KR970006471B1 - 아미노부텐 유도체의 제조 방법 - Google Patents

아미노부텐 유도체의 제조 방법 Download PDF

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아끼히꼬 호소다
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Abstract

내용없음.

Description

아미노부텐 유도체의 제조 방법
본 발명은 항궤양제 제조용 중간체로서 유용하고, 히스타민 H2수용체에 대한 길항 작용에 근거한 위산 분비 억제 효과를 갖는 항궤양제로서도 유용한 아니노부텐 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 일반식(Ⅰ-1) 및 (Ⅰ-2)의 아미노부텐 유도체는 항궤양제를 제조하기 위한 중간체로서 알려져 있다(일본국 특허 출원 제63-225371호 참조).
식중R1은 수소: 히드록시 보호기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭이고: R2는 수소, 알콕시기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이다.
또한, 피리딜옥시 유도체라고 명명되는 하기 일반식(I-3)의 아미노부텐의 유도체는 소화성 궤양 치료제를 제조하기 위한 중간체로서, 그리고 하스타민 H2수용체에 대한 길항 작용에 근거한 위산 분비 억제 효과를 갖는 소화성 궤양 치료제로서도 알려져 있다.(일본국 특허 출원 제63-225371호 참조).
식중, R11은 히드록시메틸기, 테트라히드로피라닐-2-옥시메틸기, 메톡시메톡시메틸시, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 디에톡시메틸기, 1,3-디옥솔란-2-일기, 피페리디노메틸기, 또는 디메틸아미노 메틸기이고 : n은 0, 1또는 2이다.
일반식 (I-2)의 아미노부텐 유도체는 통상적으로 프탈이미드 화합물을 할로겐화물과 반응시켜서 할로겐화물에 아미노기를 도입하는 가부리엘(Gabriel) 반응에 의해서 제조된다.
별법으로, 일반식(I-2)의 상기 아미노부텐 유도체는 통상적으로 상기 반응에서 사용된 프탈이미드 화합물을 아지드 화합물로 대체하거나 (일본국 특허 출원 공개 제2-121969호 참조) 또는 디옥사티에핀 유도체를 사용하는 방법에 의해서 (일본국 특허 출원공개 제3-209349호 참조) 제조된다.
그러나, 상기한 방법들은, 아미노부텐 유도체를 제조하는데 다수의 단계가 필요하고, 고가의 시약이 필요하며, 과도한 부산물의 형성으로 인해 아미노부텐 유도체의 수율이 낮으며, 부산물로부터 목적하는 아미노부텐 유도체를 단리하기가 극히 어렵다는 결점을 가지므로 상기 방법들은 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체를 제조하기 위한 공업적 방법으로 적합하지 않다.
통상적으로 알반식(I-1)의 아미노부텐 유도체는 일반식(I-2)의 아미노부텐 유도체의 아실화에 의해서 제조되기 때문에 물론, 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체의 제조에도 통상적으로 어려움이 따른다.
또한, 피리딜옥시 유도체라고도 명명되는 일반식(I-3)의 상기 아미노부텐 유도체는 아민 화합물과 카르복실산과 화합물을 축합시켜서 제조할 수 있다(일본국 특허 출원 공개 제63-225371호 및 동 제1-193247호 참조).
그러나, 피리딜옥시 유도체를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 아민 화합물을 제조하기 위한 통상적인 방법은 너무 많은 제조 단계를 포함하고, 고가의 시약을 사용하는 복잡한 처리를 요하며, 부산물이 과도하게 형성됨으로 인하여 아민 화합물의 수율이 극히 낮은 등의 다수의 심각한 문제점을 갖는다.
한편, 일반식(I-3)의 아미노부텐 유도체를 제조하기 위한 다른 출발 물질인 카르복실산 화합물은 활성에스테를 유도체의 형태로 사용되며, 활성 에스테를 유도체를 합성하는 경우에는 고가의 시약을 사용하여야 한다. 또한, 아민 화합물과 카르복실산 화합물 사이의 축합 반응에서, 부산물이 다량 형성되고 일반식(I-3)의 목적하는 아미노부텐 유도체를 단리하기 위해서는 부산물을 제거하는 복잡한 단계가 필요하다. 따라서, 상기 방법은 일반식(I-3)의 아미노부텐 유도체의 공업적 제조에는 적합하지 않다.
상기 아미노부텐 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수 있는 구조식의 아미노부텐올은 통상적으로 하기의 어떤 방법으로도 제조된다.
(1) 아미노부텐올을 접촉 환원시키는 방법[Andree-Marszak-Flenry et al., Bull. Soc.Chim. France,6,1270(1963) 참조].
(2) 디히드로옥사딘을 개환 환원시키는 방법[O. Wichterle eg al., Collect. Czech. Chem.. Commun, 15,309(1905)],및
(3) 프탈이미드로 보호된 아미노부텐올로부터 아미노부텐올을 유리시키는 방법[일본국 특허출원 공개 제3-209349호 참조].
상기한 방법 (1)은 아미노부텐올을 선택적으로 얻기 위하여 접촉 환원 반응을 종료시키기가 어렵고 생성물의 이중 결합의 기하 이성을 조절하기도 어렵다는 결점을 갖는다. 상기한 방법 (2)는 공업적 제조 방법에 의해서 아미노부텐올을 합성하는 데 출발 물질로서 작용하는 디히드록사딘을 얻기가 어렵다는 결점을 갖는다. 상기한 방법 (3)을 방법 자체가 복잡하고, 아미노부텐올이 선택적으로 얻어질 수 없으며, 아미조부텐올의 단리가 극히 어렵다는 결점을 갖는다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 상기한 바와 같은 종래의 방법이 갖는 결점을 제거한 하기 일반식(I)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
식중, R1은 수소 : 히드록시 보호기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; R2는 수소, 알콕시기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고, R3은 수소, 치환될 수도 있는 아실기, 알콕시-카르보닐기, 술포닐기 또는 치환된 알킬기이다.
본 발명의 두 번째 목적은 하기 알반식(I-1)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
식중, R1및 R2는 각각 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 세 번째 목적은 하기 일반식(I-2)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
식중, R1은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 네 번째 목적은 피리딜옥시 유도체라고 명명될 수도 있는 하기 일반식(I-3)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
식중, R11은 히드록시메틸기, 테트라히드로피라닐-2-옥시메틸기, 메톡시메톡시메틸기, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 디에톡시 메틸기, 1,3-디옥솔란-2-일기, 피페리디노메틸기 또는 디메틸아미노 메틸기이다.
본 발명의 다섯번째 목적은 하기 일반식(I-3a)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
식중, R11은 상기 일반식(I-3)에서 정의한 바와 동일하고, m은 n+1이고, n은 0또는 1이다.
상기 아미노 부텐 유도체는 일부 또는 모두가 항궤양제를 제조하기 위한 중간체로서 유용하거나, 또는 히스타민 H2수용체에 대한 길항 작용에 근거한 위산 분비 억제 효과를 갖는 항궤양제로서도 유용하다. 일반식(Ⅰ)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 본 발명의 첫번째 목적은 하기 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체를 하기 반응식(A)에 따라서 하기 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체와 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
식중, R1,R2및 R3은 각각 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 동일하며; X는 히드록시기, 할로겐 원자, 술포닐옥시기, 아실옥시기, 알콕시-카르보닐옥시기, 또는 R1과 함께 시클릭 아황산 에스테르, 황산 에스테르 또는 탄산 에스테르를 형성할 수 있는 기이고; Y는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 수소이다.
일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 본 발명의 두 번째 목적은 상기 반응식(A)에서 R3이 수소인 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체를 사용하거나 또는 하기 일반식 (Ia)의 아미노부텐 유도체를 하기 반응식 (B)에 따라서 탈보호시켜서 달성될 수 있다.
식중, R1은 수소; 히드록시 보호기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고 ; R2는 수소, 알콕시기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고,; R3a는 치환될 수도 있는 아실기, 알콕시- 카르보닐기, 술포닐기 또는 치환된 알킬기이다.
일반식(I-2)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 본 발명의 세번째 목적은 일반식(I)의 아미노부텐 유도체를 하기 반응식(C)에 따라서 탈보호시키거나 또는 하기 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체를 하기 반응식(D)에 따라서 탈보호시켜서 달성될 수 있다.
일반식(I-3)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 본 발명의 네 번째 목적은 상기한 반응식 (A)에 따른 축합반응에 의해서 달성될 수 있다.
더욱 구체적으로, 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체로서, R1이(식중, R11은 히드록시메틸기, 테트라히드로피라닐-2-옥시메틸기, 메톡시메톡시메틸기, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 디에톡시메틸기, 1.3-디옥솔란-2-일기, 피페리디노메틸기 또는 디메틸아미노 메틸기임)이고; X가 할로겐 원자, 히드록시기, 메탄 술포닐옥시기, p-톨루엔 술포닐옥시기 또는 벤젠술포닐옥시기인 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체를 사용하고, 일반식(Ⅲ)의 아민 유도체로서, R2가(여기서, n은 0,1 또는 2임)이고; R3이 수소인 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체를 사용함으로써 하기 일반식(I-3)의 아미노부텐 유토체가 제조된다.
상기 일반식(I-3)의 아미노부텐 유도체는 피리디올시 유도체라고도 명명된다.
하기 일반식(I-3a)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 본 발명의 다섯 번째 목적은 상기 일반식(I-3)의 아미노부텐 유도체를 하기 반응식(E)에 따라서 산화시킴으로써 달성된다.
식중, R11은 상기 일반식(I-3)에서 정의한 바와 동일하며, m은 n+1이고, n은 0또는 1이다.
본 발명에 따르면 하기 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체를 하기 반응식(A)에 따라서 하기 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체와 반응시킴으로써 하기 일반식(I)의 아미노부텐 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
식중, R1은 수소; 히드록시 보호기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; X는 히드록시기, 하로겐 원자, 술포닐옥시기, 아실옥시기, 알콕시-카르보닐옥시기 또는 R1과 함께 시클릭 아황산 에스테르, 황산 에스테르 또는 탄산 에스테르를 형성할 수 있는 기이고; Y는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 수소이고; R2는 수소, 알콕시기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; R3은 수소, 치환될 수도 있는 아실기, 알콕시-카르보닐기, 술포닐기 또는 치환된 알킬기이다.
상기 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체로서, R1으로 나타내어지는 히드록시 보호기의 예로서는 테트라흐드로피라닐기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 에톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, t-부틸기, 벤질기, 4-메톡시벤젠기, 디페닐메틸기, 트리페닐메티기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 포르밀기, 에세틸기, n-프로피오닐기, 이소-피로피오닐기, n-부티릴기, 이소- 부티릴기, 발레릴기, 이소-발레릴기, 피발로일기, 벤조일기, 나프토일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플로우레닐메톡시카르보닐기 및 페닐옥시카르보닐기가 있다
상기 일반식(Ⅲ)의 부텐 유도체에서, R1으로 나타내어지는 방향족 탄화수소기의 예로서는 페닐기, 나프틸기, 안트라닐기, 3-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)페닐기, 3-(메톡시메톡시메틸)페닐기, 3-포르밀페닐기, 3-(디에톡시메틸)페닐기, 3-(1,3-이옥솔란-2-일)페닐기, 3-(피페리디노메틸)페닐기, 3-(지메틸아미노메틸)페닐기, 4-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)페닐기, 4-(디에톡시메틸)페닐기, 4-포르밀페닐기, 4-(디에톡시메틸)페닐기, 4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐기, 4-(피페리디노메틸)페닐기, 4-(디에틸아미노메틸)페닐기, 2-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)페닐기, 2-(메톡시메톡시메틸)페닐기, 2-포르밀페닐기, 2-(디에톡시메틸)페닐기, 2-(1.3-디옥솔란-2-일)페닐기, 2-(피페리디노메틸)페닐기 및 2-(디메틸 아미노메틸)페닐기가 있다.
상기 일반식(Ⅲ)의 부텐 유도체에서, R1으로 나타내어지는 헤테로시클릭기의 예로서 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소-퀴놀릴기, 티에닐기, 푸릴기, 3-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)-2-피리딜기, 3-(메톡시메톡시메틸)-2-피리딜기, 3-포르밀-2-피리딜기, 3-(디에톡시메틸)-2-피리딜기, 3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-피리딜기, -(피페리노메틸)-2-피리딜기, 3-(디메틸아미노메틸)-2-피리딜기, 4-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)-2-피리딜기, 4-(메톡시메톡시메틸)-2-피리딜기, 4-(포르밀)-2-피리딜기, 4-(디에톡시메틸)-2-피리딜기, 4(1,3-디옥솔란-2-일)-2-피리딜기, 4-(디에틸아미노메틸)-2-피리딜기, 5-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)-2-피리딜기, 5-(메톡시메톡시메틸)-2-피리딜기, 5-포르밀-2-피리딜기, 5-(디에톡시메틸)-2-피리딜기, 5-(1.3-디옥솔란-2-일)-2-피리딜기,5-(피레리디노메틸)-2-피리딜기 및 5-(디에틸아미노메틸)-2-피리딜기가 있다.
일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체에서 X로 나타네어지는 할로겐 원자의 예로서는 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
일반식(Ⅱ)의 유도체에서 X로 나타내어지는 술포닐옥시기의 예로서는 메탄술포닐옥시기, 드리풀루 오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 및 이미다조술포닐옥시기가 있다.
일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체에서 X로 나타내어지는 아실옥시기의 예소서는 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, n-프로피오닐옥시기, 이소-프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소-부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소-발레릴옥시기, 피발로일옥시기, 벤조일옥시기 및 나프토일옥시기가 있다.
일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체에서 X로 나타내어지는 알콕시-카르보닐옥시기의 예로서는 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, 이소-부톡시카르보닐옥시기, 알릴옥시카르보닐옥시기, 벤질옥시카르보닐옥시기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시기 및 페닐옥시카르보닐옥시기가 있다.
일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체의 특징예로서는 4,7-디히드로-1,3,2-디옥사티에핀-2-옥시드, 4,7-디히드로-1,3,2-디옥사티에핀-2,2-디옥시드 및 4,7-디히드로-1,3,2-디옥세핀-2-옥시드가 있다.
일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 Y로 나타네어지는 알칼리 금속의 예로서는 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘이 있다. 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 Y로 나타내어지는 알칼라 토금속의 예로서는 마그네슘 및 칼슘이 있다.
일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 R2로 나타내어지는 알콕시기의 예로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소-부톡시기, t-부톡시기 및 벤질옥시기가 있다.
일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 R2로 나타내어지는 알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 클로로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 벤질기, 푸르푸릴티오메틸기, 푸르푸릴술피닐메틸기 및 푸릴술포닐메틸기가 있다.
일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 R2로 나타내어지는 방향족 탄화수소기의 예로서는 페닐기, 나프틸기 및 안트릴기가 있다. 이들 방향족 탄화수소기는 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 아미노기와 같은 치환제를 가질 수도 있다.
일반식 (Ⅲ)의 아미드 유도체에서 R2로 나타내어지는 헤테로시클릭기의 예로서는 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소-퀴놀릴기, 티에닐기 및 푸릴기가 있다. 이들 헤테로시클릭기는 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 아미노기와 같은 치환체를 가질수도 있다.
일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 R3으로 나타내어지는 아실기의 예로서는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 클로로-아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리풀루오로아세틸기, 페닐아세틸기, 벤조일기, 나프토일기, 푸로일기. 테노일기. 니코티노일기 및 이소-니코니노일기가 있다.
일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 R3으로 나타내어지는 알콕시 카르보닐기의 예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시 카르보닐기 및 페닐옥시카르보닐기가 있다.
일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 R3으로 나타내어지는 술포닐기의 예로서는 메틴술포닐기, 트리플루오로 메탄술포닐기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기 및 이미다조술포닐기가 있다
일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체에서 R3으로 나타내어지는 치환된 알킬기의 예로서는 벤질기, 4-메톡시벤질기 및 2,4-디메톡시벤질기가 있다.
하기 일반식(Ⅱ)부텐 유도체를 하기 반응식(A)에 따라서 하기 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체와 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅰ)의 아미노부텐 유도체를 제조함에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체를 입수가 용이한 2-부텐-1,4-디올로부터 용이하게 제조될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체에서는, X는 상기한 모든 기일 수 있고, 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체와 축합 반응을 진행할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체와 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체 사이의 반응은 이 두 유도체를 혼합하여 일반식(I)의 아미노부텐 유도체를 얻도록 진행될 수 있다. 반응이 원활하게 진행되도록 하기 위해서는 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 사용하기 위한 염기의 예로서는 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 포타슘 t-부톡시드 및 소듐 메톡시드와 같은 알콕시드' 수소화나트륨 및 수소화리륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 및 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 아민이 있다. 이들 염기는 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체에 대하여 0.1 내지 2.0당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 불활성 용매의 예로서는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; THF, 디옥산, DME와 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포롬 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 아세테이트; 메틸 에틸 케톤; 아세톤; 아세토니트릴; DMF; 디메틸아세트아미드 및 DMSO가 있다.
이 반응은 -100℃∼200℃에서 수행되지만, 반응을 효과적으로 일으키려면 0℃ 내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응을 좀더 효과적으로 일으키려면, 테트라부틸 암모늄 하이드로겜 섬페이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 크라운 에테르 및 헥사데실트리부틸 포스포늄 브로마이드와 같은 촉매를 사용할 수 있다. 상기 촉매는 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체에 대하여 0.001 내지 1당량의 양으로 사용할 수 있다.
하기 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체는 상기한 바와 같은 방법으로, 구체적으로는 하기 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체를 하기 반응식에 따라서 하기 일반식 (Ⅲ-1)의 아미드 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
식중, R1및 R2는 각각 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 동일하다.
또한, 본 발명에 따르면, 피리딜옥시 유도체라가 명명될 수도 있는 일반식(I-2)의 아미노부텐 유도체는 다음과 같이 하기 일반식(Ⅱ-1)의 피리딜옥시부테닐 유도체를 하기 일반식(Ⅲ-2)의 아세트아미드 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식중, R11은 히드록시메틸기, 테트라히드로피라닐-2-2옥시메틸기, 메톡시메톡시메틸기, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 1,3-디옥솔란-2-일기, 피레리디노메틸기 또는 디메틸아미노 메틸기를 나타내고; X는 히드록시기, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술로닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, P-톨루엔술포닐옥시기 및 이미다조술포닐옥시기와 같은 치환술포닐옥시기를 나타내고, n은 0.1 또는 2이다.
상기 일반식(Ⅱ-1)의 피리딜옥시부테닐 유도체는, 예를 들면 4위치에서 치환기를 갖는 2-클로로피리딘 유도체를 2-부텐을 유도체와 반응시킴으로써 용의하게 얻을 수 있다.
상기 일반식(Ⅲ-2)의 아세트아미드 유도체는 푸르푸릴 메르갑단을 2-클로로아세트아미드와 반응시키거나 또는 p-니트로메닐-2-푸르푸릴술피닐 아세테이트를 암모니아와 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
일반식(Ⅱ-1)의 피리딜옥시부테닐 유도체와 일반식(Ⅲ-2)의 아세트아미드 유도체 사이의 반응은 이 두유도체를 혼합하여 일반식 (I-2)의 피리딜옥시 유도체를 얻음으로써 유발될 수 있다.
반응을 원활하게 진행시키기 위해서는 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 사용하기 위한 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 포타슘 t-부톡시드 및 소듐 메톡시드와 같은 알콕시드; 수소화나트륨 및 수소화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 및 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 아민을 들 수 있다. 이러한 염기는 통상 일반식(Ⅱ-1)의 피리딜옥시부테닐 유도체에 대해 0.1 내지 2.0당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응을 불활성 용매 중에서도 수행되는 것이 바람직하다. 불활성 용매로서는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; THF, 디옥산 및 DME와 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 아세테이트; 메틸 에틸 케톤; 아세톤; 아세토니트릴; DMF; 디메틸아세트아미드 및 DMSO를 들 수 있다.
이 반응은 -100℃ 내지 200℃에서 일어나지만, 반응을 효과적으로 진행시키기 위해서는 반응을 0℃내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
더 나아가서, 반응을 보다 효과적으로 진행시키기 위해서는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리에틸-벤질 암모늄 클로라이드, 크라운 에테르 및 헥사데실-트리부틸 포스폰늄 브로마이드와 같은 촉매를 사용할 수 있다. 상기 촉매는 상기 일반식(Ⅱ-1)로 표시된 피리딜옥시부테닐 유도체에 대해 0.001 내지 1당량의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 일반식(I-3)의 아세트이미드 화합물은 상기 일반식(Ⅱ-1)의 피리딜옥시부테닐 유도체를 일반식으로 (Ⅲ-3)의 이미드 유도체와 하기 반응식에 따라 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
식중, R11및 X는 각각 상기한 바와 같고; R12는 수소 원자; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기와 같은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 치환, 페닐기 및 나프틸기와 같은 방향족 탄화수소기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기 및 헥실옥시기와 같은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 또는 페녹시기 및 나프틸 옥시기와 같은 아릴옥시기를 나타내고, n은 0,1 또는 2이다.
상기 일반식(Ⅲ-3)의 이미드 유도체는 푸르푸릴 메르캅탄올 2-클로로아세트아미드와 반응시켜 중간체를 생성하고, 이 중간체를 아실화 시킴으로써 생성될 수 있거나 또는 p-니트로페닐 2-프르푸릴술피닐 아세테이트를 암모니아와 반응시켜 중간체를 생성하고, 이 중간체를 아실화시킴으로써 생성될 수 있다.
일반식(Ⅱ-1)와 피리딜옥시부테닐 유도체와 일반식(Ⅲ-3)의 이미드 유도체 사이의 반응은 이 두 유도체를 혼합하여 일반식(I-3)의 아세트이미드 유도체를 얻도록 진행될 수 있다.
반응을 원활하게 진행시키기 위해서는 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 사용하기 위한 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 탄산염; 수듐 메톡시드; 소듐 에톡시드 및 포타슘 t-부복시드와 같은 알콕시드; 소소화나트륨 및 수소화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 및 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 아민을 들 수 있다. 이러한 염기는 통상 일반식(Ⅱ-1)의 피리딜옥시부테닐 유도체에 대해 0.1 내지 2.0당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 불활성 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 불활성 용매로서는 예를 들면 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; THF. 디옥산 및 DME와 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소: 에틸 아세테이트; 메틸 에틸 케톤; 아세톤; 아세토니트릴; DMF; 디메틸아세트아미드 및 DMSO를 들 수 있다.
이 반응은 -100℃ 내지 200℃에서 일어나지만, 반응을 효과적으로 진행시키기 위해서는 반응을 0℃내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
더 나아가서, 반응을 보다 효과적으로 진행시키기 위해서는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 크라운 에테르 및 헥사데실-트리부틸 포스폰늄 브로마이드와 같은 촉매를 사용할 수 있다. 상기 촉매는 상기 일반식(Ⅱ-1)로 표시된 피리딜옥시부테닐 유도체에 대해 0.001 내지 1당량의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 일반식(I-2)의 아미노 부텐 유도체를 일반식 (la)의 아미노부텐 유도체를 상기한 바와 같이 하기 반응식(B)에 따라 탈보호시킴으로써 생성될수 있다.
또한, 본 발명에 따라면, 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체는 일반식(I)의 아미노부텐 유도체를 하기반응식(C)에 따라 탈보호시키거나 또는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유토체를 상기한 바와 같이 하기 반응식(D)에 따라 탈보호시킴으로써 생성될 수 있다.
상기 반응식(B), (C) 및 (D)에서, R1, R2및 R3은 각각 상기 일반식(I)의 아미노 부텐 유도체에서 정의 한 바와 같고, R3a는 R3에 의해 나타내어지는 바와 동일하고, 단 R3a는 수소가 아니다. 즉, R3a는 치환될 수 있는 아실기, 알콕시카르보닐기, 술포닐기, 또는 치환된 알킬기를 나타낸다.
일반식(Ia)의 아미드 유도체에서 R3a로 나타내어지는 아실기로서는, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 페닐아세틸기, 벤조일기, 나프토일기, 프로일기, 테노일기, 니코티일기 및 이소니코티노일기를 들 수 있다.
일반식(Ia)의 아미드 유도체에서 R3a로 나타내어지는 알콕시-카르보닐기로서는, 예를들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보니기, 이소-부톡시타르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤진옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 및 페닐옥시카르보닐기를 들 수 있다.
일반식(Ia)의 아미드 유도체에서 R3a로 나타내어지는 술포닐기로서는, 예를 들면 메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기, 벤젠술포닐길, p-톨루엔술포닐기 및 이미다조술포닐기를 들수 있다.
일반식(Ⅰa)의 아미드 유도체에서 R3a로 나타내어지는 치환된 알킬기로서는, 예를 들면 벤질기, 4-에톡시벤질기 및 2,4-디메톡시벤질기를 들 수 있다.
(1) 상기한 반응식 (B), (C) 및 (D)에서, R2CO-, R3a또는 R3중 적어도 하나가 아실기인 경우, 하기 방법 (1-1), (1-2), (1-3) 및 (1-4) 중 어떠한 방법에 의해서도 개개의 조건하에서 탈보호가 수행될수 있다.
(1-1) -10℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 산 또는 알칼리 존재하의 가용매 분해.
가용매 분해에서 사용하기 위한 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 푸마르산, 밀레산, 아세트산 트리프루오로아세트산, 트리클로로아세트산, p-톨루엔 술폰산, 캄포르 술폰산, 메탄 술폰산 및 트리플루오로멘탄 술폰산과 같은 유기산을 들 수 있다.
가용매 분해에서 사용하기 위한 알칼리로서는, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화칼슘, 산화비륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 포타슘 t-부톡시드 및 암모니아수를 들 수 있다.
가용매 분해에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 드명 디클로메탄 및 클로로포롬과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸한, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 메톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸 포름아미드; 디메틸아세트아미드; 디메틸술폭시드 및 물을 들수 있다. 이들 용매를 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
(1-2) 히드라진을 물 중에서 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로만올, n-부탄올 또는 t-부탄올과 같은 알코올 중에서 일반식 (Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식(I)의 아미노부텐 유도체 또는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체와 -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 반응시킨다.
(1-3) 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 금속 수소화물을 하기 용매중에서 일반식(Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식(I)의 아미노부텐 유도체 또는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체와 -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 반응시킨다.
상기 반응에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포롬과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드푸란, 1.4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-분탄올과 같은 알코올; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디메틸아세트아미드; 디메틸술폭시드 및 물을 들 수 있다. 이들용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
(1-4) 상기 반응식 (B), (C) 및 (D)에서, R2CO-, R3a또는 R3중 적어도 하나가 특히 포르밀기인 경우, 일반식(Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식(I)의 아미도부텐 유도체 및 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체중 임의의 아미노부텐 유도체를 하기 임의의 비양성자성 용매 중에서 하기 1급 아민 및 2급 아민 중 임의의 아민과 -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기고는 0℃ 내지 120℃ 법위의 온도에서 반응시킴으로써 탈보호가 수행될 수 있다.
R급 아민으로써는, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, s-부틸아민, t-부틸아민, 시클로헥실아민 및 벤질아민을 들 수 있고, 2급 아민으로서는, 예를 들면 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디클로헥실아민 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진을 들 수 있다.
비양성자성 용매로서는, 예를들면, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디에틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
별볍으로, 상기 반응식 (B), (C) 및 (D)에서, R2CO-,R3a또는 R3중 적어도 하나가 특히 포르밀기인 경우, 일반식(I)의 아미노부텐 유도체 및 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체 중 임의의 아미노부텐 유도체를 하기의 임의의 용매 중에서 과산화수소와 같은 산화제와 -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 반응시킴으로써 탈보로가 수행될 수 있다.
상기 반응에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탈올, 에탄올, 이소-프로판올, n-부탄올, 및 t-부탄올과 같은 알코올 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디에틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
(2) 상기한 반응식 (B), (C) 및 (D)에서, R2CO-,R3a또는 R3중 적어도 하나가 술포닐기인 경우, 하기 방법 (2-1), (2-2) 및 (2-3)중 어떠한 방법에 의해서도 개개의 조건하에서 탈보호가 수행될수 있다.
(2-1) -10℃ 내지 150℃인 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 산 존재하의 가용매 분해
가용매 분해에서 사용하기 위한 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산, 및 과염소산과 같은 무기산 및 옥살산, 푸마프산, 말레산, 아세트산, 트리블플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, p-톨루엔술폰산, 캄포르 술폰산, 메탄 술폰산 및 트리플루오로메탄 술폰산과 같은 유기산을 들 수 있다.
가용매 분해에서 사용하기 위한 용매로서, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소;' 테트라히드로프란, 1,4-디옥산 및 디에톡시에탄과 같은 에테르 ; 메탄올, 에탄올 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디메틸아세트아미드; 디메틸술폭시드; 물 및 아세트산을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
(2-2) 리튬 또는 나트륨과 같은 알칼리 금속을 용매 중에서 일반식(Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식 (I)의 아미노부텐 유도체 또는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체와 -78℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하기로 -78℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 반응시킨다.
상기 반응에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 들면 암모니아수, 메탄올, 에탄올 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올 및 메틸아민, 에틸아민 및 에틸렌디아민과 같은 저급 아민을 들 수 있다.
(2-3) 소듐 아말감을 용매 중에서 일반식 (Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식(I)의 아미노부텐 유도체 또는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체와 -10℃ 내지 160℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 반응시킨다.
상기 반응에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4,-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올; 물 및 아세트산을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용 할 수 있다.
(3) 상기한 반응식 (B), (C) 및 (D)에서, R2CO-,R3a또는 R3중 적어도 하나가 알콕시-카르보닐기인, 경우 하기 방법 (3-1) 및 (3-2)중 어떠한 방법에 의해서도 개개의 조건하에서 탈보호가 수행될 수 있다.
(3-1) -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 알칼리 존재하의 가용매 분해.
가용매 분해에서 사용하기 위한 알칼리로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 포타슘 t-부톡시드 및 암모니아수를 들 수 있다.
가용매 분해에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n- 부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디메틸아세트아미드; 디메틸술폭시드 및 물을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
(3-2) -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 필요시 스캐빈저 존재하에, 산 존재하의 가용매를 분해.
가용매 분해에서 사용하기 위한 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 및 산산과 같은 무기산 및 옥살산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, p-톨루엔 술론산, 캄포르 술폰산, 메탄 술폰산 및 트리플루오로메탄 술폰산과 같은 유기산 및 염화알루미늄, 염화아염 브롬화마그네슘, 염화 제2주석, 사염화티탄 및 삼불화붕소와 같은 루이스산을 들 수 있다.
가용매 분해에서 사용하기 위한 용매로서는 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탕화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소르로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸 포픔아미드; 디메틸 아세트 아미드; 디메틸수폭시드 및 물을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다. 상기 가용매 분해에서 사용하기 위한 스캐빈저로서는, 예를 들면 페놀, 티오페놀, 아니솔, 티오아니솔, 크레졸, 티오크레졸 및 디메틸술파이드를 들 수 있다.
(4) 상기한 반응식 (B), (C) 및 (D)에서, R2CO-,R3a또는 R3중 적어도 하나가 치환된 알키기인 경우, 하기 방법 (4-1) 및 (4-2)중 어떠한 방법에 의새서도 개개의 조건하에 탈보호가 수행될 수 있다.
(4-1) -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는, 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서, 산 존재하의 가용매 분해, 또는 용매 부재하에 산과의 직접 반응.
가용매 분해에서 사용하기 위한 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, p-톨루엔 술론산, 캄포르 술폰산 메탄 술폰산 및 트리플루오로메탄 술폰산과 같은 유기산을 들 수 있다.
상기 가용매 분해에서 사용하기 위한 용매로서, 예를들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄산수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소르로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸 포픔아미드; 디메틸 아세트 아미드; 디메틸수폭시드 및 물을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
(4-2) 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 테트라클로로-1,2-벤조퀴논 또는 테트라클로로-1,4-벤조퀴논과 같은 산화제를 하기 용매중에서 일반식(Ⅰa)의 아미노부텐 유도체, 일반식(Ⅰ)의 아미노부텐 유도체 또는 일반식(Ⅰ-1)의 아미노부텐 유도체와 -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 반응시킨다.
상기 산화 반응에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소; 벤진 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 n-부탄올과 같은 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디메틸아세트아미드; 디메틸술폭시드; 및 물을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
특히, 일반식(I-2)의 피리딜옥시 유도체는 상기 일반식(I-3)의 아세트아미드 유도체는 하기 반응식에 따라 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
식중, R11및 R12는 각각 앞에서 정의한 바와 같고, n은 0, 1 또는 2이다.
일반식(I-2)의 피리딜옥시 유도체에서, n이 0 또는 1인 경우, 하기 일반식(I-2a)의 피리딜옥시 유도체는 일반식(I-2)의 피리딜 유도체를 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
식중, R11은 상기 일반식(I-2)에서 정의한 바와 같고, m은 n+1이고, n은 0 또는 1이다.
본 발명에 따르면, R1이 일반식(Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식(I)의 아미노부텐 유도체 또는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체에서 히드록시 보호기인 경우, 일반식(A)의 아미노부텐올은 일반식(Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식(I)의 아미노부텐 유도체 및 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체중 임의의 아미노 부텐 유도체를 하기 방법(A-1),(A-2) 및(A-3)중 임의의 방법으로 탈보호시키으로써 제조될 수 있다.
(A-1) -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 산 또는 알칼리 존재하의 가용매 분해(단, 산 존재하의 가용매 분해에서는 필요에 따라 스캐빈저 존재하에 가용매 분해가 수행될 수 있음).
가용매 분해에서 사용하기 위한 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기질; 및 옥살산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, p-톨루엔 술폰산과, 캄포르 술폰산, 메탄 술폰산 및 트리플루오로메탄 술폰산과 같은 유기산; 및 염화알루미늄, 염화아연, 브롬화 마그네슘, 염화제 2 주석, 사염화티탄 및 삼불화붕소와 같은 루이스산을 들 수 있다.
상기 가용매 분해에서 사용하기 위한 알칼리로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 포타슘 t-부톡시드 및 암모니아수를 들 수 있다.
상기 가용매 부해에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르.; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메질 포름아미드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸술폭시드; 및 물을 들수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
상기 가용매 분해에서 사용하기 위한 스캐빈저로서는, 예를 들면 페놀, 티오페놀, 아니솔, 티오아니솔, 크레졸, 티오크레졸 및 디메틸술파이드를 들 수 있다.
(A-2)히드라진을 물중에서 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올과 같은 알코올중에서 일반식(Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식(I)아미노부텐 유도체 또는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체와 -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 반응시킨다.
(A-3) 불화나트륨, 불화칼륨, 불화테트라부틸암모늄, 불화붕소 또는 불화수소와 같은 불화물을 하기 용매중에서 일반식(Ia)의 아미노부텐 유도체, 일반식(I) 의 아미노부텐 유도체 또는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체와 -10℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 반응시킨다.
상기 반응에서 사용하기 위한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸한, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알코올; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디메틸아세트아미드; 디메틸술폭시드; 및 물을 들수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 그밖의 특징은 이하 예시적인 실시 태양의 기술 과정중에 명백해질 것이며, 이 실시태양은 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명을 한정하지 않는다.
[참고예 1]
(Z)-4-피페리디노메틸-2-(4-테트라히드로피라닐옥시-2-부테닐옥기)피리딘의 합성
수소화나트륨 1.10g(0.025몰)을 THF 20ml중에 현탁시켰다. (Z)-4-테트라히드로피라닐옥시-2-부텐올4.31g(0.025몰)을 THF 용액 10ml를 상기 현탁액에 실온에서 적가하여, 이 혼합물을 20동안 교반시켰다.
2-클로로-4-피페리디노메틸피리딘 2.10g(0.01몰)을 함유하는 THF용액 10ml 및 DMF 2ml를 상기 혼합물에 연속적으로 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 종결 후, 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 클로로포름에 첨가하여 1N 염산으로 추출시켰다. 생성된 수성 층을 무수 탄산칼륨의 첨가에 의해 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 생성된 수성층을 무수 탄산 칼륨의 첨가에 의해 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 생성된 유기 추출물 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 유기 추출물로부터 증류 제거하여,(Z)-4-피페리디노메틸-2-(4-테트라히드로피라닐옥시-2-부테닐옥시)피리딘 3.10g(89%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDCl3) : 1.40-1.95(8H,m), 2.35-2.55(4H,m), 3.47(2H,s), 3.50-3.58(1H,m), 3.95-4.05(1H,,m), 4.33(2H,dd,J=6Hz), 4.90(1H,br-t,J=2Hz), 4.99(2H,d,J=7Hz), 5,68-5.78(1H,m), 5.84-5.94(1H,m), 6.77(1H,s), 6.94(1H,d,J=5Hz), 8.02(1H,d,J=5Hz)
[참고예 2]
(Z)-4-[4-(피페리디노메틸)피리닐-2-옥시]-2]부텐올의 합성
(Z)-4-피레리디노메틸-2-(4-테트라히드로피라닐옥시-2-부테닐옥시)피리딘 5.0g(0.014몰)을 메탄올60ml중에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산·일수화물 6.0g(0.032몰)을 빙냉 조건하에서 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다.
이와 같이 하여 얻는 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액의 첨가에 의해 염기화시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기 추출물 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 유기 추출물로부터 증류 제거하여 얻은 잔류뮬을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, (Z)-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 3,1g(82%)을 얻었다.
비점 : 177-179℃/2mmHg
1H-NMR(δ,CDCl3) : 1.40-1.55(2H,m),1.55-1.70(4H,m), 2.35-2.55(4H,m), 3.47(2H,s), 3.90(1H,br-s), 4.33(2H,dd,J=5Hz), 5.00(2H,d,J=7Hz), 5.70-5.80(1H,m), 5.84-5,94(1H,m), 6.76(1H,s), 6.93(1H,d,J=5Hz), 8.02(1H,d,J=5Hz)
상기의 얻은 화합물을 옥살산염의 형태로 정제하였다.
융점 : 123.4-124.4℃
상기 화합물의 원소 분석 결과는 다음과 같았다.
이론치(%) : C ; 57.94, H ; 6.87, N ; 7.95
실측치(%) : C ; 58.09, H; 7.03, N; 8.14
상기 이론치는 (Z)-4-[4[(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올에 대한 식 C17H24N2O6에 기초한 수치이다.
[참고예 3]
2-푸르푸릴티오아세트아미드의 합성
2-푸르푸릴 메르캅탄 11.4g(0.1몰)과 2-클로로아세트아미도 9.4g(0.1몰)을 아세토니트릴 100ml중에 용해 시켰다. 무수 탄산칼륨 13.8g(0.1몰)을 첨가하면서, 이 용액을 3시간 동안 환류시켰다.
반응 종결 후, 용매를 증류 제거시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물로 3회, 이어서 염수로 세척하였다. 생성된 유기 추출물 층을 건조시키고, 용매를 이로부터 증류 제거시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화시켜, 2-푸르푸릴티오아세트아미드 16.4g(96%)을 얻었다.
융점 : 66,9-67.6℃(헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합 용매로부터 재결정화 되었음)
1H-NMR(δ,CDC13) : 3.21(2H.s), 3.79(2H,s), 5.90-6.15(1H,br), 6.23(1H,d,J=3Hz), 6.32(1H,dd,J=3.2Hz), 6.45-6.80(1H,br), 7.37(1H,d,J=2Hz)
IR(v,KBr) : 3400, 3280, 1640, 1505, 1410, 1400, 1385, 1260, 1225, 1150, 1005, 940, 745cm-1
상기 화합물의 원소 분석 결과는 다음과 같다.
이론치(%) : C ; 49.10, H ; 5.30, N ; 8.18, S ; 18,73
실측치(%) : C ; 49.10, H ; 5.30, N ; 8.24, S ; 18,96
상기 이론치는 2-푸르푸릴티오아세트아미드에 대한 식 C7H9NO2S에 기초한 수치이다.
[참고예 4]
2-푸르푸릴술피닐아세트아미드의 합성
p-니트로페닐 2-푸르푸릴술피닐 아세테이트 3.1g(10밀리몰)을 에탄올 30ml중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에, 28% 암모니아수 20ml를 첨가하여 이 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 종결 후, 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 2-푸르푸릴술피닐아세트아미드 1.2g(64%)을 얻었다.
융점 : 144.6 - 145.3℃
1H-NMR(δ,CDC13) : 3.30(1H,d,J=15Hz), 3.62(1H,d,J=15Hz), 4.22(1H,d,J=14Hz), 4.26(1H,d,J=14Hz), 5.48-5.66(1H,br), 6.41(1H,dd,J=4.2Hz), 6.48(1H,d,J=4Hz), 6.84-6.96(1H,m), 7.45(1H,d,J=2Hz)
[참고예 5]
N-아세틸-2-푸르푸릴티오아세트아미드의 합성
2-푸르푸릴티오아세트아미드 8.56g(0.05몰), 무수 아세트산 5.61g(0.055몰) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 6.11g(0.05몰)을 피리딘 50ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거시켜 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물, 1N 염산, 물 3회 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 생성된 유기 추출물 층을 건조시키고, 이로부터 용매를 증류 제거시켜서, N-아세틸-2-푸르푸릴티오아세트아미드 7.11g(60%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 2.35(3H,s), 3.36(2H,s), 3.79(2H,s), 6.22(1H,d,J=3Hz), 6.30(1H,dd,J=3.2Hz), 7.36(1H,d,J=2Hz), 8.70-8.95(1H,br-s)
[참고예 6]
N-포르밀-2-푸르푸릴티오아세트아미드의 합성
60% 유성 수소화나트륨 0.768g(19.2밀리몰)을 THF 50ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 2-푸르푸릴티오아세트아미드 3g(17.4밀리몰)을 함유하는 THF 용액 100ml를 빙냉 조건하에 적가하여, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다.
에틸 포르메이트 1.54ml(19.2밀리몰)을 빙냉 조건하에 첨가한 후에 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반시켰다. 아세트산 1.1ml(19.2밀리몰)를 첨가하여 얻은 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 감압하에 농축시켰다.
이와 같이 하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 150ml 및 물 50ml의 혼합물중에 용해시켜서 유기 층을 분리시켰다. 이와 같이 하여 얻은 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하여 농축시켰다.
이와 같이 하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, N-포르밀-2-푸르푸릴티오아세트아미드 2.4g(69%)을 얻었다.
융점 : 51.0-52.1℃(에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화되었음)
1H-NMR(δ,CDC13) : 3.32(2H,5), 3.79(2H,s), 6.23(1H,d,J=3Hz), 6.31(1H,m), 7.36(1H,d,J=2Hz), 8.80-9.10(1H,br), 8.98(1H,br)
IR(v,KBr) : 3224, 3180, 1734, 1684, 1478, 1384, 1258, 1234, 750cm-1
[참고예 7]
N-벤조일-2-푸르푸릴티오아세트아미드의 합성
2-푸르푸릴티오아세트아미드 12.11g(0.07몰)을 피리딘 30ml중에 용해시켰다. 이 용액에 벤조일클로라이드 9.94g(0.07몰)을 첨가하여, 이 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거시켜서 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물 2회, 1N 염산, 물 3회 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 생성된 유기 추출물 층을 건조시키고, 용매를 증류 제거시켰다.
이와 같이 하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, N-벤조일-2-푸르푸릴티오아세트아미드 14.2g(73%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 3.22(2H,s), 3.94(2H,s), 6.30(1H,d,J=3Hz), 6.35(1H,dd,J=3.2Hz), 7.40(1H,d,J=2Hz), 7.48(2H,dd,J=7.7Hz), 7.62(1H,dd,J=7.7Hz), 8.12(2H,d,J=7Hz), 8.40-8.90(1H,br)
[참고예 8]
N-t-부톡시카르보닐-2-푸르푸릴티오아세트아미드의 합성
60% 유성 수소화나트륨 1.68g(42.0밀리몰)을 THF 50ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 2-푸르푸릴티오아세트아미드 3.00g(17.5밀리몰)을 함유하는 THF 용액 50ml를 빙냉 조건하에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 디-t-부틸디카르보네이트 4.8ml(21밀리몰)를 적가하면서, 이 혼합물을 실온에서 4시간 더 교반시켰다. 용매를 상기 혼합물로부터 증류 제거시켜서 얻은 잔류물을 물중에 용해시키고, 1N염산을 첨가하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다.
생성된 유기 추출물 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 유기 추출물로부터 감압하에 증류 제거시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔류물을 클로로포름 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결 정화시켜서, N-t-부톡시카르보닐-2-푸르푸릴티오아세트아미드 4.08g(86%)을 얻었다.
융점 : 106.6-108.7℃
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.49(9H,s), 3.52(2H,s), 3.80(2H,s), 6.25(1H,d,J=2.8Hz), 6.31(1H,dd,J=5.0,1.9Hz), 7.36(1H,d,J=2.0Hz), 7.75(1H,br-s)
IR(v,KBr) : 3272, 1750, 1692, 1532cm-1
[참고예 9]
N-메톡시카르보닐-2-푸르푸릴티오아세트아미드의 합성
60% 유상 수소화나트륨 1.29g(0.032몰)을 THF 20ml중에 현탁시켰다.
상기 현탁액에 2-푸르푸릴티오아세트아미드 5g(0.029몰)을 함유하는 THF 용액 50ml를 빙냉 조건하에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 빙냉 조건하에 디메틸카르보네이트 2.7ml(0.032몰)를 적가하면서 상기 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 용매를 상기 반응 혼합물로부터 감압하에 증류 제거하고, 이렇게 얻은 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 염산을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
생성된 유기 추출물 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 유기 추출물 층으로부터 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 톨루엔으로 재결정화시켜 N-메톡시카르보닐-2-푸르푸릴티오아세트아미드 2.78g(42%)을 얻었다.
융점 : 120.0-121.5℃
1H-NMR(δ,CDC13) : 3.55(2H,s), 3.79(3H,s), 3.80(2H,s), 6.25(1H,d,J=2.9Hz), 6.31(1H,dd,J=2.0,2.9Hz), 7.37(1H,d,J=2.0Hz), 7.86(1H,brs)
IR(v,KBr) : 3260, 3196, 1760, 1532cm-1
[참고예 10]
N-2,4-디메톡시벤질-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드의 합성
클로로아세틸 클로라이드 3g을 함유하는 에틸 아세테이트 용액 30ml를 탄산칼륨 7.35g을 함유하는 수용액 30ml와 혼합하였다. 이 혼합물에 2,4-디메톡시벤질아민 5.41g을 함유하는 에틸 아세테이트 용액 10ml를 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.
반응이 종결된 후,이 반응 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기 층을 건조시키고, 용매를 이로부터 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 아세토니트릴 50ml에 용해시켰다. 푸르푸릴 메르캅탄 3g 및 무수 탄산칼륨 3.7g을 첨가하면서 이 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 용매를 이 반응 혼합물로부터 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기물 층을 건조시키고, 용매를 이로부터 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 N-2,4-디메톡시벤질-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 6.9g(90%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 3.19(2H,s), 3.68(2H,s), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.34(2H,d,J=6Hz), 6.15(1H,d,J=3Hz), 6.26(1H,dd,J=3Hz, J=2Hz), 6.40-6.50(2H,m), 7.15(1H,br-s), 7.16(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=2Hz)
[실시예 1]
(Z)-4-아미노-2-부텐-1-올·p-톨루엔술포네이트의 합성
(1) (Z)-N,N-디포르밀-1-아미노-4-테트라히드로피라닐-2-옥시-2-부텐의 합성
메탄술포닐클로라이드 10.3g(90밀리몰)을, (Z)-4-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부텐-1-올 10.33g(60밀리몰) 및 트리에틸아민 9.1g(90밀리몰)을 함유하는 에틸 아세테이트 용액 200ml에 빙냉 조건하에서 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다.
이렇게 얻은 반응 혼합물을 1N 염산, 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
용매를 상기 반응 혼합물로부터 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 아세토니트릴 100ml에 용해시키고, 여기에 문헌[Synthesis, 1982, 264]에 기재된 방법으로 합성한 소듐 디포르밀아미드 7.6g(80밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다.
불용 물질을 상기 혼합물로부터 여과시켜 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 (Z)-N,N-디포르밀-1-아미노-4-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부텐 11.99g(88%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.45-1.90(m,6H), 3.50-3.60(m,1H), 3.80-3.95(m,1H), 4.25(dd,J=12Hz,7Hz,1H), 4.32(d,J=7Hz,2H), 4.40(dd,J=12Hz,5Hz,1H), 4.67(t,J=3Hz,1H), 5.45-5.55(m,1H), 5.70-5.85(m,1H), 8.84(s,2H)
(2) (Z)-4-아미노-2-부텐-1-올·p-톨루엔술포네이트의 합성
p-톨루엔 술폰산·일수화물 9.89g(52밀리몰)을 상기 (Z)-N,N-디포르밀-1-아미노-4-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부텐 11.99g(52밀리몰)을 함유하는 메탄올 용액 300ml에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.
이어서, 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (Z)-4-아미노-2-부텐-1-올·p-톨루엔술포네이트를 80% 수율로 얻었다.
1H-NMR(δ,CD3OD) : 2.36(s,3H), 3.64(D,J=7Hz,2H), 4.19(d,J=7Hz,2H), 5.55-5.65(m,1H), 5.85-600(m,1H), 7.24(d,J=8Hz,2H), 7.70(d,J=8Hz,2H)
[실시예 2]
(Z)-4-아미노-2-부텐-1-올·염산염의 합성
소듐 디포르밀아미드 1.04g(11밀리몰) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트 0.339g(1밀리몰)을, 문헌[Chemica Scripta 제124권, 170-177, 1984년]에 기재된 방법으로 합성한 4,7-디히드로-1,3,2-디옥사티에핀-2-옥시드 1.34g(10밀리몰)을 함유하는 톨루엔 용액 50ml에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다.
상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 이로부터 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 에탄올 50ml에 용해시켰다. 12N 염산 10ml를 첨가하면서, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 (Z)-4-아미노-2-부텐-1-올·염산염 0.537g(50%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CD3OD) : 3.64(d,J=7Hz,2H), 4.19(d,J=7Hz,2H), 5.55-5.65(m,1H), 5.85-5.75(m,1H)
[실시예 3]
(Z)-4-아미노-2-부텐-1-올·p-톨루엔술포네이트의 합성
소듐 메톡시드의 28% 메탄올 용액 15.35ml(80밀리몰)를 포름아미드 40ml에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 90℃까지 1시간 동안 가열하고 메탄올을 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물에 (Z)-4-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부텐-1-올·메탄 술포네이트 15.01g(60밀리몰)을 함유하는 THF 용액 50ml를 적가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하엿다. 생성된 유기 추출물 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (Z)-N,N-디포르밀-1-아미노-4-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부텐과 (Z)-N-포르밀-1-아미노-4-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부텐의 혼합물 15.1g을 얻었다.
p-톨루엔 술폰산·일수화물 11.41g(60밀리몰)을 상기 혼합물의 메탄올 용액 300ml에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시키고 감압하에 농축시켜 (Z)-4-아미노-2-부텐-1-올·p-톨루엔 술포네이트 13.53g을 얻었다. 상기 얻어진 화합물의 수율은 87%였으며, 이 수치는 사용된 (Z)-(4-테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부텐-1-올·메탄 술포네이트의 양으로부터 산출하였다.
1H-NMR(δ,CD3OD) : 2.36(s,3H), 3.64(d,J=7Hz,2H), 4.19(d,J=7Hz,2H), 5.55-5.65(m,1H), 5.85-6.00(m,1H), 7.24(d,J=8Hz,2H), 7.70(d,J=8Hz,2H)
[실시예 4]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]아세트아미드의 합성
(Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 523mg(2밀리몰) 및 트리에틸아민 252mg(2.5밀리몰)을 톨루엔 10ml에 용해시켰다. 상기 용액에 메탄술포닐 클로라이드 286mg(2.4밀리몰)을 함유하는 톨루엔 용액 2ml를 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 여과시켜 침전물을 분리하여 여액을 얻었다. 이렇게 얻은 고상물 형태의 침전물을 톨루엔 10ml로 세척하여 헹굼액을 얻고, 이 헹굼액을 상기 여액에 첨가하였다.
아세트아미드 132mg(2.2밀리몰)을 THF 100ml에 용해시키고, 여기에 포타슘 t-부톡시드 247mg(2.2밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에, 앞서 제조한 헹굼액과 여액의 반응 혼합물을 실온에서 적가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐술페이트 68mg(0.2밀리몰)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물로 3회 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 (Z)-N-[4-[4-리페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]아세트아미드 490mg(81%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.50(2H,m), 1.55-1.68(4H,m), 2.00(3H,s), 2.30-2.48(4H,m), 3.44(2H,s), 4.03(2H,t,J=6Hz), 4.93(2H,d,J=7Hz), 5.65-5.76(1H,m), 5.77-5.87(1H,m), 6.02-6.16(1H,br-s), 6.75(1H,s), 6.91(1H,d,J=5Hz), 8.05(1H,d,J=5Hz)
IR(v,필름) : 2940, 1658, 1614, 1564, 1424, 1288, 1164, 1148, 1114, 1038, 998cm-1
[실시예 5]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]포름아미드의 합성
(Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 523mg(2밀리몰) 및 트리에틸아민 252mg(2.5밀리몰)을 톨루엔 10ml에 용해시켰다. 상기 용액에 메탄술포닐 클로라이드 286mg(2.4밀리몰)을 함유하는 톨루엔 용액 2ml를 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합물을 여과시켜 침전물을 분리하여 여액을 얻었다. 이렇게 얻은 고상물 형태의 침전물을 톨루엔 10ml로 세척하여 헹굼액을 얻고, 이 헹굼액을 상기 얻어진 여액에 첨가하였다.
포름아미드 132mg(2.2밀리몰)을 THF 10ml에 용해시키고, 여기에 포타슘 t-부톡시드 247mg(2.2밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이렇게 얻은 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에, 앞서 제조한 헹굼액과 여액이 반응 혼합물을 실온에서 적가하고, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로켄술페이트 68mg(0.2밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 물로 3회 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 (Z)-N-[4-[4-피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]포름아미드220mg(38%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.38-1.52(2H,m), 152-1.74(4H,m), 2.30-2.72(4H,m), 3.49(2H,s), 4.09(2H,dd,J=6.6Hz), 4.94(2H,d,J=6Hz), 5.64-5.78(1H,m), 5.80-5.92(1H,m), 6.24-6.40(1H,m), 6.79(1H,s), 6.95(1H,d,J=5Hz), 8.05(1H,d,J=5Hz), 8.22(1H,s)
IR(v,필름) : 2936, 1668, 1614, 1562, 1424, 1404, 1314, 1164, 1148, 1038, 996cm-1
[실시예 6]
(Z)-N-4-[4[(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐을 523mg(2밀리몰) 및 트리에틸아민 252mg(2.5밀리몰)을 톨루엔 10ml에 용해시켰다. 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 286mg(2.4밀리몰)을 함유하는 톨루엔 용액 2ml를 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 여과시켜 침전물을 분리하여 여액을 얻엇다. 이렇게 얻은 고상물 형태의 침전물을 톨루엔 10ml로 세척하여 헹굼액을 얻고, 이 헹굼액을 상기 여액에 첨가하였다.
벤즈아미드 267mg(2.2밀리몰)을 THF 10ml에 용해시키고, 여기에 포타슘 t-부톡시드 274mg(2.2밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에, 앞서 제조한 헹굼액과 여액의 반응 혼합물을 실온에서 적가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐술페이트 68mg(0.2밀리몰)을 첨가하면서, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 3회 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래픽시켜 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]벤즈아미드 520mg(71%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.38-1.50(2H,m), 1.50-1.72(4H,m), 2.28-2.46(4H,m), 3.43(2H,s), 4.25(2H,dd,J=6.6Hz), 4.99(2H,d,J=6Hz), 5.76-5.94(2H,m), 6.60(1H,br-s), 6.79(1H,s), 6.88(1H,d,J=5Hz), 7.39-7.50(3H,m), 7.76-7.78(2H,m), 7.98(1H,d,J=5Hz)
IR(v,필름) : 3336, 2936, 1634, 1578, 1558, 1532, 1430, 1412, 1318, 1170, 1150, 1042, 988, 718cm-1
[실시예 7]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]트리플루오로아세트아미드의 합성
(Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 525mg(2밀리몰) 및 트리에틸아민 253mg(2.5밀리몰)을 톨루엔 10ml에 용해시켰다. 이 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 275mg(2.4밀리몰)을 함유하는 톨루엔 용액 2ml를 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 여과시켜 침전물을 분리하여 여액을 얻었다. 이렇게 얻은 고상물 형태의 침전물을 톨루엔 10ml로 세척하고, 헹굼액을 상기 얻어진 여액에 첨가하였다.
트리플루오로아세트아미드 249mg(2.2밀리몰)을 THF 10ml에 용해시켰다. 상기 용액에 포타슘 t-부톡시드 247mg(2.2밀리몰)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에, 앞서 제조한 헹굼액과 여액의 반응 혼합물을 실온에서 적가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐술페이트 68mg(0.2밀리몰)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 3회 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]트리플로오로아세트아미드 410mg(57%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.38-1.52(2H,m), 1.52-1.70(4H,m), 2.26-2.54(4H,m), 3.43(2H,s), 4.16(2H,dd,J=6.6Hz), 4.95(2H,d,J=7Hz), 5.66-5.76(1H,m), 5.85-5.95(1H,m), 6.76(1H,s), 6.92(1H,d,J=5Hz), 7.30-7.58(1H,br-s), 8.02(1H,d,J=5Hz)
IR(v,필름) : 2940, 1714, 1664, 1614, 1564, 1424, 1344, 1314, 1186, 1040, 998cm-1
[실시예 8]
(Z)-N-[4-[-(피페리디노메틸)피리딜-2옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드의합성
(Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 2.61g(0.01몰) 및 트리에틸아민 1.21g(0.012몰) 톨루엔 50ml에 용해시켰다. 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 1.26g(0.011몰)을 함유하는 톨루엔 용액 10ml를 빙냉 조건하에 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 여과시켜 침전물을 분리하여 여액을 얻었다. 이렇게 얻은 고상물 형태의 침전물을 톨루엔 10ml로 세척하여 헹굼액을 얻고, 이 헹굼액을 상기 여액에 첨가하였다.
2-푸르푸릴티오아세트아미드 1.71g(0.01몰)을 톨루엔 20ml에 용해시켰다. 이 용액에 포타슘 t-부톡시드 1.23g(0.011몰)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 앞서 제조한 헹굼액과 여액의 반응 혼합물을 실온에서 적가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 3시간 동안 더 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물론 3회 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 3.74g(90%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.55(2H,m), 1.55-1.80(4H,m), 2.35-2.65(4H,m), 3.23(2H,s), 3.52(2H,s), 3.75(2H,s), 3.99(2H,dd,J=6.6Hz), 4.92(2H,d,J=7Hz), 5.56-5.68(1H,m), 5.80-5.92(1H,m), 6.20(1H,d,J=3Hz), 6.29(1H,dd,J=3.2Hz), 6.78(1H,s), 6.88(1H,br-s), 6.98(1H,br-s), 7.35(1H,d,J=2Hz), 8.10(1H,d,J=4Hz)
IR(v,필름) : 3300, 2940, 1655, 1620, 1560, 1420, 1405, 1300, 1150, 1040, 1010, 740cm-1
또한, 앞서 얻은 (Z)-N-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드를 에탄올로부터 옥살산염 형태로 재결정화시킴으로써 이 생성물의 특성을 다음과 같이 측정하였다.
융점 : 114-115℃
상기 화합물의 원소 분석 결과는 다음과 같다.
이론처(%) : C ; 57.02, H ; 6.18, N ; 8.31, S ; 6.34
실측치(%) : C ; 56.80, H ; 6.19, N ; 8.05, S ; 6.57
상기 이론치는 (Z)-N-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드에 대한 식 C24H31N3O7S에 기초한 수치이다.
[실시예 9]
(Z)-N-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴술피닐)아세트아미드합성
(Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 2.61g(0.01몰) 및 트리에틸아민 1.21g(0.012몰)을 톨루엔 50ml에 용해시켰다. 이 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 1.26g(0.11몰)을 함유하는 톨루엔 용액 10ml를 빙냉 조건하에 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에, 앞서 제조한 헹굼액과 여액의 반응 혼합물을 실온에서 적가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 3회 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류시켜 제거하고, 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴술피닐)아세트아미드 3.24g(75%)을 얻었다.
융점 : 72.7-73.4℃
1H-NMR(δ,CDCl3) : 1.40-1.50(2H,m), 1.50-1.65(4H,m), 2.30-2.45(4H,m), 3.34(1H,d,J=14Hz), 3.40(2H,s), 3.69(1H,d,J=14Hz), 4.14(1H,d,J=14Hz), 4.15(2H,dd,J=6.6Hz), 4.38(1H,d,J=14Hz), 4.93(2H,dd,J=6.6Hz), 5.60-5.75(1H,m), 5.80-5.90(1H,m), 6.40(1H,dd,J=3.2Hz), 6.47(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,s), 7.20(1H,br-s), 7.44(1H,d,J=2Hz), 8.04(1H,d,J=5Hz)
IR(ν,KBr) : 3334, 2936, 1640, 1615, 1562, 1529, 1411, 1042cm-1
상기 화합물의 원소 분석 결과는 다음과 같다 :
이론치(%) : C; 61.23, H; 6.77, N; 9.74, S; 7.43
실측치(%) : C; 60.89, H; 6.72, N; 9.51, S; 7.43
상기 이론치는 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴술피닐)아세트아미드에 대한 식 C22H29N3O4S에 기초한 수치이다.
[실시예 10]
(Z)-N-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드의 합성
(Z)-N-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테올 .61g(0.01몰) 및 트리에틸아민 1.21g(0.012몰)을 톨루엔 50ml중에 용해시켰다. 상기 용액에 메탄술포닐 클로라이드 1.26g(0.011ahf)을 함유하는 톨루엔 용액 10ml를 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 여과시켜 침전물을 분리하여 여액을 얻었다. 이렇게 얻은 고상물 형태의 침전물을 톨루엔 10ml로 세척하여 헹굼액을 얻고, 이 헹굼액을 상기 여액에 첨가하였다.
2-푸르푸릴술피닐아세트아미드 1.87g(0.01몰)을 톨루엔 20ml에 용해시켰다. 이 용액에 포타슘 t-부톡시드 1.23g(0.011몰)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 침전물 여과시켜 반응 혼합물로부터 분리하여 여액을 얻었다. 이렇게 얻은 고상물 형태의 침전물을 톨루엔 10ml로 세척하고, 이 헹굼액을 상기에서 얻은 여액에 첨가하였다.
N-아세틸-2-푸르푸릴티오아세트아미드 2.13g(0.01몰)을 톨루엔 20ml 중에서 용해시켰다. 상기 용액에, 포타슘 t-부톡시드 1.23g(0.011몰)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 미리 제조된 헹굼액과 여액의 반응 혼합물을 실온에서 적가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 물로 3회에 이어 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 3.50g(76%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.35-1.55(2H,m), 1.55-1.85(4H,m), 2.41(3H,s), 2.40-2.70(4H,m), 3.12(2H,br-s), 3.72(2H,s), 3.80(2H,s), 4.54(2H,d,J=5Hz), 4.94(2H,d,J=5Hz), 5.24-5.52(1H,m), 5.82-5.92(1H,m), 6.23(1H,d,J=3Hz), 6.30(1H,dd,J=3.2Hz), 6.81(1H,s), 7.07(1H,br-s), 7.35(1H,d,J=2Hz), 8.10(1H,d,J=5Hz)
IR(v,순수 화합물) : 2940, 1704, 1514, 1564, 1422, 1372, 1122
[실시예 11]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
457mg(1밀리몰)을 메탄올 10ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 1N 수산화나트름 수용액 1ml를 빙냉조건하에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해 시켰다. 이 혼합물을 물로 3회에 이어 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성되는 유기 추출물층을 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 210mg을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.55(2H,m), 1.55-1.80(4H,m), 2.35-2.65(4H,m), 3.23(2H,s), 3.53(2H,s), 3.75(2H,s), 3.99(2H,dd,J=6.6Hz), 4.92(2H,d,J=7Hz), 5.56-5.68(1H,m), 5.80-5.92(1H,m), 6.20(1H,d,J=3Hz), 6.29(1H,dd,J=3.2Hz), 6.78(1H,s), 6.88(1H,br-s), 6.98(1H,br-s), 7.35(H,d,J=2Hz), 8.10(1H,d,J=4Hz)
[실시예 12]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
415mg(1밀리몰)을 염화메틸렌 5ml 및 아세트산 5mg의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에, 30% 과산화수소 수용액 100mg을 빙냉 조건하에서 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 물 10ml를 첨가하면서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성되는 수층을 탄산칼륨을 첨가하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성되는 유기 추출물층을 물로 3회에 이어 염수로 연속으로 세척하고, 건조시켰다. 이 용매를 유기 추출물로부터 증류 제거하고, 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 360mg(83%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.50(2H,m), 1.50-165(4H,m), 2.30-2.45(4H,m), 3.34(1H,d,J=14Hz), 3.40(2H,s), 3.69(1H,d,J=14Hz), 4.14(1H,d,J=14Hz), 4.15(2H,dd,J=6.6Hz), 4.38(1H,d,J=14Hz), 4.93(2H,dd,J=6.6Hz), 5.60-5.75(1H,m), 5.80-5.90(1H,m), 6.40(1H,dd,J=3.2Hz), 6.47(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,s), 7.20(1H,br-s), 7.44(1H,d,J=2Hz), 8.04(1H,d,J=5Hz)
IR(v,KBr) : 3334, 2936, 1640, 1615, 1562, 1529, 1411, 1042
상기 화합물의 원소 분석 결과는 하기와 같다.
이론치(%) : C ; 61.23, H ; 6.77, N ; 9.74, S ; 7.43
실측치(%) : C ; 60,89, H ; 6.72, N ; 9.51, S ; 7.43
상기 이론치는 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드대한 식 C22H29N3O4S에 기초한 수치이다.
[실시예 13]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
(Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 1.00g(3.81밀리몰) 및 트리에틸아민 0.66mg(4.57밀리몰)를 톨루엔 30ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 0.35ml(4.57밀리몰)를 빙냉 조건하에서 적가시키고 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하여 제1의 반응 혼합물을 제조하였다.
N-t-부톡시카르보닐-N-푸르푸릴티오아세트아미드 1.14g(4.19밀리몰)을 THF 20ml중에 용해시키고 나서 빙냉 조건하에 포타슘 t-부톡시드 1.14g(4.19밀리몰)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고나서, 이 혼합물에 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 64mg(0.19밀리몰)을 첨가하여 제2의 반응 혼합물을 얻었다.
미리 제조한 제1의 반응 혼합물을 실온에서 상기 제2의 반응 혼합물에 적가시키고, 이 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 얻은 진류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 1.69g(86%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.39-1.49(2H,m), 1.50(9H,s), 1.53-1.63(4H,m), 2.30-2.42(4H,m), 3.40(2H,s), 3.72(2H,s), 3.79(2H,s), 4.45(2H,d,J=16.3Hz), 4.98(2H,d,J=5.4Hz), 5.52-5.63(1H,m), 5.80-5.90(1H,m), 6.20(1H,d,J=3.3Hz), 6.30(1H,dd,J=5.0,1.9Hz), 6.71(1H,s), 6.86(1H,d,J=4.2Hz), 7.36(1H,d,J=2.0Hz), 8.02(1H,dd,J=5.2Hz)
IR(v,순수 화합물) : 2936, 1736, 1686, 1614cm-1
[실시예 14]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
55mg(0.11밀리몰)을 염화메틸렌 5ml중에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산10.1ml(1.30밀리몰)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 7시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 얻어진 반응 혼합물을 10% 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성되는 유기 추출물층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에 건조시켰다. 용매를 유기 추출물로부터 증류 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 36mg(80%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.55(2H,m), 1.55-1.80(4H,m), 2.35-2.65(4H,m), 3.23(2H,s), 3.53(2H,s), 3.75(2H,s), 3.99(2H,dd,J=6.6Hz), 4.92(2H,d,J=7Hz), 5.56-5.68(1H,m), 5.80-5.92(1H,m), 6.20(1H,d,J=3Hz), 6.29(1H,dd,J=3.2Hz), 6.78(1H,s), 6.88(1H,br-s), 6.98(1H,br-s), 7.35(1H,d,J=2Hz), 8.10(1H,d,J=4Hz)
IR(v,필름) : 3300, 2940, 1655, 1620, 1560, 1420, 1405, 1300, 1150, 1040, 1010, 740cm-1
또한, 상기에서 얻은 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 에탄올로부터 옥살산염의 형태로 재결정화하여 이 생성물의 특성을 하기와 같이 측정하였다.
융점 : 114-115℃
상기 화합물의 원소 분석 결과는 하기와 같다.
이론치(%) : C ; 57.02, H ; 6.18, N ; 8.31, S ; 6.34
실측치(%) : C ; 56,80, H ; 6.19, N ; 8.05, S ; 6.57
상기 이론치는 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드대한 식 C24H31N3O7S에 기초한 수치이다.
[실시예 15]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
(Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 1.19g(4.54밀리몰) 및 트리에틸아민 0.79ml(5.6밀리몰)를 톨루엔 35ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 0.421ml(5.44밀리몰)를 빙냉 조건하에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 물 및 1N 수산화나트륨 용액에서 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조하에 제1반응 혼합물을 얻었다.
포타슘 t-부톡시드 0.56g(5.00밀리몰)을 THF 15ml중에 현탁시키고 나서, 여기에 빙냉 조건하에서 N-포르밀-2-푸르푸릴티오아세트아미드 1.0g(5.00밀리몰)을 함유하는 THF 용액 20ml를 적가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 나서, 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 84mg(0.25밀리몰)을 첨가하였다.
이 혼합물에, 미리 얻은 제1의 반응 혼합물을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드1.6g(79%)을 얻었다.
융점 : 68.1-70.3℃(에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 재결정됨)
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.35-1.50(2H,m), 1.50-1.71(4H,m), 2.25-2.60(4H,m), 3.46(2H,s), 3.53(2H,s), 3.82(2H,s), 4.49(2H,d,J=6.9Hz), 5.00(2H,d,J=6.3Hz), 5.43-5.55(1H,m), 6.80-6.92(1H,m), 6.27(1H,d,J=2.9Hz), 6.31(1H,m), 6.74(1H,s), 6.92(1H,d,J=4.8Hz), 7.37(1H,d,J=2Hz), 8.07(1H,d,J=5.1Hz), 9.19(1H,s)
IR(v,KBr) : 2928, 1660, 1614, 1556, 1308cm-1
[실시예 16]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
0.24g(0.54밀리몰)을 메탄올 5ml중에 용해시켰다. 이 용액에, p-톨루엔술폰산·일수화물 0.226g을 첨가하고, 이 혼합물을 14시간 동안 교반시켰다. 탄산수소나트륨 수용액 30ml를 첨가하고, 얻은 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 생성되는 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 유기 추출물로부터 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 158mg(70%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.55(2H,m), 1.55-1.80(4H,m), 2.35-2.65(4H,m), 3.23(2H,s), 3.53(2H,s), 3.75(2H,s), 3.99(2H,dd,J=6.6Hz), 4.92(2H,d,J=7Hz), 5.56-5.68(1H,m), 5.80-5.92(1H,m), 6.20(1H,d,J-3Hz), 6.29(1H,dd,J=3.2Hz), 6.78(1H,s), 6.88(1H,br-s), 6.98(1H,br-s), 7.35(1H,d,J=2Hz), 8.10(1H,d,J=4Hz)
IR(v,필름) : 3300, 2940, 1655, 1620, 1560, 1420, 1405, 1300, 1150, 1040, 1010, 740cm-1
또한, 상기에서 얻은 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 에탄올로부터 옥살산염의 형태로 재결정화하여 이 생성물의 특성을 하기와 같이 측정하였다.
융점 : 114-115℃
상기 화합물의 원소 분석 결과는 하기와 같다.
이론치(%) : C ; 57.02, H ; 6.18, N ; 8.31, S ; 6.34
실측치(%) : C ; 56.80, H ; 6.19, N ; 8.05, S ; 6.57
상기 이론치는 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드대한 식 C24H31N3O7S에 기초한 수지이다.
[실시예 17]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
(Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 0.5g(1.9밀리몰) 및 트리에틸아민 0.33ml(2.3밀리몰)를 톨루엔 30ml중에 용해시켰다. 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 0.18ml(2.3밀리몰)를 빙냉 조건하에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 물 및 1N 수산화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하여 제1반응 혼합물을 얻었다.
포타슘 t-부톡시드 0.24mg(2.1밀리몰)을 THF 5ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 빙냉 조건하에서 N-메톡시카르보닐-2-푸리푸릴티오아세트아미드 0.48g(2.1밀리몰)을 함유하는 THF 용액 15ml를 적가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이 혼합물에 헥사데실 트리부틸포스포늄 브로마이드 0.048(0.095밀리몰)을 첨가하였다. 미리 얻은 제1반응 혼합물을 실온에서 상기에서 얻은 반응 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 0.86g(95%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.39-1.49(2H,m), 1.53-1.67(4H,m), 2.32-2.40(4H,m), 3.41(2H,s), 3.78(2H,s), 3.80(3H,s), 3.83(2H,s), 4.50(2H,d,J=7.2Hz), 4.99(2H,d,J=7.8Hz), 5.51-5.63(1H,m), 5.82-5.93(1H,m), 6.24(1H,d,J=2.7Hz), 6.30(1H,dd,J=2.0,2.7Hz), 6.73(1H,s), 6.88(1H,d,J=5.2Hz), 7.36(1H,d,J=2.0Hz), 8.06(1H,d,J=5.2Hz)
IR(v,순수 화합물) : 2940, 1742, 1690, 1614, 1562cm-1
[실시예 18]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
0.5g(1.1밀리몰)을 테트라히드로푸란 4ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 이소프로필아민 2.3밀리몰을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 2.3ml를 빙냉 조건하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 용매를 감압하에 반응 혼합물로부터 증류 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드0.41g(86%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.55(2H,m), 1.55-1.80(4H,m), 2.35-2.65(4H,m), 3.23(2H,s), 3.52(2H,s), 3.75(2H,s), 3.99(2H,dd,J=6.6Hz), 4.92(2H,d,J=7Hz), 5.56=5.68(1H,m), 5.80-5.92(1H,m), 6.20(1H,d,J=3Hz), 6.29(1H,dd,J=3.2Hz), 6.78(1H,s), 6.88(1H,br-s), 6.98(1H,br-s), 7.35(1H,d,J=2Hz), 8.10(1H,d,J=4Hz)
IR(v,필름) : 3300, 2940, 1655, 1620, 1560, 1420, 1405, 1300, 1150, 1040, 1010, 740cm-1
또한, 상기에서 얻은 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 에탄올로부터 옥살산염의 형태로 재결정하여 이 생성물의 특성을 하기와 같이 측정하였다.
융점 : 114-115℃
상기 화합물의 원소 분석 결과는 하기와 같다.
이론치(%) : C ; 57.02, H ; 6.18, N ; 8.31, S ; 6.34
실측치(%) : C ; 56.80, H ; 6.19, N ; 8.05, S ; 6.57
상기 이론치는 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드대한 식 C24H31N3O7S에 기초한 수치이다.
[실시예 19]
(Z)-N-[4-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드의 합성
(1) (Z)-N-4-(테트라히드로피라닐-2-옥시-2-부텐-1-올 1.2g 및 트리에틸아민 0.76g을 에틸 아세테이트 30ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 0.86g을 함유하는 에틸 아세테이트 용액 5ml를 빙냉 조건하에 적가시키고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성되는 유기층을 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 반응 혼합물을 얻었다.
(2) 2-푸르푸릴티오아미드 0.79g을 테트라히드로푸란 10ml중에 용해시켰다. 이 용액에, 포타슘 t-부톡시드 0.52g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에, 상기 (1)에서 얻은 반응 혼합물을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 10ml를 적가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성되는 유기층을 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻은 전류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 (Z)-N-4-(테트라히드로피라닐-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 1.1g(78%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.90(6H,m), 3.21(2H,s), 3.50-3.60(1H,m), 3.74(2H,s), 3.70-3.95(3H,m), 4.10(1H,dd,J=10Hz,6Hz), 4.30(1H,dd,J=10Hz,6Hz), 6.65(1H,t,J=3Hz), 5.52-5.63(1H,m), 5.70-5.82(1H,m), 6.21(1H,d,J=3Hz)
[실시예 20]
(Z)-N-(4-히드록시-2-부테닐)-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드의 합성
(Z)-N-[4-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 4.48g을 메탄올 50ml중에 용해시켰다. 이 용액에, p-톨루엔 술포네이트 2.75g을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성되는 유기층을 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 (Z)-N-(4-히드록시-2-부테닐)-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 3.3g(95%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 3.21(2H,s), 3.74(2H,s), 3.88(2H,t,J=6Hz), 4.22(2H,t,J=6Hz), 5.38-5.52(1H,m), 5.78-5.90(1H,m), 6.21(1H,d,J=3Hz), 6.29-6.33(1H,m), 6.95(1H,br-s), 7.37(1H,d,J=2Hz)
[실시예 21]
(Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드합성
(1) (Z)-N-4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부텐올 2.61g (0.01몰) 및 트리에틸아민 1.21g(0.012몰)을 톨루엔 50ml중에 용해시켰다. 이 용액에 메탄술포닐클로라이드 1.26g(0.011몰)을 함유하는 톨루엔 용액 10ml를 빙냉 조건하에 적가시키고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
반응이 종결된 후, 침전물을 여과시켜 반응 혼합물로부터 분리하여 여액을 얻었다. 이렇게 얻은 고상물 형태의 침전물을 톨루엔 10ml로 세척하고, 이 헹굼액을 상기에서 얻은 여액에 첨가하여 반응 혼합물을 얻었다.
(2) N-2,4-디메톡시벤질-2-푸르푸릴티오아세트아미드 2.89g(0.01몰)을 톨루엔 20ml중에 용해시켰다. 상기 용액에, 포타슘 t-부톡시드 1.23g(0.011몰)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에, 상기 (1)에서 얻은 헹굼액 및 여액의 반응 혼합물을 실온에서 적가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 물로 3회에 이어 염수로 연속적으로 세척하여 건조시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 (Z)-N-[4-[4-(피페리디노메틸)피리딜-2-옥시]-2-부테닐]-2-(푸르푸릴티오)아세트아미드 5.1g(90%)을 얻었다.
1H-NMR(δ,CDC13) : 1.40-1.65(6H,m), 2.35(3H,t,J=6Hz), 3.37(4H,s), 3.75(3Hs), 3.76(3H,s), 3.88(2H,s), 4.05-4.20(2H,m), 4.43(1H,s), 4.57(1H,s), 4.75-4.85(2H,m), 5.75-5.80(1H,m), 6.22-6.32(2H,m), 6.35-6.45(3H,m), 6.66(1H,s), 6.82(1H,d,J=3Hz), 7.31(1H,s), 7.97(1H,d,J=3Hz)

Claims (25)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 부텐 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 아미드 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
    식중, R1은 수소; 히드록시 보호기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; X는 히드록시기, 할로겐 원자, 술포닐옥시기, 아실옥시기, 아실옥시기, 알콕시-카르보닐옥시기, 또는 R1과 함께 시클릭 아황산 에스테르, 황산 에스테르 또는 탄산 에스테르를 형성할 수 있는 기이고; Y는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 수소이고; R2는 수소, 알콕시기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; R3은 수소, 치환될 수도 있는 아실기, 알콕시-카르보닐기, 술포닐기, 또는 치환된 알칼기이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식Ⅱ)에서 R1나타내어지는 상기 히드록시 보호기가 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 에톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, t-부틸기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실리기, t-부틸디메틸실리기, 포르밀기, 아세틸기, n-프로피오닐기, 이소-프로피오닐기, n-부티릴기, 이소-부티릴기, 발레릴기, 이소-발레릴기, 피발로일기, 벤조일기-나프토일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플로오레닐톡시카르보닐기, 및 페닐옥시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 R1으로 나타내어지는 상기 방향족 탄화수소기가 페닐기, 나프틸기, 안트라닐기, 3-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)페닐기, 3-(메톡시메톡시메틸)페닐기, 3-포르밀페닐기, 3-(디에톡시메틸)페닐기, 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐기, 3-(피페리디노메틸)페닐기, 3-(디메틸아미노메틸)페닐기, 4-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)페닐기, 4-(메톡시메톡시메틸)페닐기, 4-포르밀페닐기, 4-(디에폭시메틸)페닐기, 4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐기, 4-(피페라디노메틸)페닐기, 4-(디메틸아미노메틸)페닐기, 2-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)페닐기, 2-(메톡시메톡시메틸)페닐기, 2-포르밀페닐기, 2-(디에톡시메틸)페닐기, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐기, 2-(피페리디노메틸)페닐기, 및 2-(디메틸 아미노메틸)패닐기로 일어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 R1으로 나타내어지는 상기 헤테로 시클릭기가 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소-퀴놀릴기, 티에닐기, 푸릴기, 3-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)-2-피리딜기, 3-(메톡시메톡시메틸)-2-피리딜기, 3-포르밀-2-피리딜기, 3-(디에톡시메틸)-2-피리딜기, 3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-피리딜기, 3-(피페리디노메틸)-2-피리딜기, 3-(피페리디노메틸-2-피리딜기, 4-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)-2-피리딜기, 4-(메톡시메톡시메틸)-2-피리딜기, 4-포르밀-2-피리딜기, 4-(디에톡시메틸)-2-피리딜기, 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-피리딜기, 4-(피페리디노메틸)-2-피리딜기, 4-(디메틸아미노메틸)-2-피리딜기, 5-(테트라히드로피라닐-2-옥시메틸)-2-피리딜기, 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-피리딜기, 5-(피페리디노메틸)-2-피리딜기, 및 5-(디메틸아미노메틸)-2-피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 X로 나타내어지는 상기 술포닐옥시기가 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닉옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 및 이미다조술포닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부테 유도체의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 나타내어지는 상기 아실옥시기가 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, n-프로피오닐옥시기, 이소-프로피오닐ㅇ고시기, n-부티릴 옥시기, 이소-부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소-발레릴옥시기, 피바로일옥시기, 벤조일옥시기, 및 나프토일옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 X로 나타내어지는 상기 알콕시카르보닐옥시기가 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시기, 이소-부톡시카르보닐옥시기, 알릴옥시카르보닐옥시기, 벤질옥시카르보닐옥시기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시기 및 페닐옥시카르보닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R2로 나타내어지는 상기 알콕시기가 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소-부톡시기, t-부톡시기, 및 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R2로 나타내어지는 상기 알킬기가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 클로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로에틸기, 트리플루오로메틸기, 벤질기, 푸르푸릴티오메틸기, 푸르푸릴술피닐메틸기, 및 푸르푸릴술포닐메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R2로 나타내어지는 상기 방향쪽 탄화수소기가 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수도 있는 페닐기, 나프틸기, 및 안트릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R2로 나타내어지는 상기 헤테로시클릭기가 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수도 있는 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 티에닐기, 및 푸릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R3으로 나타내어지는 상기 아실기가 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 페닐아세틸기, 벤조일기, 나프토일기, 푸로일기, 테노일기, 니코티노일기 및 이소니코티노일기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  13. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R3으로 나타내어지는 상기 알콕시카르보닐기가 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 및 페닐옥시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  14. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R3으로 나타내어지는 상기 술포닐기가 메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 및 이미다조술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  15. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R3으로 나타내어지는 상기 치환된 알킬기가 벤질기, 4-메톡시벤질기, 및 2,4-디메톡시벤질기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  16. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 R3이 수소이며, 따라서 하기 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체가 제조되는 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  17. 제1항에 있어서, R1이(식중, R11은 히드록시메틸기, 테트라히드로피라닐-2-옥시메틸기, 메톡시메톡시메틸기, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 디에톡시메틸기, 1,3-디옥솔란-2-일기, 피페리디노메틸기, 또는 디메틸아미노메틸기임)이고; X가 히드록시기, 할로겐 원자, 메탄술로닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 또는 이미다조술포닐옥시기이고; R2가(식중, n은 0,1 또는 2임)이고; R3이 수소이며, 따라서 하기 일반식(I-2)의 피리딜옥시 유도체가 제조되는 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  18. 제1항에 있어서, R1이이고; R2가이고; R3이(식중, R11은 히드록시메틸기, 테트라히드로피라닐-2-옥시메틸기, 메톡시메톡시메틸기, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 디에톡시메틸기, 1,3-디옥솔란-2-일기, 피페리디노메틸기, 또는 디메틸아미노메틸기이고; R12는 수소, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 또는 치환될 수도 있는 아릴옥시기이고; n은 0,1 또는 2임)이며, 따라서 하기 일반식(I-3)의 아세트이미드 화합물이 제조되는 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  19. 하기 일반식(la)의 아미노부텐 유도체를 탈보호시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
    식중, R1은 수소; 히드록시 보호기, 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; R2는 수소, 알콕시기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; R3a는 치환될 수도 있는 아실기, 알콕시-카르보닐기, 술포닐기, 또는 치환된 알킬기이다.
  20. 제19항에 있어서, R1이이고; R2가이고; R3이(식중, R11은 히드록시메틸기, 테트라히드로피라닐-2-옥시메틸기, 메톡시메톡시메틸기, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 디에톡시메틸기, 1,3-디옥솔란-2-일기, 피페리디노메틸기, 또는 디메틸아미노메틸기이고; R12는 수소, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알칼기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 또는 치환될 수도 있는 아릴옥시기이고; n은 0,1 또는 2임)이며, 따라서 하기 일반식(I-2)의 피리딜옥시 유도체가 제조되는 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 일반식(I-2)의 피리딜옥시 유도체를 산화시키는 단계를 더 포함하며, 따라서 하기 일반식(I-2a)의 피리딜옥시 유도체가 제조되는 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
    식중, R11은 일반식(I-3)에서 정의한 바와 같고, m은 n+1이고, n은 0 또는 1이다.
  22. 하기 일반식(I)의 아미노부텐 유도체를 탈보호시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I-4)의 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
    식중, R1은 수소; 히드록시 보호기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; R2는 수소, 알콕시기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이고; R3은 수소, 치환될 수도 있는 아실기, 알콕시-카르보닐기, 술포닐기, 또는 치환된 알킬이다.
  23. 하기 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체를 탈보호시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I-4)의 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
    식중, R1은 수소; 히드록시 보호기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로 시클릭기이고; R2는 수소, 알콕시기, 치환될 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환될 수도 있는 헤테로시클릭기이다.
  24. 제19항에 있어서, 일반식(la)에서 R2CO- 및 R3a중의 적어도 하나가 포르밀기이고, 상기 탈보호가 1급 아민 또는 2급 아민의 존재하에 비양성자성 용매 중에서 수행되는 일반식(I-1)의 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
  25. 제22항에 있어서, 일반식(I)에서 R2CO- 및 R3중의 적어도 하나가 포리밀기이고, 상기 탈보호가 1급아민 또는 2급 아민의 존재하에 비양성장성 용매중에서 수행되는 일반식(I-4)의 아미노부텐 유도체의 제조 방법.
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