FI95468B - Parannettu menetelmä käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Parannettu menetelmä käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95468B FI95468B FI905226A FI905226A FI95468B FI 95468 B FI95468 B FI 95468B FI 905226 A FI905226 A FI 905226A FI 905226 A FI905226 A FI 905226A FI 95468 B FI95468 B FI 95468B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- pyrrolidinone
- diazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
, 95468
Parannettu menetelmä käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö kuvaa parannettua, taloudellisempaa 5 menetelmää valittujen, kaavan I mukaisten 1-[(diatsinyyli-piperidinyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonien syntetisoimisek-si, joka sopii suurimittakaavaiseen valmistukseen sovellettavaksi.
10 o 15
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä Z on R1-,R2-disubs-tituoitu diatsiini joukosta pyramidiini, pyridatsiini ja pyratsiini. R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta joukosta 20 vety, alkyyli, alkoksi, alkyylitio, syaani, trifluorime-tyyli, pentafluorietyyli ja halogeeni. Erityisesti tätä menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa aivotoimintaa lisääviä diatsinyylipiperidiinijohdannaisia, joita voidaan käyttää aivotoiminnan palauttamiseen rappeuttavista pro-25 sesseista johtuvissa tylsistymisissä; muistin palauttamisessa muistinmenetyksen jälkeen; ja muistamis- ja oppimisprosessien parantamiseen.
Nämä yhdisteet, niiden synteesin ja käytön on kuvannut: Mattson, et ai.; US-patenttijulkaisussa 4826843, 30 joka liitetään tähän viitteeksi. N-metyleeni-2-pyrrolidi-nonin l-( 4-diatsinyyli ) piperidinyyli johdannaisten synteesi oli yleisesti esitetty patenttijulkaisuviitteessä kaaviona 2 ja kuvattu menetelmänä (b). Tämä tekniikan tason menetelmä on kuvattu alla kaaviona A.
2 95468
Kaavio A
Tekniikan tason menetelmä 5
Vaihe 1.
10 IV X 111
Vaihe 2. „ , ^ , 0 kataly- o saattori il _
III II
Vaihe 3.
d-·. o·· “ s? e-- -o-
MeCN
11 I
20
Kaaviossa A Z on sopiva diatsiini (pyridatsiini, pyrimidiini tai pyratsiini), ja Q on orgaanisen syntetii-25 kan poistuva ryhmä.
Kaaviossa A esitetystä menetelmästä esitettiin viitteessä esimerkkeinä esimerkit 2-6.
Parannettu menetelmä, joka kuvataan tässä täydellisemmin, eroaa tekniikan tason menetelmästä useiden modi-30 fiointien lisäämisellä, jotka tuottavat merkittäviä ajan, työn ja prosessointityön vähenemisiä, ja sallivat samoin valmistusmittakaavan suurentamisen. ' *
Menetelmäkehityksen ammattimiehet tietävät, että useat menetelmät, työtavat ja/tai reaktiot eivät sovellu 35 suoritettavaksi suuressa mittakaavassa, kuten tehdään koe- 3 95468 laitoksessa tai valmistuslaitteilla. Jotkin esimerkkitilanteet, joissa mittakaavan suurennus voi olla ongelmallista, voivat käsittää vaarallisten tai toksisten reagens-sien ja/tai liuottimien käyttöä; erittäin eksotermisiä 5 reaktioita; suurpaine- tai suurtyhjömenetelmiä, kuten sellaisia, joita vaaditaan määrätyissä suurpainereaktioissa tai suurtyhjötislauksissa; kromatografista erotusta ja/tai puhdistusta; alentunutta saantoa mittakaavaa suurennettaessa ja vastaavia. Ajankohtaisempi suurimittakaavaisissa 10 operaatioissa huomioon otettava seikka on määrätyille päästöille asetetut rajoitukset, samoin kuin kemiallisista prosesseista tulevien jätteiden poisto. Prosesseilla, joihin liittyy näitä elementtejä, on korkeammat tuotantokus-tannustasot.
15 Tämän keksinnön eräänä kohteena on modifioida alku peräistä synteettistä menetelmää niin, että sitä voidaan käyttää taloudellisesti suuressa mittakaavassa.
Tämän keksinnön parannetussa menetelmässä reaktioiden synteettinen jakso on säilytetty vähäisin vaihteluin, 20 mutta menetelmävaiheet sinänsä on vaihdettu yhdistämällä vaiheita ja lisäämällä useita ainutlaatuisia ja ei-ilmei-siä modifikaatioita, jotka sallivat tämän prosessin mittakaavan suurentamisen menestyksellisesti.
Tämä keksintö koskee parannettua synteettistä mene-25 telmää, jota voidaan soveltaa psykokognitiivisia ominai- ,.
suuksia omaavien N-metyleeni-2-pyrrolidinonin l-(4-diat-sinyyli)piperidinyylijohdannaisten valmistukseen suuressa mittakaavassa. Tällä parannetulla menetelmällä on etuja reagenssien, ajan ja työkustannusten taloudellisuudessa, 30 samoin kuin parantuneena sopivuutena käytettäessä suurem- pimittakaavaisia kemiallisia standardiprosessilaitteisto-ja.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän tuotteet ovat kaavan I mukaisia N-metyleeni-2-pyrrolidinonin l-(4-diat-35 sinyyli)piperidinyylijohdannaisia.
4 95468 όθ, 5 Kaavassa I N-metyleeni-2-pyrrolidinoniryhmä voi olla kiinnittynyt piperidiinirenkaan 2-, 3- tai 4-asemaan; ja Z on R1-, R2-disubstituoitu diatsiini, joka on liitetty yhdellä hiiliatomeistaan, jolloin R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta joukosta vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, 10 alempi alkyylitio, syaani, trifluorimetyyli, pentafluori-etyyli ja halogeeni. Nämä substituentit ovat liittyneet sopivan diatsiinirenkaan hiiliatomeihin. Kuvaava käsite "alempi" viittaa substituenttiryhmään, joka sisältää 1-4 hiiliatomia.
15 Parannettu menetelmä käsittää lukuisien menetel- mämodifikaatioiden lisäämisen aikaisemmin kuvattuun reak-tiojaksoon, ja juuri nämä modifikaatiot mahdollistavat tämän menetelmän soveltamisen kaupallistamiseen vaadittavassa suuressa mittakaavassa. On huomattava, että mate-20 riaalikustannukset on tärkein seikka tuotteen kaupallistamisessa, ja modifikaatiot, jotka parantavat tuotannon kustannustehokkuutta, tulevat äärimmäisen tärkeiksi.
Mittakaavan tehokkaan suurentamisen salliva parannettu menetelmä on esitetty pääpiirteittäin kaaviossa B.
25 Kaavio B ...
♦ « .·
Parannettu menetelmä
Vaihe 1.
0 .0 o» · -o o-*'-© IV « 1S-20*
III
Vaihe 2. · · .. o H. kataly- f o "1 o cJ-O"? d-O Έ d-O·.
tetty H"Y h ^ 111 * HV II 1
Vaihe 3.
5 95468
Kaaviossa B Y on halogeeni (kloori, bromi tai jodi), edullisesti kloori; Q on orgaanisen synteesin poistuva ryhmä; ja Z on edellä määritelty. Olisi odotettavissa, että myös muut sopivat korvausryhmät (Q) voisivat toi-5 mia kaaviossa B samalla tavalla Y:n, poistuvan halogee-niryhmän sijalla. Esimerkkejä sellaisista sopivista poistuvista ryhmistä (Q) on esitetty US-patenttijulkaisussa 4826843, Mattson et ai., joka liitetään tähän viitteeksi.
Alkuperäisen menetelmän ensimmäiseen vaiheeseen 10 liittyi 2-pyrrolidinonin anionin valmistus reaktiolla
NaH:n kanssa DMF:ssä. Sitten lisättiin kloorimetyylipyri-diiniä anionin kanssa reagoimista varten tuottamaan kaavan III mukaisen välituoteyhdisteen. Anionin muodostusta vedyn kehittyessä samanaikaisesti seuraa merkittävä vaahdonmuo-15 dostus, ja tämän vaahdon stabiilisuus ja kerääntyminen pysäyttää 2-pyrrolidinonin lisäyksen. Stabiili vaahto estää reaktion etenemisen loppuun kohtuullisessa ajassa suuressa mittakaavassa suoritettaessa.
Ensimmäiset yritykset vaahtoamisen minimoimiseksi 20 eivät joko toimineet tai aiheuttivat suurennetun mittakaavan prosessissa lisäongelmia. Muutokset nestemäisessä reaktioväliaineessa aiheuttivat DMF:llä saadun liuotinte-hokkuuden alenemisen, ja tämä johti reaktioseoksen kiinteytymiseen voimakkaan eksotermisenä prosessina. Mineraa-25 liöljyn poistamisella NaH-reagenssista oli suuressa mit- . , takaavassa vaahtoamiseen vähän vaikutuista. Muiden vahvojen emästen, kuten natriumisopropoksidin, KH:n ja LiNH2:n korvaus ei tuottanut eristettävää kaavan III mukaista väli tuoteyhdis tettä. Kokeet osoittivat, että stabiilin vaah-30 don muodostus voisi johtua pyrrolidinonianionin pinta-ai-neaktiivisuusominaisuuksista DMF:ssä. Käänteisessä järjes- • · tyksessä suoritettu lisäys (kloorimetyylipyridiinihydro-kloridi lisätään ensin natriumhydridi/DMF-suspensioon, ja sitten lisätään 2-pyrrolidinonilähtöaine) sai kuitenkin 35 aikaan alentuneen tuotteenmuodostuksen ja ilmeisen kloori- κ 95468 6 metyylipyridiinireagenssin polymeroitumisen, kun reaktio suoritettiin suuremmassa mittakaavassa. Mittakaavan suurentamisen estävä vaahtoamisongelma poistettiin lopulta näennäisen yksinkertaisella, mutta tehokkaalla modifikaa-5 tiolla, jossa seos, jossa oli ekvimolaarinen määrä kaavan IV mukaista 2-pyrrolidinonia ja kaavan X mukaista kloori-metyylipyridiiniä, lisättiin natriumhydridin DMF-suspen-sioon lämpötilassa noin 0 - 20 °C. Tuotteen saanto alenee lämpötiloissa yli 20 °C, kun taas reaktionopeus alenee 10 lämpötiloissa alle noin 0 °C riittävästi sallimaan lähtöaineiden kertymisen, jolloin suuressa mittakaavassa suoritettaessa syntyy potentiaalia kontrolloimattomalle, ryöstäytyvälle reaktiolle.
Toinen valmistuksen ja seuraavan käytön ongelma 15 kaavan III mukaisella välituottella suurimittakaavaisessa menetelmässä on, että kaavan III mukainen välituote puhdistettiin alunperin tyhjötislauksella, ja ilman tätä puh-distusvaihetta seuraava prosessi kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistämiseksi ei toimi kovin hyvin.
20 Keksittiin, että uuttamalla parannetun menetelmän ;...
vaiheen 1 reaktiojäännös kuumalla isopropyylieetterillä voitiin saada sopivan puhdasta kaavan IV mukaista yhdistettä ilman vaadittua tyhjötislausta.
Parannetussa menetelmässä vaiheet 2 ja 3 ovat yh-25 distettävissä, ja ne suoritetaan vedessä käyttämällä kaa-van III mukaisen yhdisteen vesiliukoista happoadditiosuo-laa. Vaikkakin useimmat kaavan III mukaisen yhdisteen hap-poadditiosuolat olisivat sopivia, ovat vetyhalogenidisuo-lat edullisia, ja HCl-suola edullisin. Alhaisessa painees-30 sa suoritettavan hydrogenoinnin ja katalysaattorin poiston jälkeen vesiliuoksen pH säädetään NaOH-vesiliuoksella • « emäksiseen arvoon, ja liuos käsitellään sopivalla kaavan ‘ Z-Q mukaisella diatsiinireagenssilla. Pienen asetonitrii-limäärän, luokkaa noin 10 % liuotintilavuudesta, lisäys 35 ilmeisesti parantaa liittymisprosessia lisäten siten tuot- 7 95468 teen saantoa. Kaavan I mukainen tuote saostuu, ja se eristetään suodattamalla. Tästä seuraa merkittäviä työ-, rea-genssi- ja prosessiaikatehokkuuksia. Uuden menetelmän pääasiallinen parannus on, että pelkistys suoritetaan vedes-5 sä, joka on paljon halvempaa, syttymätöntä ja helposti käytettävää; jota seuraa suora liittäminen vesiliuoksessa. Vastakohtana vanhalle menetelmälle, johon liittyy pelkistys alkoholissa; välituotteen eristys; liittäminen heterogeenisessä reaktioseoksessa (kiinteä natriumkarbonaatti ja 10 DMF); suodatus; DMF;n poistaminen tyhjössä; ja, vähintään, tuotteen uudelleenkiteytys orgaanisesta liuottimesta. Aikaisemmin esitetyssä menetelmässä suurin osa kaavan I mukaisista diatsiinituotteista vaati kromatografiaa erotus-ta/puhdistusta varten. Kuten aikaisemmin mainittiin, kro-15 matografisia menetelmiä on parasta välttää suurempimit-takaavaisissa valmistuksissa. Parannetussa menetelmässä tuotteen kokonaissaanto ja puhtaus (ilman kromatografiaa) lisääntyvät molemmat, samoin kuin edellä mainitut työn, materiaalien ja prosessiajan tehokkuudet. Lisäksi proses-20 sin läpi kulkevan materiaalin määrä kasvaa.
Edellä esitetyn yhteenvetona, on kuvattu parannettu menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 6o· 30 jonka rakenteeseen liittyvät seikat on kuvattu edellä.
Tähän parannettuun menetelmään liittyy vaihe a) ja b), · · joissa: a) 2-pyrrolidinonin ja halogeenimetyylipyridiinin ekvimolaarista seosta lisätään natriumhydridin DMF-suspen- 95468 δ sioon 0-20 °C:ssa, jolloin muodostuu kaavan III mukainen 1-(pyridinyylimetyyli)-2-pyrrolidinoni.
Suodattamalla reaktioseos ja konsentroimalla suodos tyhjössä jäännökseksi kaavan III mukainen välituote saa-5 daan muodossa, joka on sopiva seuraavassa vaiheessa käytettäväksi. Uuttamalla jäännös kuumalla isopropyylieette-rillä saadaan kaavan III mukainen yhdiste, joka voidaan eristää suodattamalla jäähdytetyistä eetteriuutteista.
b) hydrogenoidaan katalyyttisesti alhaisessa pai-10 neessa kaavan III mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan, esimerkiksi HCl-suolan vesiliuosta, johon on lisätty jonkin verran asetonitriiliä, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, joka säädetään emäksiseen pH-arvoon ja käsitellään kaavan Z-Q mukaisella diatsiinireagenssilla, 15 jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote.
Tämä parannettu menetelmä täyttää asetetut vaatimukset esittämällä käytännöllisen synteesin, jota voidaan käyttää taloudellisesti suuressa mittakaavassa käyttökelpoisten diatsinyylipiperidiinijohdannaisten valmistukseen.
20 Menetelmä on olennaisesti 2-vaiheinen menetelmä, joka on yhteensopiva suurimittakaavaisen kemiallisen prosessilait-teiston kanssa. On keksitty ja lisätty menetelmämodifikaa-tioita,' jotka kontrolloivat reaktiota rajoittavan vaahdon muodostumista; poistavat tyhjötislauksen ja kromatografi-25 sen puhdistuksen vaatimukset; korvaavat orgaaniset liuottimet vedellä; minimoivat reaktiovälituotteiden eristyksen ja puhdistuksen, ja tuottavat lopputuotteen parannetulla saannolla ja puhtaudella.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää kuvataan yksi-30 tyiskohtaisemmin seuraavilla esimerkeillä, jotka koskevat tässä edellä kuvattujen menetelmävaiheiden edullisia suo- · · ritusmuotoja. Näitä esimerkkejä ei kuitenkaan pitäisi ym- J " märtää keksinnön suoja-alaa millään tavalla rajoittavina.
n iim nm in *» · i 9 95468
Esimerkki 1 1-(4-pyridinyylimetyyli)-2-pyrrolidinoni, yhdiste III, vaihe 1
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä 5 (60-% dispersio mineraaliöljyssä, 9,4 kg, 235 mol) N,N- dimetyyliformamidissa (119 kg, 125 1), lisättiin 8 moolin erissä seosta, jossa oli 2-pyrrolidinonia (10 kg, 117,5 mol) ja 4-kloorimetyylipyridiinihydrokloridia (19,3 kg, 117,5 mol) aloittaen reaktiolämpötilalla 0 °C ja antamalla 10 lämpötilan nousta 15 eC:een ja pitäen sen sitten 15 °C:ssa. Lisäys kesti 3 tuntia, ja lisäys tehtiin niin nopeasti, kuin lämpötila ja vaahtoamisen säätely sallivat. Reaktioseosta sekoitettiin suunnilleen 25 °C:ssa 16 tuntia. Seuraavaksi seos kirkastettiin piimään läpi suodatta-15 maila. Kiinteät aineet poistettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä, ja jäännös uutettiin kiehuvalla isopropyylieet-terillä (2 x 167 1). Yhdistetyt uutteet kuumennettiin kiehumaan, ja liuos jäähdytettiin hitaasti 30 eC:een. Tuote saostui. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja jäähdytettiin 20 sitten 5 °C:een 3 tunniksi. Kaavan III mukainen yhdiste :----eristettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä 30 °C:ssa, jolloin saatiin 16 kg tuotetta, saanto 77,7 %. Alkuaineanalyysi C10H12N2O: lie:
Laskettu: C, 68,16; H, 6,87; N, 15,90.
25 Saatu: C, 67,93; H, 6,78; N, 15,78. . : .
Edellä kuvatun menettelyn sopivalla modifioinnilla, itse asiassa käyttämällä lähtöaineina 2-halogeenimetyyli-pyridiiniä tai 3-halogeenimetyylipyridiiniä, voidaan saada kaavan III mukaiset välituoteyhdisteet kaavan I mukaisten 30 1,2- ja 1,3-piperidinyyliyhdisteiden synteesiä varten.
Esimerkki 2 l-(diatsinyylipiperidinyyli)-2-pyrrolidinoni, I, vaihe 2
Liuokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli)-2-35 pyrrolidinonia (välituoteyhdiste III, 905 g, 5,14 moles) 10 95468 juomavedessä (11 1), lisättiin reagenssilaatuista suolahappoa (470 ml, noin 5,65 moles) ja platina(IV)oksidia (25 g). Sekoitettu seos käsiteltiin alhaisella vetypai-neella (12,7-cm vedenpaine), ja kun vedyn vastaanotto oli 5 edennyt loppuun (noin 3 päivää), katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja lisättiin natriumhydroksidia (50 % liuos, 130 g, 14,1 mol). Liuos jäähdytettiin 25 °C:een sekoittaen nopeasti, ja lisättiin sopivaa halogeenidiat-siinia erissä tai tipoittain noin 2 tunnin aikana. Lämpö-10 tila pidetään tämän lisäyksen aikana yleensä 25 °C:ssa tai alle. Useimmissa tapauksissa tuote erottuu tämän lisäyksen aikana ja voidaan poistaa suodattamalla. Joissain tapauksissa vaaditaan vesipohjaisen reaktioliuoksen uuttoa, ja vaikka tässä voidaan käyttää monia orgaanisia, uuttopro-15 sesseissa käytettyjä vakioliuottimia, on metyleenikloridi edullinen. Haluttu kaavan I mukainen tuote saadaan konsentroimalla uutteet vakiotavoi11a.
Alla on esitetty kuvausmielessä joitain erityisiä esimerkkejä.
20 Esimerkki 3 1—[[1—[2—(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]-4-pi-peridinyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni Kaavan II mukaisen piperidiinivälituotteen emäksiseen pH-arvoon säädettyyn vesiliuokseen lisättiin 4-kloo-25 ri-2-trifluorimetyylipyrimidiiniä (938 g, 5,14 mol) se-koittaen vesiliuosta kiivaasti ja pitäen noin 25 °C:ssa.
Diatsiinin lisäys oli suoritettu loppuun noin 2 tunnissa, ja tuote erottui lisäysprosessin aikana. Seosta sekoitettiin edelleen tunti, ja kaavan I mukainen tuote suodatet-30 tiin ja pestiin suodattimena kylmällä vedellä (5 °C, 41). Kuivattiin tyhjössä 50 eC vakiopainoon, jolloin saa- : tiin 1529 g, 90,7 %, sp. 115,5 - 117 eC.
Alkuaineanalyysi C15H19F3N40: lie:
Laskettu: C, 54,87; H, 5,83; N, 17,06.
35 Saatu: C, 54,61; H, 5,89; N, 16,91.
il : - U;t Siili lii i M ! 11 95468
Esimerkki 4 1- [ [1- [6-kloori-2-( trifluorimetyyli)-4-piperidinyy- li]metyyli]-2-pyrrolidinoni
Liuokseen, jossa oli l-(4-pyridinyylimetyyli-2-5 pyrrolidinonia (kaavan III mukainen välituoteyhdiste, 905 g, 5,14 mol) juomavedessä (11 1), lisättiin reagenssi-laatuista suolahappoa (470 ml, noin 5,65 mol) ja platina-(IV)oksidia (25 g). Sekoitettua seosta käsiteltiin alhaisessa vetypaineessa (12,7-cm vedenpaine), ja kun vedyn 10 vastaanotto oli edennyt loppuun (noin 3 päivää), katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja lisättiin natrium-hydroksidia (50-% liuos, 130 g, 14,1 mol). Seuraavaksi lisättiin asetonitriiliä (1,68 1), ja liuos jäähdytettiin 25 eC:een sekoittaen nopeasti, ja lisättiin 5,14 mol kaa-15 van V mukaista 4,6-dikloori-2-trifluorimetyylipyrimidiiniä tipoittain noin 2 tunnin aikana. Lämpötila pidetään tämän lisäyksen aikana yleensä 25 °C:ssa tai alle. Tuote erottuu tämän lisäyksen aikana tai jatkettaessa sekoitusta yön yli, ja voidaan poistaa suodattamalla.
20 Kiinteä aine huuhdottiin suodattimena hyvin vedel lä ja kuivattiin sitten ilmassa yön yli, jolloin saatiin 85 % saanto kaavan II mukaista, viimeistä edellistä yhdistettä. Näytettä kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä 4 tuntia, havaitsematta painonmenetystä, ja annettiin sitten analyy-25 siin.
ψ
Alkuaineanalyysi C15H18C1F3N40:lie:
Laskettu: C, 49,66; H, 5,00; N, 15,04.
Saatu: C, 49,32; H, 4,94; N, 15,65.
IR ja NMR vastasivat tuotetta.
30 Esimerkki 5 1— [ [l-( 2-pyrimidinyyli )-4-piperidinyyli]metyyli] - 2- pyrrolidinoni " ' 2-klooripyrimidiinia (2,86 g, 25 mmol) lisättiin kiivaasti sekoitettuun 0 °C:ssa olevaan liuokseen, jossa 35 oli kaavan II mukaista l-[(4-piperidinyyli)metyyli-2-pyr- 12 95468 rolidinonihydrokloridia (5,46 g, 25 mmol) ja natriumhyd-roksidia (2,5 g, 62,5 mmol) vedessä (55 ml). Seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan 18 tunnin aikana. Seos jäähdytettiin 0 eC:een, lisättiin kylläistä suolaliuosta (25 ml), 5 ja sitten tuote kerättiin valkoisena sakkana ja kuivattiin tyhjössä (saanto: 2,7 g, 42 %; sp.: 144 - 147 °C).
Esimerkki 6 1-C[1-(2-kloori-4-pyrimidinyyli)-4-piperidinyyli]-metyyli]-2-pyrrolidinoni 10 2,4-diklooripyrimidiiniä (3,7 g, 25 mmol) lisättiin kiivaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli kaavan li mukaista yhdistettä (5,46 g, 25 mmol), ja natriumhydroksidia (2,5 g, 62,5 mmol) vedessä (55 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli, ja kaavan I mukainen raaka-15 tuote uutettiin pois metyleenikloridilla. Uutteet konsentroitiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin tuote saatiin öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan (saanto: 5,9 g, 80 %).
Keksinnön mukainen parannettu synteettinen menetelmä on kuvattu tässä alla menetelmänä, joka on sopiva 20 käyttökelpoisten diatsinyylipiperidiinituotteiden valmis- ·.... tukseen suuressa mittakaavassa. Menetelmä käsittää 2 synteettistä prosessivaihetta, a) ja b). Esimerkissä 1 kuvataan edullista yksityiskohtaista menetelmää kaavan III mukaisen välituoteyhdisteen valmistamiseksi. Vaihe b) on 25 kuvattu yleisesti esimerkissä 2, ja erityiset esimerkit lopputuotteeseen johtavista edullisista prosessivaiheista b) on esitetty esimerkeissä 3-6.
Menetelmän muunnelmien kuvaamiseksi muiden erityisten diatsinyylipiperidiinituotteiden tuottamiseksi esite-30 tään seuraavat edustavat yhdistevalmistukset. Nämä esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 1 (vaihe a) ja esimerkin 2 ja 5 (vaihe b) menetelmiä modifioituina sopivasti määrien ja sopivan halogeenidiatsiinilähtöaineen suhteen.
Nämä menetelmämodifikaatiot lienevät kemian synteetiikan 35 ammattimiehen hyvin tuntemia.
il i im-ι nm lii·» » 13 95468
Esimerkki 7 1- [ [ 1- (6-kloori-3-pyridatsinyyli )-4-piperidinyyli] -metyyli]-2-pyrrolidinoni 5 0 10
Seurattiin esimerkin 5 menetelmää käyttäen halogee-nidiatsiinina 1,4-diklooripyridatsiinia ja pidentäen reak-tioajan 18 tunnista 40 tuntiin, jolloin saatiin 61 % saannolla kaavan I mukaista yhdistettä, sulamispiste 138,5 -15 140 °C.
Alkuaineanalyysi CX4H19C1N40: lie:
Laskettu: C, 57,05; H, 6,50; N, 19,01.
Saatu: C, 57,07; H, 6,37; N, 18,91.
MS (CDI, i-C4H10): havaittu mp.: 294 20 IR ja NMR olivat johdonmukaiset.
Esimerkki 8 1-[[l-(6-kloori-4-pyrimidinyyli)-4-piperidinyyli]-metyyli]-2-pyrrolidinoni 25 0 30
Seurattiin esimerkin 5 menetelmää käyttäen halogee-nidiatsiinina 4,6-diklooripyrimidiiniä ja pidentäen reak-tioajan 18 tunnista 40 tuntiin, jolloin saatiin 83 % saannolla kaavan I mukaista yhdistettä, sulamispiste 142,5 -35 143 °C.
14 95468
Alkuaineanalyysi C14H19C1N40: lie:
Laskettu: C, 57,06; H, 6,50; N, 19,01.
Saatu: C, 57,06; H, 6,49; N, 18,94.
MS (CDI, i-C4H10): havaittu mp.: 294 5 IR ja NMR olivat johdonmukaiset.
Esimerkki 9 l-[ [1~( 6-kloori-2-pyratsinyyli )-4-piperidinyyli] -metyyli]-2-pyrrolidinoni 10 1 h
Cl 15
Seurattiin esimerkin 5 menetelmää käyttäen halogee-nidiatsiinina 2,6-diklooripyratsiinia ja pidentäen reak-tioajan 18 tunnista 40 tuntiin, jolloin saatiin 36 % saannolla kaavan I mukaista yhdistettä, sulamispiste 139,5 -20 141 °C.
Alkuaineanalyysi C14H19C1N40: lie:
Laskettu: C, 57,05; H, 6,50; N, 19,01.
Saatu: C, 56,94; H, 6,21; N, 18,86.
MS (CDI, i-C4H10): havaittu mp.: 294 25 IR ja NMR olivat johdonmukaiset.
Samalla tavalla muita haluttuja kaavan I mukaisia tuotteita voidaan valmistaa tehden vaadittavat modikaa-tiot, jotka lienevät ammattimiehen tuntemia.
Claims (8)
1. Parannettu menetelmä diatsinyylipiperidiinien valmistamiseksi, jotka on valittu 1,2-,1,3- ja 1,4-disub-5 stituoiduista piperidiineistä, joilla on kaava (I) 0 CyO-’ 10 jossa Z on R‘-,R2- disubstituoitu diatsiini, joka on liittynyt hiiliatominsa kautta ja on joukosta pyrimidiini, pyridatsiini ja pyratsiini, jolloin R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi (CM)alkyyli, alempi alkoksi, 15 alempi alkyylitio, syaani, trifluorimetyyli, pentafluori-etyyli tai halogeeni ja ovat liittyneet diatsiinirenkaan hiiliatomeihin; tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa a) natriumhydridin suspensioon Ν,Ν-dimetyyliform- : 20 amidissa noin 0-20 eC:ssa lisätään 2-pyrrolidinonin ja halogeenimetyylipyridiinin seos, jolloin muodostuu l-(py-ridinyylimetyyli)-2-pyrrolidinonivälituote, jolla on kaava (III) 6^-0 (iii> ja otetaan kaavan III mukainen yhdiste talteen uuttamalla 30 kuumalla isopropyylieetterillä; ·. · b) hydrataan katalyyttisesti kaavan III mukaisen välituoteyhdisteen vetyhalogenidi vesiliuoksessa yhdisteeksi, jolla on kaava (II) 1« 95468 „„ 'o 5 jossa Y on halogenidi; jota käsitellään emäksiseksi tehdyssä vesiliuoksessa kaavan Z-Q mukaisella diatsiinire-agenssilla, jossa Q on orgaanisissa synteeseissä käytetty poistuva ryhmä, jolloin saadaan tuoteyhdiste, jolla on kaava (I) C^O~
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että Y on kloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on pyrimidiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan 1 mukainen yhdiste on : 20 1,4-disubstituoitu piperidiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta joukosta vety, halogeeni ja trifluorimetyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 1-[ [ 1- [2-trif luorimetyyli) -4-pyrimidinyyli] -4-piperidinyy-1i]metyy1i]-2-pyrrolidinoni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on pyridatsiini.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, » · tunnettu siitä, että Z on pyratsiini. * 17 95468
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42838289A | 1989-10-27 | 1989-10-27 | |
US42838289 | 1989-10-27 | ||
US58558990A | 1990-09-20 | 1990-09-20 | |
US58558990 | 1990-09-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI905226A0 FI905226A0 (fi) | 1990-10-24 |
FI95468B true FI95468B (fi) | 1995-10-31 |
FI95468C FI95468C (fi) | 1996-02-12 |
Family
ID=27027734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI905226A FI95468C (fi) | 1989-10-27 | 1990-10-24 | Parannettu menetelmä käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR910007913A (fi) |
CN (1) | CN1035112C (fi) |
AT (1) | AT398972B (fi) |
ES (1) | ES2026060A6 (fi) |
FI (1) | FI95468C (fi) |
GR (1) | GR1001134B (fi) |
NO (1) | NO176715C (fi) |
PT (1) | PT95712B (fi) |
YU (1) | YU203390A (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100432283B1 (ko) * | 2001-10-27 | 2004-05-22 | 한국과학기술연구원 | 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체 |
KR20200047989A (ko) | 2018-10-29 | 2020-05-08 | 이수완 | 튜닝이 용이한 바이올린 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826843A (en) * | 1985-07-08 | 1989-05-02 | Bristol-Myers | Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives |
HU206878B (en) * | 1989-10-27 | 1993-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 1-//1-/2-/trifluoromethyl/-4-pyrimidinyl/-4-piperidinyl/-methyl/-2-pirrolidinone |
-
1990
- 1990-10-24 FI FI905226A patent/FI95468C/fi active IP Right Grant
- 1990-10-24 AT AT0214890A patent/AT398972B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 NO NO904588A patent/NO176715C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-10-25 CN CN90108728A patent/CN1035112C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-26 KR KR1019900017244A patent/KR910007913A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-10-26 ES ES9002731A patent/ES2026060A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-26 YU YU203390A patent/YU203390A/sh unknown
- 1990-10-26 PT PT95712A patent/PT95712B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 GR GR900100777A patent/GR1001134B/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI905226A0 (fi) | 1990-10-24 |
PT95712B (pt) | 1998-01-30 |
PT95712A (pt) | 1991-09-13 |
YU203390A (sh) | 1993-10-20 |
AT398972B (de) | 1995-02-27 |
NO904588L (no) | 1991-04-29 |
ATA214890A (de) | 1994-07-15 |
CN1035112C (zh) | 1997-06-11 |
NO176715C (no) | 1995-05-16 |
CN1051357A (zh) | 1991-05-15 |
NO904588D0 (no) | 1990-10-24 |
NO176715B (no) | 1995-02-06 |
GR1001134B (el) | 1993-04-28 |
GR900100777A (en) | 1992-03-20 |
ES2026060A6 (es) | 1992-04-01 |
KR910007913A (ko) | 1991-05-30 |
FI95468C (fi) | 1996-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US2562036A (en) | Method of making disubstituted piperazines | |
SU537625A3 (ru) | Способ получени производных 1,1-диаминоэтилена | |
AU2019236369B2 (en) | Preparative process of two 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives | |
CN101528700B (zh) | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 | |
IE882710L (en) | Cycloalkanols | |
CA2125725A1 (en) | Urea derivative containing heterocyclic ring | |
FI95468B (fi) | Parannettu menetelmä käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
FI95467C (fi) | Menetelmä 1-//1-/2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli/-4-piperidinyyli/metyyli/-2-pyrrolidinonin valmistamiseksi suuressa mittakaavassa | |
WO2021102393A1 (en) | Process for the synthesis of (3-chloro-2-pyridyl)hydrazine | |
JPH04225975A (ja) | N−[3−(1h−イミダゾール−1−イル)フエニル]−4−(置換)−2−ピリミジナミン合成の改良法 | |
JP3219946B2 (ja) | 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法 | |
US3075986A (en) | (1-piperdidylalkyl) derivatives of 3-indole | |
CN109956899B (zh) | 一种维生素b6的制备方法 | |
NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
US3644373A (en) | Method for the production of 3-substituted-1 2 3 4 5 6-hexahydro-6 11-dimethyl-8-hydroxy-2 6-methano-3-benzazocines | |
HU217445B (hu) | Eljárás 2-{4-[4-(4-klór-1-pirazolil)-butil]-1-piperazinil}-pirimidin előállítására | |
HU206877B (en) | Process for producing diazinyl-piperidines | |
CN113582920B (zh) | 一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法 | |
AT395851B (de) | Piperazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben | |
CN114075153A (zh) | 一种伏硫西汀杂质的制备方法 | |
KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
CN117362223A (zh) | 一种4-巯基吡啶的制备方法 | |
CN115850178A (zh) | 一种1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的制备方法 | |
CN100443484C (zh) | 制备N-取代的3β-氨基去甲茛菪烷的方法 | |
EP1295882A1 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |