CN102516002B - 一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，采用一种构型的酒石酸或酒石酸衍生物形成的金属络合物对其进行拆分，拆分剂∶拆分底物∶二价金属化合物按照摩尔比0.5～2.0∶1∶1～2的比例混合在溶剂中，于-40～100℃下剧烈搅拌，析出配合物，对该配合物用酸进行解离，得到一种构型的具有一定光学活性的α-羟基酸或其衍生物粗品，经重结晶或与胺成盐再用酸进行解离，得到光学纯度大于98%ee的α-羟基酸或其衍生物。本发明的优点在于：工艺简单，原料易得。该拆分过程使用的拆分剂酒石酸及其衍生物廉价易得，且能很好的回收，循环使用；避免了废液排放，降低了制备成本和实现了对环境的保护；有利于实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体是利用配合拆分法，使用一种构型拆分剂得到一种构型的光学纯α-羟基酸或其衍生物（R1-CH(OR2)COOR3）。
背景技术
α-羟基酸或其衍生物（R1-CH(OR2)COOR3）是一类重要的有机中间体，广泛应用于医药、农药和化工等多个领域。如α-羟基苯乙酸（扁桃酸）是一种重要的医药中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用。R-扁桃酸是一种用于半合成头孢菌素和青霉素的重要中间体，合成血管扩张药环扁桃酸酯和尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品的重要原料。S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体原料。另外，手性扁桃酸本身还是一种重要的拆分剂。所以，光学纯手性扁桃酸及其衍生物具有广阔的应用前景，其制备方法近年来引起了人们的关注。目前，有关制备光学活性扁桃酸的报道主要是拆分方法，使用手性胺类化合物作为拆分剂，但是这些手性胺类化合物价格昂贵，工业化成本较高。如美国专利（US 4,259,521），其应用手性2－氨基－1－醇作为拆分剂拆分扁桃酸，用这种方法拆分收率为75％－85％，但作为拆分剂的2－氨基－1－醇的价格昂贵。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是采用价廉易得的手性酒石酸或其衍生物，提供了一种α-羟基酸及其衍生物的制备工艺。
为了解决上述技术问题采用以下技术方案：一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，采用一种构型的酒石酸或酒石酸衍生物形成的金属络合物对其进行拆分，拆分剂：拆分底物：二价金属化合物按照摩尔比0.5～2.0：1：1～2的比例混合在溶剂中，于－40～100℃下剧烈搅拌，析出配合物，对该配合物用酸进行解离，得到一种构型的具有一定光学活性的α-羟基酸或其衍生物粗品，经重结晶或与胺成盐再用酸进行解离，得到光学纯度大于98%ee的α-羟基酸或其衍生物。
选用另外一种构型的手性拆分剂可以拆分母液中回收的α-羟基酸或其衍生物得到相反构型的α-羟基酸或其衍生物。
所述配合物的解离过程为：将配合物碾碎，分次加入10%HCl中，剧烈搅拌，使配合物充分解离，拆分剂析出，过滤，母液用乙酸乙酯提取；重结晶过程中，较高光学活性的α-羟基酸或其衍生物留在母液中，杂质和消旋体α-羟基酸或其衍生物则优先在重结晶过程中析出。
所述的α-羟基酸及其衍生物的化学式为R1-CH(OR2)COOR3，其中，R1为C1～C15的烷基、环烷基或苯基及其取代物；R2为H或C1～C20的烃基；R3为H或C1～C20的烃基。
α-羟基酸及其衍生物的分子式为： 其中，R4、R5、R6、R7、R8为H、C1～C15烷基、C1～C15烷氧基、苯基及多取代苯基、卤素、羟基、硝基、亚硝基、氨基、胺基、酰基、酰胺基、磺酸基、萘系取代基或杂环类取代基；n＝0～10。
所述的拆分剂为任一构型的光学纯的酒石酸及其衍生物，其分子式为：
，其中，R=H、C1～C20的烃基或酰基；二价金属化合物为：钙盐、锌盐、铜盐、镁盐、锰盐、铁盐或镉盐；拆分过程所用的溶剂为：水、酯类、醇类、酮类、醚类、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2－二氯乙烷、乙腈、二甲基亚砜或N，N－二甲基甲酰胺中的一种或其中以上两种或两种以上的混合溶剂；重结晶溶剂为：苯及取代苯系列、烷烃－酯、环烷烃－酯、烷烃－丙酮、环烷烃－丙酮。
所述的拆分剂的回收步骤：将所述解离后析出的拆分剂过滤，再在滤饼中加入甲苯，剧烈搅拌，过滤，滤饼用甲苯洗涤得到拆分剂纯品，可用于循环使用。
所述的二价金属化合物的回收步骤：将所得酸性残液用NaOH调节PH值至有大量氢氧化物沉淀析出，静置过滤，滤饼用相应的酸溶液搅拌溶解，蒸除部分溶剂后冷却静置，相应的金属酸盐析出，过滤后得到的产品可用于循环使用。
本发明的有点在于：工艺简单，原料易得。该拆分过程使用的拆分剂酒石酸及其衍生物廉价易得，且能很好的回收，循环使用；从上述出去配合物的母液中回收得到的α-羟基酸或其衍生物经进行消旋化后再进行拆分，可以获得同一种构型的光学纯α-羟基酸或其衍生物。该过程可以重复多次；拆分中使用的二价金属盐能较好的回收并循环使用，避免了废液排放，降低了制备成本和实现了对环境的保护；有利于实现工业化大生产。
具体实施方式
实施例1：一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，将37.6克D-O，O’-二苯甲酰基酒石酸的一水合物（以下简称为D-DBTA·H2O），30.4克扁桃酸溶于300毫升乙醇，加入40克乙酸铜的一水合物Cu(OAc)2·H2O，40℃搅拌至析出配合物，继续搅拌12小时，冷至室温后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，烘干，得到61.2克配合物。将该配合物碾细，用800毫升10%HCl水解，过滤得到D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得31.5克纯品D-DBTA·H2O（回收率83.7%）。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得扁桃酸粗品，用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶得到纯（－）－扁桃酸12.8克（收率84.2％），光学纯度为98.5％ee。
将过滤出去配合物后所得到的母液减压蒸馏除去乙醇，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干，残留物与重结晶所得到的滤饼合并共得到约17.3克扁桃酸（73.1％ee），进行下一步（＋）－扁桃酸的拆分。
在冰浴搅拌下，于回收扁桃酸和拆分剂后的水溶液中，加入固体NaOH至有大量蓝色固体产生，静置，过滤，得到Cu(OH)2湿品，在该湿品中加入200毫升40%eeHAc搅拌至溶解，室温搅拌1小时，静置过夜，过滤（滤液用于下次乙酸铜的回收），滤饼经干燥后得到34.2克乙酸铜一水合物。
实施例2：于实施例1中回收所得17.3克扁桃酸（73.1％ee）中，加入37.6克L-DBTA·H2O，40克乙酸铜一水合物（含回收的34.2克）和300毫升乙醇，40℃搅拌至析出配合物，继续搅拌12小时，冷至室温后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，烘干，得到62.3克配合物。将该配合物碾细，用800毫升10%HCl水解，过滤得到L-DBTA·H2O粗品，再在该L-DBTA·H2O粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得31.3克纯品L-DBTA·H2O（回收率83.2%）。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得扁桃酸粗品，用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶得到纯（＋）－扁桃酸13.1克（收率86.2％，以实施例一中加入的扁桃酸计），光学纯度为99.1％ee。
可以用与实施例1中相同的方法回收醋酸铜，在此不再赘述。
实施例3：一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，将18.8克D-O，O’-二苯甲酰基酒石酸的一水合物，30.4克扁桃酸溶于300毫升乙醇，加入21.9克Zn(OAc)2·2H2O，40℃搅拌至析出配合物，继续搅拌12小时，冷至室温后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，烘干，得到32.3克配合物。将该配合物碾细，用800毫升10%HCl水解，过滤得到D-DBTA·H2O粗品，再在该D-DBTA·H2O粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得15.3克纯品D-DBTA·H2O（回收率81.4%）。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得扁桃酸粗品，用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶得到纯（－）－扁桃酸11.3克（收率74.3％），光学纯度为98.2％ee。
将过滤出去配合物后所得到的母液减压蒸馏除去乙醇，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干，残留物与重结晶所得到的滤饼合并共得到约19.2克扁桃酸（65.4％ee）。与用醋酸铜拆分相似（实施例1和2），我们可以用L-DBTA作为拆分剂来拆分这一步回收的扁桃酸得到（＋）－扁桃酸的拆分，在此不再赘述。
在冰浴搅拌下，于回收扁桃酸和拆分剂后的水溶液中，加入固体NaOH至有大量白色固体产生，静置，过滤，得到Zn(OH)2湿品，在该湿品中加入200毫升40%eeHAc搅拌至溶解，室温搅拌1小时，静置过夜，过滤（滤液用于下次乙酸锌的回收），滤饼经干燥后得到18.7克Zn(OAc)2·2H2O。
实施例4：一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，将20.9克D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸（以下简称为D-DMTA）溶于300毫升乙醇，加入5.6克氧化钙，回流反应2小时，再加入30.4克扁桃酸，回流搅12小时，冷至室温后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，烘干，得到33.6克配合物。将该配合物碾细，用800毫升10%HCl水解，过滤得到D-DMTA粗品，再在该D-DMTA粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得18.2克纯品D-DMTA（回收率86.8%）。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得扁桃酸粗品，用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶得到纯（－）－扁桃酸11.7克（收率77.0％），光学纯度为98.1％ee。
将过滤出去配合物后所得到的母液减压蒸馏除去乙醇，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干，残留物与重结晶所得到的滤饼合并共得到约18.1克扁桃酸（69.5％ee）。与用醋酸铜拆分相似（实施例1和2），我们可以用L-DMTA作为拆分剂来拆分这一步回收的扁桃酸得到（＋）－扁桃酸的拆分，在此不再赘述。
实施例5：一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，将20.9克D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸溶于300毫升乙醇，加入8.1克氧化锌，回流反应2小时，再加入30.4克扁桃酸，回流搅12小时，冷至室温后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，烘干，得到36.6克配合物。将该配合物碾细，用800毫升10%HCl水解，过滤得到D-DMTA粗品，再在该D-DMTA粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得17.9克纯品D-DMTA（回收率85.9%）。盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得扁桃酸粗品，用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶得到纯（－）－扁桃酸12.3克（收率80.9％），光学纯度为98.7％ee。
将过滤出去配合物后所得到的母液减压蒸馏除去乙醇，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干，残留物与重结晶所得到的滤饼合并共得到约18.1克扁桃酸（68.7％ee）。与用醋酸铜拆分相似（实施例1和2），我们可以用L-DMTA作为拆分剂来拆分这一步回收的扁桃酸得到（＋）－扁桃酸的拆分，在此不再赘述。
实施例6：一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，采用一种构型的酒石酸或酒石酸衍生物形成的金属络合物对其进行拆分，拆分剂：拆分底物：二价金属化合物按照摩尔比0.5～2.0：1：1～2的比例混合在溶剂中，于－40～100℃下剧烈搅拌，析出配合物，对该配合物用酸进行解离，得到一种构型的具有一定光学活性的α-羟基酸或其衍生物粗品，经重结晶或与胺成盐再用酸进行解离，得到光学纯度大于98%ee的α-羟基酸或其衍生物。
选用另外一种构型的手性拆分剂可以拆分母液中回收的α-羟基酸或其衍生物得到相反构型的α-羟基酸或其衍生物。
所述配合物的解离过程为：将配合物碾碎，分次加入10%HCl中，剧烈搅拌，使配合物充分解离，拆分剂析出，过滤，母液用乙酸乙酯提取；重结晶过程中，较高光学活性的α-羟基酸或其衍生物留在母液中，杂质和消旋体α-羟基酸或其衍生物则优先在重结晶过程中析出。
所述的α-羟基酸及其衍生物的化学式为R1-CH(OR2)COOR3，其中，R1为C1～C15的烷基、环烷基或苯基及其取代物；R2为H或C1～C20的烃基；R3为H或C1～C20的烃基。
α-羟基酸及其衍生物的分子式为：
其中，R4，R5，R6，R7，R8为H、C1～C15烷基、C1～C15烷氧基、苯基及多取代苯基、卤素、羟基、硝基、亚硝基、氨基、胺基、酰基、酰胺基、磺酸基；n＝0～10、萘系取代基（包括萘基，单取代萘基以及多取代萘基）以及杂环类取代基（如吡啶，嘧啶，咪唑，呋喃，噻吩以及吡咯等）。
所述的拆分剂为任一构型的光学纯的酒石酸及其衍生物，其分子式为：
，R=H、C1～C20的烃基以及酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、苯甲酰基以及任意位取代的芳甲酰基）。
二价金属化合物为：钙盐（如氧化钙、氢氧化钙以及氯化钙等）、锌盐（如氧化锌、乙酸锌、硫酸锌以及氯化锌等）、铜盐（如碱式碳酸铜、乙酸铜、硫酸铜以及氯化铜等）、镁盐（如碳酸镁、氯化镁以及醋酸镁等）、锰盐（如硫酸锰、氯化锰以及醋酸锰等）、铁盐（如氯化铁和硫酸铁等）以及镉盐（如氯化镉、硫酸镉以及醋酸镉）等二价或三价金属盐。
拆分过程所用的溶剂为：水，酯类（甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等）、醇类（甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等）、酮类（丙酮、丁酮等）、醚类（如乙醚、异丙醚、丙醚、四氢呋喃、1，4－二氧六环、乙二醇单甲醚，乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚以及乙二醇二乙醚等）苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2－二氯乙烷、乙腈、二甲基亚砜、N，N－二甲基甲酰胺或其中以上两种或两种以上的混合溶剂。
重结晶溶剂为：苯及取代苯系列、烷烃－酯、环烷烃－酯、烷烃－丙酮、环烷烃－丙酮等混合体系；其中，烷烃、环烷烃为正己烷、正戊烷、石油醚、环己烷等，酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等对α-羟基酸或其衍生物有一定溶解度低级脂肪酯；优选为石油醚－乙酸乙酯。
所述的拆分剂的回收步骤：将所述解离后析出的拆分剂过滤，再在滤饼中加入甲苯，剧烈搅拌，过滤，滤饼用甲苯洗涤得到拆分剂纯品，可用于循环使用。
所述的二价金属化合物的回收步骤：将所得酸性残液用NaOH调节PH值至有大量氢氧化物沉淀析出，静置过滤，滤饼用相应的酸溶液搅拌溶解，蒸除部分溶剂后冷却静置，相应的金属酸盐析出，过滤后得到的产品可用于循环使用。
Claims (1)
1.一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，其特征是：将37.6克D-O，O’-二苯甲酰基酒石酸的一水合物，30.4克扁桃酸溶于300毫升乙醇，加入40克乙酸铜的一水合物，40℃搅拌至析出配合物，继续搅拌12小时，冷至室温后过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，烘干，得到61.2克配合物；将该配合物碾细，用800毫升10%HCl水解，过滤得到D-O，O’-二苯甲酰基酒石酸的一水合物粗品，再在该D-O，O’-二苯甲酰基酒石酸的一水合物粗品中加入50毫升甲苯剧烈搅拌15分钟，过滤得31.5克纯品D-O，O’-二苯甲酰基酒石酸的一水合物，回收率83.7%；盐酸滤液用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液与上述甲苯层合并，再用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干得扁桃酸粗品，用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶得到纯（－）－扁桃酸12.8克，收率84.2％，光学纯度为98.5％ee；
将过滤出去配合物后所得到的母液减压蒸馏除去乙醇，加入上一步提取产品后的残留酸液，搅拌1小时，用100毫升乙酸乙酯提取，提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干，残留物与重结晶所得到的滤饼合并共得到约17.3克73.1％ee的扁桃酸，进行下一步（＋）－扁桃酸的拆分；
在冰浴搅拌下，于回收扁桃酸和拆分剂后的水溶液中，加入固体NaOH至有大量蓝色固体产生，静置，过滤，得到Cu(OH)2湿品，在该湿品中加入200毫升40%eeHAc搅拌至溶解，室温搅拌1小时，静置过夜，过滤，滤液用于下次乙酸铜的回收，滤饼经干燥后得到34.2克乙酸铜一水合物。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140402 Termination date: 20171209 |
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