NO176715B - Fremgangsmåte til fremstilling av 1-[(diazinylpiperidinyl)metylÅ-2-pyrrolidinonderivater - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et diazinylpiperidin valgt blant 1,2-, 1,3- og 1,4-disubstituerte piperidiner med formelen

(I)

hvor

Z er et R 1 -, R* 7--disubstituert diazin bundet gjennom et karbonatom deri og valgt blant pyrimidin, pyridazin og pyrazin, hvor

Rx i og " Br p uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere (C1-4) alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, cyano, trifluormetyl, pentafluoretyl og halogen og bundet til karbonatomer i diazinringen.

Oppfinnelsen vedrører en særlig god økonomisk fremgangsmåte til fremstilling av utvalgte 1-[(diazinylpiperi-dinyl) metyl] -2-pyrrolidinoner med formelen (I), egnet for tilpasning til produksjon i stor skala.

Spesielt kan fremgangsmåten benyttes til fremstilling av hjernefunksjonsøkende diazinylpiperidinderivater som kan anvendes for gjenopprettelse av hjernefunksjonen på grunn av demens som skyldes nedbrytningsprosesser, amnesireversering samt bedring av hukommelse og lære-prosesser .

Disse forbindelser, deres fremstilling og anvendelse er beskrevet i US-patentskrift 4.826.843. Fremstillingen av 1-(4-diazinyl)piperidinylderivater av N-metylen-2-pyrrolidinon er generelt beskrevet som skjema 2 og beskrevet som fremgangsmåte (b) i patentskriftet. Denne kjente fremgangsmåte er vist nedenfor som skjema A.

I skjema A er Z et egnet diazin (pyridazin, pyrimidin eller pyrazin), og Q er en organisk, syntetisk avspaltbar gruppe.

Fremgangsmåten som er vist i skjema A er eksempli-fisert i eksemplene 2-6 i patentskriftet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som vil bli beskrevet mer fullstendig her, avviker fra den kjente fremgangsmåte ved anvendelse av atskillige modifikasjoner som resulterer i betydeligere reduksjoner i tid, arbeid og be-arbeidelse og som muliggjør oppskalering for produksjonen.

Det forstås av fagfolk på prosessutvikling at mange fremgangsmåter, prosedyrer og/eller reaksjoner ikke er egnet til å utføres i stor skala slik det gjøres i for-søksanlegg eller i produksjonsanlegg. Noen eksempler på situasjoner hvor oppskalering kan være problematisk kan være anvendelse av farlige eller toksiske reaktanter og/ eller løsningsmidler, sterkt eksoterme reaksjoner, prosesser ved høyt trykk eller høyt vakuum, såsom de som kreves for visse høytrykksreaksjoner eller høyvakuum destilla-sjoner, kromatografisk separering og/eller rensing, redu-sert utbytte ved oppskalering og lignende. En nyere be-traktning for operasjoner i stor skala er begrensningene som er blitt satt på visse utslipp og deponeringen av avfallsprodukter fra kjemiske prosesser. Prosesser som omfatter disse elementer forårsaker høye kostnadsnivåer i produksjon.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å modifisere den originale fremgangsmåte slik at den kan benyttes økonomisk i stor skala.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved

a) tilsetning av en blanding av 2-pyrrolidinon og et halogenmetylpyridin til en suspensjon av natriumhydrid i

N,N-dimetylformamid ved fra 0 til 20°C til dannelse av en 1-(pyridinylmetyl)-2-pyrrolidinon mellomforbindelse med formelen (III)

b) katalytisk hydrogenering av en vandig løsning av et hydrogenhalogenidsalt av mellomforbindelsen med formelen (III) til en forbindelse med formelen (II);

hvor

Y er et halogenid, som gjøres basisk og behandles med diazinreaktant Z-Q, hvor Q er en organisk, syntetisk avspaltbar gruppe, til dannelse av forbindelsen (I)

Ytterligere foretrukne utførelser av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremgår av de uselvstendige krav.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er rekkefølgen av reaksjoner bibeholdt med litt variasjon, men fremgangs-måtetrinnet selv er forandret ved å kombinere trinn og innføye atskillige unike og ikke nærliggende modifikasjoner som muliggjør suksessfull oppskalering av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte som kan tilpasses til fremstilling i stor skala av 1-(4-diazinyl)-piperidinylderivater av N-metylen-2-pyrrolidinon, som har psykokognitive egenskaper. Fremgangsmåten gir fordeler når det gjelder reaktantøkonomi, tid- og arbeidskostnad samt økt egnethet for anvendelse i standard utstyr for kjemiske prosesser i større skala.

1-(4-diazinyl)piperidinylderivater av N-metylen-2-pyrrolidinon, forbindelser som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse, har strukturformelen (I):

I formelen (I) kan N-metylen-2-pyrrolidinondelen være bundet til 2-, 3-, eller 4-stillingen i piperidin-ringen, og Z er et R<1->, R^-disubstituert diazin bundet via det ene av dets karbonatomer, hvor R<1> og R^ uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, cyano, trifluormetyl, pentafluoretyl og halogen. Disse substituenter er bundet til karbonatomene i vedkommende diazinring. Termen "lavere" refererer til substituentgrupper som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter tallrike prosessmodifikasjoner i reaksjonsrekkefølgen som beskrevet ovenfor, og det er disse modifikasjoner som gjør det mulig å tilpasse fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til stor skala som er nødvendig for kommersialisering. Det skal forstås at kostnaden for varer er en hovedbetraktning ved kommersialisering av et produkt, og modifikasjoner som senker kostnadene i produksjon blir meget viktig.

Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen som muliggjør effektiv oppskalering er vist i skjema B.

I skjema B er Y halogen (klor, brom eller jod), for-trinnsvis klor, Q er en organisk, syntetisk avspaltbar gruppe og stort sett er som angitt ovenfor. Det vil for-ventes at andre avspaltbare grupper (Q) også vil funksjo-nere tilsvarende isteden for Y, den avspaltbare halogen-gruppe, i skjema B. Eksempler på egnete avspaltbare grupper (Q) er angitt i ovennevnte US-patentskrift 4.826.943.

Det første trinn i den opprinnelig fremgangsmåten omfattet dannelse av anionet av 2-pyrrolidinon ved om-setning med NaH i DMF. Et klormetylpyridin ble deretter innført for reaksjon med anionet, hvorved mellomproduktet (III) ble dannet. Dannelsen av anionet med utvikling av hydrogen følges av betydelig omdannelse, men stabiliteten til dette skum og opphopningen av det stoppet tilsetningen av 2-pyrrolidinon. Det stabile skum hindret fullføringen av reaksjonen i løpet av et rimelig tidsrom når den ble utført i stor skala.

Forsøk på å minimalisere skumdannelse funksjonerte enten ikke eller forårsaket ytterligere problemer for en oppskalert prosess. Forandringer i væskeformet reaksjons-medium resulterte i nedsettelse av løsningsmidlets effektivitet sett med DMF, og dette førte til at reaksjonsblandingen gikk over i fast tilstand som en sterkt ekso-term prosess. Fjerning av mineralolje fra NaH-reaktanten hadde liten virkning på skumdannelse i stor skala. Erstatning med andre sterke baser, såsom natriumisopro-poksid, KH og LiNH2, resulterte i at det ikke kunne isoleres noen mellomforbindelse (III) . Eksperimentering indikerte at stabil skumdannelse kunne skyldes de over-flateaktive egenskaper til pyrrolidinon anionet i DMF. Omvendt tilsetningsrekkefølge (klormetylpyridin tilsatt først til NaH og deretter 2-pyrrolidinon) resulterte i mindre produktdannelse og tilsynelatende polymerisasjon av klormetylpyridin reaktanten når reaksjonen ble utført i større skala. Skumproblemet som hindret oppskalering ble til slutt eliminert ved en tilsynelatende enkel, men like-vel effektiv modifisering hvor en ekvimolar blanding av 2-pyrrolidinon med formelen (IV) og klormetylpyridin med formelen (X) ble tilsatt til en DMF-suspensjon av NaH ved en temperatur på fra 0 til 20°C. Produktutbyttet avtar ved temperaturer på over 20°C, mens reaksjonshastigheten ved temperaturer på 0°C senkes tilstrekkelig til at akkumu-lering av utgangsmaterialer blir mulig, hvorved det skapes mulighet for ukontrollert, løpsk reaksjon i stor skala.

Et annet problem ved fremstilling og senere anvendelse av mellomforbindelsen med formelen (III) i en prosess i stor skala er at mellomforbindelsen med formelen (III) opprinnelig blir renset ved vakuumdestillasjon, og uten denne rensing funksjonerte etterfølgende reaksjon for reduksjon av forbindelsen med formelen (III) ikke godt.

Det ble iakttatt at ved å ekstrahere reaksjonsresten i trinn 1 med varm isopropyleter kunne det oppnås passende renset forbindelse med formelen (III) uten den nødvendige vakuumde st illasjon.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan trinnene 2 og 3 kombineres og utføres i vann under anvendelse av et vannløselig syreaddisjonssalt av forbindelsen med formelen (III). Selv om de fleste syreaddisjonssalter av forbindelsen med formelen (III) vil være egnet foretrekkes hydro-halogenidsalter, hvorved HCl-saltet er mest foretrukket. Etter lavtrykks hydrogenering og fjerning av katalysator gjøres den vandige løsning basisk med vandig NaH og behandles med den passende diazinreaktant Z-Q. Tilsetning av en liten mengde, i størrelsesorden ca. 10% av løsnings-middel volumet, av acetonitril synes å bedre koplings-prosessen, og øker derved produktutbyttet. Forbindelsen med formelen (I) bunnfeller og isoleres ved filtrering. Dette resulterer i betydelig arbeids-, reaktant- og prosesstid effektivitet. Utførelse av reduksjonen i vann, som er billigere, ubrennbar og lett deponerbar, etterfulgt av direkte kopling i vannløsningen er en hovedforbedring i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. I motsetning til dette omfatter den kjente fremgangsmåte reduksjon i alkohol, isolering av mellomprodukt, kopling i en eter og en reak-sjonsblanding (fast natriumkarbonat og DMF), filtrering, fjerning av DMF i vakuum, samt en minimum rekrystallisa-sjon av produktet fra et organisk løsningsmiddel. I den tidligere beskrevne fremgangsmåte nødvendiggjorde diazin-produktene med formelen (I) kromatografi for separering/ rensing. Som nevnt ovenfor er det best å unngå kromato-grafiske metoder i produksjon i større skala. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen økes både det totale utbytte og produktets renhet samt effektivitet når det gjelder arbeid, materialer og prosesstid som nevnt ovenfor. I tillegg økes prosessgjennomgangen.

For oppsummere det som er omtalt ovenfor er det beskrevet en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (I)

hvor de strukturmessige aspekter av forbindelsen med formelen (I) er blitt beskrevet ovenfor. Denne forbedrete fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen omfatter trinn a) og b): a) tilsetning av en ekvimolar blanding av 2-pyrrolidinon og et halogenmetylpyridin til en suspensjon av

natriumhydrid i DMF ved 0-20°C, hvorved det dannes 1-(pyridinylmetyl)-2-pyrrolidinon med formelen (III).

Mellomproduktet med formelen (III) oppnår en form som er egnet for anvendelse i det etterfølgende trinn, ved filtrering av reaksjonsblandingen og konsentrering av filtratet i vakuum til en rest. Ekstrahering av resten med varm isopropyleter gir forbindelsen med formelen (III), som kan isoleres ved filtrering, ved avkjøling av eter-ekstraktene. b) katalytisk hydrogenering av en vandig løsning av et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formelen (III), f.eks. HCl-saltet, hvortil litt acetonitril er blitt tilsatt, ved lavt trykk til dannelse av forbindelsen med formelen (III), som gjøres basisk og behandles med diazin-reaktanten, Z-Q, til dannelse av produktet med formelen

(I) .

Denne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen tilfreds-stiller det oppstilte formål med å frembringe en praktisk fremgangsmåte som kan utnyttes økonomisk i stor skala ved fremstilling av de anvendelige diazinylpiperidinderivater. Fremgangsmåten er vesentlig en totrinnsprosess som er forenlig med utstyr for kjemiske prosesser i stor skala. Det er blitt innføyet modifikasjoner i fremgangsmåten, som kontrollerer at dannelsen av reaksjonsbegrensende skum, eliminerer vakuumdestillasjon og behov for kromatografisk rensing, benytter vann isteden for organiske løsnings-midler, minimaliserer isolering og rensing av mellom-produkter og frembringer sluttproduktet med høyere utbytte og høyere renhet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli belyst mer detaljert i de etterfølgende eksempler som er rettet mot foretrukne utførelsesformer av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtetrinn.

EKSEMPEL 1

1-( 4- pvridinylmetvl)- 2- pyrrolidinon forbindelse ( III), trinn 1.

Til en omrørt suspensjon av 9,4 kg (235 mol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje) i 119 kg (125 1) N,N-dimetylformamid ble det tilsatt, i porsjoner på 8 mol, en blanding av 10 kg (117,5 mol) 2-pyrrolidinon og 19,3 kg (117,5 mol) 4-klormetylpyridinhydroklorid, hvorved reaksjonstemperaturen begynte på 0°C og temperaturen fikk stige til 15°C, hvoretter den ble holdt på 15°C. Tilsetningen tok 3 timer, idet tilsetning ble foretatt så hurtig som temperatur- og skumdannelseskontroll ville tillatt det. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca. 25°C i 16 timer. Deretter ble blandingen klarnet ved filtrering gjennom diatoméjord. Faststoffene ble kastet. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og resten ble ekstrahert med 2 x 167 1 kokende isopropyleter. De kombinerte ekstrakter ble oppvarmet til koking, og løsningen ble avkjølt lang-somt til 30°C. Produktet falt ut. Blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter avkjølt til 5°C på 3 timer. Forbindelsen med formelen (III) ble isolert ved filtrering og tørket i vakuum ved 30°C, hvorved det ble oppnådd 16 kg produkt, 77,7% utbytte.

Analyse av: C1qH12<n>20:

Beregnet: C: 68,15; H: 6,87; N: 15,90. Funnet: C: 67,93; H: 6,78; N: 15,78.

Ved hensiktsmessig modifisering av fremgangsmåten ovenfor, faktisk ved å anvende 2-halogenmetylpyridin eller 3-halogenmetylpyridin som utgangsmaterialer kan mellomfor-bindelsene med formelen (III) oppnås for fremstilling av 1,2- og 1,3-piperidinylforbindelser med formelen (I).

EKSEMPEL 2

1-( diazinvlpiperidinvl)- 2- pyrrolidinon ( I), trinn 2 og 3.

Til en løsning av 905 g (5,14 mol) 1-(4-pyridinyl-metyl)-2-pyrrolidinon (mellomforbindelse III) i 11 1 drikkevann ble det tilsatt 470 ml (ca. 5,65 mol) saltsyre av reagenskvalitet samt 25 g platina-IV-oksid. Den omrørte blanding ble behandlet med hydrogen ved lavt trykk (127 mm vanntrykk), og etter at hydrogenopptaket var fullstendig

(ca. 3 dager) ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og 130 g (14,1 mol) natriumhydroksid som 50% løsning ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 25°C under hurtig om-røring, og et egnet halogendiazin ble tilsatt porsjonsvis eller dråpevis i løpet av ca. 2 timer. Temperaturen holdes vanligvis på eller under 25°C under denne tilsetning. I de fleste tilfeller utskilles produktet under denne tilsetning og kan fjernes ved filtrering. I noen tilfeller er det nødvendig med ekstrahering av den vandige reaksjons-løsning, og selv om mange standard organiske væsker som det er vanlig å anvende i ekstraksjonsprosesser, kan anvendes her, foretrekkes metylenklorid. Konsentrering av ekstraktene på vanlig måte gav det ønskede produkt med formelen (I) .

Noen spesifikke eksempler er gitt nedenfor for å belyse fremgangsmåten.

EKSEMPEL 3

1- f fl-\ 2 -( trifluormetvl)- 4- pyrimidinvn- 4- piperidinvllmetyll- 2- pyrrolidinon.

Til den basisk gjorte vandige løsning av piperidin-mellomforbindelsen med formelen (II) ble det tilsatt 938 g (5/14 mol) av 4-klor-2-trifluormetylpyrimidin under hurtig omrøring av den vandige løsning mens temperaturen ble holdt på ca. 25°C. Diazintilsetningen var fullført i løpet av ca. 2 timer og produktet ble utskilt under tilsetningen. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, og produktet med formelen (I) ble filtrert og vasket på filteret med 4 1 kaldt vann (5°C). Tørking i vakuum ved 50°C til konstant vekt gav 1529 g, 90,7%, kokepunkt 115,5-117°C.

Analyse av: C15H1gF3N40:

Beregnet: C: 54,87; H: 5,83; N: 17,06. Funnet: C: 54,61; H: 5,89; N: 16,91.

EKSEMPEL 4

1- r Tl- f6- klor- 2- trifluormetvl)- 4- piperidinvnmetyll- 2-pyrrolidinon.

Til en løsning av 905 g (5,14 mol) av l-(4-pyri-dinylmetyl)-2-pyrrolidinon (mellomforbindelse III) i 11 1 drikkevann ble det tilsatt 470 ml (ca. 5,65 mol) saltsyre av reagenskvalitet samt 25 g platina-IV-oksid. Den omrørte blanding ble behandlet med hydrogen ved lavt trykk (127 ml vanntrykk), og etter at hydrogenopptak var fullstendig

(ca. 3 dager) ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og 130 g (14,1 mol) natriumhydroksid som 50% løsning ble tilsatt. Deretter ble 1,68 1 acetonitril tilsatt, og løs-ningen ble avkjølt til 25°C under hurtig omrøring, og 5,14 mol av 4,6-diklor-2-trifluormetylpyrimidin, forbindelsen med formelen (V), ble dråpevis tilsatt i løpet av 2 timer.

Temperaturen holdes vanligvis på eller under 25°C under denne tilsetning. Produktet utfylles under denne tilsetning eller ved fortsatt omrøring over natten og det kan fjernes ved filtrering.

Faststoffet ble skyldt godt med vann på filteret og deretter tørket i luft over natten, hvorved det ble oppnådd 85% utbytte av den nest siste forbindelse, forbindelsen med formelen (II). En prøve ble tørket i en vakuum-ovn ved 50°C i 4 timer uten at det ble iakttatt noe vekttap og deretter analysert.

Analyse av: C15H18C1F3N40:

Beregnet: C: 49,66; H: 5,00; N: 15,44. Funnet: C: 49,32; H: 4,94; N: 15,65.

IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse.

EKSEMPEL 5

1- r Tl-( 2- pyrimidinvl)- 4- piperidinvllmetyl1- 2- pyrrolidinon.

2,86 g (25 mmol) klorpyrimidin ble under kraftig omrøring ved 0°C tilsatt til en løsning av 5,46 g (25 mmol) av 1-[(4-piperidinyl)metyl]-2-pyrrolidinonhydro-klorid, forbindelsen (II), og 2,5 g (62,5 mmol) natriumhydroksid i 55 ml vann. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, 25 ml mettet saltlake ble tilsatt, hvoretter produkt ble oppsamlet som et hvitt bunnfall og tørket i vakuum (utbytte: 2,7 g, 42%, kokepunkt: 144-147°C).

EKSEMPEL 6

1- f Tl-( 2- klor- 4- pyrimidinvl)- 4- piperidinvllmetyll- 2-pyrrolidinon.

3,7 g (25 mmol) 2,4-diklorpyrimidin ble tilsatt til en kraftig omrørt løsning av 5,46 g (25 mmol) av forbindelsen med formelen (II), og 2,5 g (62,5 mmol) natriumhydroksid i 55 ml vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og deretter ble råforbindelsen med

formelen (I) ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble konsentrert og tørket i vakuum, hvorved produktet ble oppnådd som en olje som størknet ved henstand (utbytte: 5,9 g, 80%) .

Ytterligere detaljert beskrivelser av oppfinnelsen.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er overfor be-^ skrevet som en fremgangsmåte som kan tilpasses produksjon i stor skala av anvendelige diazinylpiperidinprodukter. Fremgangsmåten omfatter to trinn, a) og b). I eksempel 1 beskrives den foretrukne, detaljerte fremgangsmåte til fremstilling av mellomforbindelsen med formelen (III) . Trinn b) beskrives generelt i eksempel 2, mens spesifikke eksempler på foretrukne utførelsesformer av trinn b), som fører til sluttprodukt, er angitt i eksemplene 3-6.

For å belyse variering av fremgangsmåten til fremstilling av andre spesifikke diazinylpiperidinprodukter er det nedenfor angitt representative fremstillinger av forbindelser gitt. Disse eksempler benytter fremgangsmåtene i eksempel 1 (trinn a) og eksempel 2 og 5 (trinn b), som er modifisert på egnet måte når det gjelder mengder og passende halogendiazin-utgangsmateriale. Disse fremgangs-måtemodifikasjoner vil være velkjent for fagfolk på syntetisk kjemiske prosesser.

EKSEMPEL 7

1- r Tl-( 6- klor- 3- pvridazinvl)- 4- piperidinvllmetvll- 2-

pyrrolidinon.

Under anvendelse av 1,4-diklorpyridazin som halogendiazin ble fremgangsmåten i eksempel 5 fulgt, hvorved reaksjonstiden ble utvidet fra 18 timer til 40 timer, hvorved det ble oppnådd 61% utbytte av forbindelsen med formel (I). Som smeltepunkt 138,5-140°C.

Analyse av: C14H19C1N40:

Beregnet: C: 57,05; H: 6,50; N: 19,01. Funnet: C: 57,07; H: 6,37; N: 18,91.

MS (CDI, i-<C>4<H>10): molekylvekt iakttatt: 294.

IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse.

EKSEMPEL 8

1- r Tl-( 6- klor- 4- pyrimidinvl)- 4- piperidinvllmetyll- 2-

pyrrolidinon

Under anvendelse 4,6-diklorpyrimidin som halogendiazin ble fremgangsmåten i eksempel 5 fulgt, hvorved reaksjonstiden ble utvidet fra 18 timer til 40 timer, hvorved det ble oppnådd 83% utbytte av forbindelsen med formelen (I), smeltepunkt 142,5-143°C.

Analyse av: C14H19C1N40:

Beregnet: C: 57,06; H: 6,50; N: 19,01. Funnet: C: 57,06; H: 6,49; N: 18,94.

MS (CDI, i-<C>4<H>10): molekylvekt iakttatt: 294.

IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse.

EKSEMPEL 9

1- r r- 1-( 6- klor- 2- pyrazinvl)- 4- piperidinvllmetyl1- 2-

pyrrolidinon.

Under anvendelse av 2,6-diklorpyrazin som halogen-diazinet ble fremgangsmåten i eksempel 5 fulgt, hvorved reaksjonstiden ble utvidet fra 18 til 40 timer, hvorved det ble oppnådd et 36% utbytte av forbindelsen med

formelen (I), smeltepunkt 139,5-141°C.

Analyse av: C14<H>19C1N40:

Beregnet: C: 57,05; H: 6,50; N: 19,01. Funnet: C: 56,94; H: 6,21; N: 18,86.

MS (CDI, i-<C>4<H>10): molekylvekt iakttatt: 294.

IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et diazinylpiperidin valgt blant 1, 2-, 1, 3- og 1,4-disubstituerte piperidiner med formelen (I) hvor Z er et R 1 -, R 7 -di.substituert diazin bundet gjennom et karbonatom deri og valgt blant pyrimidin, pyridazin og pyrazin, hvor Rx og R^ uavhengig- av hverandre er valgt blant hydrogen, lavere (C1_4) alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, cyano, trifluormetyl, pentafluoretyl og halogen og bundet til karbonatomer i diazinringen, karakterisert ""ved a) tilsetning av en blanding av 2-pyrrolidinon og et halogenmetylpyridin til en suspensjon av natriumhydrid i N,N-dimetylformamid ved fra 0 til 20°C til dannelse av en 1-(pyridinylmetyl)-2-pyrrolidinon mellomforbindelse med formelen (III) b) katalytisk hydrogenering av en vandig løsning av et hydrogenhalogenidsalt av mellomforbindelsen med formelen (III) til en forbindelse med formelen (II); hvor Y er et halogenid, som gjøres basisk og behandles med diazinreaktant Z-Q, hvor Q er en organisk, syntetisk avspaltbar gruppe, til dannelse av forbindelsen (I)

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at blandingen av 2-pyrrolidinon og halogenmetylpyridin, som tilsettes i trinn a), er ekvimolar.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at forbindelsen med formelen (III) fremstilt i trinn a) opparbeides ved ekstraksjon med varm isopropyleter forut for anvendelsen i trinn b).

4. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at Y er klorid.

5. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved atZ er pyrimidin.

6. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formelen (I) er et 1,4-disubstituert piperidin.

7. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at Rx 1 og 7 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, halogen og trifluormetyl.

8. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formelen (I) er 1-[[1-[(2-trifluormetyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-pyrrolidinon.

9. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved atZ er pyridazin.

10. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at Z er pyrazin.