WO1992013854A1

WO1992013854A1 - Compose de phtalimide et sa production

Info

Publication number: WO1992013854A1
Application number: PCT/JP1992/000068
Authority: WO
Inventors: Akihiro Ishii; Yasunobu Nishimura; Hirotsune Kondou; Yoshiyuki Kikuchi
Original assignee: Central Glass Company, Limited
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-27
Publication date: 1992-08-20
Also published as: EP0569587A4; EP0569587A1; KR930703299A; US5382589A; KR0125155B1

Description

明細フタルイミド化合物およびその製造方法

[技術分野]

本発明は、次式（ I )

(式中、 Υは一 C H₂— C H₂—または一 C H = C H—である。）で示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩ならびにそれらの製造方法に関するものである。上式（ I ) で示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩は、医薬品、特にヒスタミン H₂受容体拮抗作用に基づく抗潰瘍剤の製造中間体として有用な化合物である。

[背景技術]

従来、ヒスタミン H₂受容体拮抗作用に基づく抗消化性潰瘍剤は、特開昭 6 1 — 8 5 3 6 5号公報に次式（W)

(式中、 Ζは一 C Η C Η—である： = ) で示される化合物が開示され、また、特開昭 6' 3 — 2 2 5 3 7 1 号公報に次式（H)

(葡

(式中、 Yは一 C H₂— C H ₂—または一 C H二 C H—である。 ) で示される化合物が開示されている。これらの化合物の共通の中間体として次式（IX)

(式中、 Υは一 C H₂— C H₂—または一 C H = C H—である。）で示される化合物が用いられている。この化合物の従来の合成法は次式（X)

で示される化合物および次式（X I )

Η〇Αγ, ヽ ΝΗ₂ (X I)

(式中、 Υは一 C H₂— C H₂—または一 C H C H—である。 ) で示される化合物の両者を反応させることによるものである。し力、しこの合成法を用いた場合、原料である上式（X ) および上式

(X I ) で示される化合物の工業的入手が不可能であり、製造すると高倚であるという問題がある。また、上式（X ) および上式 ( X I ) で示される化合物の反応による前記の式（K) で示される化合物の製造においては副生成物や分解物が多く、そのため精製に負荷がかかるなど前記の中間体（K) への誘導が極めて煩雑であり、ェ業化するには問題が多い方法である。 [発明の開示]

本発明者らは、かかる問題点に鑑み鋭意検討を行なった結果、次式（ I )

(式中、 Yは一 C H₂— C H₂—または一 C H = C H—である。）で示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩が前記の中間体 (3X) の製造に極めて有用であることを見出し本発明に到達した。すなわち本発明は、次式（ I )

(式中、 Yは一 C H₂— C H₂—または一 C H C H—である。）示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩ならびに次式 ( Π )

( Π )

で示される 2—クロ口一 4 ( 1 —ビペリジニルメチル）ピリジンと次式（m)

HO八 Y^^OR (m)

(式中、 Yは一 CH₂— CH₂—または一 CH CH—であり、 Rはテトラヒドロビラ二ル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基またはべンジル基である。）

で示されるアルコール誘導体を反応させて次式（W)

(式中、 Yは一 C H ₂— C H₂—または一 C H C H—であり、 Rはテトラヒドロビラ二ル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基またはべンジル基である。）

で示されるピリジルォキシ誘導体とし、その水酸基の保護基 Rを脱保護させて次式（V)

(式中、 Yは一 CH₂— C H₂—または一 C H-CH—である。）で示されるピリジルォキシ誘導体とし、これをハロゲン化またはスルホニル化して次式（VI)

(VI)

(式中、 Yは一 C H ₂— C H ₂—または一 C H = C H—であり、 Xは C I 一、 B r ―、 C H 3 S 0 a - . ₃3〇 ₃—またはー（： 1 ₃— C ₆H₄— S 0₃—である。）

で示されるピリジルォキシ誘導体とした後、フタルイミドィ匕し、さらに必要に応じて酸と反応させることを特徴とする次式（ I )

で示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩の製造方法である。

本発明において、上式（ I ) で示されるフタルイミド化合物は、粘性黄色油状物であり、具体的には N— （ 4 一 ( 4 - ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブ亍ニル）フタルイミド、 N— ( 4 - ( 4 - ( 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ） - t r a Ti s — 2 —ブテニル）フタルイミドぉよび K一（ 4 — ( 4 - ( 1 —ピベリジニルメチル）ピリジル一 2 — ォキシ）ブチル）フタルイミドである。

本発明における上式（ I ) で示されるフタルイミド化合物は、たとえば、以下に示す工程に従って製造することが可能である。

こ第一工程

+ H O^Y' \〇R (DO

(式中、 Yは一 C H ₂— C H ₂—または一 C H = C H—であり、 Rはテトラヒドビラニル基、メトキシメチル基、トリノチルシリル基またはべンジル基である。）

本工程は、上式（ II ) で示される 2 —クロ口一 4 一（ 1 ーピペリジニルメチル）ピリジンと上式（ΙΠ ) で示される了ルコール誘導体を反応させ、上式（IV ) で示されるピリジルォキシ誘導体を製造する丄でめる。

反応は、 2 —クロロー 4— ( 1 ーピベリジニルメチル）ピリジン 1 モルに対してアルコール誘導体を 1 モルの割合で用い、ナトリウ厶、永素化ナトリウ厶、力リウム、氷素化力リウム、リチウム、水素化リチウム、 T1 ーブチルリチウ厶、 s e c —ブチルリチウム、 1 e r t 一ブチルリチウム、 t e r t 一ブトキシカリウ厶などの存在下で行ない、その使用量は基質に対して 1 〜 3当量であるのが望まし。反応は溶媒中で行なうのが望ましく、テトラヒドロフラン、ェ一テル、ジォヰサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル厶アミドどを甩いることができる。また、反応温度は、 2 0〜： ί 2 0 t で行うのが望ましい。 [第一工程

(式中、 Υは一 C H₂— C H₂—または _C H = C H—であり、 Rはテトラヒドロビラニル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基またはべンジル基である。）

本工程は、上式（IV) で示されるピリジルォキシ誘導体の水酸基の保護基 Rを脱保護させ、上式（V) で示されるピリジルォキシ誘導体を製造する工程である。

反応は、塩酸、硫酸、酢酸、 p — トルエンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸ピリジン塩などの酸触媒の存在下で行ない、その使用量は基質に対して 0. 1〜 3当量であるのが望ましい。反応は溶媒中で行なうのが望ましく、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン一水、テトラヒドロフラン一氷、水などを用いることができる。また、反応温度は、 0〜 8 0 °Cで行なうのが望ましい。 =第三工程:

(式中、 Yは一 C H₂— C H₂—または一 C H = C H—であり、 Xは C 1 一、 B r—、 C H a S 0₃-. 。 ₃5〇 ₃—またはー（：11₃— C₆H₄— S〇₃—である。）

本工程は、上式（V) で示されるピリジルォヰシ誘導体をハロゲン化またはスルホニル化し、上式（VI) で示されるピリジルォキシ誘導体を製造する工程である。

反応は、塩化チォニル、塩化 P — トルェンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルォロメタンスルホニル、四塩化炭素一トリフヱニルホスフイン、四臭化炭素一トリフヱニルホスフィンなどの存在下で行ない、その使用量は基質に対して 1〜 3当量であるのが望ましい。また、反応には塩基を用いるのが好ましく、トリエチルァミン、ピリジン、炭酸力リウ厶、炭酸ナトリウムなどを用いることができ、その使用量は基質に対して 1〜 3当量であるのが望ましい c 反応は溶媒中で行なうのが望ましく、ジクロロメタン、クロロル厶、ベンゼン、トルエン、酢酸ェチル、ジメチルホルム了ミドどを用いることができる。また、反応温度は、 0〜； 3 G : 行うのが望ましい = 第四工程

(式中、 Yは一 C H₂— C H₂—または一 C H - C H—であり、 Xは C 1 一、 B r —、 C H ₃ S 〇 ₃—、 C F ₃ S 0₃—または p— C H₃— C ₆H₄— S〇 ₃—である。）

本工程は、上式（VI) で示されるピリジルォキシ誘導体をフタルィミドィヒし、上式（ I ) で示されるフタルイミド化合物を製造する _C禾王であ o

反応は、ピリジルォキシ誘導体 1 モルに対してフタルイミド力リゥムを 1 モル用いて行なうが、相間移動触媒の存在下に反応させると速やかに反応を完結させることができる。相問移動触媒としては硫酸水素テトラ一 n — ブチル了ンモニゥム、塩化テトラ一 11 一プチルアンモニゥ厶、吳化テトラ一 ri —ブチル了ンモニゥ厶などを用いることができ、その使用量は基質に対して ϋ . 0 1〜 3当 fiであるのが望ましい。反応は溶媒中で行うのが望ましく、ベンゼン、トルェン、了セトニトリル、酢酸ェチルなどを ¾ る二とができる：.. また、反応温度は、 0 〜 1 0 0 X：で行なうのが望ましい。

上のようにして上式（ I ) で示されるフタルイミド化合物を製造することができる。

また、上式（ I ) で示されるフタルイミド化合物は、常法に従つて酸付加塩とすることができ、固体として単離することができる。酸としては、塩酸、臭化永素酸、硝酸、硫酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、フタル酸などを使用することができる。フタルイミド化合物の酸付加塩としては、具体的には

X - ( 4 — ( 4 - ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s— 2 —ブテニル）フタルイミド ' 2塩酸 ' エタノール塩、 X— ( 4 - ( 4 - ( 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 — ォキシ）一 c i s - 2 ーブテニル）フタルイミド · 2硝酸塩、 N— ( 4 一 ( 4 - ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ） - c i s — 2 —ブテニル）フタルイミド ' マレイン酸塩、 N— ( 4 一 ( - ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）ブチル）フタルイミド . フマル酸塩などを例示することができる。このフタルイミド化合物の酸付加塩は、再結晶法により精製することが可能である。

上式（ I ) で示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩は、フタロイル基の脱保護により容易に前記の式（K ) で示されるアミン体に変換することができ、前記の中間体（K ) の製造に有用化合物である。特にフタルイミド化合物の酸付加塩は、再結晶法により容易に精製することが可能であることから変換後の前記の式（DO で示されるアミン体の純度を容易に向上させることができ、また、それによつてアミン体（K ) より誘導される前記の式（W ) や式

( V£ j 等で示される抗清瘍剤の钝度の向上にも寄与することができ、 ¾めて有な化合物である。 [実施例二

以下、実施例より本発明を具体的に説明する

実施例 1

水素化ナトリウム（ 6 0 %純度、 4. 5 6 g ) をテトラヒドロフラン（ 1 0 0 m l ) およびジメチルホルムアミド（ 5 m l ) に懸濁させ、氷冷下、上式（ Π ) で示される 2 —クロ口一 4 一（ 1 ーピぺリジニルメチル）ピリジン（ 1 5. 0 g ) および上式（X ΙΠ ) で示される 4 — ( 2 —ォキシテトラヒドロビラニル）一 c i s — 2 —ブテン一 1 一オール（ 1 2. 3 g ) を滴下した後、徐々に室温まで温度を上げ、さらに温度を上げて 1 1 時間還流した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、上式（X IV) で示される 2 — ( 4 ― ( 2 —ォキシテトラヒドロビラニル）一 c i s — 2 —ブテン一 1 —ォキシ）一 4 — ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジン（ 2 2. 5 g、 9 1 . 3 % ) を得た。実施例 2

i T

z

上式（XIV) で示される 2 — （ 4 一（ 2 —ォキシテトラヒドロピラニル）一じ i s— 2 —ブテン一 1 —ォキシ）一 4 一（ 1 —ピペリジニルメチル）ピリジン（ 2 2. 5 g ) を酢酸ェチル（ 1 0 0 m l ) に溶解し、 1 N— H C 1 ( 1 0 0 m l ) を加えて室温で 2時間攪拌した。反応終了後、水層を分離し、酢酸ェチルで洗浄後、炭酸力リゥムでアル力リ性とし、ジクロ πメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去して上式（X V) で示される 4 一 ( 4 - ( 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテン一 1 一オール（ 1 5. 5 g、 9 1. 0 %) を得た。

I R ( c m"¹, f i l m)

3 3 7 0 , 2 9 3 5 , 1 6 1

1 K - X M R ( δ , C D C )

1. 3 ΰ〜 1 . 了 5 ( 6 Η , m ) ，

H , m ) ， 3. 4 0 ( 2 H, s ) ，

4. 3 2 ( 2 H, d , J = 6 H z ) 4. 9 9 ( 2 H, d , J 二 6 H 2 ) ， 5 5 7〜 6. 0 9 ( 2 H， m ) ， 6. 了 4 ( 1 H， s ) , 6 8 9 ( 1 H, d， J - 5 fl z ) , S . 0 実施例 3

上式（X V) で示される 4 — ( 4 - ( 1 — ピベリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテン一 1 —ォ―ル（ 1 5. 5 g ) をジクロロメタン（ 2 0 0 m l ) に溶解し、無氷炭酸力リウ厶（ 9. 4 g ) を懸濁させ、氷冷下、塩化チォニル（ 1 0. 2 g ) のジクロロメタン（ 2 0 m l ) 溶液を滴下し、徐々に室温まで温度を上げ、 2時間攪拌した。反応終了後、 5 %炭酸水素ナトリウム氷溶液を加え、有機層を分離し、 1. 5 N— H C 1 で抽出し、トルェンで洗浄後、炭酸力リゥ厶で了ルカリ性とし、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して上式（XVI) で示される 1 一クロ口一 4 一 ( 4 - ( 1 —ピペリジニルメチル）ピリジル一 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテン（ 1 4. 7 g、 8 8. 6 % ) を含むトルェン溶液（ 8 0 m 1 ) を得た。実施例 4

3

十 (XI)

I,

Π Τ 丁

上式（ X VI ) で示される 1 —クロ一 4 — ( 4 一（ 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s _ 2 —ブテン（ 1 4 ,

5

7 g ) を含むトルェン溶液（ 8 G m 1 ) に、上式（X Π ) で示されるフタルイミドカリウム（ 1 3. 2 g ) 、硫酸水素テトラー π—ブチルアンモニゥ厶（ 1. 4 5 g ) を懸濁させ、 8 0 tで 2時間反応させた。冷却後、反応液を 1 X— N a 〇 Hで洗浄し、飽和食塩水で浼浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、瀘過し、溶媒を留去して上式（XW) で示される N— ( 4 - ( 4 一（ 1 ーピベリジ二ルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタルイミド（ 1 8. Q g、 8 7. 8 %) を得た。

I R ( c m^{- 1}, f i 1 m

2 9 3 5 , 1 7 7 Q , 1 7 1 , 1 6 1 5

¹ H - X M R ( o , C D C ")

9 H , m ) , 3. 4 1 ( 2 H , s ) , 4. 4 7 ( 2 H , d , J = 6 H z ) , 5. 1 2 ( 2 H, d , J = 6 H z ) , 5. 5 0 ~ 6. 1 5 ( 2 H, m ) , 6. 7 5 ( 1 H , s ) , 6. 8 9

( 2 H, d , J = 5 H z ) , 7. 6 5〜 7. 9 7 ( 4 H, m) ， 8. 0 8 ( 2 H， d , J = 5 H z )

実施例 5

- i

5 2 HC 1 · E t〇H 上式（X ) で示される N— ( 4 - ( 4 — ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタリレイミド（ 3. 2 9 g ) をエタノール（ 3 0 m l ) に溶解し、これに塩化氷素ガスを通じて氷冷した。析出した白色結晶を濾別し、ェタノ —ルー n —へキサンで洗浄し、乾燥して上式（XVIII) で示される N 一（ 4 一（ 4 一（ 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ） - c i s _ 2 —ブテニル）フタルイミド ' 2塩酸 ' エタノール塩 ( 3. 7 0 g、 8 6. 2 %) を得た。

m . p .

1 5 5〜 1 ？ 0 で（分解）

I R ( c m"¹, K B r )

3 4 0 8 , 2 9 8 , 2 6 3 2 , 2 5 3 2 , 1 7 6 8 , 1 7 1 4， 1 6 1 6， 1 3 9 4 , 1 2 9

1 Η - X M R ( δ , D S 0 - d 6 )

1 . 0 6 ( 3 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 1 . 2 卜 1 . 4 2 ( 1 Η, m ) ， 1 . 6 7〜； I . 9 4 ( 5 Η , m) , 2. 8 0 〜 2. 1 ( 2 Κ, m) , 3. 2 8 ( 2 Η , d , J = 1 2 Η 3. 4 5 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 4. 2 6 ( 2 H d , J = 6 H z ) , 4. 3 6 ( 2 H, d， J 二？ H z ) , 5 0 5 ( 2 H, d， J = 6 H z ) , 5. 6 2 ~ . 7 1 ( 1 H m) , o . 8 0 - 5. 8 9 ( 1 H, m) ， 7. 1 8 ( 1 H, s ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J = 6 H ) , 7. 8 2〜？ . 9 1 ( H, m) ， 8. 2 δ ( 1 H， d , J = 6 H z ) , 1 1. 2 0 ( 1 H , b r o a d )

実施例 6

上式（X W) で示される N— ( 4 - ( 4 一（ 1 ーピペリジニルメチル）ピリジル一 2 —ォヰシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタルイミド（ 2. 2 5 g ) をエタノール（ 3 0 m l ) に溶解し、これに濃硙酸（ S 1 %純度、 1. 3 m l ) を加え、冷蔵庫で 2 日冷却した, 析出した結晶を濾別し、乾燥して上式（XIX) で示される N— ( 4 一 ( - ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s— 2 —ブテニル）フタルイミド · 2硝酸塩（ 2. ？ G g、 9 0. 7 %) を得た。

m . p .

I 1 4〜 1 1 6 °C (分解）

I R ( c m " ¹ , K E r )

K, m) , 3. 2 0 ~ 3. 5 5 ( 2 H, m) , 4. 3 6 ( 2 H， s ) , 4. 3 8 ( 2 H, d , J - 6 H z ) , 5. 1 0 ( 2 H, d， J = 6 H z ) , 5. 5 5〜 6. 0 5 ( 2 H, m) , 7. 0 6 ( 1 H, s ) ， 7. 1 9 ( 1 H, d , J - 5 I-I z ) , 7. 9 1 ( H, s ) ， 8. 3 2 ( 1 H， d , J = 5 H z ) , 9. 5 3 ( H, b s )

実施例 Ί

HO〇C COOH 上式（X で示される N— ( 4 - ( 4 - ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタルイミド（ 3. 3 3 g ) をエタノール（ 3 5 m l ) に溶解し、これにマレイン酸（ 1. 0 9 g ) を加え、 2時間氷冷した。析出した白 9色結 o 1 曰

曰曰を濾別し、乾燥して上式（X X) で示される N— ( 4 - ( 4 - 6

( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —才キシ）一 c i s 一 2 ーブテニル）フタルイミド ' マレイン酸塩（ 4. 0 0 g、 9 2. 6

%) を得た。

ΠΊ . P .

1 4 8〜 1 5 0 C (分解）

I R ( c m-¹, K B r )

3 4 6 8 , 2 9 0 , 2 3 6 , 1 7 7 0 , 1 7 1 0

2 0 , 1 5 6 8， 1 4 5 6 , 1 3 9 2 , 1 0 6 6， 9

8 7 4 , 7 1 [-, ¹ H一 X M R ( δ , D M S 0 - d B )

1 . 3 6〜 1 . 9 3 ( 6 H, m) 2 . 9 0〜 3 . 2 0 ( 4 H , m) , . 2 3 ( 2 H, s ) 4 . 3 9 ( 2 H, d， J = 6 E z ) , D . 0 9 ( 2 H， d J = 6 H z ) , 5 . δ δ ~ 6 . 0 0 ( 2 H, m ) ， 6 . 1 2 ( 2

( 1 H， s ) , Ί . 1 6 ( 1 H, d , J

2 ( H, s ) , 8 . 3 1 ( 1 H， d , J = 5 H z ) 実施例 8

永素化ナトリウム（ 6 0 %純度、 1 3 . 2 9 g ) をテトラヒドロフラン（ 2 5 0 m l ) およぴジメチルホルム了ミド（ 1 5 τη 1 ) に態 ¾|させ、永冷下、上式（ Π ) で示される 2 —クロ口一 4 一（ 1 一ピぺリジニルメチル）ピリジン（ 5 0 . 0 g ) および上式（ X X I ) で示される 4 一（ 2 —ォキシテトラヒドロビラニル）一ブタン一 i 一； rール（ 4 1 . 4 g ) を滴下した後、徐々に室温まで温度を上げ、さらに温度を上げて i 5時間還流した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで拍し、永、飽¾食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、瀘過し、溶媒を留去し、シリカゲルカラ厶クロマトグラフノーにして精製し、上式（X X H ) で示される 2 — （ 4 一 ( - ォヰシテトラヒドロビラニル）一ブタン - 1 ーォキシ）一 4 一（ 1 —ピぺリジニルメチル）ピリジン（ 7 4. 5 g、 9 0. 1 % ) を ί

実施例 δ

5 z

8

上式（ X X D ) で示される 2 — ( 4 - ( 2 —ォキシテトラヒドロビラニル） —ブタン— 1 —ォキシ）一 4 — ( 1 ー 3 ピペリジニルメチル）ピリジン（？ 4. 5 g ) を酢酸ェチル（ 4 0 0 m l ) に溶解し

H

1 X - H C 1 ( 3 4 0 m l ) を加えて室温で 1 2時間攪拌した。反応終了後、水層を分離し、酢酸ェチルで洗浄後、炭酸力リウ dムでァルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水 J C 1 G硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去して上式（xxm) で示さ riる 4 一 ( 4 - ( 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 — ォキシ）一ブタン一 1 —オール（ 5 0. 4 g、 8 9. 2 % ) を得た

1 K一 X MR ( δ , C D C 1 ₃)

i . C^! 0〜 2 0 4 ( 1 O K, m ) , 2

( 4 H, m ) 2. 7 5 ( 1 H , b r o

( 2 H , s ) 3. 7 1 ( 2 H， t , J

： ( 2 K, t , JJ == 6 H z ) , 6. 7 1 ( 1 1, s )

8 5 ( I II, d , J

5 H 2 ) 2 o

i o

3

0

κ

上式（xxm) で示される 4一 ( 4 - ( 1ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一ブタン一 1 一オール（ 5 0. 0 g ) をジクロロメタン（ 5 0 0 m l ) に溶解し、トリ二ェチルァミン（ 4 7. 8 g ) を加え、氷冷下、メタンスルホニルクロライド（ 3 6. 8 g ) を滴下し、徐々に室温まで温度を上げ、 1 時間攪拌 ζした。反応終了後、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、瀘過し、溶媒を留去して上式（X 82 ο XIV) で示される 1 一メタンスルホニルォヰシー 4 一（ 4 一（ 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一ブタン（ 5 8. 5 g、 9 4. 8 %) を得た。

H - N R ( δ , C D C 1 ₃)

1. 0 9 ~ 1. 7 5 ( 6 H， τη ) , · 1

Κ, τη ) , 2. 1 卜 2. 5 3 ( 4 H

Η， s ) ， 3. 1 ( 2 H , s ) , 4

Κ , m ) , t! . 7 1 ( 1 H , s ) , 6 S 6 ( 1 Η , d， J

— 0 i 2 ) , 8 実旌例 1 1

上式（xxw) で示される i 一メタンスルホニルォキシ一 4 一

( 4 一（ 1 —ピベリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）ーブタン（ 5 8. 5 g ) をァセトニトリル（ 4 0 0 m l ) に溶解し、上式

(X Π ) で示されるフタルイミドカリウム（ 5 2. 6 g ) 、硫酸水素テトラー n—ブチル了ンモニゥム（ 3. 9 g ) を懸濁させ、 5時間還流した。冷却後、反応液を濾過し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1 λ'— N a 〇 Hで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、瀘過し、溶媒を留去して上式（X X V ) で示される X— （ 4 一（ 4 — ( 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）ブチル）フタリレイミド（ 6 0. 2 g、 8 5. 4 を得た。

m . p .

4 6〜 4 8 。C ί R ( c m"¹, f i l m)

2 9 4 0 , 2 8 5 6 , 2 7 9 6 , 1 7 7 2 , 1 7 1 2， 1 6 1 4 , 1 5 6 0 , 1 4 7 0 , 1 4 2 2 , 1 3 9 8 , 1 3 7 2 1 0 4 4 , 7 2 0

¹ H— NM R ( o , C D C ")

1. 2 ト 1. ? 2 ( 6 H, m) , 1. 7 卜 1 . 9 9 ( H, m) , . 2 0〜 2. 4 8 ( 4 H, m) , 3. 3 9 ( 2 H, s ) ， 3. 6 0〜 3. 8 8 ( 2 H, m) ， 4. 1 4〜 4 4 1 ( 2 H, m) , 6. 6 7 ( 1 H , s ) ， 6. 8 3 ( 1 H d , J = 5 H z ) , 7. 5 2〜 7. 9 2 ( 4 H， m) ， 8

0 2 ( 1 H, d , J = 5 H z )

実施例 1 2

上式（X X V) で示される X— ( 4 - ( 4 - ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）ブチル）フタルイミド（ 0. 5 0 g ) とフマル酸（ 0. 3 ？ g ) をエタノール（ 2 0 m ] ) に熱時溶解し、溶液量が約 5 m 1 になるまで減圧下、濃縮し、氷冷下に 1 2 時間放置した。沂 Sした結晶を瀘別し、乾燥して白色結晶の上式 ( X X VI) で示される X— （ 4 一 ( 4 - ( 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）ブチル）フタルイミド · フマル酸塩（ 0. 5 2 g、 8 0. 3 %) を得た。

IT . 1 0 ト 1 0 6 °C

I R ( c m"¹, K B r )

3 4 6 0 , 2 8 , 2 6 0 , 2 5 0 , 1 7 6 8 , 1 7 1 2 , 1 6 5 0 , 1 6 1 2 , 1 5 6 2 , 1 2 8 , 1 3 9 8 , 1 3 6 4 , 1 3 0 6 , 1 1 6 8 , 1 0 5 8 , 9 8 4 , 7 1 , 6 4 6

¹ H - - NN MM RR (( δδ ,, D M S 0 - d ₆)

1 . 2 0〜 1 9 8 ( 1 0 H, m) ， 2. 3 2〜 2. 6 8 ( H, m) 3. 4 2〜 3. 8 0 ( 2 H, s， 2 H , m ) , 4. 0 8 ~ 4 4 0 ( 2 H, m) ， 6. 6 2 ( 2 H, s ) ,

6. 7 4 ( 1 H, s ) 6. 9 3 ( 1 H， d， J = 5 H z ) ,

7. 8 4 ( 4 H, s ) 8. 0 5 ( 1 H, d， J = 5 H z ) ,

9. 2 2 ( 2 H, b r o a d )

[発明の効果]

本発明は、医薬品、特にヒスタミン H ₂受容体拮抗作用に基づく抗潰瘍剤の製造中間体として有用な化合物である前記の式（ I ) で示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩を提供するものである。特にフタルイミド化合物の酸付加塩は、再結晶法により容易に精製することが可能であり、それによつて本発明のフタルイミド化合物およびその酸付加塩より誘導される前記の式（\¾) や式（\ 〉等で示される抗潰瘍剤の純度の向上に寄与することができるという効果を奏する。

Claims

求の範

1 . 次式（ I )

π

(式中、 Yは一 C H ₂— C H ₂—または一 C H = C H—である。 ) で示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩。

2 . X— ( 4 - ( 4 - ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 — ォキシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタルイミドおよびその酸付加塩である請求の範囲第 1項に記載の化合物。

3 . N - ( 4 一（ 4 一（ 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 — ォキシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタルイミド ' 2塩酸 ' エタノ —ル塩である請求の範西第 2項に記載の化合物。

4 . X - ( 4 — ( 4 一（ 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 — ォキシ）一 c i s — 2 —ブテュル）フタルイミド ' 2硝酸塩である請求の範囲第 2項に記載の化合物。

5 . X - ( 4 - ( 4 - ( 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 — ォキシ）一 c i s — 2 —ブテュル）フタルイミド ' マレイン酸塩である請求 ø範囲第 2項に記載の化合物。

6 . X - ( 4 - ( 4 一（ 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 — ォキシ）一 t r a Ώ s — 2 —ブテニル）フタルイミドおよびその酸付お塩である請求の範囲第 1 項に記載の化合物。

7 . X - ( 4 一（ 4 一（ 1 ーピペリジニルメチル）ピリジルー 2 — ォキシ）ブチル）フタルイミドおよびその酸付加塩である請求の範 mm I 項に記載の化合锈。

8. N - ( 4 - ( 4 - ( 1 — ピベリジニルメチル）ピリジル一 2 — ォキシ）プチル）フタルイミド . フマル酸塩である請求の範囲第？項に記載の化合物 _c

9. 次式（ Π )

で示される 2 —クロロー 4 — ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリシンと次式（m)

Η〇Αγ, ヽ OR (I)

(式中、 Yは一 C H₂— C H₂—または _ C H二 C H—であり、 Rはテトラヒドロビラニル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基またはべンジル基である。）

で示されるアルコール誘導体を反応させて次式（IV)

(式中、 Yは一 C H ₂— C H ₂—または一 C H二 C H—であり、 Rはテトラヒドロビラ二ル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基またはべンジル基である。）

で示されるピリジルォキシ誘導体とし、その水酸基の保護基 Rを脱保護させて次式（V )

(式中、 Υは一 C Η₂— C Η ₂—または一 C Η = C Η—である。）で示されるピリジルォキシ誘導体とし、これをハロゲン化またはスルホニル化して次式（VI)

(式中、 Υは一 C Η₂— C Η₂—または一 C Η = C Η—であり、 Xは C 1 一、 B r―、 C H₃S 0₃—、 C F ₃ S〇₃—または p— C H₃— C ₆H₄— S〇₃—である。 )

で示されるピリジルォキシ誘導体とした後、フタルイミド化し、さらに必要に応じて酸と反応させることを特徴とする次式（ I )

示されるフタルイミド化合物およびその酸付加塩の製造方法。

1 n 0 . 酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、シユウ酸、コハク酸、マンイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸またはフタル酸である請求の is 第 9項に記載の製造方法。

： 1. 生成物が X— （ 4 一 ( 4 - ( 1 —ピベリジ二ルメチル）ピリジル一 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタルイミドおよびその酸付加塩である請求の範囲第 S項に記載の製造方法。

1 2. 生成 ¾が X— ( 4 - ( 4 一（ 1 ーピベリジニルメチル）ピリジル一 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタゾレイミド - 2塩酸，エタノール塩である請求の範囲第 1 1項に記載の製造方法。

1 3 . 生成物が N— ( 4 - ( 4 一（ 1 ーピベリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c 】 s — 2 —ブテニル）フタルイミド ' 2硝酸塩である請求の範囲第 1 1項に記載の製造方法。

1 4 . 生成物が K一（ 4 一 ( 4 - ( 1 —ピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）一 c i s — 2 —ブテニル）フタルイミド · マレイン酸塩である請求の範囲第 1 1 項に記載の製造方法。

1 5 . 生成物が N - ( 4 - ( 4 — ( 1 ーピペリジニルメチル）ピリジル _ 2 —ォキシ）一 t r a n s — 2 —ブテニル）フタルイミドぉよびその酸付加塩である請求の範囲第 9項に記載の製造方法。

1 6 . 生成物が N - ( 4 - ( 4 一（ 1 —ピベリジニルメチル）ピリジル一 2 —ォキシ）プチル）フタルイミドおよびその酸付加塩である請求の範面第 9項に記載の製造方法。

1 7 . 生成物が N— （ 4 — ( 4 — ( 1 —ピペリジニルメチル）ピリジルー 2 —ォキシ）プチル）フタルイミド · フマル酸塩である請求の範囲第 1 6項に記載の製造方法。