gehalten. Das Produkt scheidet sich während dieser Zugabe oder bei weiterem Rühren über Nacht ab und kann abfiltriert werden.
Der Feststoff wurde auf dem Filter gut mit Wasser gespült und dann an Luft über Nacht getrocknet, um eine 85%-ige Ausbeute der vorletzten Verbindung II zu liefern. Eine Probe wurde in einem Vakuumofen bei 50" C 4 Stunden getrocknet, wobei kein Gewichtsverlust beobachtet wurde. Die Analyse ergab:
Anal. ber. für C15H18CIF3N4O: C: 49,66; H: 5,00; N: 15,44 gef.: C: 49,32; H: 4,94; N: 15,65. IR- und NMR-Spektren waren entsprechend. Beispiel 5 1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon 2-Chlorpyrimidin (2,86 g, 24 mMol) wurde zu einer heftig gerührten, bei 0°C gehaltenen Lösung von 1-[(4-piperidinyl)-methyl-2-pyrrolidinon-Hydrochlorid II (5,46 g, 25 mMol) und Natriumhydroxid (2,5 g, 62,5 mMol) in Wasser (55 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur anwärmen und 18 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, mit gesättigter Salzlösung (25 ml) versetzt und das Produkt dann als weißer Niederschlag gewonnen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2,7 g, 42 %. Schmelzpunkt: 144-147 · C. 7
AT 398 972 B
Beispiel 6 1-[[1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon 2,4-Dichlorpyrimidin (3,7 g, 25 mMol) wurde zu einer heftig gerührten Lösung von li (5,46 g, 25 mMol) und Natriumhydroxid (2,5 g, 62,5 mMol) in Wasser (55 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann das rohe Produkt I mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet, um das Produkt als Öl zu ergeben, das beim Stehen fest wurde. Ausbeute: 5,9 g, 80 %.
Das erfindungsgemäße verbesserte Syntheseverfahren wurde durch das Bisherige als Verfahren beschrieben, das für eine Produktion von Diazinylpiperidinprodukten in großem Maßstab geeignet ist. Das Verfahren umfaßt die beiden Stufen a) und b). Beispiel 1 beschreibt das bevorzugte detaillierte Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindung III.
Stufe b) ist allgemein in Beispiel 2 angegeben, wobei spezielle Beispiele für die bevorzugten, zum Endprodukt führenden Verfahrensschritte b) in den Beispielen 3 bis 6 angegeben sind.
Zur Erläuterung von Änderungen des Verfahrens zur Herstellung anderer spezieller Diazinylpiperidin-produkte werden im Folgenden noch weitere repräsentative Beispiele angegeben. Diese Beispiele arbeiten unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 1 (Stufe a) und der Beispiele 2 und 5 (Stufe b), wobei die Mengenangaben und das jeweilige Halodiazin-Ausgangsmaterial entsprechend variiert werden. Für den Fachmann chemischer Syntheseverfahren sind die Änderungen naheliegend bzw. bekannt.
Beispiel 7 1-[[1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde unter Verwendung von 1,4-Dichlorpyridazin als Halodiazin durchgeführt, wobei die Reaktionszeit von 18 Stunden auf 40 Stunden ausgedehnt wurde. Die Ausbeute an Produkt der Formel I betrug 61 %. Schmelzpunkt 138,5-140 ’C.
Analyse ber. für CuHiaCIN+O: C: 57,05; H: 6,50; N: 19,01 gef.: C: 57,07; H: 6,37; N: 18,91 MS (CD!, ί-C+Hio): festgestelltes Molgewicht: 294 Die IR- und NMR-Spektren waren entsprechend. 8

Claims (9)

  1. AT 398 972 B Beispiel 8 1-[[1-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon
    Das Verfahren von Beispiel 5 wurde unter Verwendung von 4,6-Dichlorpyrimidin als Halodiazin wiederholt, wobei die Reaktionszeit von 18 Stunden auf 40 Stunden ausgedehnt wurde, um eine 83%-ige Ausbeute an Produkt der Formel I mit dem Schmelzpunkt 142,5-143’C zu ergeben. Analyse ber. für CuHiaCIN^O: C: 57,06; H: 6,50; N: 19,01 gef.: C: 57,06; N: 6,49; N: 18,94 MS (CDI, i-C+Hio): festgestelltes Molgewicht: 294 Die IR-und NMR-Spektren waren entsprechend. Beispiel 9 1-[[1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon 0
    CI Das Verfahren von Beispiel 5 wurde unter Verwendung von 2,6-Dichlorpyrazin als Halodiazin wiederholt, wobei die Reaktionszeit von 18 Stunden auf 40 Stunden ausgedeht wurde, um 36 % Ausbeute an Produkt der Formel I mit dem Schmelzpunkt 139,5-141 ‘C zu gewinnen. Analyse ber. für CUH19CIN4O: C: 57,05; H: 6,50; N: 19,01 gef.: C: 56,94; H: 6,21; N: 18,86 MS (CDI, i-C*Hio): festgestelltes Molgewicht: 294 Die IR- und NMR-Spektren waren entsprechend. In ähnlicher Weise können andere gewünschte Produkte der Formel l durch entsprechende Veränderungen des Verfahrens hergestellt werden, die für den Fachmann selbstverständlich sind. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Diazinylpiperidinen aus der Gruppe der 1,2-1,3- und 1,4-disubstituierten Piperidine der Formel 9 5 AT 398 972 B
    N—Z
    in welcher Z für ein R1-, R2-disubstituiertes, über eines seiner Kohlenstoffatome gebundenes Diazin aus der Gruppe Pyrimidin, Pyridazin und Pyrazin steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander aus jo Wasserstoff, Niedrig-(Ci -4)-alkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen ausgewählt sind und an Kohlenstoffatome des Diazinrings gebunden sind, bei welchem Verfahren die Ausgangsverbindungen 2-Pyrrolidinon und Halomethylpyridin in einer Suspension von Natriumhydrid in N.N-Dimethylformamid unter Bildung eines 1-(Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon-Zwi-schenproduktes von Formel 15 zur Reaktion gebracht werden, der Pyridinring der so erhaltenen Zwischenverbindung der Formel (III) zur Bildung des entsprechenden Piperidinrings katalytisch reduziert und das basisch gemachte Hydro-25 halogenidsalz des Piperidinomethylpyrrolidinons der Formel (II), in welcher Y für ein Halogenid steht, (II) 30 mit einem Diazinreagens der Formel Z-Q, in welcher Q für eine organische, für Synthesen geeignete Abspaltgruppe steht, zur Gewinnung der Verbindung der Formel (I) N-Z 45 * behandelt wird, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung von 2-Pyrrolidinon und Halomethylpyridin zu einer Suspension von Natriumhydrid in N.N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0°C bis 20 · C zur Bildung des Zwischenproduktes der Formel (III) zugesetzt, dieses Zwischenprodukt der so Formel (III) mit heißem Isopropylether extrahiert und eine wässerige Lösung eines Hydrohalogenidsal-zes der Zwischenverbindung der Formel (III) katalytisch hydriert wird, um die Zwischenverbindung der Formel (II) zu erhalten.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenverbindung der Formel (II) 55 durch Zusatz von Natriumhydroxid basisch gemacht wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem in der Formel der Zwischenverbindung (II) Y für Chlor steht. 10 AT 398 972 B
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Diazinreagens Z-Q Z für Pyrimidin steht.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangs-Halomethylpyridin ein 4-Halomethylpyridin verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Diazinreagens Z-Q ein solches eingesetzt wird, bei dem die Substituenten R1 und R2 des Diazinrestes unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen und Trifluormethyl.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangs-Halomethylpyridin ein 4-Halomethylpyridin und als Diazinreagens ein 4-Halogen-2-trifluormethylpyrimidin verwendet wird, wobei als Endverbindung die Verbindung 11 -[[1 -[2-Trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyl]-methyl]-2-pyrrolidinon erhalten wird.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Diazinreagens Z-Q Z für Pyridazin steht.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Diazinreagens Z-Q Z für Pyrazin steht. 11
AT0214890A 1989-10-27 1990-10-24 Verfahren zur herstellung von 1-((diazinylpiperidinyl)-methyl)-2-pyrrolidinon n AT398972B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42838289A 1989-10-27 1989-10-27
US58558990A 1990-09-20 1990-09-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA214890A ATA214890A (de) 1994-07-15
AT398972B true AT398972B (de) 1995-02-27

Family

ID=27027734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0214890A AT398972B (de) 1989-10-27 1990-10-24 Verfahren zur herstellung von 1-((diazinylpiperidinyl)-methyl)-2-pyrrolidinon n

Country Status (9)

Country Link
KR (1) KR910007913A (de)
CN (1) CN1035112C (de)
AT (1) AT398972B (de)
ES (1) ES2026060A6 (de)
FI (1) FI95468C (de)
GR (1) GR1001134B (de)
NO (1) NO176715C (de)
PT (1) PT95712B (de)
YU (1) YU203390A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100432283B1 (ko) * 2001-10-27 2004-05-22 한국과학기술연구원 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체
KR20200047989A (ko) 2018-10-29 2020-05-08 이수완 튜닝이 용이한 바이올린

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206878B (en) * 1989-10-27 1993-01-28 Bristol Myers Squibb Co Process for producing 1-//1-/2-/trifluoromethyl/-4-pyrimidinyl/-4-piperidinyl/-methyl/-2-pirrolidinone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT95712A (pt) 1991-09-13
ATA214890A (de) 1994-07-15
KR910007913A (ko) 1991-05-30
PT95712B (pt) 1998-01-30
GR1001134B (el) 1993-04-28
ES2026060A6 (es) 1992-04-01
FI905226A0 (fi) 1990-10-24
CN1051357A (zh) 1991-05-15
NO176715C (no) 1995-05-16
GR900100777A (en) 1992-03-20
NO904588D0 (no) 1990-10-24
NO904588L (no) 1991-04-29
NO176715B (no) 1995-02-06
FI95468B (fi) 1995-10-31
CN1035112C (zh) 1997-06-11
FI95468C (fi) 1996-02-12
YU203390A (sh) 1993-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3883456T2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolinonderivaten.
DE1620694B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin und seinen Salzen mit Säuren
DE60204334T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Repaglinid
DE69612512T2 (de) Pyrimidin derivate
DE19716984A1 (de) Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A
DE2739912A1 (de) Uracilderivate und herstellungsverfahren
DE102005048695A1 (de) Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Carbostyrilverbindungen wie beispielsweise Aripiprazol und 7-(4-Halobutoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinonen
AT397961B (de) Verfahren zur grossproduktion von 1-((1-(2- (trifluormethyl)-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl)- methyl)-2-pyrrolidinon
AT398972B (de) Verfahren zur herstellung von 1-((diazinylpiperidinyl)-methyl)-2-pyrrolidinon n
DE1695929C3 (de) 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-amino-6-methylpyrimidine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
EP0569947B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethyl-pyridin
DE3872956T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-6-(1-piperidinyl)-pyramidin-n-oxid.
EP0970052B1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-aminomethyl-2-chlorpyridinen
DE2943161A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3- oxyd
EP0547411A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dialkoxypyrimidinen
DE69920003T2 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten-4-oxocyclischen harnstoffen
DE60014330T2 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan
AT395851B (de) Piperazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE69832263T2 (de) Herstellungsverfahren und trennverfahren für 2',4'-dipyridylderivate und herstellverfahren für benzoxazepinderivate und deren salze
EP0377437B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-piperidinyl-pyrimidin-3-N-oxid
DE102005031348B4 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dichlorisothiazolcarbonsäure
EP0497210B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminopropandiol
EP0634411B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 8- 4'-[4"-(Pyrimidin-2'''-yl)-piperazin-1"-yl]-butyl -8-aza-spiro[4,5] decan-7,9-dion (= Buspiron) und dessen Hydrochloriden in hoher Reinheit
DE2828888A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyridincarbonsaeureamiden
CH650006A5 (en) Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
ELA Expired due to lapse of time