CN101747261B

CN101747261B - 4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法

Info

Publication number: CN101747261B
Application number: CN2008102046907A
Authority: CN
Inventors: 赵建宏; 刘娜; 刘强; 池正明
Original assignee: SHANGHAI YOUSHOU MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG EAST-ASIA PHARMA. CO., LTD.
Priority date: 2008-12-16
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2012-02-22
Anticipated expiration: 2028-12-16
Also published as: CN101747261A

Abstract

本发明公开了一种4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法，包括如下步骤：用酸性物质调节2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-1-氧)-4-(1-哌啶基)吡啶水溶液的pH为1《pH＜7，然后反应，在反应产物的水溶液中，加入无机碱调节pH到7.5～14，再用有机溶剂萃取，收集目标物产物。本发明的显著优点：用水代替了有机溶剂甲醇和甲苯，降低了成本，减少了污染；酸用量很少，大大减少了三废，有利于环保；产物的纯化分离方法合理，操作简便，收率高达90％，适合工业化大生产，在制备新一代H₂受体抑制剂拉夫替丁上具有重要价值。

Description

4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法

技术领域

本发明公开了一种工业化制备4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的方法。

背景技术

消化性溃疡是常见疾病，据报道，可能有五分之一的男性与十分之一的女性有时会患胃溃疡或十二指肠溃疡，严重危害人类健康。用于治疗消化性溃疡的药物很多，如制酸剂、抗胆碱能药物、H2受体拮抗剂、丙谷胺、前列腺素E2的合成剂、质子泵抑制剂等。其中H2受体拮抗剂是用于减少导致溃疡因素的药物中重要的一类，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、洛克替丁和尼扎替丁等。拉夫替丁(3)由日本富士和大鹏公司开发的新一代H2受体拮抗剂，2000年4月在日本首次上市。由于其独特的药理特点和良好的临床使用报道，因而被认为是前景极佳的治疗消化性溃疡药物。

4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇(1)是制备拉夫替丁的重要中间体，其结构如下：

对于中间体(1)的制备方法，文献报道了如下两种方法：

方法一：专利EP 582304公开的方法以化合物(4)为原料，在甲醇中与一水合对甲苯磺酸反应，脱去四氢吡喃基(THP)制得目标产物(1)。在方法一中一水合对甲苯磺酸用量较大，其摩尔用量是底物的2.3倍。大量一水合对甲苯磺酸的使用，导致后处理麻烦，产物分离困难，收率仅为82％，同时产生大量的废酸水，对环境不利，具体工艺如下：

方法二：文献(江西师范大学学报(自然科学版)杨旭华，张晓峰，31(5)，538-540(2007)等)报道，将化合物(4)溶在大量甲苯中，与2倍摩尔用量的浓盐酸反应，脱去四氢吡喃基(THP)制得目标产物(1)。方法二中用大量的甲苯做反应溶剂，甲苯为二类溶剂，对环境危害大。另外通过实验发现，用2倍摩尔用量的盐酸进行脱反应THP反应时，会导致吡啶-2位的醚键断裂产生杂质4-(1-哌啶甲基)-2-羟基吡啶(5)，反应收率一般仅有70-75％。具体反应路线如下：

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一类新的4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的制备方法包括如下步骤：

用酸性物质调节化合物(2)水溶液的pH值范围为1《pH＜7，优选为2～5，然后-10～100℃，优选0℃～60℃反应2～24小时，优选5～15h，然后在反应产物的水溶液中，加入无机碱调节pH到7.5～14，优选为9～13，再用有机溶剂萃取，干燥并蒸出溶剂后，获得目标物(1)，可以直接用于拉夫替丁的制备；

化合物(2)的化学名称为：2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-1-氧)-4-(1-哌啶基)吡啶，反应通式如下：

其中：R为四氢吡喃基或叔丁基；

化合物(2)水溶液的浓度为0.02～1g/mL，优选为0.05～0.2g/mL；

所述酸性物质选自无机酸、强酸弱碱盐或有机酸；

所述无机酸如硫酸、磷酸、硝酸或氢卤酸，所述氢卤酸如HCl、HBr或HI等；

所述强酸弱碱盐如NH₄F、NH₄Cl、NH₄Br、NH₄I、NH₄HSO₄或(NH₄)₂SO₄等；

所述有机酸如草酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、取代的苯甲酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等中的一种以上；

优选为硫酸、盐酸、甲酸或对甲苯磺酸中的一种以上；

所述化合物(2)以化合物(6)和化合物(7)为原料，参照文献江西师范大学学报(自然科学版)杨旭华，张晓峰，31(5)，538-540(2007)所示的方法制备。具体制备路线如下：

其中化合物(6)参照文献江西师范大学学报(自然科学版)杨旭华，张晓峰，31(5)，538-540(2007)所示的方法制备；

化合物(7)分子结构中R可以为四氢吡喃基或叔丁基，当R为四氢吡喃基时，该化合物可参照文献：.Synthetic communications，K.Joju Davis，U.T.Bhalerao，29(10)，1679-1686(1999)或Helvetica Chimica Acta，Jean-Paul Roduit，Hugo Wyler68(2)，403-414(1985)制得；当R为叔丁基时，该化合物可参照文献有机合成化学与路线设计，巨勇，赵国辉，席婵娟，163-167(2002)制备；

所述无机碱可选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的碳酸盐或碱土金属的碳酸氢盐；

所述的有机溶剂优选为芳香烃类、卤代烃类、乙酸酯类、甲酸酯类或与水不互溶的酮(如甲基异丁基酮等)；

所述芳香烃类为甲苯或二甲苯等；

所述卤代烃类优选氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等；

所述乙酸酯类优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯等；

所述甲酸酯类优选甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丁酯等；

所述与水不互溶的酮优选甲基异丁基酮等；

本发明的特点：充分利用了起始原料(2)在酸性水溶液中溶解度较好的优点，将其在水溶液中通过调节溶液pH值，顺利地脱去四氢吡喃基或叔丁基从而制得目标产物(1)。该产物(1)可以不经分离直接用于新一代H2受体拮抗剂拉夫替丁的制备。

本发明的显著优点：用水代替了有机溶剂甲醇和甲苯，降低了成本，减少了污染；酸用量很少，大大减少了三废，有利于环保；产物的纯化分离方法合理，操作简便，收率高达90％，适合工业化大生产，在制备新一代H2受体抑制剂拉夫替丁上具有重要价值。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。

实施例1

将2-[4-(2-四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶200g中加入1000mL水用盐酸调节pH约为2，0度下搅拌20h。将水层用固体NaOH调pH为13，用乙酸丁酯提取，乙酸丁酯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收乙酸丁酯后得到浅棕色油136g，收率：90.4％。

MS(ESI)：262.3(M⁺+H⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)：8.00(d，1H)，6.90(d，1H)，6.70(s，1H)，5.8(m，1H)，5.7(m，1H)，4.99(d，2H)，4.30(d，2H)，3.82(br，1H)，3.42(d，2H)，2.42(s，4H)，1.65(m，4H)，1.42(s，2H)。

实施例2

将2-[4-(2-四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶200g中加入400mL水用硫酸调节pH约为1，-10度下搅拌24h。将水层用任意重量浓度的Na₂CO₃水溶液调pH为9，用甲基异丁基酮提取，甲基异丁基酮提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲基异丁基酮后得到浅棕色油133g，收率：88.4％。

实施例3

将2-[4-(2-四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶252g中加入5000L水，用对甲苯磺酸调节pH约为3，50度下搅拌15h。将水层用K OH固体调pH为14，用甲苯提取，甲苯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲苯后得到浅棕色油162g，收率：85.1％。

实施例4

将2-[4-(2-四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶152g中加入200mL水用甲酸调节pH约为4.5，60度下搅拌10h。将水层用任意重量浓度的NaHCO₃水溶液调pH为7.5，用氯仿提取，氯仿提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收氯仿后得到浅棕色油87g，收率：76％。

实施例5

将2-[4-(2-四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶120g中加入1500mL水用NH₄HSO₄调节pH约为6.8，100度搅拌2h。将水层用固体K₂CO₃调到

，用甲酸乙酯提取，甲酸乙酯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲酸乙酯后得到浅棕色油66g，收率：74.1％。

实施例6

将2-[4-(2-叔丁氧基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶50g中加入500mL水用盐酸调节pH约为2，0度下搅拌20h。将水层用任意重量浓度的NaOH水溶液调pH为13，用乙酸丁酯提取，乙酸丁酯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收乙酸丁酯后得到浅棕色油36.7，收率：89％。

实施例7

将2-[4-(2-叔丁氧基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶45g中加入900mL水用硫酸调节pH约为1，-10度下搅拌24h。将水层用固体NaHCO₃调pH为9，用甲基异丁基酮提取，甲基异丁基酮提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲基异丁基酮后得到浅棕色油31g，收率：85％

实施例8

将2-[4-(2-叔丁氧基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶52g中加入2500mL水，用对甲苯磺酸调节pH约为3，50度搅拌15h。将水层用固体Na₂CO₃调pH为10，用甲苯提取，甲苯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲苯后得到浅棕色油30g，收率：71％。

实施例9

将2-[4-(2-叔丁氧基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶36g中加入900mL水用甲酸调节pH约为4.5，60度下搅拌10h。将水层用固体KOH调pH为14，用氯仿提取，氯仿提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收氯仿后得到浅棕色油23g，收率：78％。

实施例10

将2-[4-(2-四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶75g中加入800mL水用NH₄HSO₄调节pH约为6.5，80度搅拌5h。将水层用固体任意重量浓度的K₂CO₃水溶液水溶液调到11，用甲酸乙酯提取，甲酸乙酯提取液分别用水、饱和食盐水洗涤。回收甲酸乙酯后得到浅棕色油45g，收率：73％。

Claims

1.4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：用酸性物质调节2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-1-氧)-4-(1-哌啶基)吡啶水溶液的pH值范围为1≤pH＜7，然后反应，在反应产物的水溶液中，加入无机碱调节pH到7.5～14，再用有机溶剂萃取，收集目标物产物；

所述2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-1-氧)-4-(1-哌啶基)吡啶的化学通式如下：

其中：R为四氢吡喃基或叔丁基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-1-氧)-4-(1-哌啶基)吡啶水溶液的浓度为0.02～1g/mL。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-10～100℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为2～24小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性物质选自无机酸、强酸弱碱盐或有机酸。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸、磷酸、硝酸或氢卤酸，所述氢卤酸为HCl、HBr或HI；所述强酸弱碱盐为NH₄F、NH₄Cl、NH₄Br、NH₄I、NH₄HSO₄或(NH₄)₂SO₄；所述有机酸为草酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的一种以上。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的碳酸盐或碱土金属的碳酸氢盐。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为芳香烃类、卤代烃类、乙酸酯类、甲酸酯类或与水不互溶的酮。