CN102212031B - 2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法 - Google Patents

2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102212031B
CN102212031B CN201010624378.0A CN201010624378A CN102212031B CN 102212031 B CN102212031 B CN 102212031B CN 201010624378 A CN201010624378 A CN 201010624378A CN 102212031 B CN102212031 B CN 102212031B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
replacement
triphenylphosphine
preparation
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010624378.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102212031A (zh
Inventor
周宜遂
苏新海
张平梅
王建民
李如兴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Double Crane Pharmaceutical Hainan Co Ltd
Original Assignee
China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd filed Critical China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201010624378.0A priority Critical patent/CN102212031B/zh
Publication of CN102212031A publication Critical patent/CN102212031A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102212031B publication Critical patent/CN102212031B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法。本发明的方法包括如下步骤：以2-取代-4-羟甲基吡啶(2)为原料，在N-卤代胺试剂和三苯基膦的作用下，与哌啶反应在有机溶剂中直接生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶(1)。本发明的方法与已有方法比较具有许多优点。

Description

2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及的新化学合成方法，更具体地说涉及一种制备2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的新的化学方法。
背景技术
消化性溃疡病是一种常见病多发病，目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、胃粘膜保护剂和抗酸剂等。拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鹏(Taiho)公司联合开发的一种强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂，可减少胃酸的基础分泌量，抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌，并具有独特的胃保护作用。该药物已于2000年4月在日本上市，主要用于治疗消化性溃疡。相比其它同类药物(如西咪替丁和法莫替丁)，该化合物对H2受体的阻断作用更有效、持久，所以具有抗胃酸分泌作用更加持续的优点。
现有多个文献报道了拉呋替丁的合成制备方法，例如参见专利EP282077和US4912101以及国际专利申请WO9213854A1等。上述专利和申请中公开的方法均涉及2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成步骤，并皆采用如下方法：即以2-取代-4-羟甲基吡啶(2)为原料，与三溴化磷反应，得到2-取代-4-溴甲基吡啶(3)，再以有机胺如三乙胺为缚酸剂的作用下和哌啶反应生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。其中的中间体3，可以进行分离纯化得到，也可以不经过纯化直接用于后续反应。
Figure GSB00001042283300011
然而，在实际拉呋替丁的工业化生产中，发现上述反应过程具有以下缺点：
1)使用三溴化磷作为反应试剂，腐蚀性强，对环境的污染严重，同时反应设备的要求高；以及
2)中间体3具有苄溴结构，毒性极大，具有强致过敏性，对生产操作人员的毒害大；
因此，需要提供一种新的合成拉呋替丁中间体2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶(2)的方法，以更好地满足拉呋替丁工业化生产的需求。
发明内容
本发明提供了一种制备下式2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法，
Figure GSB00001042283300021
其中，R可以是任何适合的基团，例如包括，但不限于卤族原子，如氟、氯、溴等；
Figure GSB00001042283300022
Figure GSB00001042283300023
等。
一方面，本发明涉及一种制备下式的2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法，
Figure GSB00001042283300024
其中，R可以是任何适合的基团；
该方法包括在有机溶剂中，使下式的2-取代-4-羟甲基吡啶，
Figure GSB00001042283300025
其中，R可以是任何适合的基团，
在N-卤代胺试剂XNR2和三苯基膦的作用下，
Figure GSB00001042283300031
其中，X代表卤素，R’各自独立地为C1-4烷基；
与有机胺反应，生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。
在该方面的一个实施方案中，X为溴或氯，R’为甲基、乙基或异丙基。
在该方面的另一个实施方案中，R选自氟、氯、溴、
Figure GSB00001042283300032
在该方面的另一个实施方案中，R为氟、氯或溴。
在该方面的上述任意一个实施方案中，所述有机胺为哌啶。
在该方面的上述任意一个实施方案中，所述N-卤代胺为N-氯代二异丙胺。
在该方面的上述任意一个实施方案中，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在该方面的上述任意一个实施方案中，使用相对于2-取代-4-羟甲基吡啶的量过量2～50％的N-卤代胺试剂和三苯基膦。
在该方面的上述任意一个实施方案中，使用相对于2-取代-4-羟甲基吡啶的量过量2～10％的N-卤代胺试剂和三苯基膦。
另一方面，本发明涉及通过权利要求1～9任一项的方法获得的产物。
本发明的方法包括如下步骤：以2-取代-4-羟甲基吡啶(2)为原料，在N-卤代胺试剂和三苯基膦的作用下，与哌啶反应在有机溶剂中直接生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶(1)。
反应通式如下：
Figure GSB00001042283300041
本发明的关键是使用了N-卤代胺试剂和三苯基膦。根据已有文献Synlett2000，No.5，671-673报道，醇在上述试剂作用下可用得到卤代物。本发明使用的原料2是苄醇，显然反应的活性较高，有利于发生反应，在有机胺如哌啶的存在下，立即发生反应生成产物1。
本发明的一般反应过程为：将1当量的原料2-取代-4-羟甲基吡啶(2)、1当量的哌啶和适量的三苯基膦溶解于有机溶剂中，在一定的反应温度下，滴加适量的N-卤代胺试剂，滴加完毕后在适合的温度下继续反应一定时间使反应进行完全，通过众所周知的通常合成技术除去生成有机胺卤酸盐(HNR2.HX)和三苯基氧膦，可得到高纯度的产物(1)。该产物一般在TLC检查中呈单点，浓缩溶剂后可直接用于拉呋替丁原料药的合成。
本发明所说的N-卤代胺试剂是指具有下式XNR2化学结构的反应试剂：
Figure GSB00001042283300043
其中，X代表氯或者溴原子，考虑成本因素，优选X为氯；R’为甲基、乙基、异丙基，考虑到原料成本及使用的方便，优选R’为异丙基。因此，综合考虑成本等因素，本发明中的N-卤代胺试剂优选为N-氯代二异丙胺。N-氯代胺试剂按照文献已知方法合成。例如可以由相应的有机胺，如二甲基胺、二乙基胺或二异丙基胺，和次氯酸钠溶液在0-25℃下反应制备得到。
本发明所使用的N-卤代胺试剂和三苯基膦一般来说和原料2-取代-4-羟甲基吡啶(2)等当量，为使反应完全获得较高反应收率，一般使用过量2-50％的N-卤代胺试剂和三苯基膦，优选使用过量2-10％N-卤代胺试剂和三苯基膦。
本发明方法中所用的有机溶剂种类不是关键，可选自化工生产的常规有机溶剂，一般为酯类，包括乙酸乙酯、甲酸乙酯等；醚类，包括乙醚、四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚等；氯代烷烃，包括氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等；烃类，包括石油醚、苯、甲苯、二甲苯等，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
本发明的方法，反应温度不是十分关键，一般在0-100℃下进行。为实验操作的方便，优选在15-25℃间进行反应。
一般通过TLC或高压液相方法检测反应进程，反应结束时生成产物2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶(1)，另外同时生成了等量的有机胺卤酸盐(如二异丙胺盐酸盐)和三苯基氧膦，这两个反应付产物可用通常化学方法除去以得到高纯度的产物。前者即有机胺卤酸盐一般在有机溶剂中为固体结晶，因此可通过过滤方法除去；后者即三苯基氧膦，可将反应物加盐酸酸化，使产物(1)生成盐酸盐，从而进入水相，再用有机溶剂提取的方法除去三苯基氧膦，酸性的提取液碱化后重新得到产物(1)。
2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶化合物在H2受体拮抗剂拉呋替丁的生产中作为关键化学中间体具有重要的工业用途。
本发明提供新的制备2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法，与已有方法比较，具有以下优点：
本发明方法的副反应少，可获得纯度很高的中间体产品，可直接用于后续拉呋替丁的制备反应，并获得较高收率；
反应过程不涉及具有强腐蚀性的试剂如三溴化膦，从而有助于环境保护，并使得对生产设备的选择要求更低；
反应步骤由原工艺的2步缩减至1步，后处理过程简单，工艺操作复杂程度较原工艺大幅度降低；同样的原因也致使反应收率较原工艺有明显提高；以及
反应过程不涉及任何具有致过敏性的苄溴中间体(3)，从而有利于保护操作人员的健康。
具体实施方式
1.N-氯代二异丙胺的制备(Chem.Ber.1966，99：1347)
于0℃下，向1升6.5％次氯酸那溶液中滴加500毫升二异丙胺，滴毕，自然升温并搅拌1小时后，分出有机相，用1N硫酸洗涤两次，无水硫酸钠干燥后滤除干燥剂，得362克，收率75％。1H NMR(CDCl3)：δ1.18(d，J＝6.0Hz，12H)，3.29(m，2H)。
2.2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶(式1，R＝Br)的制备
将171.3克2-溴-4-羟甲基吡啶(式2，R＝Br)、356克三苯基膦和700毫升四氢呋喃于2L三口瓶中溶解，再加入90.3毫升哌啶，冰水浴冷却至10℃，滴加133克N-氯代二异丙胺的300毫升四氢呋喃溶液，滴毕，室温搅拌4小时，TLC显示原料点消失。滤除白色固体，浓缩四氢呋喃，析出固体，用氯仿溶解，1N盐酸提取3次(400、300、200毫升)，再用氯仿反提，酸水中和，直到无白色物析出，氯提2次，合并氯仿，水洗1次，有机层干燥后蒸干，得产物(黄色油状物)214克，收率92％。
3.2-氟-4-(哌啶基甲基)吡啶(式1，R＝F)的制备
115.77克2-氟-4-羟甲基吡啶(式2，R＝F)、356克三苯基膦和700毫升四氢呋喃于2L三口瓶中溶解，再加入90.3毫升哌啶，冰水浴冷却至10℃，滴加133克N-氯代二异丙胺的300毫升四氢呋喃溶液，滴毕，室温搅拌4小时，TLC显示原料点消失。滤除白色固体，浓缩四氢呋喃，析出固体，用氯仿溶解，1N盐酸提取3次(400、300、200毫升)，再用氯仿反提，酸水中和，直到无白色物析出，氯提2次，合并氯仿，水洗1次，有机层干燥后蒸干，得产物(黄色油状物)170克，收率96％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.45(d，2H)；1.55-1.50(m，4H)；2.35-2.40(s，4H)；3.40-3.45(s，2H)；7.25-7.30(t，1H)；7.45-7.50(t，1H)；8.25-8.30(d，1H)。
4.2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶(式1，R＝Cl)的制备
将130.82克2-氯-4-羟甲基吡啶(式2，R＝Br)、356克三苯基膦和700毫升四氢呋喃于2L三口瓶中溶解，再加入90.3毫升哌啶，冰水浴冷却至10℃，滴加133克N-氯代二异丙胺的300毫升四氢呋喃溶液，滴毕，室温搅拌4小时，TLC显示原料点消失。滤除白色固体，浓缩四氢呋喃，析出固体，用氯仿溶解，1N盐酸提取3次(400、300、200毫升)，再用氯仿反提，酸水中和，直到无白色物析出，氯提2次，合并氯仿，水洗1次，有机层干燥后蒸干，得产物(黄色油状物)175克，收率91％。

Claims (3)

1.制备下式的2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法，
Figure FSB0000116276280000011
其中，R是氟、氯或溴；
该方法包括在四氢呋喃中，使下式的2-取代-4-羟甲基吡啶，
Figure FSB0000116276280000012
其中，R是氟、氯或溴，
在下式所示的N-卤代胺试剂和三苯基膦的作用下，其中使用相对于2-取代-4-羟甲基吡啶的量过量2～10％的N-卤代胺试剂和三苯基膦，
其中，X代表卤素，R’各自独立地为C1-4烷基；
与哌啶反应，生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。
2.根据权利要求1的方法，其中X为溴或氯，并且R’为甲基、乙基或异丙基。
3.根据权利要求1的方法，其中所述N-卤代胺为N-氯代二异丙胺。
CN201010624378.0A 2010-12-31 2010-12-31 2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法 Active CN102212031B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010624378.0A CN102212031B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010624378.0A CN102212031B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102212031A CN102212031A (zh) 2011-10-12
CN102212031B true CN102212031B (zh) 2014-04-09

Family

ID=44743599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010624378.0A Active CN102212031B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102212031B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912101A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Fujirebio Kabushiki Kaisha 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity
EP0569587A1 (en) * 1991-01-30 1993-11-18 Central Glass Company, Limited Phthalimide compound and production thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912101A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Fujirebio Kabushiki Kaisha 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity
EP0569587A1 (en) * 1991-01-30 1993-11-18 Central Glass Company, Limited Phthalimide compound and production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN102212031A (zh) 2011-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102731373B (zh) 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法
KR101420892B1 (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
AU2015371250B2 (en) Process of making cenicriviroc and related analogs
CN105061506A (zh) 抗肿瘤药物ap26113的制备方法
US9593101B2 (en) Avanafil preparation method
CN103467445B (zh) 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN105348220A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法
CN103601645A (zh) 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
US20120245359A1 (en) Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4 yl)amino]nicotinic acid
CN102212031B (zh) 2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法
CN107522742B (zh) 一种Brigatinib关键中间体的均相“一锅法”制备方法
CN105358529A (zh) 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
CN104672180B (zh) 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
CN110746345B (zh) 2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法
CN107365301B (zh) 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
CN100593538C (zh) 一种n-取代丙烯酰基-2,5-吡咯二酮类化合物的制备方法
CN106317060B (zh) 一种盐酸考尼伐坦的制备方法
CN103755657A (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110577520B (zh) 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法
JP7495881B2 (ja) ３，４－ジクロロ－ｎ－（２－シアノフェニル）－５－イソチアゾールカルボキサミドの製造方法
CN112745256B (zh) 一种4-(2-溴乙基)-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮的制备方法
CN111100112B (zh) 苯并噻吩衍生物及其制备方法
CN101983958A (zh) 一种2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的制备方法
CN109748885B (zh) 一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法
CN107325092B (zh) 一种阿奇沙坦的制备新工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: CHINA RESOURCES DOUBLE-CRANE PHARMACEUTICAL CO., L

Free format text: FORMER OWNER: SHUANGHE PHARMACEUTICAL CO., LTD., BEIJING

Effective date: 20130724

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130724

Address after: Two road 100102 Beijing city Chaoyang District Wangjing Lizedong No. 1

Applicant after: China Resources Double-Crane Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: Two road 100102 Beijing city Chaoyang District Wangjing Lizedong No. 1

Applicant before: Shuanghe Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200318

Address after: 570311 No.2, Yaogu SANHENG Road, Yaogu Industrial Park, national high tech Zone, Haikou City, Hainan Province

Patentee after: Double Crane Pharmaceutical (Hainan) Co. Ltd.

Address before: Two road 100102 Beijing city Chaoyang District Wangjing Lizedong No. 1

Patentee before: CHINA RESOURCES DOUBLE-CRANE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right