KR0125155B1 - 프탈이미드 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

프탈이미드 화합물 및 그 제조방법

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KR0125155B1
KR0125155B1 KR1019930702259A KR930702259A KR0125155B1 KR 0125155 B1 KR0125155 B1 KR 0125155B1 KR 1019930702259 A KR1019930702259 A KR 1019930702259A KR 930702259 A KR930702259 A KR 930702259A KR 0125155 B1 KR0125155 B1 KR 0125155B1
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oxy
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아키히로 이시이
야스노부 니스무라
히로쯔네 콘도
요시유키 키쿠치
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오카자키 히로타로
센트럴가라스 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은, 다음식( I )
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 의약품, 특히 히스타민 H2수용체 길항작용에 의거한 항궤양제의 제조중간체로서 유용한 화합물인 상기의 식(Ｉ)로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다. 특히 프탈이미드 화합물의 산부가염은, 재결정법에 의해 용이하게 정제가능하고, 그에 의해서 본 발명의 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염으로부터 유도되는 항궤양제의 순도의 향상에 기여할 수 있다고 하는 효과를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
프탈아미드 화합물 및 그 제조방법
[발명의 상세한 설명]
기술분야
본 발명은, 다음식(I)
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염 및 그들의 제조방법에 관한 것이다. 상기 식(I)에서 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염은, 의약품 특히 히타민 H2수용체 길항작용에 의거한 항궤양제의 제조중간체로서 유용한 화합물
(배경기술)
종래, 히스타민 H2수용체 길항작용에 의거한 항소화성 궤양제는, 일본국 특개소 6l-85365호 공보에 다음식(Ⅶ)
(식중, Z는 -CH=CH-이다.)
로 표시되는 화합물이 개시되고, 또, 동특개소 63-225371호 공보에 다음식(Ⅷ)
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
로 표시되는 화합물이 개시되어 있다. 이들의 화합물의 공통의 중간체로서 다음식(Ⅸ)
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
로 표시되는 화합물이 사용되고 있다. 이 화합물의 종래의 합성법은 다음식(X)
로 표시되는 화합물 및 다음식(XI)
HO/＼Y/＼NH2(XI)
(식중, Y는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
로 표시되는 화합물의 양자를 반응시키는데 따른 것이다. 그러나, 이 합성법을 사용한 경우, 원료인 상기 식(X) 및 상기 식(XI)로 표시되는 화합물의 공업적 입수가 불가능하고, 제조하면 고가가 된다고 하는 문제가 있다. 또 상기 식(X) 및 상기 식(XI)로 표시되는 화합물의 반응에 의한 상기의 식(IX)로 표시되는 화합물의 제조에 있어서는 부생성물이나 분해물이 많고, 그때문에 정제에 부하가 걸리는 등 상기의 중간체(IX)로의 유도가 매우 번잡하고, 공업화하는데는 문제가 많은 방법이다.
(발명의 개시)
본 발명자들은, 그와 같은 문제점에 비추어 예의 검토를 행한 결과, 다음식(I)
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH=이다.)
로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염이 상기의 중간체(IX)의 제조에 매우 유용한 것을 발견하고 본 발명에 도달하였다. 즉 본 발명은, 다음식(I)
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염 및 다음식(II)
로 표시 되는 2-클로로-4-(1-피페리디닐메틸) 피리딘과 다음식 (II)
HO/＼Y/＼ORHz(II)
(식중, Y는-CH2-CH2-또는-CH=CH-이고, R은 테트라히드로피란일기, 메톡시메틸기, 트리메틸시릴기 또는 벤질기이다.)
로 표시되는 알코올유도체를 반응시켜서 다음식(IV)
(식중, Y는-CH2-CH2-또는-CH=CH-이고, R은 테트라히드로피란일기, 메톡시메틸기, 트리메틸시릴기 또는 벤질기이다.)
로 표시되는 피리딜옥시유도체로 하고, 그 수산기의 보호기 R을 탈보호시켜서 다음식(V)
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
로 표시되는 피리딜옥시유도체로 하고, 이것을 할로겐화 또는 술포닐화해서 다음식(VI)
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고, X는 C1-, Br-, CH3SO3-, CF3SO3- 또는 p-CH3-C6H4-SO3- 이다.)
로 표시되는 피리딜옥시유도체로 한 후, 프탈이미드화하고, 또 필요에 따라서 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음식( I )
로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법이다.
본 발명에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 프탈이미드 화합물은, 점성황색오일 형상물이고, 구체적으로는 N-(4-(4-l-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일) 프탈이미드, N-(4-(4-1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-trans-2-부텐일) 프탈이미드 및 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시) 부틸) 프탈이미드이다.
본 발명에 있어서의 상기 식(I)로 표시되는 프탈이미드 화합물은, 예를 들면, 이하에 표시한 공정에 따라서 제조가능하다.
[제l공정]
(식중, Y는-CH2-CH2-또는-CH=CH-이고, R은테트라히드로피란일기, 메톡시메틸기, 트리메틸실릴기 또는 벤질기이다.)
본 공정은, 상기 식(II)로 표시되는 2-클로로-4-(1-피페리디닐메틸)피리딘과 상기 식(III)으로 표시되는 알코올유도체를 반응시켜, 상기 식(IV)로 표시되는 피리딜옥시유도체를 제조하는 공정이다.
반응은, 2-클로로-4-(1-피페리디닐메틸)피리딘 1몰에 대해서 알코올유도체를 1몰의 비율로 사용, 나트륨, 수소화나트륨, 칼륨, 수소화칼륨, 리튬, 수소화리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, tert-부톡시칼륨 등의 존재하에서 행하고, 그 사용량은 기질(基質)에 대해서 1∼3당량인 것이 바람직하다. 반응은 용매속에서 행하는 것이 바람직하고, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드등을 사용할 수 있다. 또, 반응온도는, 20∼l20℃에서 행하는 것이 바람직하다.
[제2공정]
(식중, Y는-CH2-CH2-또는-CH=CH-이고, R은 테트라히드로피란일기, 메톡시메틸기, 트리메틸실릴기 또는 벤질기이다.)
본 공정은. 상기 식(IV)로 표시되는 피리딜옥시유도체의 수산기의 보호기 R을 탈보호시켜 상기 식(V)로 표시되는 피리딜옥시유도체를 제조하는 공정이다.
반응은, 염산, 황산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 피리딘염 등의 산촉매의 존재하에서 행하고, 그 사용량은 기질에 대해서 0.l∼3당량인 것이 바람직하다. 반응은 용매속에서 행하는 것이 바람직하고, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 아세톤-수, 테트라히드로프판-수, 물 등을 사용할 수 있다. 또, 반응온도는 0∼80℃에서 행하는 것이 바람직하다.
[제3공정]
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고, X는 Cl-,Br-,CH3SO3-,CF3SO3- 또는 p-CH3-C6H4-SO3-이다.)
본 공정은, 상기 식(V)로 표시되는 피리딜옥시유도체를 할로겐화 또는 술포닐화하고, 상기 식(VI)으로 표시되는 피리딜옥시유도체를 제조하는 공정이다.
반응은, 염화티오닐, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화메틸술포닐, 염화트리플루오로 메탄술포닐, 4염화탄소-트리페닐포스핀, 4브롬화탄소-트리페닐포스핀등의 존재하에서 행하고, 그 사용량은 기질에 대해서 1∼3당량인것이 바람직하다. 또, 반응에는 염기를 사용하는 것이 바람직하고, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 사용할 수 있고, 그 사용량은 기질에 대해서 l∼3당량인 겻이 바람직하다. 반응은 용매속에서 행하는 것이 바람직하고, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산 에틸, 디메틸포름아미드등을 사용할수 있다. 또, 반응온도는 0∼30℃에서 행하는 것이 바람직하다.
[제4공정]
(식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고, X는 C1-,Br-,CH3SO3-,CF3SO3- 또는 p-CH3-C6H4-SO3-이다.)
본 공정은, 상기 식(VI)으로 표시되는 피리딜옥시유도체를 프탈이미드화하고, 상기 식(I)로 표시되는 프탈이미드 화합물을 제조하는 공정이다.
반응은, 피리딜옥시유도체 1몰에 대해서 프탈이미드칼륨을 1몰 사용해서 행하나, 상간(相間) 이동촉매의 존재하에 반응시키면 신속하게 반응을 완결시킬 수 있다. 상간 이동촉매로서는 황산수소테트라-n-부틸암모늄, 염화테트라-n-부틸암모늄, 브롬화테트라-n-부틸암모늄 등을 사용할 수 있고, 그 사용량은 기질에 대해서 0.01∼3당량인 것이 바람직하다. 반응은 용매속에서 행하는 것이 바람직하고, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세트산에틸둥을 사용할 수 있다. 또, 반응온도는 0∼10O℃에서 행하는 것이 바람직하다.
이상과 같이 해서 상기 식(I)로 표시되는 프탈이미드 화합물을 제조할 수 있다.
또, 상기 식(I)로 표시되는 프탈이미드 화합물은, 상법에 따라서 산부가염으로 할 수가 있고, 고체로서 단리할 수가 있다. 산으로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 젖산, 프탈산등을 사용할 수 있다. 프탈이미드 화합물의 산부가염으로서는, 구체적으로는 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·2염산·에탄올염, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·2질산염, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·말레산염, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)부틸)프탈이미드1·푸마르산염 등을 예시할 수 있다. 이 프탈이미드 화합물의 산부가염은, 재결정법에 의해 정제가능하다.
상기 식(I)로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염은, 프탈로일기의 탈보호에 의해 용이하게 상기 식(IX)로 표시되는 아민체로 변환할 수 있어, 상기의 중간체(IX)의 제조에 유용한 화합물이다. 특히 프탈이미드 화합물의 산부가염은, 재결정법에 의해 용이하게 정제가능하므로서 변환 후의 상기의 식(IX)로 표시되는 아민체의 순도를 용이하게 향상시킬 수 있고, 또, 그것에 의해서 아민체(IX)로부터 유도되는 상기의 식(VII)이나 식(VIII)등으로 표시되는 항궤양제의 순도의 향상에도 기여할 수 있어, 매우 유용한 화합물이다.
(실시예)
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명한다.
(실시예1)
수소화나트륨(60%순도,4.56g)을 테트라히드로푸란(100㎖) 및 디메틸포름아미드(5㎖)에 현탁시키고, 빙냉하, 상기 식(II)로 표시되는 2-클로로-4-(1-피페리디닐메틸)피리딘(l5.0g) 및 상기 식(XIII)으로 표시되는 4-(2-옥시테트라히드로피란일) -cis-2-부텐-1-올(l2.3g)을 적하한 후, 서서히 실온까지 온도를 올리고, 더 온도를 올려서 11시간 환류하였다. 냉각후, 물을 첨가, 아세트산에틸에 의해 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 여과하고, 용매를 증류제거해서, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고, 상기식(XIV)로 표시되는 2-(4-(2-옥시테트라히드로피란일)-cis-2-부텐-1-옥시)-4-(1-피페리디닐메틸)피리딘(22 .5g,91.3%)을 얻었다.
(실시예2)
상기 식(XIV)로 표시되는 2-(4-(2-옥시테트라히드로피란일) -cis-2-부텐-1-옥시)-4-(1-피페리디닐메틸)피리딘(22.5g) 을 아세트산에틸(100㎖)에 용해하고, lN -HC1(100㎖)을 첨가, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, 물층을 분리하고, 아세트산에틸로 세정후, 탄산칼륨에 의해 알칼리성으로 하고, 디클로로메탄에 의해 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에 의해 건조후, 여과하고, 용매를 증류제거해서 상기식(XV)로 표시되는 4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐-1-올(l5.5g,91.0%)을 얻었다.
IR(cm-1, film) 3370, 2935, 1614
1H-NMR(,CDCl3)1.30∼1.75(6H,m), 2.23∼2.52(4H,m), 3.40(2H,s), 3.49(lH,bs), 4.32(2H,d,J=6Hz), 4.99(2H,d,J=6Hz), 5.57∼6.09(2H,m), 6.74(lH,s), 6.89(lH,d,J=5Hz), 8.01(lH,d,J=5Hz)
(실시예3)
상기식(XV)로 표시되는 4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐-1-올(15.5g)을 디클로로메탄(200㎖)에 용해하고, 무수탄산칼륨(9.4g)을 현탁시키고, 빙냉하, 염화티오닐(10.2g)의 디클로로메탄(20㎖l)용액을 적하하고, 서서히 실온까지 온도를 올려 2시간 교반하였다. 반응종료후, 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가, 유기층을 분리하고, 1.5N-HCI에 의해 추출하고, 톨루엔으로 세정후, 탄산칼륨에 의해 알칼리성으로 하고, 톨루엔으로 추출해서, 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘에 의해 건조후, 여과해서 상기식(XVI)으로 표시되는 1-클로로-4-(4-(l-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐(14.7g,88.6%)을 함유한 톨루엔용액(80㎖)을 얻었다.
(실시예4)
상기 식(XVI)으로 표시되는 1-클로로-4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐(l4.7g)을 함유한 톨루엔용액(80㎖)에, 상기 식(XII)로 표시되는 프탈이미드칼륨(13.2g), 황산수소테트라-n-부틸암모늄(1.45g)을 현탁시키고, 80℃에서 2시간 반응시켰다. 냉각후, 반응액을 1N-NaOH로 세정하고, 포화식염수로 세정해서, 무수황산마그네슘에 의해 건조후, 여과하고, 용매를 증류제거해서 상기 식(XVII)로 표시되는 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드(18.0g,87.8%)를 얻었다.
IR(cm-1, film) 2935, 1770, 1714, 1615
1H-NMR(,CDCl3)1.30∼1.75(6H,m), 2.23∼2.52(4H,m), 3.41(2H,s), 4.47(2H,d,J=6Hz), 5.12(2H,d,J=6H2, 5.50~6.15(2H,m), 6.75(1H,s), 6.89(2H,d,J=5Hz), 7.65~7.97(4H,m), 8.08(2H,d,J=5Hz)
(실시예5)
상기 식(XVIII)로 표시되는 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드(3.29g)를 에탄올(30㎖)에 용해하고, 이것에 염화수소가스를 통해서 빙냉시켰다. 석출된 백색결정을 여과하여, 에탄올-n-핵산으로 세정하고, 건조해서 상기식(XVIII)로 표시되는 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·2염산·에탄올염(3.70g,86.2%)를 얻었다.
m.p. 155∼l701℃(분해)
1R(cm-1,KBr) 3408, 2948, 2632, 2532, l768, 1714, 1616, 1394, 1294
1H-NMR(,DMSO-d6) 1.06(3H,t,J=7Hz), 1.29∼1.42(1H.m) ,l.67∼1.94(5H,m), 2.80∼2.91(2H,m), 3.28(2H,d,J=12Hz), 3.45(2H,q,J=7Hz), 4.26(2H,d,J=6Hz), 4 .36(2H,d,J=7Hz), 5.05(2H,d,J=6Hz), 5.62∼5.71(1H,m),5.80∼5.89(1H,m), 7.18(1H,s), 7.32(1H,d,J=6Hz), 7.82∼7.91(4H,m), 8.25(1H,d,J=6Hz), 11.20(1H,broad)
(실시예6)
상기식(XVIII)로 표시되는 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드(2.25g)를 에탄올(30㎖)에 용해하고, 이것에 농질산(61% 순도,1.3㎖)을 첨가, 냉장고에서 2일간 냉각하였다. 석출된 결정을 여과하고, 건조해서 상기 식(XIX)으로 표시되는 N-(4-(4-(1-피페리딜메틸)피리딜-2-옥시) -cis-2-부텐일)프탈이미드·2질산염(2.70g,90.7%)을 얻었다.
m.p. l14∼116℃(분해)
IR(cm-1,KBr) 2944, 2636, 1770, l714, 1642, 1394, 1280
1H-NMR(,DMSO-d6) 1.30∼2.00(6H,m), 2.65∼3.20(2H,m), 3.20∼3.55(2H,m), 4.36(2H.s), 4.38(2H,d,J=6Hz), 5.10(2H,d,J=6Hz), 5.55∼6.05(2H,m),7.06(lH,s), 7.19(lH,d,J=5Hz), 7.91(4H,s), 8.32(lH,d,J=5Hz), 8.53(2H,bs)
(실시예7)
상기 식(XVIII)로 표시되는 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시) -cis-2-부텐일)프탈이미드(3.33g)를 에탄올(35㎖)에 용해하고, 이것에 말레산(l.09g)을 첨가, 2시간 빙냉하였다. 석출된 백색결정을 여과하고, 건조해서 상기 식(XX)으로 표시되는 N-(4-(4-(l-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·말레산염(4.00g,92. 6%)을 얻었다.
m.p. l48∼150℃(분해)
IR(cm-1,KBr) 3468, 2940, 2536, 1770, 17l0, 1620, 1568, 1456, 1392, 1066, 990, 874, 718
1H-NMR(,DMSO-d6) l.36∼1.93(6H,m), 2.90∼3.20(4H,m), 4.23(2H,s), 4.39(2H,d,J=6Hz), 5.09(2H,d,J=6Hz), 5.55∼6.00(2H,m), 6.12(2H,s), 7.02(1H,s), 7.16(1H,d,J=5Hz), 7.92(4H,s), 8.31(1H,d,J=5Hz)
(실시예8)
수소화나트륨(60% 순도,13.29g)을 테트라히드로푸란(250㎖) 및 디메틸포름아미드(15㎖)에 현탁시키고, 빙냉하, 상기 식(II)로 표시되는 2-클로로-4-(1-피페리디닐메틸)피리딜(50.0g) 및 상기 식(XXI)로 표시되는 4-(2-옥시테트라히드로피라닐)-부탄-1-올(41.4g)을 적하한 후, 서서히 실온까지 온도를 올리고, 또 온도를 올려서 15시간 환류하였다. 냉각후, 물을 첨가, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에 의해 건조후, 여과하고, 용매를 증류제거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고, 상기식(XXII)로 표시되는 2-(4-2-옥시테트라히드로피라닐)-부탄-1-옥시)-4-(1-피페리디닐메틸)피리딜(74.5g,90.%)을 얻었다.
(실시예9)
상기 식(XX1I)로 표시되는 2-(4-(2-옥시테트라히드로피라닐)-부탄-1-옥시)-4-(1-피페리디닐메틸)피리딜(74.5g)을 아세트산에틸(400㎖)에 용해하고, lN-HCl(340㎖)을 첨가해서 실온에서 12시간 교반하였다. 반응종료후, 물층을 분리하고, 아세트산에틸로 세정후, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 여과해서, 용매를 증류제거해서 상기식(XXIII)으로 표시되는 4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-1-부탄-1-올(50.4g,89.2%)을 얻었다.
1H-NMR(,CDC13) 1.00∼2.04(10H,m), 2.12∼2.52(4H,m), 2.75(1H,broad), 3.41(2H,s), 3.71(2H,t,J=6Hz), 4,31(2H,t,J=6Hz), 6.71(1H,s), 6.85(1H,d,J=5Hz), 8 .03(1H,d,J=5Hz)
(실시예10)
상기 식(XXIII)으로 표시되는 4-(4-(l-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-부탄-1-올(50.0g)을 디클로로메탄(500㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(47.8g)을 첨가, 빙냉하, 메탄술포닐클로라이드(36.8g)를 적하하고, 서서히 실온까지 온도를 올리고, 1시간 교반하였다. 반응종료후, 5% 탄산수소나트륨수용액을 첨가, 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 여과하고, 용매를 증류제거해서 상기 식(XXIV)로 표시되는 l-메탄술포닐옥시-4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-부탄(58.5g,94.8%)을 얻었다.
1H-NMR(,CDCl3) 1.09∼l.75(6H,m), 1.75∼2.10(4H,m), 2.16∼2.53(4H,m), 3.02(3H,s), 3.41(2H,s), 4.04∼4.48(4H,m), 6.71(1H,s), 6.86(1H,d,J=5Hz), 8.03(1H,d,J=5Hz)
(실시예11)
상기 식(XXIV)로 표시되는 1-메탄술포닐옥시-4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-부탄(58.5g)을 아세트니트릴(40㎖)에 용해하고, 상기 식(XII)로 표시되는 프탈이미드칼륨(52.6g), 황산수소테트라-n-부틸암모늄(3.9g)을 현탁시키고, 5시간 환류하였다. 냉각후, 반응액을 여과하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, lN-NaOH에서 세정하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 여과하고, 용매를 증류제거해서 상기식(XXV)로 표시되는 N-(4-(4-(l-피페리디닐메틸)피리닐-2-옥시)부틸) 프탈이미드(60.2g,85.4%)를 얻었다.
m.p. 46∼48℃
IR(cm-1,film) 2940, 2856, 2796, l772, 1712, 1614, 1560, 1470, 1422, l398, 1372, l044, 720
1H-NMR(,CDCl3) 1.24∼l.72(6H,m), 1.72∼1.99(4H,m), 2.20∼2.48(4H,m), 3.39(2H,s), 3.60∼3.88(2H,m), 4.14∼4.41(2H,m), 6.67(1H,s), 6.83(1H,d,J=5Hz), 7 .52∼7.92(4H,m), 8.02(1H,d,J=5Hz)
(실시예12)
상기 식(XXV)로 표시되는 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)부틸)프탈이미드(0.50g)과 푸마르산(0.37g)을 에탄올(20㎖)에 가열용해하고, 용액량이 약 5㎖가 될때까지 감압하, 농축하여, 빙냉하에 12시간 방치하였다. 석출된 결정을 여과하고, 건조해서 백색결정의 상기 식(XXVI)으로 표시되는 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)부틸)프탈이미드 푸마르산염(0.52g,80.3%)을 얻었다.
m.p. 104∼106℃
IR(cm-1,KBr) 3460, 2948, 2640, 2540, 1768, 1712, 1650, 16l2, l562, 1428, 1398, 1364, l306, 1168, 1058, 984, 714, 646
1H-NMR(,DMSO-d6) 1.20∼1.98(10H,m), 2.32∼2.68(4H,m), 3.42∼3.80(2H,s,2H,m), 4.08∼4.40(2H,m), 6.62(2H,s), 6.74(1H,s), 6.93(1H,d,J=5Hz), 7.84(4H,s), 8.05(1H,d,J=5Hz), 9.22(2H,broad)
[발명의 효과]
본 발명은, 의약품, 특히 히스타민 H2수용체 길항작용에 의거한 항궤양제의 제조중간체로서 유용한 화합물인 상기 식(I)로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다. 특히 프탈이미드 화합물의 산부가염은, 재결정법에 의해 용이하게 정제가능하고, 그에 의해서 본 발명의 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염으로부터 유도되는 상기 식(VII)이나 식(VIII)등으로 표시되는 항궤양제의 순도 향상에 기여할 수 있다고 하는 효과를 나타낸다.

Claims (17)

  1. 다음 식(I)
    (식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
    로 표시되는 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염.
  2. 제1항에 있어서, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드 및 그 산부가염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염.
  3. 제2항에 있어서, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·2염산 에탄올염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염.
  4. 제2항에 있어서, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드· 2질산염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염.
  5. 제2항에 있어서, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드 말레산염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염.
  6. 제1항에 있어서, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-trans-2-부텐일)프탈이미드 및 그 산부가염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염.
  7. 제1항에 있어서, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)부틸)프탈이미드 및 그 산부가염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염.
  8. 제7항에 있어서, N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)부틸)프탈이미드 푸마르산염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염.
  9. 다음식(II)
    로 표시되는 2 -클로로-4 -(1-피페리디닐메틸)피리딘과 다음식 (III)
    HO/＼Y/＼ORH2(III)
    (식중, Y는-CH2-CH2-또는-CH=CH-이고, R은 테트라히드로피란일기, 메톡시메틸기, 트리메틸실릴기 또는 벤질기이다.)
    로 표시되는 알코올유도체를 반응시켜서 다음식(IV)
    (식중, Y는-CH2-CH2-또는-CH=CH-이고, R은 테트라히드로피란일기, 메톡시메틸기, 트리메틸실릴기 또는 벤질기이다.)
    로 표시되는 피리딜옥시유도체로 하고, 그 수산기의 보호기 R을 탈보호시켜서 다음식(V)
    (식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.)
    로 표시되는 피리딜옥시유도체로 하고, 이것을 할로겐화 또는 술포닐화해서 다음식(VI)
    (식중, Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고, X는 C1-, Br-, CH3SO3-, CF3SO3- 또는 p-CH3-C6H4-SO3-이 다.)
    으로 표시되는 피리딜옥시유도체로 한 후, 프탈이미드화하고, 또 필요에 따라서 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음식( I )
    로 표시되는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 산이 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 옥살산. 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 젖산 또는 프탈산인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 생성물이 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드 및 그 산부가염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 생성물이 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·2염산·에탄올염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 생성물이 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·2질산염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 생성물이 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-cis-2-부텐일)프탈이미드·말레산염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
  15. 제9항에 있어서, 생성물이 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)-trans-2-부텐일)프탈이미드 및 그 산부가염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
  16. 제9항에 있어서, 생성물이 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)부틸)프탈이미드 및 그 산부가염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
  17. 제l6항에 있어서, 생성물이 N-(4-(4-(1-피페리디닐메틸)피리딜-2-옥시)부틸)프탈이미드·푸마르산염인 것을 특징으로 하는 프탈이미드 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.
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