JPS6366312B2

JPS6366312B2 -

Info

Publication number: JPS6366312B2
Application number: JP10220080A
Authority: JP
Inventors: Atsuki Nishimura; Shunsuke Naruto; Yukinobu Shoji
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-07-24
Filing date: 1980-07-24
Publication date: 1988-12-20
Also published as: JPS5726662A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、鎮痙作用、鎮痛作用等を有する、新
規で有用なジ置換アミノアルコキシベンゼン誘導
体に関する。更に詳しくは、一般式（）（式中、R₁は１，２−ベンズイソキサゾール−
３−イル基、２−チエニル基または３−インドリ
ル基を意味し、R₃は水素原子またはシアノ基を
意味し、R₃およびR₄は同一または異なつて低級
アルキル基を意味するか、あるいは隣接する窒素
原子とともにピペリジノ基またはモルホリノ基を
形成してもよく、ｎは２または３を意味し、破線
は場合により存在する二重結合を意味するが、
R₁が１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル
基で、R₂がシアノ基、破線が二重結合を意味す
る場合を除く。）で表わされるジ置換アミノアル
コキシベンゼン誘導体およびその製造法に関す
る。本明細書において、「低級」とはこの語で修飾
された基の炭素原子数が４個までであることを意
味する。式（）においてR₂がシアノ基で、破線が二
重結合を意味する化合物は、例えば一般式（） R₁′CH₂CN （）（式中、R₁′は２−チエニル基または３−インド
リル基を意味する。）で表わされるアセトニトリル誘導体と一般式
（）（式中、R₃、R₄およびｎは前掲に同じものを意
味する。）で表わされるベンズアルデヒド誘導体とを縮合さ
せることにより製造することができる。式（）
の化合物と式（）の化合物との反応は、通常、
溶媒中で触媒の存在下に行われる。溶媒として
は、通常のKnoevenagel反応で用いられる溶媒を
使用することができ、例えばベンゼン、トルエ
ン、シクロヘキサン等の炭化水素類、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類があげられ
る。触媒としては、塩基、または塩基の有機酸塩
と有機酸との組合わせが有利に用いられる。塩基
としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等のアルカリ金属水素化物、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン
等の有機アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、種々の陰イオン
交換樹脂があげられる。また式（）の化合物が
それ自体塩基性触媒を兼ねることもできる。塩基
の有機酸塩と有機酸との組合わせとしては、例え
ば酢酸アンモニウム酢酸があげられる。反応温度
は特に限定されないが、通常室温ないし溶媒の沸
点程度の加熱下に行われる。反応時間は触媒の種
類、溶媒、反応温度により異なるが、通常５分な
いし96時間で反応が終了する。本反応は脱水を伴
う反応なので、生成する水を反応系外に除くこと
により、反応を円滑に進めることができる。例え
ば、ベンゼンまたはトルエンを反応溶媒に用い、
脱水装置を付した反応器中で反応を行つて生成す
る水を溶媒と共沸させて除くのが有利である。式（）においてR₂が水素原子に、破線が二
重結合を意味する化合物は、例えば一般式（） R₁CH₂X （）（式中、R₁は前掲に同じものを意味し、Ｘはハ
ロゲン原子を意味する。）で表わされるハロゲン化合物とトリフエニルホス
フインから得られるホスホニウム塩に塩基を作用
させてイリド化合物を得、次いでこの化合物と式
（）の化合物とをWitting反応に付すことによ
り製造することができる。これらの反応は常法に従つて実施することがで
きる。例えば、ホスホニウム塩の合成は、式
（）のハロゲン化合物とトリフエニルホスフイ
ンとをトルエン等の不活性溶媒中で数時間加熱す
ることにより行われる。ホスホニウム塩からイリ
ド化合物への交換およびイリド化合物と式（）
の化合物との反応は、通常のWittig反応条件下に
行われる。例えば、好ましくは不活性ガスの気流
中、ホスホニウム塩とアルカリ金属水素化物（例
水素化ナトリウム）等の塩基とをテトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類中で反応させ
てイリド化合物を生成させ、次いで式（）の化
合物を加えて反応させることにより行われる。反
応は通常室温で行われ、数時間で完結する。式（）において破線が二重結合を意味しない
化合物、すなわち単結合を有する化合物は、例え
ば一般式（′）（式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびｎは前掲に同じ
ものを意味する。）で表わされる化合物をギ酸で還元することにより
製造することができる。本還元反応はギ酸−トリアルキルアミンの共沸
混合物〔有機合成化学協会誌34、37（1976）参照〕
を用いることにより有利に行われる。トリアルキ
ルアミンとしてはトリエチルアミンが特に好まし
い。本反応はジメチルホルムアミド等の溶媒中、
130〜150℃で10〜25時間反応させることにより好
適に行われる。式（）においてR₂が水素原子で、単結合を
有する化合物はまた、式（′）においてR₂がシ
アノ基である化合物とギ酸−トリアルキルアミン
とを無溶媒下に、比較的高温度、例えば170〜180
℃で、10〜25時間反応させることによつても製造
することができる。上記各製法により生成する式（）の化合物
は、常法に従つて単離、精製される。式（）の化合物は、常法に従つて生理的に許
容される無機または有機酸類と処理することによ
り酸付加塩に導くことができ、これらの塩類およ
びその水和物も本発明に包含される。塩形成に用
いられる無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸が、また
有機酸としては、例えばクエン酸、シユウ酸、フ
マール酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、アコニ
チン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸が
あげられる。式（）の化合物およびその生理的に許容され
る塩類は、優れた鎮痙作用、鎮痛作用等を有し、
消化管鎮痙剤、鎮痛剤、鎮痛・鎮痙剤等の医薬と
して有用である。本発明の代表的化合物の鎮痙作用について試験
した結果を表１に示す。試験は、モルモツトより
摘出した回脹片を用いてパトンの方法（Br.J.
Pharmacol.12、119（1957）〕に準じて行い、経壁
刺激（５ヘルツ、0.1ミリ秒、20ボルト）による
収縮を50％抑制する試験化合物の濃度（ID₅₀）を
算出した。

【表】

【表】以下に実施例および参考例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。なお、化合物の同定
は元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行つた。実施例１２−（２−チエニル）−３−〔２−（２−ピペリジ
ノエトキシ）フエニル〕アクリロニトリル塩酸
塩２−チエニルアセトニトリル0.7ｇと２−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンズアルデヒド1.35ｇを
エタノール15mlに溶解し、カリウムtert−ブトキ
シド50mgを加え、室温で15分間撹拌する。反応液
にトルエンを加え、減圧下にエタノールを留去す
る。残部に５％塩酸を加えて振とうした後、水層
をアンモニア水でアルカリ性とし、トルエンで抽
出する。トルエン層で無水炭酸ナトリウムで乾燥
後、トルエンを留去し、残渣に塩酸−エタノール
溶液を加えて弱酸性とした後、減圧下に濃縮す
る。得られる粗製の塩酸塩をエタノールとエーテ
ルの混液から再結晶して融点237〜240℃の目的物
0.85ｇを得た。実施例２２−（２−チエニル）−３−〔２−（２−ジエチル
アミノエトキシ）フエニル〕アクリロニトリル
塩酸塩２−チエニルアセトニトリル0.5ｇと２−（２−
ジエチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド0.9
ｇをエタノール12mlに溶解し、カリウムtert−ブ
トキシド50mgを加え、室温で15分間撹拌する。反
応液にトルエンを加え、減圧下にエタノールを留
去する。残部に塩酸−エタノール溶液を加えて氷
冷する。析出する粗塩酸塩を取し、イソプロピ
ルアルコールとエーテルの混液から再結晶して目
的物0.7ｇを得た。融点147〜149℃ 実施例３〜６対応する原料化合物を用い、実施例２と同様に
反応・処理して、表２に示す化合物を得た。

【表】実施例７２−（３−インドリル）−２−〔２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フエニル〕アクリロニトリ
ル無水エタノール20mlにナトリウム0.25ｇを溶解
し、３−インドリルアセトニトリル1.5ｇを加え
て室温で30分間撹拌する。この混合物に、２−
（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒ
ド1.9ｇを無水エタノール190mlに溶解したものを
加え、室温で４日間撹拌する。エタノールを減圧
下に留去し、残渣をエタノールから再結晶して目
的物1.0ｇを得た。融点 127〜128℃ 実施例８〜10 対応する原料化合物を用い、実施例７と同様に
反応・処理して、表３に示す化合物を得た。

【表】実施例 11 １−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−２−〔２−（２−ピペリジノエトキシ）フ
エニル〕エチレン塩酸塩３−ブロモメチル−１，２−ベンズイソキサゾ
ール20ｇとトリフエニルホスフイン26ｇをトルエ
ン200mlに加え、90℃で８時間加熱する。反応液
を氷冷し、沈澱物を取してホスホニウム塩39.7
ｇを得た。窒素気流中、上記ホスホニウム塩4.5ｇを無水
テトラヒドロフラン40mlに溶解し、水素化ナトリ
ウム0.24ｇを加え、室温で１時間撹拌する。この
混合物に、２−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ズアルデヒド2.1ｇを無水テトラヒドロフラン５
mlに溶解したものを加え、室温で３時間撹拌す
る。反応液を過し、液を濃縮する。残渣にエ
ーテルと５％塩酸を加えて振とうする。水層を５
％炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣を塩酸−エタ
ノール溶液で処理して塩酸塩とする。得られる結
晶をエタノールから再結晶して目的物1.4ｇを得
た。融点 219〜222℃ 実施例 12〜14 対応する原料化合物を用い、実施例11と同様に
反応・処理して、表４に示す化合物を得た。

【表】実施例 15 ２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−３−〔２−（２−ピペリジノエトキシ）フ
エニル〕プロピオニトリル臭化水素酸塩２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−３−〔２−（２−ピペリジノエトキシ）フエ
ニル〕アクロニトリル1.5ｇ、ジメチルホルムア
ミド６mlおよびギ酸−トリエチルアミン共沸混合
物５mlより成る混合物を130℃で22時間加熱する。
反応混合物に５％炭酸ナトリウム水溶液とトルエ
ンを加えて振とうする。トルエン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮し、油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製する。３％メ
タノール−クロロホルム流出部を集め、溶媒を留
去し、残渣を臭化水素酸−エタノール溶液で処理
して臭化水素酸塩とする。得られる結晶をエタノ
ールとエーテルの混液から再結晶して目的物1.13
ｇを得た。融点 182〜184℃ 実施例 16 ２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−３−〔２−（２−モルホリノエトキシ）フ
エニル〕プロピオニトリル臭化水素酸塩２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−３−〔２−モルホリノエトキシ）フエニル〕
アクリロニトリル1.7ｇ、ジメチルホルムアミド
６mlおよびギ酸−トリエチルアミン共沸混合物５
mlより成る混合物を実施例15と同様に処理して目
的物1.5ｇを得た。融点 168〜170℃ 実施例 17 １−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−２−〔２−（２−ピペリジノエトキシ）フ
エニル〕エタン塩酸塩２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−３−〔２−（２−ピペリジノエトキシ）フエ
ニル〕アクリロニトリル1.5ｇおよびギ酸−トリ
エチルアミン共沸混合物15より成る混合物を180
℃で21時間加熱する。反応混合物に５％炭酸ナト
リウム水溶液とトルエンを加えて振とうする。ト
ルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、残渣にエーテルを加える。エーテル難溶部の
酸アミド体を除去し、エーテル易溶部をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製する。クロロ
ホルムで流出する初めの画分を集め、塩酸−エタ
ノール溶液で処理して塩酸塩とし、イソプロピル
アルコールとエーテルの混液から再結晶して目的
物0.7ｇを得た。融点 134〜135℃ 参考例１２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−３−〔２−（２−ピペリジノエトキシ）フ
エニル〕アクリロニトリル塩酸塩ジーン・アンド・スタークの脱水装置を付し
て、１，２−ベンズイソキサゾール−３−アセト
ニトリル３ｇ、トルエン100ml、２−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンズアルデド4.45ｇおよびピペ
リジン0.1mlより成る混合物を18時間加熱還流さ
せる。冷後、反応液に塩酸−エタノール溶液を加
えて酸性としたのち氷冷する。析出する結晶を
取し、メタノールとエタタノールの混液から再結
晶して目的物4.06ｇを得た。融点 197〜199℃ 参考例２２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−３−〔２−（２−モルホリノエトキシ）フ
エニル〕アクリロニトリル塩酸塩参考例１における２−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンズアルデヒドの代りに２−（２−モルホ
リノエトキシ）ベンズアルデヒドを用い、20時間
加熱還流させた後、反応液を参考例１と同様に処
理し、得られる結晶をメタノールから再結晶して
目的物6.28ｇを得た。融点 193〜195℃

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は１，２−ベンズイソキサゾール−
３−イル基、２−チエニル基または３−インドリ
ル基を意味し、R₂は水素原子またはシアノ基を
意味し、R₃およびR₄は同一または異なつて低級
アルキル基を意味するか、あるいは隣接する窒素
原子とともにピペリジノ基またはモルホリノ基を
形成してもよく、ｎは２または３を意味し、破線
は場合により存在する二重結合を意味するが、
R₁が１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル
基で、R₂がシアノ基、破線が二重結合を意味す
る場合を除く。）で表わされるジ置換アミノアルコキシベンゼン誘
導体。