FI95467C - Menetelmä 1-//1-/2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli/-4-piperidinyyli/metyyli/-2-pyrrolidinonin valmistamiseksi suuressa mittakaavassa - Google Patents
Menetelmä 1-//1-/2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli/-4-piperidinyyli/metyyli/-2-pyrrolidinonin valmistamiseksi suuressa mittakaavassa Download PDFInfo
- Publication number
- FI95467C FI95467C FI905225A FI905225A FI95467C FI 95467 C FI95467 C FI 95467C FI 905225 A FI905225 A FI 905225A FI 905225 A FI905225 A FI 905225A FI 95467 C FI95467 C FI 95467C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrrolidinone
- methyl
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KEWFMWJJMGQBAN-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC(N2CCC(CN3C(CCC3)=O)CC2)=N1 KEWFMWJJMGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- ROGIKWDBLZYABK-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1CC1=CC=NC=C1 ROGIKWDBLZYABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- SFFUEHODRAXXIA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C#N SFFUEHODRAXXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 2-pyrrolidinone ion Chemical class 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(F)(F)F NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical group CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMGBKPNVGVAFEN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC(C(F)(F)F)=N1 AMGBKPNVGVAFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCVDVCPQWFGAX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC=NC(C(F)(F)F)=N1 PDCVDVCPQWFGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSFWALDQDWMFD-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1CCl GKSFWALDQDWMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLIVFUOTCQFBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)OCCC=O VMLIVFUOTCQFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWVAJQVYBRTCL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 QFWVAJQVYBRTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJDNLUHJHGHKK-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CC1CC1=CC=CC=N1 VNJDNLUHJHGHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEGSCLVOXWLIV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC(Cl)=N1 OVEGSCLVOXWLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000005694 halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
Description
95467
Menetelmä 1-[[1-[2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]-4-piperidinyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonin valmistamiseksi suuressa mittakaavassa 5 Tämä keksintö koskee parannettua, taloudellisempaa menetelmää 1-[[1-[2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]- 4-piperidinyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonin syntetisoimi-seksi, joka menetelmä sopii suurimittakaavaiseen valmistukseen sovellettavaksi. Valmistettavasta yhdisteestä käy-10 tetään tässä selityksessä nimitystä BMY 21502. BMY 21502:n ja sen sukuisten yhdisteiden synteesin on kuvannut: Mattson, et ai.; US-patenttijulkaisussa 4 826 843, julkaistu 2. toukokuuta 1989. BMY 21502 on lupaava farmaseuttinen aine, joka lisää aivojen toimintaa, parantaa muistia ja 15 oppimista, ja vaikuttaa muistinmenetysten vastaisesti.
Viimeaikoina BMY 21502:ta on testattu kliinisissä kokeissa, jotka on suunniteltu varmistamaan sen turvallisuus ja teho eettisenä farmaseuttisena aineena.
Lääkeaineen tarve on kasvanut olennaisesti klii-20 nisten testien myötä, ja on ennustettavissa että tulevaisuudessa on tarvetta suuremmille määrille BMY 21502:tä, koska sitä ollaan kaupallistamassa. Tekniikan tason mukainen menetelmä BMY 21052:n valmistamiseksi (kaavio A) on osoittaunut epätyydyttäväksi nyt tarvittavan suuren mitta-25 kaavan valmistukseen.
'« * " * U £ t 2 95467
Kaavio A
Tekniikan tason menetelmä 5
IV
// ° 10 Vaihe 2 H2 katalysaattori _^~\M.MCl
IV
alkoholi HC1 III
cr, *—/ PQCIj ,’^^Λ
Vaihe 3 ho-/Q m - c 1-/0/ *vi xv 15 o crj .Jj cr.
Vaihe 4 (A-CH.^yH-MC. · ci-(Q« m *v 1 «nv 21502 20
Laboratoriomittakaavainen menetelmä, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 826 843, ei sisältänyt kaavion 25 A vaihetta 3, koska siinä käytettiin kaupallisesti saatavaa 4-kloori-2-trifluorimetyylipyrimidiiniä. Tämä välituote voidaan myös syntetisoida helposti saatavissa olevan kirjallisuuden mukaisilla menetelmillä, esimerkiksi J.
Org. Chem. 26 (1961) 4504. Erilaisia halogeenipyrimidiine-30 jä voidaan saada kaupallisesti laboratoriomäärissä. Kemi- allisten prosessien mitoituksen ammattimiehet tietävät, ‘ : • · < että hintanäkökohdat ja vaadittujen kemiallisten välituot- * teiden suurten määrien saatavuuden puute yleensä vaativat näiden välituotteiden synteesiä suurimittakaavaisempia 35 prosesseja varten.
ra aa i mu ι ι i st ; 3 95467
Edelleen menetelmäkehityksen ammattimiehet tietävät, että useat menetelmät, työtavat ja/tai reaktiot eivät sovellu suoritettavaksi koelaitoksessa tai valmistuslait-teilla suuressa mittakaavassa. Jotkin esimerkkitilanteet, 5 joissa mittakaavan suurennus voi olla ongelmallista, voivat käsittää vaarallisten tai toksisten reagenssien ja/tai liuottimien käyttöä; erittäin eksotermisia reaktioita; suurpaine- tai suurtyhjömenetelmiä, kuten sellaisia, joita vaaditaan määrätyissä suurpainereaktioissa tai suurtyhjö-10 tislauksissa; kromatografista erotusta ja/tai puhdistusta; alentunutta saantoa mittakaavaa suurennettaessa ja vastaavia. Ajankohtaisempi suurimittakaavaisissa operaatioissa huomioon otettava seikka on määrätyille päästöille asetetut rajoitukset, samoin kuin kemiallisista prosesseista 15 tulevien jätteiden poisto. Prosesseilla, joihin liittyy näitä elementtejä, on korkeammat tuotantokustannustasot.
Tekniikan tason mukaan menetelmä BMY 21502:n valmistamiseksi ei useista edellä luetelluista syistä eikä muista nykyisin käytettyjen reaktioiden tyypillisistä pro-20 sessiongelmista johtuen sovellu mittakaavan suurennukseen.
2-pyrrolidinonianionin valmistuksessa (vaiheessa 1) tapahtuu vetykaasun kehittymistä. Tässä erityisessä tapauksessa tapahtuu myös runsaasti stabiilin vaahdon muodostumista, ja sen läsnäolo aiheuttaa 2-pyrrolidinonin 25 edelleen lisäämisen pysäyttämisen, jotta ehkäistäisiin reagoivien aineiden ylipursuaminen.
Kaavan IV mukaisen pyridiinivälituotteen pelkistys vaiheessa 2 ei etene suuremmassa mittakaavassa kovin hyvin, ellei kaavan IV mukaista yhdistettä ole puhdistettu 30 ennen pelkistystä tyhjötislauksella.
Vaiheessa 3 suurin ongelma liittyy kaavan XVI mu- kaisen 4-hydroksi-2-trifluorimetyylipyrimidiinilähtöai- neen suurimääräiseen valmistukseen. Tätä kemikaaliväli-tuotetta on välttämätöntä syntetisoida ennalta, jotta saa-35 täisiin suurimittakaavaiseen tuotantoon tarvittavia mää- , 95467 riä. Kaavan XVI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käytössä olevissa synteeseissä käytetään kaikissa joko trifluo-riasetonitriiliä (CF3CN; kallis, myrkyllinen kaasu) tai sen johdannaista, trifluoriasetamidiinia (CF3C(NH)NH2; myös 5 kallis ja myrkyllinen, jonka stabiilisuus on rajallinen) kaavan XVI mukaisen yhdisteen trifluorimetyyliryhmän synteettisenä lähteenä.
Lopulta vaiheessa 4, tavoitteena olevan tuotteen, BMY 21502:n, puhdistus vaatii kromatografista puhdistusta, 10 mikä on merkittävä rajoittava tekijä mittakaavan suurennusta ajatellen.
Siten tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada kemiallinen menetelmä, joka voidaan käyttää suuressa mittakaavassa. Toisena tarkoituksena on esittää kemiallinen 15 menetelmä, jota voidaan käyttää taloudellisesti suuressa mittakaavassa.
Tämä keksintö koskee parannettua synteettistä menetelmää, jota voidaan soveltaa suuressa mittakaavassa valmistettaessa 1—[[1—[2—(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyy-20 li]metyyli]-2-pyrrolidinonia (BMY 21502), yhdistettä, jol la on käyttökelpoisia psykokognitiivisia ominaisuuksia.
Tällä parannetulla menetelmällä on etuja reagenssien huo-keuden, ajan ja työvoimakustannusten suhteen, samoin kuin parantunut sopivuus käytettäväksi suurimittakaavaisilla 25 kemiallisilla standardiprosessilaitteilla.
> »·
Parannettu menetelmä käsittää myös useiden uusien menetelmämodifikaatioiden lisäämisen määrättyihin aiemmin esitettyihin reaktiojaksoihin, ja osittain juuri nämä modifikaatiot mahdollistavat tämän menetelmän soveltamisen 30 kaupallistamisen vaatimassa suuressa mittakaavassa. On huomattava, että materiaalikustannukset on tärkein seikka tuotteen kaupallistamisessa, ja modifikaatiot, jotka parantavat tuotannon kustannustehokkuutta, tulevat äärimmäisen tärkeiksi.
t 5 95467 Tämän keksinnön mukainen parannettu menetelmä, joka sallii mittakaavan tehokkaan suurentamisen, on hahmoteltu kaaviossa B.
Kaavio B 5 0 $
Vaihe 1 (Λ. .
iv 10 cr /crj Halogenoin-_/ 1 2 -o \0M -V \
VI
H katalysaat-r o /1 / ’ 15 Vaihe 3 c5'=»r©· —^ Ö"'”' -Q" "
HY ... J diste V II
IV
vaihe 20 M saattori , (ίπγ · 1 25 Kaaviossa B, Y on halogeeni (kloori, bromi tai » · · jodi), kloorin ollessa edullinen. Olisi odotettavissa, että myös muut sopivat orgaanisen synteesin poistuvat ryhmät toimisivat samalla lailla poistuvan halogeeniryhmän Y:n sijalla.
30 Alkuperäisen menetelmän ensimmäiseen vaiheeseen : ' liittyi 2-pyrrolidinonin anionin valmistus reaktiolla
NaH:n kanssa DMFtssä. Sitten lisättiin kloorimetyylipyri-diinihappoadditiosuola (HC1 edullinen)-lähtöaine anionin kanssa reagoimista varten, jolloin saadaan kaavan IV mu-35 kainen välituoteyhdiste. Anionin muodostusta vedyn kehit- • 6 95467 tyessä samanaikaisesti seuraa merkittävä vaahdonmuodostus, ja tämän vaahdon stabiilisuus ja kerääntyminen pysäyttää 2-pyrrolidinonin lisäyksen. Stabiili vaahto toimii estäen reaktion etenemisen loppuun kohtuullisessa ajassa suuressa 5 mittakaavassa.
Etsittäessä keinoa vaahtoamisongelman voittamiseen yritettiin erilaisia modifikaatioita. Nämä kokeillut modifikaatiot joko epäonnistuivat vaahtoamisen minimoimisessa tai aiheuttivat suurimittakaavaisessa menetelmässä muita 10 ongelmia. Alkuperäiset modifikaatioyritykset liittyivät nestemäiseen reaktioväliaineeseen. DMF:n korvaaminen muilla orgaanisilla nesteillä aiheutti DMF:n omaaman liuotin-tehokkuuden alenemisen, ja tämä johti reaktioseoksen kiinteytymiseen osana voimakkaasti eksotermistä prosessia.
15 Mineraaliöljyn poistamisella natriumhydridireagenssista oli suuressa mittakaavassa vaahtoamiseen vähän vaikutusta. Samoin ei muiden vahvojen emästen, kuten natriumiso-propoksidin, KH:n ja LiNH2:n korvaus tuottanut eristettävää kaavan IV mukaista välituoteyhdistettä. Kokeet osoit-20 tivat, että stabiilin vaahdon muodostus voisi johtua pyr- < rolidinonianionin pinta-aineaktiivisuusominaisuuksista DMF:ssä. Käänteisessä järjestyksessä suoritettu lisäys (kloorimetyylipyridiinihydrokloridi lisätään ensin nat-riumhydridi/DMF-suspensioon, ja sitten lisätään 2-pyrroli-25 dinonilähtöaine) sai kuitenkin aikaan alentuneen tuotteen- > · · muodostuksen ja ilmeisen kloorimetyylipyridiinireagenssin polymeroitumisen, kun reaktio suoritettiin suuremmassa mittakaavassa. Mittakaavan suurentamisen estävä vaahtoa-misongelma poistettiin lopulta ei-ilmeisellä modifikaa-30 tiolla, jossa seos, jossa oli suunnilleen yhtä suuret osat • ' 2-pyrrolidinonia ja kloorimetyylipyridiinihydrokloridia, lisättiin natriumhydridin DMF-suspensioon lämpötilassa noin 0 - 20 °C. Tuotteen saanto alenee lämpötiloissa yli 20 °C, kun taas reaktionopeus alenee lämpötiloissa alle 35 noin 0 °C riittävästi aiheuttamaan lähtöaineiden kerty- 1 sl - si i nti; nm · « 95467 inisen, jolloin suuressa mittakaavassa suoritettaessa syntyy potentiaalia kontrolloimattomalle, ryöstäytyvälle reaktiolle.
Toinen kaavan IV mukaisen välituotten valmistuksen 5 ja sitä seuraavan käytön ongelma suurimittakaavaisessa menetelmässä on, että kaavan IV mukainen välituote puhdistettiin alunperin tyhjötislauksella, ja ilman tätä puhdis-tusvaihetta seuraava prosessi kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistämiseksi ei toimi kovin hyvin. Keksittiin, että 10 uuttamalla parannetun menetelmän vaiheen 1 reaktiojäännös kuumalla isopropyylieetterillä voitiin saada sopivan puhdasta kaavan IV mukaista yhdistettä ilman vaadittua tyhjö-tislausta.
Vielä eräs tason menetelmään liittyvä ongelma on 15 kaavan XVI mukaisen hydroksipyrimidiinivälituotteen saatavuus, jota välituotetta käytettiin vaiheessa 3 kaavan XV mukaisen liitoskomponenttiyhdisteen valmistukseen. Sen tuottamiseen aikaisemmin käytetty menetelmä esitetään alla kaaviossa C.
20 Kaavio C
Kaavan XVI mukaisen välituotteen synteesi 1. o o li II ? °No 25 A /-V AL NaH yv Jl J 2 ^ B ; .
C 5) ( 4 5 tolueeni <2> 30 2 n h o on2 nh ?h
: Il EtOH
° " + r3cANH if)
(2) r 3 NHe lv_/JL
o ^cr3
XVI
' « · 8 95467
Kaaviossa C esitetty synteesi on tekniikan tasolla tunnettu: etyyliasetaatti ja etyyliformiaatti kondensoi-daan muodostamaan formyylietyyliasetaattia natriumsuolansa muodossa, joka sitten syklisoidaan trifluoriasetamidiinil-5 la, jolloin saadaan haluttu kaavan XVI mukainen hydroksi-pyrimidiinivälituote. Eräs tämän reitin ongelmista on, että natriumformyylietyyliasetaatti on pysymätön, ja hajoaa eristettäessä, mikä tekee siitä alhaisen saannon omaavan välituotteen seuraavaa reaktiota varten. Suurem-10 massa mittakaavassa tämä aiheuttaa merkittäviä tuotantoja käsittelyongelmia. Toinen ongelma tätä reittiä käytettäessä liittyy trifluoriasetamidiinireagenssiin (1). Ostettaessa (1) on hyvin kallista, ja kun se valmistetaan ennen käyttijä (Reilly ja Brown, J. Am. Chem. Soc. 78 15 (1956) 6032) sen synteesi vaatii toista kallista lähtöai netta, trifluoriasetonitriiliä, joka on alhaisen kiehumispisteen omaava (-64 °C), toksinen kaasu. Kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistus ei vain vaadi alhaisia lämpötiloja, jotka ovat useimmilla tehdaslaitteistoilla saavutet- . . , 20 tamattomia (-70 °C), vaan trifluoriasetonitriilin käsittely suuressa mittakaavassa aiheuttaa myös turvallisuusongelman. Viimeisenä seikkana kaavan (1) mukaiselta asetami-diinivälituotteelta puuttuu myös stabiilisuus, rajoittaen siten sen kuljetusta ja varastointia. Näiden ongelmien 25 valossa kaavan XVI mukaisen hydroksipyrimidiinivälituot- teen käyttö aiheuttaa pääasiallisen ongelman kehitettäessä suurimittakaavaista prosessia BMY 21502:n valmistamiseksi.
Nämä ongelmat on voitettu kehittämällä parannettu menetelmä. Siinä käytetään lähtöaineena kaavan VI mukaista 30 dihydroksipyrimidiinivälituotetta. Kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistus on kuvattu kirjallisuudessa: reitti a. '·' kaavio D (S. Inoue, A. Saggiomo ja E. Nodiff, J. Org. * Chem. 26 (1961) 4504) ja reitti b. kaavio D (G. Kheifets,
Zh. Org. Khim. (englanninkielinen käännös) 15(8) (1975) 35 1564-71).
9
Kaavio D
Kaavan VI mukaisen välituotteen synteesi
n 0 NH
- 1 Ä n a. CH3CH20/V^X0CH2CH3 + CT3-C-NH2 d NaOIt, E (.OH, i \?> HC1 cr3 0 0 _/
Jl li ° 1> MaOEl, E10H. ^ πη b. h2n /\x\h2 1 cr3CNH2 —-- 10 00 T?oh 11 li v c. H2N /\/\nh2 1 cr3C0CH2CH3^ toiueeni H) HC1 15
Reitissä a. käytetään edelleen kallista trifluori-asetamidiinia, ja reitissä b. esiintyy käsittelyvaikeuk-sia. Sen vuoksi kehitettiin reitti c., jossa trifluori-20 asetamidi korvattiin etyylitrifluoriasetaatilla. Myös reaktioparametrejä modifioitiin. Näin kaavan VI mukainen yhdiste on saatavissa 44 % saannolla huokeista, helposti saatavista ja suhteellisen ei-toksisista lähtöaineista.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen halogenointi sopivalla 25 halogenointireagenssilla, kuten orgaanisen syntetiikan ammattimies tietää (vertaa Inoue, et ai.) tuottaa parannetun menetelmän vaiheessa 2 helposti kaavan V mukaisen dihalogeenivälituotteen. Käytännössä halogenointireagens-sina on edullinen P0C13, jolloin saadaan kaavan V mukainen 30 yhdiste, jossa Y on kloori.
j Tekniikan tason menetelmän vaiheet 2 ja 4 (kaavio ...
A) on yhdistetty ja suoritetaan vedessä tämän parannetun menetelmän vaiheena 3 (kaavio B). Tällä yhdistelmävaiheel-la BMY 21502:n halogenoitu kaavan II mukainen prekursori 35 tuotetaan mukavasti kaavan IV mukaisen yhdisteen suora- » 10 95467 suuntaisesti etenevällä hydrogenoinnilla alhaisessa paineessa, poistamalla katalysaattori ja lisäämällä kaavan III mukaisen yhdisteen vesiliuokseen, jonka pH on säädetty emäksiseen arvoon, pienen määrän asetonitriiliä ja kaavan 5 VI mukaista välituotetta. Kaavan II mukainen välituote saostuu muodostumiusen jälkeen ja eristetään yksinkertaisella suodatuksella. Parannetun menetelmän vaihe 3 tuottaa huomattavan säästön työvoimassa, reagensseissa ja prosessia jassa. Lisätty asetonitriili, määrältään noin 10 % 10 liuotintilavuudesta, ilmeisesti nopeuttaa liitosprosessia ja lisää siten tuotteen saantoa.
Vaiheen 3 hydrogenointikatalysaattori voidaan valita standardihydrogenointikatalysaattoreista, jotka yleensä sisältävät platinaa tai palladiumia. Edullisia katalysaat-15 toreita ovat platina(IV)oksidi ja Pt/C.
Uuden menetelmän pääasiallinen parannus on, että pelkistys suoritetaan vedessä, joka on paljon halvempaa, syttymätöntä ja helposti käytettävää ja että pelkistystä seuraa suora liittäminen vesiliuoksessa. Vastakohtana van- . _ 20 halle menetelmälle, johon liittyy pelkistys alkoholissa; ---välituotteen eristys; liittäminen heterogeenisessä reak-tioseoksessa (kiinteä natriumkarbonaatti ja DMF); suodatus; DMF:n poistaminen tyhjössä; ja, vähintään, tuotteen uudelleenkiteytys orgaanisesta liuottimesta. Aikaisemmin 25 esitetyssä menetelmässä suurin osa tällä tavalla valmistetuista diatsiinituotteista vaati kromatografiaa erotusta/-puhdistusta varten. Kuten aikaisemmin mainittiin, kromatografisia menetelmiä on parasta välttää suurempimittakaa-vaisissa valmistuksissa. Parannetun menetelmän vaiheessa 3 30 tuotteen kokonaissaanto ja puhtaus (ilman kromatografiaa) : lisääntyvät molemmat, samoin kuin edellä mainitut työn, > · materiaalien ja prosessiajän tehokkuudet. Tuloksena prosessin suoritusteho kasvaa.
Parannetun menetelmän lopulliseen vaiheeseen (vaihe 35 4) liittyy pyrimidiinirenkaan halogeeniatomin katalyytti- 1 a > ati'r *«>· iu«t · ( X1 95467 nen hydrogenolyysi, jolloin saadaan tavoitteena oleva BMY 21502. Vaikka hydrogenolyysi voidaan saada aikaan käyttämällä tähän menetelmään standardikatalysaattoreita, kuten Raney-nikkeli tai palladiumkatalysaattorit, on edullinen 5 katalysaattori Pd/C. Muut kemialliset reagenssit voivat saada aikaan saman konversion, kuten esimerkiksi sinkki ja happo, mutta katalyyttinen hydrogenolyysi on edullinen.
Edellä esitetyn yhteenvetona, on kuvattu parannettu menetelmä BMY 21502:n valmistamiseksi suuressa mittakaa- 10 vassa, joka menetelmä käsittää 4 vaihetta: 1) Lisätään 2-pyrrolidinonin ja 4-halogeenimetyyli-pyrimidiinihydrohalogenidin ekvimolaarista seosta NaH:n suspensioon DMF:ssä 0-20 °C:ssa, jolloin muodostuu kaavan IV mukainen 1-(4-pyridinyylimetyyli)-2-pyrrolidinoni.
15 Suodattamalla vaiheen 1 reaktioseos ja konsentroi malla suodos tyhjössä jäännökseksi kaavan IV mukainen välituote saadaan muodossa, joka on sopiva vaiheessa 3 käytettäväksi. Uuttamalla jäännös kuumalla isopropyylieetterillä saadaan kaavan IV mukainen yhdiste suodattamalla .
20 jäähdytetyt isopropyylieetteriuutteet.
2) Halogenoidaan kaavan VI mukainen 4,6-dihydroksi-2-trifluoripyrimidiini, joka on valmistettu malonamidista ja etyylitrifluoriasetaatista; sopivalla halogenointirea-genssilla, jolloin saadaan kaavan V mukainen 4,6-dihalo- 25 geeni-2-trif luoripyrimidiini . Tyypillisiä halogenointirea- gensseja olisivat esimerkiksi fosforioksikloridi tai -ok-sibromidi, fosforipentakloridi, difenyylifosfonokloridi ja vastaavat. Edullinen kaavan V mukainen välituoteyhdiste on dikloorijohdannainen, joka syntetisoidaan edullisesti 30 P0C13:11a.
3) Hydrogenoidaan kaavan IV mukaisen yhdisteen ve- ' :: siliuos katalyyttisesti alhaisessa paineessa, jolloin saa- :1 daan kaavan III mukainen yhdiste, joka säädetään emäksiseen pH-arvoon ja käsitellään kaavan V mukaisella dihalo- · 12 95467 geenipyrimidiinivälituotteella, jolloin saadaan viimeistä edellinen, kaavan II mukainen yhdiste.
4) Muutetaan kaavan II mukainen yhdiste katalyyttisellä hydrogenolyysillä viimeiseksi tuotteeksi, BMY 5 21502:ksi.
Tämä parannettu menetelmä täyttää asetetut päämäärät antamalla käyttöön käytännöllisen syntetisen menetelmän, jota voidaan käyttää taloudellisesti BMY 21502:n vaaditussa suurimittakaavaisessa tuotannossa. Tämä menetelmä 10 on olennaisesti 4-vaiheinen menetelmä, joka on yhteensopiva suurimittakaavaisen kemiallisen prosessilaitteiston kanssa. On keksitty ja lisätty menetelmämodifikaatioita, jotka: • kontrolloivat reaktiota rajoittavan vaahdon muo- 15 dostumista vaiheessa 1.
• poistavat tyhjötislauksen ja kromatografisen puhdistuksen vaatimukset saantoa alentamatta.
• korvaavat orgaaniset liuottimet vedellä.
• minimoivat reaktiovälituotteiden eristyksen ja 20 puhdistuksen.
• tuottavat lopputuotteen parannetulla saannolla ja puhtaudella ja alhaisemmilla kustannuksilla.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavilla esimerkeillä, jotka on suun-25 nattu tässä edellä kuvattujen menetelmävaiheiden edullisiin suoritusmuotoihin. Näitä esimerkkejä ei kuitenkaan pitäisi ymmärtää keksinnön suoja-piiriä millään tavalla raj oittavina.
Esimerkki 1 30 l-(4-pyridinyylimetyyli)-2-pyrrolidinoni, yhdiste IV, vaihe 1 • ··
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (60 % dispersio mineraaliöljyssä, 9,4 kg, 235 mol) N,N-dimetyyliformamidissa (119 kg, 125 1) lisättiin 8 moolin 35 erissä seosta, jossa oli 2-pyrrolidinonia (10 kg,
« · I
„ 95467 13 117,5 mol) ja 4-kloorimetyylipyridiinihydrokloridia (19,3 kg, 117,5 mol) aloittaen reaktiolämpötilalla 0 ’C ja antamalla lämpötilan nousta 15 °C:een ja pitäen sen sitten 15 °C:ssa. Lisäys kesti 3 tuntia, ja lisäys tehtiin niin 5 nopeasti, kuin lämpötila ja vaahtoamisen säätely sallivat. Reaktioseosta sekoitettiin suunnilleen 25 °C:ssa 16 tuntia. Seuraavaksi seos kirkastettiin piimään läpi suodattamalla. Kiinteät aineet poistettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös uutettiin kiehuvalla isopropyylieette-10 rillä (2 x 167 1). Yhdistetyt uutteet kuumennettiin kiehumaan, ja liuos jäähdytettiin hitaasti 30 °C:een. Tuote saostui. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja jäähdytettiin sitten 5 °C:een 3 tunniksi. Kaavan III mukainen yhdiste eristettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä 30 15 °C:ssa, jolloin saatiin 16 kg tuotetta, saanto 77,7 %. Alkuaineanalyysi C10H12N2O: lie:
Laskettu: C, 68,16; H, 6,87; N, 15,90.
Saatu: C, 67,93; H, 6,78; N, 15,78.
Esimerkki 2 20 4,6-dikloori-2-trifluorimetyylipyrimidiini,yhdiste V, vaihe 2 4,6-dihydroksi-2-trifluorimetyylipyrimidiiniä (VI; 540 g; 3,0 M) sekoitettiin fosforioksikloridin (1300 ml; 2147 g; 14,0 M) kanssa 5-1 pyöreäpohjäisessä kolvissa me-25 kaanisella sekoittimellä, ja lisättiin trietyyliamiinia (607 g; 6,0 M) 1 tunnin aikana. Eksotermisen vaiheen jälkeen reaktiota kuumennettiin höyryhauteella 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 40 °C:een, ja sitten se kaadettiin sekoittaen seokseen, jossa oli 10 kg jäätä ja 2 kg 30 vettä. Seos uutettiin 4 x 0,5 1:11a metyleenikloridia.
| Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin. Suo dos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin kaavan V mukainen yhdiste raakatuotteena. Haluttaessa edelleenpuh-distusta raaka kaavan V mukainen yhdiste tislattiin 48 -35 50 °C:ssa/2 mm käyttämällä höyryhaudetta (kirjallisuuden »· « 14 95467 kp. 38 °C/1 nun), jolloin saatiin väritön neste. Puhdistettu saanto oli 78,8 %.
Alkuaineanalyysi C5HC12F3N2:lie:
Laskettu: C, 27,68; H, 0,47; N, 12,91.
5 Saatu: C, 27,45; H, 0,39; N, 12,86.
IR ja NMR vastaavat tuotetta.
Esimerkki 3 4,6-dihydroksi-2-trifluorimetyylipyrimidiini, yhdiste VI, vaiheen 2 lähtöaine 10 Natriumhydridia (900 g, 57,5-% dispersio mineraali- öljyssä; 518 g aktiivista NaH:ta; 22,5 M) sekoitettiin 7,5 l:n kanssa tolueenia 22-1 pyöreäpohjäisessä kolvissa.
Butanolia lisättiin 5 tunnin aikana niin, että astian lämpötila pysyi 40 °C:ssa. Seosta sekoitettiin vielä 16 15 tuntia. Lisättiin malonamidia (765 g; 7,5 M) ja sitten etyylitrifluoriasetaattia (1065 g; 7,5 M). Seurauksena tapahtuva reaktio oli eksoterminen; sitten seosta kuumennettiin 3,5 tuntia höyryhauteella. Sitten sitä sekoitettiin edelleen 16 tuntia 23 - 25 °C:ssa. Seos uutettiin 20 vedellä (1x41 ja 1x21). Yhdistetyt vesiuutteet käsi- .1. teltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodosta pidettiin 10 - 15 °C:ssa säädettäessä sen pH 37-% suolahapolla arvoon 1-2. Seos jäähdytettiin 5 °C:een. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 50 °C:ssa tyhjös-25 sä, jolloin saatiin 600 g (saanto 44,4 %) kaavan VI mukaista yhdistettä, sp. 255 - 256 °C (kirjallisuus 265 °C).
Esimerkki 4 1-[t1-[6-kloori-2-(trifluorimetyyli)-4-piperidi- nyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni, yhdiste II, vaihe 3 30 Liuokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli-2- pyrrolidinonia (kaavan IV mukainen välituoteyhdiste, • · · · · 905 g, 5,14 mol) juomavedessä (11 1), lisättiin reagenssi-laatuista suolahappoa (470 ml, noin 5,65 mol) ja platina- (IV)oksidia (25 g). Sekoitettua seosta käsiteltiin vedyllä 35 alhaisessa paineessa (12,7-cm vedenpaine), ja kun vedyn « * 1 15 95467 vastaanotto oli edennyt loppuun (noin 3 päivää), katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja lisättiin natrium-hydroksidia (50-% liuos, 130 g, 14,1 mol). Seuraavaksi lisättiin asetonitriiliä (1,68 1), ja liuos jäähdytettiin 5 25 °C:een sekoittaen nopeasti, ja lisättiin 5,14 mol kaa van V mukaista 4,6-dikloori-2-trifluorimetyylipyrimidiiniä tipoittain noin 2 tunnin aikana. Lämpötila pidetään tämän lisäyksen aikana yleensä 25 °C:ssa tai alle. Tuote erottuu tämän lisäyksen aikana tai jatkettaessa sekoitusta yön 10 yli/ ja voidaan poistaa suodattamalla.
Kiinteä aine huuhdottiin suodattimena hyvin vedellä ja kuivattiin sitten ilmassa yön yli, jolloin saatiin 85 % saanto kaavan II mukaista, viimeistä edellistä yhdistettä. Näytettä kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä 4 tuntia, 15 havaitsematta painonmenetystä, ja annettiin sitten analyysiin.
Alkuaineanalyysi C15H18C1F3N40: lie:
Laskettu: C, 49,66; H, 5,00; N, 15,04.
Saatu: C, 49,32; H, 4,94; N, 15,65.
20 IR ja NMR vastasivat tuotetta.
Esimerkki 5 1-[[1-[2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]-4-pi-peridinyyli]-metyyli]-2-pyrrolidinoni BMY 21502, yhdiste I, vaihe 4 25 Viimeistä edellistä välituoteklooriyhdistettä (yh diste II, 43,6 g, 0,12 M) sekoitettiin 500 ml:n absoluuttista etanolia, 21,8 g:n natriumkarbonaattia, ja 3 g:n 10-% Pd/C:tä kanssa. Kolvi ladattiin vedyn ylimääräkapasi-teetilla, ja sekoitettiin yön yli.
30 Kolviin lisättiin teelusikallinen seliittiä, ja katalysaattori suodatettiin seliittikerroksen läpi lasi-kuitupaperia käyttäen. Väritön etanoliliuos konsentroitiin 40,5 g:ksi likaisenvalkoista kiinteää ainetta. Tämä liuotettiin 300 ml:aan vettä, ja säädettiin 6N suolahapolla 35 pH-arvoon 1. Seos suodatettiin, jäähdytettiin (jäähaude), 95467 16 ja säädettiin sekoittaen 4N NaOH-liuoksella neutraaliin pH-arvoon. Lähes neutraalissa pH-arvossa lisättiin pieni määrä natriumbikarbonaattiliuosta, ja tulokseksi saatua seosta pidettiin 16 tuntia 5 °C:ssa. Valkoinen kiinteä 5 aine kerättiin suodattamalla ja huuhdottiin kahdesti 50 ml:lla vettä ja kuivattiin ilmassa 39 g:ksi. Kuivattiin edelleen 50 °C:ssa tyhjössä 16 tuntia, jolloin saatiin 37,2 g (saanto 94 %) kohteena olevaa tuotetta, BMY 21502. Alkuaineanalyysi C15H19F3N40: lie: 10 Laskettu: C, 54,87; H, 5,83; N, 17,06.
Saatu: C, 54,83; H, 5,70; N, 16,73.
IR ja NMR vastasivat tuotetta.
:· ·· :
Claims (6)
1. Parannettu menetelmä, joka sopii l-[[l-[2-(tri-fluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]-4-piperidinyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonin valmistamiseen suuressa mittakaavassa, 5 jolla yhdisteellä on kaava 0 cf3 tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa a) lisätään 2-pyrrolidinonin ja 4-halogeenimetyyli- 15 pyridiinin seos natriumhydridin N,N-dimetyyliformamidi- suspensioon noin 15 - 20 eC:ssa, jolloin muodostuu l-(4-pyridinyylimetyyli)-2-pyrrolidinoni, jolla on kaava (IV) 0 v/.’ IV ja otetaan kaavan IV mukainen yhdiste talteen uuttamalla 25 kuumalla isopropyylieetterillä, b) hydrataan katalyyttisesti kaavan IV mukaisen yhdisteen happamaksi tehty vesiliuos, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (III) . 30 J. Γ. - \,Η.Ηγ m • · · 95467 jossa Y on kloridi, bromidi tai jodidi, tehdään vesiliuos emäksiseksi ja lisätään yhdistettä, jolla on kaava (V) -/3
2. Parannettu menetelmä, joka sopii 1-[[1-[2-(tri-20 fluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]-4-piperidinyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonin valmistamiseen suuressa mittakaavassa, jolla yhdisteellä on kaava c^-od· tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa a) lisätään 2-pyrrolidinonin ja 4-halogeenimetyyli-30 pyridiinin seos natriumhydridin N,N-dimetyyliformamidi-suspensioon noin 15 - 20 °C:ssa, jolloin muodostuu l-(4-pyridinyylimetyyli)-2-pyrrolidinoni, jolla on kaava (IV) 0-^©· · IV 19 95467 ja otetaan kaavan IV mukainen yhdiste talteen uuttamalla kuumalla isopropyylieetterillä, b) halogenoidaan 4,6-dihydroksi-2-trifluoripyrimi-diini halogenointireagenssilla, jolloin saadaan 4,6-diha- 5 logeeni-2-trifluoripyrimidiini, jolla on kaava (V) -ö 10 v c) hydrataan katalyyttisesti kaavan IV mukaisen yhdisteen happamaksi tehty vesiliuos, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (III) 15 o /NH HY m 20 jossa Y on kloridi, bromidi tai jodidi, tehdään vesiliuos emäksiseksi ja lisätään kaavan V mukaista yhdistettä, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava (II) · c^-od' · Y ja 11 d) muutetaan kaavan II mukainen yhdiste katalyyt-30 tisellä hydrogenolyysillä tuotteeksi 1-[[1-[2-(trifluori- , metyyli)-4-pyrimidinyyli]-4-piperidinyyli]metyyli]-2-pyr- rolidinoni.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on kloridi. 20 95467
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenointireagenssi vaiheessa b) on fosforioksikloridi.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että hydrauskatalysaattori vaihees sa c) on platina(IV)oksidi.
5 HO- \ V jolloin saadaan välituote, jolla on kaava (II) 10
0 CP 15 ja 11 c) muutetaan kaavan II mukainen yhdiste katalyyttisellä hydrogenolyysillä l-[[l-[2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]-4-piperidinyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen d) katalyyttisessä hydrogenolyysissä käytetään 10-prosenttista Pd/C-kataly- 10 saattoria. !l 9ilii l .-i-S» · 2i 95467
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42754689 | 1989-10-27 | ||
| US07/427,546 US4963678A (en) | 1989-10-27 | 1989-10-27 | Process for large-scale production of BMY 21502 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905225A0 FI905225A0 (fi) | 1990-10-24 |
| FI95467B FI95467B (fi) | 1995-10-31 |
| FI95467C true FI95467C (fi) | 1996-02-12 |
Family
ID=23695332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905225A FI95467C (fi) | 1989-10-27 | 1990-10-24 | Menetelmä 1-//1-/2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli/-4-piperidinyyli/metyyli/-2-pyrrolidinonin valmistamiseksi suuressa mittakaavassa |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963678A (fi) |
| KR (1) | KR910007917A (fi) |
| CN (1) | CN1032916C (fi) |
| AT (1) | AT397961B (fi) |
| EG (1) | EG19764A (fi) |
| ES (1) | ES2026059A6 (fi) |
| FI (1) | FI95467C (fi) |
| GR (1) | GR1001125B (fi) |
| HU (1) | HU206878B (fi) |
| NO (1) | NO177303C (fi) |
| PT (1) | PT95711B (fi) |
| YU (1) | YU203290A (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT398972B (de) * | 1989-10-27 | 1995-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Verfahren zur herstellung von 1-((diazinylpiperidinyl)-methyl)-2-pyrrolidinon n |
| US4963678A (en) * | 1989-10-27 | 1990-10-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for large-scale production of BMY 21502 |
| US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
| US5401744A (en) * | 1993-10-04 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent |
| US5538985A (en) * | 1994-01-27 | 1996-07-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
| MXPA03008121A (es) | 2001-03-15 | 2003-12-12 | Basf Ag | 5-fenilpirimidinas, metodos y productos intermedios para su produccion y uso de las mismas para controlar hongos patogenicos. |
| US7073271B2 (en) * | 2002-02-14 | 2006-07-11 | Faro Technologies Inc. | Portable coordinate measurement machine |
| CN106883185B (zh) * | 2015-12-15 | 2021-07-09 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ216720A (en) * | 1985-07-08 | 1990-09-26 | Bristol Myers Co | Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4826843A (en) * | 1985-07-08 | 1989-05-02 | Bristol-Myers | Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives |
| DE3703103A1 (de) * | 1987-02-03 | 1988-08-11 | Bayer Ag | Mittel gegen fischparsiten |
| US4963678A (en) * | 1989-10-27 | 1990-10-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for large-scale production of BMY 21502 |
-
1989
- 1989-10-27 US US07/427,546 patent/US4963678A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 HU HU9150A patent/HU206878B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-22 AT AT0212290A patent/AT397961B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 NO NO904587A patent/NO177303C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 FI FI905225A patent/FI95467C/fi active IP Right Grant
- 1990-10-25 CN CN90108716A patent/CN1032916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-25 KR KR1019900017161A patent/KR910007917A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-10-25 EG EG63690A patent/EG19764A/xx active
- 1990-10-26 YU YU203290A patent/YU203290A/sh unknown
- 1990-10-26 ES ES9002730A patent/ES2026059A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-26 PT PT95711A patent/PT95711B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 GR GR900100776A patent/GR1001125B/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO904587L (no) | 1991-04-29 |
| ATA212290A (de) | 1993-12-15 |
| GR1001125B (el) | 1993-04-28 |
| FI905225A0 (fi) | 1990-10-24 |
| GR900100776A (en) | 1992-03-20 |
| NO904587D0 (no) | 1990-10-24 |
| PT95711A (pt) | 1991-09-13 |
| HU206878B (en) | 1993-01-28 |
| US4963678A (en) | 1990-10-16 |
| EG19764A (en) | 1996-01-31 |
| PT95711B (pt) | 1997-12-31 |
| ES2026059A6 (es) | 1992-04-01 |
| KR910007917A (ko) | 1991-05-30 |
| FI95467B (fi) | 1995-10-31 |
| NO177303C (no) | 1995-08-23 |
| NO177303B (no) | 1995-05-15 |
| HU910050D0 (en) | 1991-08-28 |
| CN1051175A (zh) | 1991-05-08 |
| AT397961B (de) | 1994-08-25 |
| CN1032916C (zh) | 1996-10-02 |
| YU203290A (sh) | 1993-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019236369B2 (en) | Preparative process of two 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives | |
| CN102686568B (zh) | 麦角硫因及类似物的合成方法 | |
| US7759497B2 (en) | Synthesis of diaryl pyrazoles | |
| FI95467C (fi) | Menetelmä 1-//1-/2-(trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli/-4-piperidinyyli/metyyli/-2-pyrrolidinonin valmistamiseksi suuressa mittakaavassa | |
| CN113227058A (zh) | 用于制备4,6-二羟基嘧啶的改进方法 | |
| FI95468B (fi) | Parannettu menetelmä käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2001515496A (ja) | ５−アミノメチル−クロロピリジン類の製造方法 | |
| CA2217171C (en) | New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine | |
| JPH0665197A (ja) | ピロリジニルアセトアミド誘導体の製法 | |
| KR101396686B1 (ko) | 아바카비어 조제 방법 | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
| JP4263427B2 (ja) | ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法 | |
| EP1963309B1 (en) | Method for producing metal salts of losartan | |
| KR100311949B1 (ko) | 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법 | |
| CN118206548A (zh) | [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-醇的合成方法 | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| AU764168B2 (en) | Method for preparing 5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl) pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | |
| CN115417859A (zh) | 一种苯甲酸利扎曲坦的合成方法 | |
| JP5247699B2 (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス | |
| CN117903032A (zh) | 一种巴瑞替尼中间体的制备方法及制备巴瑞替尼的方法 | |
| KR100403092B1 (ko) | N-치환된피라졸의제조방법 | |
| JPH08225572A (ja) | Ｂｍｓ １８００４８および類似体を大量生産するための改良法 | |
| JPH1029981A (ja) | ヘキサヒドロピリダジン類の製造方法 | |
| IE45046B1 (en) | Method of producing 5-fluorouracil derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |