CN1098094A - 芳基取代的杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于下述新的芳基取代的杂环化合物 式I。其中R2、R3用R4的定义同说明书；式I化合物具有在神经肽2(NK2)受体上拮抗内生的神经肽速激肽的药理作用，可用于治疗哮喘和有关的疾病。本发明还提供了用于治疗上述疾病的含有芳基取代杂环的药用组合物，本发明还提供了应用它们的方法以及制备本发明化合物和新的中间体的方法。

Description

本发明涉及新的芳基取代的杂环，更具体地说，本发明涉及新的1-取代4-芳基哌啶，它们具有拮抗一种或多种内生神经肽速激肽（称为神经激肽）药理作用，尤其在神经激肽2（NK2）受体上。每当需要该拮抗作用时，本发明新的芳基取代的杂环总是有效的。因此，所述化合物在治疗其中涉及NK2受体的一些疾病（例如哮喘和有关疾病）中是有价值的。本发明还提供了用于上述治疗的含有新的芳基取代的杂环的药用组合物、它们的应用方法以及制备所述新的芳基取代的杂环的方法和中间体。
哺乳动物神经激肽包括在外周和中枢神经系统中发现的一类肽神经传递介质。三种主要的神经激肽是P物质（SP）、神经激肽A（NKA）和神经激肽B（NKB）。至少还有NKA的N-末端延伸的形式。对于上述三种神经激肽，已知至少有三种已知的受体类型。根据有利于神经激肽激动剂SP、NKA和NKB各自相应的选择性，受体可相应分成神经激肽1（NK1）受体、神经激肽2（NK2）受体和神经激肽3（NK3）受体。在外周，SP和NKA位于C-传入感觉神经元处，其特征在于称为C-纤维的非一有髓鞘的神经末梢，并且可以由上述神经元有选择的去极化或有选择的刺激C-纤维而释放。C-纤维位于气道上皮处，并且已知速激肽可引起奥妙的作用，这些作用明显地类似于哮喘病中所观察到的症状。哺乳动物气道中释放或传入的速激肽的作用包括支气管缩小、增加微脉管通透性、血管舒张和激活巨细胞。因此，速激肽与哮喘病中观察到人病理生理学和气道高反应性有连带关系，并且阻止释放的速激肽的作用可以用于治疗哮喘和有关的疾病。肽类的NK2拮抗剂已有报道。例如，称为L-659877的环状六肽已报道可作为有选择的NK2拮抗剂。
非肽类的NK2拮抗剂也有报道，例如参见欧洲专利申请公布号（EPA）428434和EPA474561（US对应专利号5，236，921）。EPA428434公开了一系列4-取代的哌啶子基和哌嗪子基衍生物，其中4位取代基是由带有限定芳基的碳原子构成，也可以是由带有第二个取代基（系选自羟基、氧和二烷氨基烷氧基亚氨基）的碳原子构成，或者在哌啶子基的4位碳上连有双键;较好的基团（权利要求中一具体组合物）是4-苄基哌啶子基。在EPA474561（及其对应专利）（公布日期为1992年3月）中，公开的非肽类NK2拮抗剂包括一组4，4-二取代的哌啶子基衍生物，其中
[a]第一个4-取代基系选自苯基、吡啶基或噻吩基，苯基、吡啶基或噻吩基可以是未被取代的，或者独立地由一个或多个选自氢、卤素、羟基、（C1-4）烷氧基、三氟甲基和（C1-4）烷基取代，
[b]第二个4-取代基系选自一长串基团，其中优选羟基、乙酰氧基和（C1-6）烷基羰基氨基，或
[c]第二个取代基与它所连接的碳原子和杂环中相邻的碳原子一起形成双键。在EPA474561中被确定为特别好的化合物是N-[4-（4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基）-2-（3，4-二氯苯基）丁基]-N-甲基苯甲酰胺（为外消旋体或任一对映体）。（S）-异构体被确定为较好的对映体，并且称为SR48968（请见下面）。在EPA474561中，其中第二个4-取代基具有上述[c]所述的唯一化合物实施例是实例41：N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（3-三氟甲基苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶基]丁基]-N-甲基-2-噻吩甲酰胺。
现在我们发现了一系列非肽类的NK2拮抗剂，它们是具有与EPA428434和EPA474561中所公开的不同取代基的一系列哌啶子基衍生物，并且这是本发明的基础。一方面，本发明的发现包括其中仅4-取代基为芳基或杂芳基（定义见下面）的单取代的哌啶子基衍生物。例如，我们发现，经下面试验A的体外筛选和下面试验B的作用测定表明，下述实施例1中的4-苯基哌啶子基化合物是有效的NK2拮抗剂。在我们的发现之后（但在英国申请9310713.4的日期1993.5.24之前，由该申请要求本申请的优先权），在EPA512901、EPA512902和EPA515240（对应专利分别包括加拿大（CA）申请2，067，877;2067834和2067924，各自申请的公布日期为1992.11.4）中又公开了其他的非肽类的速激肽拮抗剂。EPA512901公开了包括一系列结构上不同的化合物，包括4，4-二取代哌啶子基衍生物，其中第一个4-取代基为上述EPA474561[a]定义的芳基，第二个4-取代基同上述EPA474561[b]和[c]的定义。此外，在化学结构类型上EPA512901公开了单取代了4-芳基哌啶子基衍生物，其中4-芳基取代基同上述EPA474561定义的[a];但是在EPA512901中没有该化合物的例证。在哌啶子基的4位带有单一取代基的唯一实施例是4-苄基哌啶子基化合物（在EPA428434中优选的基团），其中芳基与哌啶子基环隔开。EPA512901中在哌啶子基的4位带有芳基（苯基）取代基的唯一实施例是在4位还带有第二个取代基（羟基、乙酰氧基、乙酰氨基，在EPA474561中作为优先选用的基团）。EPA515240还公开了另外的结构上与EPA428434所述化合物有关的一系列化合物，包括4-取代的哌啶子基衍生物，其中哌啶子基4-取代基为还带有一芳基的杂原子（或取代的杂原子）。
在与EPA474561内容密切有关的公布材料方面，Edmonds-Alt，X.等公开了SR48968和其他结构上有关的化合物的药理学简介（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters（1993），3（5），925-930[下面以“Edmonds-Alt（1993）”表示]，出版日期为1993.4.19。在Edmonds-Alt（1993）中报道，SR48968为NK2拮抗剂，在类似于下面试验A（应用[3H]-NKA和重组的人NK2受体）的体外结合筛选中相对于结合大鼠十二指肠膜受体的[125I]-NKA，其抑制常数（K1）为0.5nM。Edmonds-Alt（1993）还公开了下面实施例1所述的4-苯基哌啶子基类化合物，其Ki超过100nM。在该申请要求的优先权日期1993.5.24之后，在公开的各种结构类型的化合物中，EPA559538（其对应专利包括CA2090785，公布日期1993.9;较早的匈牙利对应专利HU9300580，公布日期1993.5.28）公开了另外的4-芳基哌啶子基衍生物。包括在EPA559538中的4-芳基哌啶子基化合物已经公开，并且在类别上要求作为制备其中哌啶子基的氮被季铵化的相应化合物的中间体加以保护;[a]定义的“4-芳基”系选自苯基（该苯基可以是未被取代的，或者独立地由一个或多个选自氢、卤素、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基和三氟甲基取代）;C3-7环烷基;吡啶基或噻吩基;仅列举了4-苯基哌啶子基。EPA559538还公开了所述的4-芳基哌啶子基化合物，尤其是4-苯基哌啶子基化合物作为P物质在其受体上有效的拮抗剂。与Edmonds-Alt（1993）中报道的实施例1的苯甲酰胺类化合物没有生物活性相反，EPA559538公开的取代的苯乙酰胺类化合物-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（4-苯基哌啶子基）丁基]-N-甲基-3-异丙氧基苯乙酰胺对神经激肽受体具有高度亲和性，但是除了作为P物质拮抗剂之外EPA-559538没有公开其中列举的苯甲酰胺、取代的苯甲酰胺或4-氟-1-萘酰胺类衍生物的上述活性。上面所述公开中没有一个列举了在4位上由取代的苯基或由杂芳基单取代的（饱和的）哌啶子基。
本发明提供了式Ⅰ化合物（见下面实施例后面列出的结构式，以及以罗马数字表示的其他结构式）及其药学上适用的盐;
其中R2和R3各自为氢，或者R2为氢，R3为羟基;
R4为可以带有芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基取代基的芳基或杂芳基，并且其中芳族或杂芳族部分的碳原子上可以带有独立地选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、C1-5烷氧基、C1-5链烷酰氧基、NRARB、NRCRD、C（＝NRG）NRERF、COORK、CONRLRM、巯基、S（O）nRN、C1-5烷基和C1-5链烷酰基，这里NRARB含有0至约7个碳原子，并且RA和RB各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRARB形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（在该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基），所述的任一环状基团还可以带有1个或多个甲基取代基;这里RC为氢或C1-5烷基;RD为C1-5链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基;或者RD为式C（＝J）NRERF基团，其中J为氧、硫、NRG或CHRH;并且其中NRERF含有0至约7个碳原子，RE和RF各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基;或者NRERF形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基），所述任一环状基团还可以带有1个或多个甲基取代基;或者RE为氢或C1-5烷基，并且RF与RG一起可以形成亚乙基或亚丙基;RG为氢、C1-5烷基，或者RG与RF一起形成亚乙基或亚丙基;RH为氰基、硝基或SO2RJ，这里RJ为C1-5烷基或苯基;RK为氢、C1-5烷基、芳基、杂芳基、芳基甲基或杂芳基甲基;NRLRM含有0至约7个碳原子，并且RL和RM各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRLRM形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（在该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基），所述任一环状基团还可以带有1个或多个甲基取代基;RN为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，并且n为整数0、1或2;这里杂芳族的氮可以带有C1-5烷基取代基;并且其中C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5链烷酰基取代基或R4部分还可以带有羟基、C1-3烷氧基或1个或者多个卤素取代基;条件是与氮或氧连接的碳不带有羟基或烷氧基取代基，以及链烷酰基的α-碳不带有氯、溴或碘取代基;
或者R3为氢，R2和R4与二价基X1以及它们所连接的哌啶子基4位碳一起形成螺环，这里R4为通过邻位取代基二价基X1与R2连接的苯基，其中苯基R4还可以带有选自以下的取代基：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、C1-3烷基亚磺酰基和C1-3烷基磺酰基;二价基X1为亚甲基、羰基或磺酰基;R2为氧或式-NRQ-的亚氨基，这里RQ为氢或C1-3烷基;
但其中R2和R3各自为氢以及R4为未取代的苯基的化合物除外。
优选的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐是下述化合物及其盐：其中R2和R3各自为氢;
R4为带有芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基取代基的芳基或杂芳基，并且其中芳族或杂芳族部分的碳原子上可以带有1个或多个独立地选自以下基团的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、C1-5烷氧基、C1-5链烷酰氧基、NRARB、NRCRD、C（＝NRG）NRERF、COORK、CONRLRM、S（O）nRN、C1-5烷基和C1-5链烷酰基，这里NRARB含有0至约7个碳原子并且RA和RB各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或NRARB形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基）;这里RC为氢或C1-5烷基;RD为C1-5链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基;或者RD为式C（＝J）NRERF基团，这里J为氧、硫、NRG或CHRH;其中NRERF含有0至约7个碳原子，并且RE和RF各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRERF形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基）;或者RE为氢或C1-5烷基，并且RF与RG一起形成亚乙基或亚丙基;RG为氢、C1-5烷基，或者RG与RF一起形成亚乙基或亚丙基;RH为氰基、硝基或SO2RJ，这里RJ为C1-5烷基或苯基;RK为氢、C1-5烷基、芳基甲基或杂芳基甲基;NRLRM含有0至约7个碳原子，并且RL和RM各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRLRM形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基）;RN为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基;n为整数0、1或2;并且其中杂芳族氮原子上可以带有C1-5烷基取代基;其中C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5链烷酰基取代基或R4的部分还可以带有羟基、C1-3烷氧基或1个或多个卤素取代基;条件是与氮或氧原子连接的碳原子不带有羟基或烷氧基取代基，并且链烷酰基的α碳不带有氯、溴或碘取代基。
应该懂得，式Ⅰ化合物含有1个或多个不对称取代的碳原子，因此，所述化合物可以以旋光活性的、外消旋的和/或非对映的形式分离出来。有些化合物可以存在同质多晶现象。应明白，本发明包括外消旋的形式、旋光活性形式、非对映体形式、同质多晶形式、立体异构体形式及它们的混合物。所述形式具有NK2拮抗剂特性。如何制备具有旋光的形式（例如通过拆分外消旋体或通过由具有旋光的起始原料进行合成），以及如何按下面所述标准试验测定NK2拮抗剂特性，这些在先有技术中均是熟知的。最好应用下述形式的式Ⅰ化合物，其特征在于含有例如至少95%、98%或99%对映体过量的（S）-构型，[在式Ⅰ中以星号（＊）表示其不对称中心]。
在本申请说明书中RA、RB、R4等代表一般基团，没有其他的意义。人们明白，一般术语“C1-5烷基”包括直链和支链的烷基而不是指个别的烷基，例如“丙基”仅包括直链（“正”）基团，支链异构体如“异丙基”需特别地指明。上述情况可以同样方便地应用于其他一般基团（例如烷氧基、链烷酰基等）。卤素是指氟、氯、溴和碘。芳基表示萘基或其中至少有一个环为芳族的有约9～10个环原子的邻位稠合的双环碳环基。杂芳基包括经单环芳族环的环碳原子连接的基团（单环芳族环是由碳和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子组成的含有5或6个环原子的环），以及有约8～10个环原子组成的邻位稠合的双环杂环（特别是苯并衍生物或由稠合亚丙烯基、亚丙基或亚丁基二价基得到的双环杂环）及其稳定的N-氧化物。芳酰基或杂芳酰基是分别指芳基羰基和杂芳基羰基。
药学上适用的盐由可提供生理上适用的阴离子的酸制得。
特别有价值的基团、取代基及表示的范围叙述如下，它们不排除基团或取代基的其他定义或定义范围内其他的含义。特别有价值的R4包括例如：就芳基而言有苯基、茚基或萘基;就杂芳基而言有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基以及1，3，4-氧杂二唑-2-基、2-咪唑基或苯并[d]异噁唑-3-基。在R4的芳族或杂芳族的碳上特别有价值的任意的取代基包括例如就卤素而言有氟或氯;氰基;三氟甲基;羟基;对C1-5烷氧基而言有甲氧基或乙氧基;就C1-5链烷酰氧基而言有乙酰氧基;就NRARB而言有氨基、甲氧基或二甲氨基;就NRCRD而言有乙酰氨基;就C（＝NRG）NRERF而言有咪唑啉-2-基;就COORK而言有羧基、甲氧基羰基或苄氧基羰基以及乙氧基羰基;就CONRLRM而言有氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基或吡咯烷子基羰基以及N-甲基氨基甲酰基;就S（O）rRN而言含有甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基;就C1-5烷基而言有甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或2-甲基丙基以及叔丁基;就C1-5链烷酰基而言有甲酰基、乙酰基和丙酰基。R4的杂芳族氮上特别有价值的取代基为例如甲基或乙基。在C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5链烷酰基取代基上或在R4的部分上特别有意义的取代基为例如羟基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或三氟。
一组特定的式Ⅰ化合物是下述化合物及其盐：其中R2和R3各自为氢，R4为例如可以带有氟、氯、羟基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、甲基、乙基或乙酰基取代基的苯基;更优选的是R4为带有羟基取代基的苯基。
另一组特定的式Ⅰ化合物是下述化合物及其药学上适用的盐：其中R2为氢，R3是与R4呈反式的羟基，R4为可以带有甲氧基、羟基、甲硫基或甲基亚磺酰基取代基的苯基。
再一组特定的式Ⅰ化合物是下述化合物及其药学上适用的盐：其中R3为氢，R2和R4与二价基X1以及它们所连接的哌啶子基的4位碳一起形成螺环，这里R4为通过邻位取代基二价基X1与R2连接的苯基，其中苯基R4还可以带有选自甲氧基、羟基、甲硫基和甲基亚磺酰基的取代基;二价基X1为亚甲基或羰基;R2为氧。
另一方面，本发明还提供了含有以上定义的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐以及药学上适用的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供了以上定义的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐用于治疗，尤其是用于治疗涉及NKA并且需要拮抗其作用的疾病，例如治疗哮喘或有关的疾病。
此外，本发明还提供了应用以上定义的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐制备药物，以治疗涉及NKA并且需要拮抗其作用的疾病，例如治疗哮喘或有关的疾病。
本发明的再一选择的方面是用有选择的式Ⅰ化合物以口服（P.O）剂量给药，按照以下试验C所述的体内试验所得到的令人惊奇的良好结果（下面详述）。
因此，作为本发明选择的方面，本发明提供了下述式Ⅰ化合物（或者为（RS）-形式，最好为式（Ⅰ）中以星号（★）表示中心的（S）-形式）或其药学上适用的盐：其中R2和R3各自为氢，R4为带有甲硫基或甲基亚磺酰基取代基的苯基（为旋光异构体的混合物，或者为单一的异构体）。作为本发明另一选择的方面，本发明提供了将以上定义的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐用于治疗，尤其是用于治疗涉及NKA并且需要拮抗其作用的疾病，例如治疗哮喘或有关的疾病。作为本发明又一选择的方面，本发明提供了含有以上定义的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐以及药学上适用的稀释剂或载体的药用组合物。
作为本发明再一选择的方面，本发明提供了下述式Ⅰ化合物[或者为（RS）-形式，最好为式（Ⅰ）中以星号（★）表示中心的（S）-形式]或其药学上适用的盐：其中R2和R3各自为氢，R4为吡啶基（更具体地说为3-吡啶基）。作为本发明另一选择的方面，本发明提供了以上定义的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐用于治疗，尤其是用于治疗涉及NKA并且需要拮抗其作用的疾病，例如治疗哮喘或有关的疾病。作为本发明另一选择的方面，本发明还提供了含有以上定义的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐以及药学上适用的稀释剂或载体的药用组合物。
下面的实例中叙述了具体的式Ⅰ化合物;本发明的再一方面是提供了其中命名的化合物[或者为（RS）-形式，或者最好为式（Ⅰ）中以星号（★）表示中心的（S）-形式]及其药学上适用的盐。其中实施例9、13、14、15、16和17（尤其是实施例14、15和16）化合物及其药学上适用的盐是优选的。
式Ⅰ化合物的药学上适用的盐包括与能提供生理上适用的阴离子的强无机酸或有机酸（例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸）生成的盐。
式Ⅰ化合物可以按下述方法进行制备，该方法包括用化学方法制备结构上类似杂环化合物的已知方法。作为本发明的又一方面，本发明提供了制备以上定义的式Ⅰ化合物的方法及中间体，并且在下面进行叙述，其中除非另有说明，否则一般基团的意义同以上定义：
（a）用式Ⅲ醛通过还原性烷基化作用，或者用式Ⅳ的烷基化剂（其中Y为离去基团）将相应的哌啶（式Ⅱ）烷基化。烷基化最好按一般的还原性烷基化条件进行，例如实施例1所述，通过酸-催化生成亚铵盐，然后于醇溶剂中用氰基硼氢钠进行还原。还原性烷基化可以在合适的溶剂如甲醇、四氢呋喃或酸水中，用合适的还原剂如氰基硼氢钠，于-20～50℃，最好在0～25℃下进行。式Ⅰ化合物通常以酸加成盐，例如盐酸盐进行分离。
（b）对于其中R2和R3各自为氢的式Ⅰ化合物，将相应的式Ⅰ化合物的双键（其中R2和R2与存在的碳-碳键一起形成双键）氢化。氢化通常用钯-碳催化剂，于酸性溶液和低级醇中，在常压下进行;如实施例1所述，产物通常以其酸加成盐如盐酸盐的形式进行分离。
在进行上述所有的或部分的步骤时，可能需要有选择地应用保护基，然后在最终化合物生成时再将保护基脱去。
对于上述任一方法，如果需要式Ⅰ化合物的药学上适用的盐，可以将式Ⅰ化合物与能提供生理上适用的相反离子的酸进行反应，或者按任一其他常用的方法制得。
如果以上方法所需的起始原料是市场上买不到的，那么可以用选自杂环化学的一般方法，用类似于合成已知的、结构上类似化合物的方法，以及用类似于上述的方法或实施例中所述的方法进行制备。本发明的又一方面是提供了起始原料及其制备方法。
一般来讲，起始原料式Ⅱ可以由4-哌啶酮，用实施例2所述的类似方法，用一般的保护基（如苄氧基羰基）将环氮原子进行保护制得;生成的哌啶酮用有机金属试剂如式R4Li或R4MgBr化合物进行处理;将生成的叔醇进行氢解（例如应用三氟乙酸和三乙基硅烷于惰性溶剂如二氯甲烷中进行）;然后脱去氮保护基得到式Ⅱ哌啶。另外，最好使叔醇脱水，然后使生成的双键氢化。有些式Ⅱ化合物可以方便地用实施例9.g～9.i所述的方法，通过杂芳基的钯催化加成制得。对于某些其中R4为杂芳基的化合物，最好应用哌啶-4-羧酸或哌啶-4-甲腈衍生物作为起始原料，并且应用一般的方法（例如按实施例7和8所述的方法）引入杂芳基取代基。如果方便，可以进行其他的变化以便在基团R4上得到所需要的取代基。例如，用常用的试剂，包括将烷硫基经手性氧化为手性烷基亚磺酰基常用的试剂，可以将烷硫基取代基氧化为相应的烷基亚磺酰基取代基。用起始原料式Ⅲ或Ⅳ，按类似于方法（a）所述的方法，将式Va的4-羟基哌啶（它可以应用上述类似的方法制得，但需删去氢解一步）进行烷基化，得到相应的起始原料式Ⅴ，实施例见实施例1.h所述。
某些式Ⅱ化合物及其合成的前体是新化合物，因此它们又提供了本发明的另一方面。
式Ⅲ中间体醛可以按反应式Ⅰ制得，并且在实施例1的a～g中详述。用1-溴-2-（2-四氢吡喃氧基）乙烷（可以由2-溴乙醇与二氢吡喃用强酸型交换树脂作为催化剂方便地制得）使3，4-二氯苯基乙腈的阴离子进行烷基化，得到式Ⅵ腈。将该腈还原，得到相应的式Ⅶ胺，在合适的碱存在下，用苯甲酸酐将式Ⅶ胺进行酰化，得到式Ⅷ酰胺。用甲基碘将该酰胺进行烷基化，接着使缩醛水解，得到式Ⅸ醇，将Ⅸ进行氧化，得到式Ⅲ中间体。另外，可以用一般的方法将式Ⅸ醇转变成烷化剂式Ⅳ。
如反应式Ⅱ所示，按实施例9a-f所述，其中以星号（★）标记中心的有（S）绝对构型的中间体式Ⅲ或式Ⅳ可以由相应的式Ⅸ化合物制得，而式Ⅸ化合物可以由外消旋化合物式Ⅶ制得。使式Ⅶ缩醛水解，得到式Ⅹ胺。与D-酒石酸反应生成盐，接着结晶、重结晶并用碱水处理，得到式Ⅹ化合物的（S）-对映体。用氯甲酸乙酯进行处理，然后将生成的氨基甲酸酯还原，得到式Ⅺ胺的（S）-对映体。将该胺与苯甲酰氯反应，得到式Ⅸ化合物的（S）-对映体，可以用例如草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺，或者用Dess-Martin Periodinate（1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊二烯-3（1H）-酮）将式Ⅸ化合物的（S）-对映体进行氧化，得到式Ⅲ化合物的（S）-对映体，或者可以将式Ⅸ化合物的（S）-对映体转变成式Ⅳ化合物的（S）-对映体。
熟悉本技术领域的专业人员明白，起始原料可以利用多条路线制备;因此根据合成方法和存在的基团，如果合适，可以改变起始原料和本发明产物的合成路线。
通过标准的试验和临床研究，包括在上面Edmonds-Alt（1993）和EPA公布号[如EPA428434或EPA474561（或US5，236，921）]中公开的方法，证明了本发明化合物或其药学上适用的盐（下面共同地称为“本发明化合物”）的效用。神经激肽A（NKA）受体结合测定法（Test A）
运用一种测定方法可证明本发明化合物具有对抗NKA与NK2受体结合的能力。用人NK2受体作实验，此受体是表达在小鼠红白血病（MEL）的细胞内，这种细胞膜含有高亲合性和选择性的NK2受体。实验步骤如下。
图表简要说明：
图1表示MEL细胞表达载体构成物PMEG3/hNK2R的构建程序。
图2表示表达载体构成物GSE1417/hNK2R的构建程序。
图3表示人NK2受体在MEL C88细胞内的表达过程。
MEL细胞表达人NK2受体（hNK2R）：
用人珠蛋白基团位点控制区（LCR）使异种蛋白质在小鼠红白血病（MEL）细胞内表达（F.Grosveld et al.，Cell（1987）51，975-985）。互补DNA（cDNA）被插入人β-珠蛋白启动子和人β-珠蛋白基团第二内含子之间，然后将此表达“盒卡”进行LCR下游程序处理，并转染进入MEL细胞（M.Needhem et al.，Nucl.Acids Res.（1992），20，997-1003）。人NK2受体cDNA（A.Grahem et al.，Biochem.Biophys.Res.Commnn.（1991）177，8-16）是从人肺RNA通过聚合酶链反应和DNA测序分离出的。人NK2受体cDNA被亚克隆进入一个含有β-珠蛋白的启动子和人β-珠蛋白基团3′部分的穿梭载体（图1）。人NK2受体cDNA是以限制酶Eco0109（5′末端）和Bam HI限制酶（3′末端）所限制，使含有一个内部Hind Ⅲ限制酶位点和一个3′末端Eco0109位点的一个低聚核苷酸接头转接器与hNK2R cDNA片段结合。此低聚核苷酸的前端键序列＝5′d（GCGCAAGCTTATGGG）（SEQ ID NO：1），其末端键序列＝5′d（GTCCCCATAAGCTTGCGC）（SEQ ID NO：2）。用标准规范的方法将它们退火并使之与hNK2R片段连接。接着用限制性内切酶HindⅢ切割，所得到的片段被克隆进入穿棱载体PMEG3的多连接子中的HindⅢ位点和Bam HI位点。通过对互补DNA/载体的5′末端和3′末端结点进行限制性酶切作图和测序，可对构成物（PMEG/hNK2R）进行鉴定。然后将此构成物转化进入大肠杆菌DH5-α（DH5alpha），并用标准方法分离出质粒DNA，再通过限制性酶切作图法和DNA测序对其进行鉴定。对携带有β-珠蛋白启动子，人NK2受体cDNA和3′β-珠蛋白基团片段的信息盒卡ClaI/Asp718作删切处理，并在质粒pGSE1417中作LCR下游程序亚克隆（图2）。将构成物pMEG3/hNK-2R用ClaI和Asp718切开，并被直接克隆进入表达载体GSE1417中的ClaI位点和Asp718位点，（LCR的3′末端）。通过限制性酶切作图法对构成物GSE1417/hNK2R（13.9Kb）进行鉴定。将E.coli DH5 α进行转化处理，并用限制性酶切作图法对重组质粒进行鉴定，对MEL C88细胞（A.Deisseroth et al，Cell（1978）15，55-63）以直线化的pGSE1417/人NK2受体DNA的PVU I作电穿孔处理（M.Antoniou，Methods Molecular Biology（1991）7，421-434）。转染后将细胞直接在培养基中稀释成每毫升含104和105个细胞，再将1ml细胞等分加入24孔培养板的每个孔中。为了选择稳定的转染子，在转染后24小时加入G418，并使其浓度为1mg/mL。加入选择性培养基后7至10天，挑选出单个克隆，或将其合并以产生群落。图3表示用于分离转染的MEL/人NK2受体细胞系的设计方案。为了进行表达研究，使细胞保持指数生长状态4天，然后加入二甲基亚砜（DMSO），使其最后浓度为2%（V/V），目的是诱导分化和开始表达。诱导4天后对样品进行mRNA和NKA结合分析。结果表明，克隆1号（＃1）表达hNK2R达最高水平（hNK2R mRNA和特异性NKA结合都达最高水平）。将此克隆按比例扩增，现在已进入常规发酵培养，每月产量达20升，提供用于试验：A试验。
从含有高亲和性NK2受体的MEL细胞制备的膜样品（MELM）是根据一篇已发表的文献制备的（D.Anarony，et al，Neuropeptides（1992）23，121-130），但作了下述主要的改进：（1）匀浆缓冲液中含有碘乙酰胺（1mM）;（2）匀浆制备方法同文献，但每次时间缩短为10秒钟，速度也较慢（定位于10）;（3）以KCl/EDTA处理的平衡步骤省去末作。在一份典型的制备中，3H-NKA（2.5nM）对膜样品（MELM）的结合具有高特异性（88±4%），并对蛋白质浓度呈线性依赖关系。对被检出低至26μg/ml的蛋白质具有明显的结合作用。通过平衡-竞争试验证明，对于高亲和性，高浓度受体的结合，其KD＝1187nM，Bmax＝2229fmol/mg蛋白质。
放射性配位体，3H标记的神经激肽A（3H-NKA）同[4，5-3H-Leu9]-NKA（典型的比活性为117Ci/mmol）一样是从Cambridge Research Biochemicals得到，是以常规方法合成的，纯度高于95%。多次进行高效液相层析（HPLC）分析证明，该配位体在适当的贮存条件下是稳定的（置于经硅烷化处理过的小管内，加入0.2%巯基乙醇，存放于氩气环境中）。同样，在结合变体测定的过程中，也末见降解或代谢发生。
测定在由下列成分组成的孵育缓冲液中进行：50mM Tris HCl（PH7.4），5mM Mg++，100μM四氢噻吩，1nM 3H-NKA，0.02%（W∶V）牛血清白蛋白，30mM K+，及300μM二硫苏糖醇。膜蛋白的浓度控制在大约0.05-0.025mg/每管。非特异性结合按常规限定为1μM NKA。每支测定管加入下列成分：150μL孵育缓冲液，20μL3H-NKA，20μL待测化合物，适量的NKA或缓冲液，及125μL膜悬液。反应通过加入膜组分而启动，测定管在震荡水浴中，25℃孵育60分钟。通过加入10mL冰冷却的50mM TriC HCl冲洗测定管以终止反应。应用一套Brandel细胞收获系统，通过Whatman GF/B滤纸来收集膜组分。此滤纸已事先于室温下，在0.01%（W∶V）的聚乙烯亚胺中浸泡了至少4小时。将此滤纸置于闪烁瓶中，在Beckman LS6000LL闪烁计数器中进行测定。按标准的方法计算出结合常数Ki，具代表性的Ki是几将如此测定的平均值。Ki值可转化成负对数，以-log克分子Ki表示（即pKi）。
在首次用此方法测定时，发现与3H-NKA对MELM结合相比较，对于标准化合物L-659，877，测出的IC50是30nM。某一化合物与NK2受体结合的选择性，可以应用标准的测定方法，通过测定它与其他受体的结合来显示。例如，可将一个氚标记的SP衍生物用于对NK1受体具有选择性（结合）的组织样品之中，或者将一个氚标记的NKB衍生物用于对NK3受体具有选择性结合的组织样品之中。
豚鼠气管测定法（试验B）
在下述测定中，NKA或者[β-ala8]-NKA（4-10）都可用作激动剂。在以后的全部叙述中，所选用的激动剂都被称作AG。本发明中的一个化合物在肺组织中对抗AG作用的能力，可通过豚鼠气管功能测定来证明。测定方法如下。
用雄性豚鼠，猛烈打击其头后部活杀。分离出气管，修剪去多余的组织并分成二段。将每段气管环悬挂在不锈钢的夹头之间，置于以水作外套的恒温组织浴中（37.5℃）。组织浴中含有的生理盐溶液由下列成分组成（单位mM）：NaCl，119;KCl，4.6;CaCl2，1.8;MgCl2，0.5;NaH2PO4，1;NaHCO3，25;葡萄糖，11;四氢噻吩，0.001;以及抗炎吲哚酸，0.005;以95%O2-5%CO2持续通气，施加于每段气管组织上的起始张力是1克，在加入其它药物之前的0.5至1.5小时的整个平衡态时相内保持这个张力。气管收缩反应用一台Grass多导生理记录仪，通过FT-03型力换能器来测定。用单一浓度的AG（10nM）反复刺激气管组织，每次冲洗间隔30分钟，使张力恢复到基线水平。二次刺激之后，气管对AG的收缩反应量达到一个恒定的水平。然后在第三次或以后再次暴露于激动剂之前15分钟，将待测化合物加入组织浴之中，可分别测定每个化合物对AG反应的抑制作用。将存在化合物时气管对AG的收缩反应与第二次AG刺激所引起的气管收缩反应（不存在化合物时）相比较。当某一化合物引起气管收缩统计学显著减弱时（P＜0.05），则测定其百分抑制作用，是以第二次收缩反应作100%来计算的。
运用如下标准公式，通过计算每个被测定浓度的近似分离常数（KB），可以评估所选用化合物的作用效力。
KB＝[拮抗剂浓度]/（剂量比率-1）
在此剂量比率＝antilog[（AG-log mol EC50，不存在化合物时）-AG-log mol EC50，存在化合物时）]。KB值可变换成负对数，以-log mol KB（即pKB）的形式表示。为了进行此项评估，需用成对的气管环，孵育30分钟，得到在未加入化合物和加入化合物时气管对AG的完整的浓度-反应曲线。以每条曲线中AG本身最大反应水平的50%确定为AG的效力。EC50值也被变换成负对数，以-log moler EC50表示。对AG的最大收缩反应是通过将对AG的最大收缩反应表示为在起始平衡时相之后加入的氨甲酰胆碱（30μM）所引起收缩的百分数来确定的。当发现某一化合物能引起气管对AG最大收缩反应统计学显著降低时，则可计算其相对百分抑制作用。以氨甲酰胆碱对未经化合物处理的成对气管组织引起的收缩作为100%。
豚鼠艰难的腹式呼吸（呼吸困难）测定法（试验C）
本发明化合物在NK2受体作为NKA拮抗剂的活性也可用实验动物体内试验来证明，例如可训练普通的豚鼠以运应气溶胶测定。Snyder等叙述过将此方法用于评价白三烯肽拮抗剂（Snyder，D.W，Liberati，N.J and McCarthy，M.M，评价由三烯肽拮抗剂的清醒豚鼠气溶胶试验模型，J.Pharmacol.Meth（1988）19，219）。用Snydr等曾描述过的透明塑料小室，将豚鼠置于其中，并使其仅仅头部能暴露于支气管收缩激动剂气溶胶。在每次试验中，对六只清醒的豚鼠同时通过气溶胶给于激动剂，速激肽NK2选择性激动剂，[β-ala8]-NKA（4-10），3×10-5M，从一个Devilbiss 25型超音喷雾器喷出成气溶胶，送入一股进入小室的空气流，气流速度2L/分钟。
实验之前大约16小时将豚鼠（体重275-400g）捆绑固定。将所要评价其对[β-ala8]-NKA（4-10）是否有阻断作用的化合物或者它们的载体溶剂（10%PEG400盐水），在用气溶胶激动剂刺激前不同时间，经口服或静脉注射给药。所有动物先用下列药物予处理，阿托平，10mg/kg、腹膜腔内注射给药，45分钟前予处理，抗炎吲哚酸，10mg/kg，腹腔内注射给药，30分钟前予处理。心得安，5mg/kg，腹腔内注射给药，30分钟前予处理。四氢噻吩，1mg/ml，气溶胶给药5分钟，15分钟前予处理。
激动剂气溶胶刺激动物，开始引起呼吸频率增加，随后呼吸频率减慢，伴有腹部肌肉少量参与呼吸的早期迹象。当用激动剂气溶胶继续刺激，动物呼吸频率进一步减慢，呼吸变得更困难，伴有腹部肌肉更大地参与呼吸。当豚鼠的呼吸状态变成持续的缓慢，深沉，并显得有气无力时，显示腹部肌肉已明显地参与呼吸，以此时作为明确可辨认的终点。终点时间用秒表示。每个动物从开始用气溶胶刺激到此终点的时间可用停表测定。达到终点后动物通常显得极度衰弱，也不能从激动剂诱发的呼吸困难中恢复正常。拮抗剂导至达到终点的时间增加。动物承受激动剂气溶胶给药的最长时间达780秒。
运用对未配对的观察结果作Student t-测验，对药物处理组与对应的载体溶剂处理的对照组之间的差异进行比较。
验证本发明化合物功效的临床研究可采用标准的方法进行。例如，某一化合物防止或治疗气喘病或类气喘病症状的能力可通过吸入冷空气或变态反应原的刺激来证明，以这样一些标准的肺测定来进行评估，例如1秒钟内的用力呼气量（FEV1）和用力肺活量（FEC）。还可以应用统计学分析的规范化方法进行分析。
对测定试验A（Test A）或测定试验B（Test B）中所显示的该化合物的生物活性的含义应该给于正确的评价，不限于对气喘的影响，而在于这些测定试验提供了该化合物作为一般NKA拮抗剂的证据。总的说来，被测定的本发明化合物，在测定试验A中证明具有统计学显著的活性，K1为1μA或更小。例如，在实施例1，2，6，7，9，10，13和24中所叙述的化合物，经测定其代表性K1值分别为2.6，9，2.8，21.1，2.0，13，3和3.5毫微克分子。在测定试验B中，本发明中的某一化合物经测定其代表性pKB值为5或更大些。例如，在实施例1，2，6，7，9，10，13和24中叙述的化合物，经测定其代表性pKB值分别为8.0，8.3，8.5，7.1，8.6，8.0，8.6和8.2。应该注意到，在测定试验A中所测定的代表化合物活性的K1值与在另一些测定试验中所得到的测定值，比如在测定试验B中所测得的pKB值之间，不一定都存在直接的相互关系。在测定试验C中，本发明中的化合物经静脉注射或口服给药后，未发现任何严重的付作用。
就本发明中所选定的某些化合物与实施例1的化合物相比较而言，测定试验C中在用激动剂刺激前2小时经口服给予待测化合物，得到了出人意料的理想结果，如下表所示：
实施例号 试验A  试验B 试验C （试验前12分钟，口服化合物，
Ki(nM) pKB5μmol/kg)
保护百分率 全保护数/测定动物总数
    1      2.6   8.2     17%           (0/6)
    9      2.0   8.6     90%           (5/6)
    13      3    8.6     78%           (3/6)
    14     0.3   9.5     100%          (8/8)
    15      2    8.7     100%          (6/6)
    16     0.6   8.2     88%           (5/6)
    27      2    7.9     54%           (2/6)
如上所述，式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐具有NKA拮抗剂的特性。因此，它至少能拮抗NKA的一种作用，已知NKA的作用包括支气管收缩，增加微血管通透性，血管扩张和激活肥大细胞。因此，本发明的一个特点是必需时可将式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐用于治疗人或其他哺乳动物的涉及NKA并且需要拮抗其作用的某种疾病，例如用于治疗气喘或与之有关的疾病。此外，本发明的另一特点是提供应用式Ⅰ化合物及其盐作为药理学的标准品，以供治疗或诊断涉及NKA的新的疾病模型或新的治疗剂的研制和标准化。
当用于治疗所述一种疾病时，本发明的某种化合物通常以一种合适的药用组合物给药，该药用组合物含有以上定义的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及药学上适用的稀释剂或载体，并以所选用的特殊给药途径给予该组合物。作为本发明的更进一步的特点是，本发明提供了上述组合物。使用常规的操作程序、赋形剂和粘合剂即可得到所述组合物，它可能是多种剂型中的一种。所述剂型包括例如用于口服给药的片剂、胶囊剂、溶液剂或混悬剂;用于直肠给药的栓剂;用于静脉内或肌内输注或注射给药的无菌溶液剂或混悬液剂;用于吸入给药的气溶胶剂、喷雾溶液剂或混悬液剂，或与药学上适用的固体稀释剂（如乳糖）混合的用于吹入给药的粉剂。
对于口服给药，可以方便地服用含有式Ⅰ化合物多到250mg（通常是5～100mg）的片剂或胶囊。对于吸入给药，人每天服用式Ⅰ化合物的剂量范围是例如5～100mg，可单剂给药或分成每日2～4次给药。同样，对于静脉内或肌内注射或输注给药，可以应用含有式Ⅰ化合物直到10%（W/W）（通常为0.05%～5%W/W）的无菌溶液或混悬液。
服用式Ⅰ化合物的剂量必须根据专业人员熟知的原则进行改变，应考虑到给药途径、病情的严重程度、患者的体重和年龄等因素。但是，一般来说，对于温血动物（例如人），可以接受的式Ⅰ化合物的剂量范围是例如0.01～25mg/Kg（通常为0.1～5mg/Kg）。还应该理解到，可以应用相当量的式Ⅰ化合物的药学上适用的盐。
通过下面非限定性的实施例对本发明加以说明，除非另有说明，否则其中采用下列说明：
（ⅰ）温度均以摄氏度（℃）为单位。操作在室温或环境温度下进行，即在温度范围为18～25℃下进行;
（ⅱ）有机溶剂用无水硫酸镁干燥;蒸发溶剂按下法进行：用旋转蒸发器，在减压状态下（600-4000Pa，4.5～30mmHg柱），水浴温度直到60℃;
（ⅲ）层析是指在硅胶上进行快速层析;反相层析是指在包有十八烷基硅烷（ODS）的载体（此载体的颗粒直径为32～74μ），称为“PREP-40-ODS”）（Art 731740-100，由Bodman Chemicals，Aston，PA，USA购得）上进行;薄层层析（TLC）在硅胶板上进行;
（ⅳ）通常在反应过程中进行薄层层析（TLC）跟踪分析，反应时间仅为了说明而给出;
（ⅴ）熔点未经校正，dec表示分解，给出的熔点是所述制备物质的熔点;在一些制备方法中，多晶形现象可以导致具有不同熔点物质的分离;
（ⅵ）最终产物具有令人满意的质子核磁共振（NMR）谱;
（ⅶ）产率仅为了说明而给出，不一定是通过艰苦的操作研究所得到的产率;如果需要较多原料，制备将重复进行;
（ⅷ）所给出的NMR数据，对于主要的鉴定质子，是以delta（δ值）表示，δ值是相对于作为内标的四甲基硅烷（TMS）的百万分之几（ppm），测定是在300MHz下，以全氘化的二甲基亚砜（DMSO-d6）作溶剂测定的;对于信号的波型使用了常规的缩写形式;对于AB谱，报告直接观察到的位移;偶合常数（J）以Hz表示，当应用上述规定时，Ar表示芳族质子;
（ⅸ）化学符号具有它们通常的含义;采用SI单位和符号;
（ⅹ）作为标准测量压力，给出的减压为绝对压力并以帕斯卡（Pa）为单位;升压以巴（bars）为单位;
（ⅹⅰ）溶液的比例以体积∶体积（V/V）的形式给出;
（ⅹⅱ）质谱（MS）测定的条件是：用70电子伏特的电子能量，在化学电离（CI）的模式下用一个直接暴露的探头。在此，所指出的电离是由电子撞击（EI）或快速原子轰击（FAB）而引起的，给出的m/z值，通常只报告对指示母体质量的离子。
实施例1 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（4-苯基哌啶子基）丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
将N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基）丁基]-N-甲基苯甲酰胺（0.28g）的甲醇（10ml）溶液用氯化氢甲醇溶液（2ml）处理，然后加入10%（W/W）钯-碳（0.03g）。反应混合物于常压下氢化2.5小时。2.5小时后反应混合物再另外用10%钯-碳（0.03g）处理;又继续氢化16小时。反应混合物经硅藻土过滤并蒸发。得到的物质用乙醚处理并蒸发，该过程重复2次。残余物用乙酸乙酯、甲醇、乙醚和己烷的混合液结晶，用乙醚和己烷混合物洗涤，真空干燥，得标题化合物（0.11g），为白色固体，熔点142～148℃;NMR（CD3OD）：1.8-2.4（m，6），2.6-3.2（m，9），3.5-3.9（m，4），7.0-7.6（m，13）;MS：m/z＝495（M+1）.元素分析：C29H32Cl2N2O·HCl·H2O：计算值：C，63.33;H，6.41;N，5.09;实测值：C，63.46;H，6.12;N，5.13.
中间体N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基）丁基]-N-甲基苯甲酰胺按下法制备：
a.2-四氢吡喃-2-基氧乙基溴化物
向机械搅拌的二氢吡喃（1000ml）和强酸型树脂10.0g）的己烷（2000ml）溶液中滴加2-溴乙醇（985g），滴加时间为1.5小时，滴加时为了保持内温35～40℃，滴加在水浴冷却下进行。于高温搅拌过夜后，反应混合物经层析，以己烷作为洗脱剂。蒸去己烷，得琥珀色液体，经2吋（5cm）长的维格罗分馏柱蒸馏，收集沸点为75～95℃（3300～4700Pa）之间的物质。该物质再次蒸馏，得到产物醚，为油状物（1195.5g），沸点80～90℃（2666Pa）;NMR：4.68（m，1），4.01（m，1），3.89（m，1），3.77（m，1），3.52（m，3），1.75-1.50（m，6）.
b.2-[2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-3，4-二氯苯基乙腈
于冰/水冷却下，在10℃向氢化钠（218.0g，55%油混悬剂）的四氢呋喃（4L）溶液中加入3，4-二氯苯基乙腈（893.0g）的四氢呋喃（2L）溶液，加入时间为45分钟，于室温下将得到的溶液搅拌2小时。混合物于冰/水浴中冷却，在25分钟内滴加纯油状的2-四氢吡喃-2-基氧乙基溴化物（1076.0g）。混合物于室温搅拌过夜并将其分成2L一份共4份。每份用饱和氯化铵溶液（3L）稀释并用乙醚（500ml）萃取。合并的有机层用氢化铵水溶液洗涤，干燥并蒸发。得到的物质进行层析，用己烷∶二氯甲烷（100∶0;0∶100）作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到产物腈，为油状物（932g）;NMR：7.47（m，4），7.20（m，2），4.57（m，2），4.08（m，2），3.85（m，4），3.54（m，3），3.37（m，1），2.15（m，4），1.77（m，4），1.56（m，8）.
c.2-（3，4-二氯苯基）-4-（四氢吡喃-2-基氧）丁胺
向上述腈（128.3g）的95%乙醇（1.1L）和浓氢氧化铵（550ml）溶液中加入阮内镍（25.0g）。于室温下将混合物在氢压（3.56bar）下氢化1.5天。混合物经硅藻土过滤以除去催化剂，将得到的滤液蒸发。得到的物质进行层析，以二氯甲烷∶甲醇（100∶0;95∶5）作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到胺（91g），为油状物;NMR：7.40（s，1），7.38（s，1），7.32（d，1，J＝2.1），7.28（d，1，J＝2.0），7.07（dd，1，J＝2.1，4.9），7.04（dd，1，J＝2.1，4.9），4.50（m，1），4.43（m，1），3.70（m，4），3.45（m，2），3.27（m，1），3.17（m，1），2.97-2.75（m，6），2.00（m，2），1.82-1.66（m，6），1.53（m，8），1.18（宽峰s，4）;MS：m/z＝318（M+1）.
d.N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（四氢吡喃-2-基氧）丁基]-苯甲酰胺
向2-（3，4-二氯苯基）-4-（四氢吡喃-2-基氧）丁胺（2.5g）的二氯甲烷（35ml）溶液中加入三乙胺（1.1ml）和苯甲酸酐（1.85g），将得到的溶液搅拌45分钟。混合物经洗涤（0.2N盐酸，1N氢氧化钠，水），干燥并蒸发，得到酰胺（3.3g），为油状物;NMR：7.63（m，4），7.46（m，2），7.37（m，8），7.09（m，2），6.22（m，2），4.50（m，1），4.43（m，1），3.8（m，5），3.63（m，1），3.5（m，4），3.36（m，1），3.23（m，1），3.11（m，2），2.06（m，2），1.90-1.77（m，4），1.68（m，2），1.51（m，8）;MS：m/z＝338[（M+1）-四氢吡喃基].
e.N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（四氢吡喃-2-基氧）丁基]-N-甲基苯甲酰胺
向N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（四氢吡喃-2-基氧）丁基]苯甲酰胺（3.3g）的二甲基亚砜（20ml）溶液中加入粉末状氢氧化钾（1.6g），在15分钟后加入碘甲烷（1.0ml）。1小时后混合物用水（330ml）稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液经干燥并蒸发，得到N-甲基苯甲酰胺（3.1g），为油状物;
MS：m/z＝352[（M+1）-四氢吡喃基]。
f.N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟丁基]-N-甲基苯甲酰胺
向N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（四氢吡喃-2-基氧）丁基]-N-甲基苯甲酰胺（10.5g）的四氢呋喃（100ml）溶液中加入6N盐酸（50ml），将得到的溶液搅拌过夜。混合物用10N氢氧化钠溶液中和，用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经干燥和蒸发。将得到的黄色固体混悬在乙醚中并过滤，得到醇（8.4g），为白色固体;
m/z＝352（M+1）。
g.N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺
将草酰氯（878mg）的二氯甲烷（5ml）溶液冷却至-78℃，并且滴加二甲基亚砜（595mg）的二氯甲烷溶液（2ml）进行反应。得到的混合物于-78℃搅拌15分钟，再滴加N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟基丁基]-N-甲基苯甲酰胺（1.22g）的二氯甲烷（10ml）二甲基亚砜（2ml）溶液进行反应。混合物于-78℃搅拌1小时，与三乙胺（1.75g）反应，温热至室温并搅拌1小时。然后将混合物注入水中并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水、盐水洗涤，经活性硅酸镁（商品名Florisil）过滤并蒸发，得到醛（1.18g），为淡黄色油状物;
MS：m/z＝350[（M+1），35Cl2]。
h.N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）丁基]-N-甲基苯甲酰胺
将4-羟基-4-苯基哌啶（1.99g）的甲醇（20ml）溶液冷却至0℃，加入乙酸调节pH至8。向该溶液中加入N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺（3.57g）的甲醇（20ml）溶液，生成的反应混合物与氰基硼氢化钠（0.765g）反应。温至室温后将反应混合物搅拌16小时并用饱和碳酸氢钠溶液处理。该溶液用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并蒸发。得到的物质经层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇（90∶10）作为洗脱剂，得到产物哌啶（2.42g）;NMR（CDCl3）：1.5-2.5（m，10），2.68（宽峰，4），3.47（s，3），3.5-3.57（m，1），6.8-7.5（m，13）;MS：m/z＝511（M+1）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
i.N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基）丁基]-N-甲基苯甲酰胺
将上述实施例1.h.所述的醇（2.5g）和浓盐酸（20ml）的混合物于100℃加热2小时。反应混合物冷却至室温，注入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取。有机萃取液经无水硫酸钠干燥并蒸发。得到的物质经层析纯化，用甲醇∶二氯甲烷（1∶12）作为洗脱剂，得到产物四氢吡啶（0.81g）;NMR（CD3OD）：1.5-1.9（宽峰，3），2.3（宽峰，1），2.7-2.4（m，3），2.76（s，2），3.04（s，3），3.14（宽峰，1），3.8-3.7（m，2），6.08（d，1，J＝18），6.9-7.6（m，13）;MS：m/z＝493（M+1）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
实施例1（另一制备方法）标题化合物还可按下法制备。
4-苯基哌啶（0.48g）的甲醇（18ml）溶液用18滴乙酸处理，然后与N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺（1.04g）的甲醇（20ml）溶液反应。混合物用氰基硼氢化钠（0.28g）处理，并于环境温度下搅拌16小时。混合物用水处理并蒸发。残余物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸干燥并蒸发。层析，用二氯甲烷∶甲醇（95∶5）作为洗脱剂，得到油状物（1.6g）。按下述方法将该物质转变成相应的盐酸盐：将上述油状物溶于二氯甲烷（6ml）中，用氯化氢乙醚溶液（6ml）处理并用乙醚（100ml）稀释。得到的混悬液搅拌26小时，过滤收集析出的沉淀，得到标题化合物（0.98g），熔点102-141℃（分解）。该物质与上面实施例1所述的4-苯基哌啶化合物是相同的。
实施例2 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2-甲氧基苯基）-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
将4-（2-甲氧基苯基）哌啶（0.19g）和N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺（0.35g）按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法反应，得到粗产物。该粗产物转变成盐酸盐，得到标题化合物（0.42g），为白色固体，熔点85-100℃（分解）;NMR（CD3OD）：1.29-1.38（宽峰，2），2.05（宽峰，5），2.2（宽峰，1），2.7（s，2），2.7-3.3（宽峰，5），3.4-3.7（宽峰，2），3.7-3.9（宽峰，5），6.9-7.0（m，3），7.15-7.24（m，4），7.36-7.45（m，4），7.56-7.62（m，1）;MS：m/z＝509（M+1）.元素分析C30H34Cl2N2O2·HCl·0.75H2O：计算值：C，62.61;H，6.39;N，4.87;实测值：C，62.73;H，6.78;N，4.76.
中间体4-（2-甲氧基苯基）哌啶可按下法制备：
a.1-苄氧基羰基-4-哌啶酮
将4-哌啶酮盐酸盐（11.96g）与四氢呋喃（150ml）的混悬液冷至0℃并与氯甲酸苄基酯（14.3ml）反应。反应混合物用滴加的67ml氢氧化钠水溶液（7.84g的76ml水溶液）进行处理，并搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，干燥并蒸发，得到哌啶酮（20.58g），为淡黄色油状物;NMR（CDCl3）：2.45（t，4，J＝6），3.79（t，4，J＝6），5.18（s，2），7.32-7.38（m，5）;MS：m/z＝234（M+1）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
b.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-甲氧基苯基）哌啶
将苯甲醚（2.19g）的四氢呋喃（50ml）溶液冷至-78℃，并与叔丁基锂（1.7M戊烷溶液12ml）反应。得到的反应混合物温热至-15℃并搅拌45分钟。再将反应混合物冷至-78℃并与1-苄氧基羰基-4-哌啶酮（4.67g）的四氢呋喃（5ml）溶液反应。反应混合物温热至-15℃，在达到环境温度之前搅拌1小时，然后搅拌72小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层经干燥、蒸发，得到粗产物。层析，用己烷∶乙酸乙酯（2∶1）作为洗脱剂，得到醇和起始物质的混合物（2.98g）;NMR（CDCl3）：1.95-2.04（m，4），2.9（宽峰，2），3.90（s，3），5.15（s，2），6.93-6.99（m，2），7.21-7.36（m，7）;MS：m/z＝342（M+1）.
不经进一步纯化可将该物质用于下一步。
c.1-苄氧基羰基-4-（2-甲氧基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-甲氧基苯基）哌啶（2.59g）的二氯甲烷（45ml）溶液用三氟乙酸（8.6g）处理，接着用三乙基硅烷（17.5g）处理。得到的棕色反应混合物搅拌5分钟，然后注入饱和碳酸氢钠溶液中。该碳酸氢钠溶液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液经干燥和蒸发得到脱羟基化合物（2.1g）;NMR（CDCl3）：1.55-1.66（m，2），1.78-1.82（br，2），2.91（m，2），3.11（m，1），3.8和3.82（s，3），4.32（br，2），5.12-5.28（m，2），6.84（d，4，J＝9），6.87-6.95（m，1），7.11-7.25（m，2），7.29-7.38（m，5）;MS：m/z＝326（M+1）.
不经进一步纯化该物质可用于下一步。
d.4-（2-甲氧基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（2-甲氧基苯基）哌啶（0.67g）的乙醇（10ml）溶液用环己烷（4.2ml）处理，接着用10%钯碳（0.13g）处理。加热回流2小时后，反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释并用1N盐酸萃取。水层用碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到产物哌啶（0.2g）;NMR（CDCl3）：1.60（d of q，2，J1＝12，J2＝4），1.73-1.82（宽峰，2），2.74-2.83（三双重峰，2，J1＝12，J2＝2），3.02-3.2（m，3），3.82（s，3），6.85（d，1，J＝8），6.9（m，1），7.15-7.26（m，2）;MS：m/z＝192（M+1）.
不经进一步纯化该产物可用于下一步。
实施例3 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（4-甲氧基苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（4-甲氧基苯基）哌啶外，按实施1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备N-甲基苯甲酰胺。所得的产物经层析，用二氯甲烷∶甲醇（19∶1）作为洗脱剂，并使其转变为盐酸盐，得标题化合物，为白色固体，熔点167～169℃;NMR（CD3OD）：1.92-2.05（m，3），2.24（br，1），2.79（s，3），2.8-3.3（m，4），3.3-3.6（m，3），3.7-3.9（m，4），6.88（m，2），7.0（d，1，J＝8），7.16-7.22（m，4），7.37-7.45（m，4），7.57-7.64（m，1）;MS：m/z＝525（M+1）.元素分析：C30H34Cl2N2O2·HCl·0.75H2O：计算值：C，62.13;H，6.43;N，4.83;实测值：C，62.39;H，6.20;N，4.82.
中间体4-（4-甲氧基苯基）哌啶按下法制备：
a.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-甲氧基苯基）哌啶
将4-溴苯甲醚按实施例2.b.所述的类似方法处理，但不将该温热至-78℃以上，得到产物醇。该产物混有起始的哌啶酮（NMR测定出4∶3）;NMR（CDCl3）：1.7（d，2，J＝13），1.8-2.1（宽峰，2），3.2（宽峰，2），3.8（m，3），4.1（宽峰，2），5.1（S，2），6.87-6.9（m，2），7.25-7.4（m，7）;MS：m/z＝324（M-18）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
b.1-苄氧基羰基-4-（4-甲氧基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-甲氧基苯基）哌啶按实施例2.c.所述的类似方法处理。得到的产物经层析，用己烷∶乙酸乙酯（3∶1）作为洗脱剂，得到脱-羟基化合物;NMR（CDCl3）：2.61（m，1），2.81（宽峰，2），3.78（s，3），4.32（宽峰，2），5.15（s，2），6.84（d，2，J＝7），7.1（d，2，J＝8），7.31-7.38（m，5）;MS：m/z＝326（M+1）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
c.4-（4-甲氧基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（4-甲氧基苯基）哌啶（0.42g）的乙醇（5ml）溶液用10%钯碳（0.04g）处理，并于常压下氢化16小时。反应混合物经硅藻土过滤并蒸发，得4-（4-甲氧基苯基）哌啶（0.22g），为无色油状物。NMR（CDCl3）：1.59-1.71（m，2），1.85（d，2，J＝12），2.71-2.81（d of t，2，J＝12），3.19-3.23（宽峰，2），3.79（s，3），6.83-6.87（m，2），7.12-7.26（m，2）;MS：m/z＝192（M+1）.
不经进一步纯化该产物可用于下一步。
实施例4 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（3-甲氧基苯基）-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（3-甲氧基苯基）哌啶外，按实施例1所述的类似方法（另一可供选择的方法）制备产物N-甲基苯甲酰胺。得到的产物经层析，用二氯甲烷∶甲醇（19∶1）作为洗脱剂，并将其转变为盐酸盐，得标题化合物（0.25g），为白色固体，熔点172～176℃;NMR（CD3OD）：1.85-2.14（宽峰，3），2.15-2.36（宽峰，1），2.6-2.95（宽峰，4），2.9-3.3（m，4），3.4-3.7（m，2），3.7-3.9（宽峰，1），3.96（s，3），6.78-6.83（m，3），6.99（d，1，J＝7），7.1-7.3（m，3），7.36-7.43（m，4），7.56-7.63（m，1）;MS：m/z＝525（M+1）.元素分析：C30H34Cl2N2O2HCl·0.5H2O;计算值：C，63.11;H，6.35;N，4.91;实测值：C，63.01;H，6.21;N，4.80.
中间体4-（3-甲氧基苯基）哌啶可按下法制备：
a.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（3-甲氧基苯基）哌啶
用实施例2.b.所述的类似方法，但反应不温热至-78℃以上，并且应用3-溴苯甲醚代替苯甲醚制备产物醇。该产物混有起始的哌啶酮（NMR测定表明为2∶1）;NMR（CDCl3）：1.72-1.77（宽峰，2），2.04（宽峰，2），3.25（宽峰，2），3.8（s，3），4.0-4.25（宽峰，2），5.1（s，2），6.83（m，2），7.02-7.4（m，2），7.26-7.39（m，6）;MS：m/z＝324（M+18）.
不经进一步纯化该产物可用于下一步。
b.1-苄氧基羰基-4-（3-甲氧基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（3-甲氧基苯基）哌啶（1.79g）按实施例2.c.所述的类似方法反应。粗产物经层析，用己烷∶乙酸乙酯（2∶1）作为洗脱剂，得到脱羟基化合物（1.29g）;
MS：m/z＝326（M+1）;该产物的NMR谱为复杂峰。不经进一步纯化该产物可用于下一步。
c.4-（3-甲氧基苯基）哌啶
按实施例3.c.所述的类似方法进行。1-苄氧基羰基-4-（3-甲氧基苯基）哌啶（0.42g）在10%钯碳存在下进行催化氢化，得4-（3-甲氧基苯基）哌啶（0.19g），为淡黄色油状物;NMR（CDCl3）：1.64-1.77（m，2），1.85（宽峰，2），2.74（m，2），3.21-3.25（宽峰，2），3.80（s，3），6.73-6.83（m，3），7.21-7.26（t，1，J＝8）;MS：m/z＝192（M+1）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
实施例5 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（4-羟基苯基）-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（4-羟苯基）哌啶外，按实例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备产物N-甲基苯甲酰胺。产物经层析，用二氯甲烷∶甲醇（9∶1）作为洗脱剂，并将其转变成盐酸盐，得标题化合物（0.28g），为白色固体，熔点148-154℃（分解）;NMR（CD3OD）：1.8-2.14（br，4），2.1-2.2（宽峰，2），2.7-3.1（m，8），3.5-3.7（宽峰，2），3.81-3.85（m，2），6.7（d，2，J＝8），6.9-7.2（m，5），7.3-7.44（m，4.5），7.5-7.6（m，1.5）;MS：m/z＝511（M+1）.元素分析C29H32Cl2N2O2·HCl·0.5 H2O：计算值：C，62.53;H，6.15;N，5.03;实测值：C，62.53;H，6.20;N，4.95.
中间体4-（4-羟基苯基）哌啶可按下法制备：
a.4-苄氧基溴苯
将4-溴苯酚（17.3g）的二甲基甲酰胺（200ml）溶液用碳酸钾（15.2g）处理，接着用苄基溴（17.1g，11.9ml）处理。于环境温度搅拌16小时后，将反应混合物用水和己烷稀释。水层用己烷∶乙醚（5∶1）萃取。有机萃取液用水、1N氢氧化钠、盐水洗涤，干燥并蒸发，得产物溴代苯（23.4g），为白色固体;NMR（CDCl3）：5.03（s，2），6.85（dd，2，J1＝5，J2＝2），7.3-7.4（m，7）;MS：m/z＝263（M+1）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
b. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-苄氧基苯基）哌啶
将4-苄氧基溴代苯（6.6g）的四氢呋喃（125ml）溶液冷却至-78℃并与正丁基锂（2.5M己烷溶液10ml）反应。于-78℃搅拌20分钟后，加入1-苄氧基羰基-4-哌啶酮（5.85g）的四氢呋喃（5ml）溶液，反应混合物于-78℃搅拌1小时，接着于0℃搅拌2小时。生成的溶液用水（10ml）处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到的粗产物经层析，用己烷∶异丙醇（9∶1）作为洗脱剂，得二份洗脱物（分别为1.91和4.05g）。经NMR测定表明，第一份洗脱物为产物醇与起始酮的混合物（1∶1），而第二份洗脱物为产物醇（产率39%）;NMR（CDCl3）：1.74（d，2，J＝13），2.04（宽峰，1），3.32（m，2），4.09（宽峰，2），5.05（s，2），5.14（s，2），6.96（m，2），7.29-7.49（m，12）;MS：m/z＝450（M+18）.
c.1-苄氧基羰基-4-（4-苄氧基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-苄氧基苯基）哌啶按实施例2.c.所述的类似方法进行反应。得到的产物经层析，用己烷∶乙酸乙酯（2∶1）作为洗脱剂，得到混有相应链烯烃（3.48g）的脱羟基化合物;
MS：m/z＝402（M+1）;该产物的NMR谱为复杂峰。不经进一步纯化该产物可用于下一步。
d. 4-（4-羟基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（4-苄氧基苯基）哌啶（0.65g）按实施例3.c.所述的类似方法进行反应，得4-（4-羟基苯基）哌啶（0.28g），为棕色固体;NMR（CDCl3）：1.3-1.5（m，2），1.6（宽峰，2），2.9-3.0（宽峰，2），6.66（d，J＝8），6.99（d，2，J＝8）;MS：m/z＝178（M+1）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
实施例6 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2-羟基苯基）-哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2-羟苯基）哌啶外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备N-甲基苯甲酰胺。得到的产物经层析，用二氯甲烷∶甲醇（19∶1）作为洗脱剂，将其转变为盐酸盐，得标题化合物（0.33g），为白色固体;NMR（CD3OD）：1.9-2.1（宽峰，5），2.3（宽峰，2），2.79（s，3），3.6（宽峰，2），3.81-3.85（m，2），6.79（m，2），7.0-7.3（m，5），7.3-7.5（m，4.5），7.6（m，1.5）;MS：m/z＝511（M+1）.元素分析C29H32Cl2N2O2·HCl·0.5 H2O：计算值：C，62.53;H，6.15;N，5.03;实测值：C，62.58;H，6.13;N，4.94.
中间体4-（2-羟基苯基）哌啶可按下法制备：
a.2-苄氧基溴代苯
将2-溴代苯酚（17.3g）的二甲基甲酰胺（200ml）溶液用碳酸钾（15.2g）处理，接着用苄基溴（17.1g，11.9ml）处理。于室温搅拌3小时后，反应混合物用水和己烷稀释。水层用己烷萃取;有机层经水、1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥并蒸发，得产物（22.94g），为无色油状物。在减压下进行分级蒸馏，得产物溴代苯（16.52g），沸点110～145℃（1333Pa）;NMR（CDCl3）：5.17（s，2），6.65（d of t，1，J＝8，J＝1），6.92-6.96（d of d，1，J＝8，J＝1），7.19-7.26（m，1），7.33-7.42（m，3），7.46-7.50（m，2），7.55（d，of d，1，J＝9，J＝2）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
b. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶
除用2-苄氧基溴代苯之外，按实施例5.b.所述的类似方法制备粗的羟基化合物。得到的产物经层析，用己烷∶异丙醇（9∶1）为洗脱剂，得产物羟基化合物（2.86g）;NMR（CDCl3）：2.04（m，4），3.4（宽峰，2），4.0-4.1（宽峰，3），5.13-5.16（m，4），6.96-7.02（m，2），7.22-7.27（m，3），7.30-7.41（m，9）;MS：m/z＝418（M+1）.
c.1-苄氧基羰基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶按实施例2.c.所述的类似的方法进行反应。得到的产物经层析，用己烷∶乙酸乙酯（3∶1）作为洗脱剂，得到产物哌啶（1.67g，混有杂质）;NMR（CDCl3）：1.60-1.64（m，2），1.84（宽峰，2），2.89（宽峰，2），3.15-3.2（m，1），4.31（s，2），5.09（d，2，J＝7），5.17（d，2），6.91-7.15（m，2），7.17-7.21（m，2），7.25-7.41（m，10）;MS：m/z＝402（M+1）.
不经进一步纯化可将该产物用于下一步。
d. 4-（2-羟基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶按实施例3.c.所述的类似方法进行反应，得4-（2-羟基苯基）哌啶（0.36g），为棕色固体;NMR（CDCl3）：1.7-1.9（m，4），2.77-2.86（m，2），2.99-3.04（m，1），3.23（d，2，J＝12），4.17（s，2），6.72（d，1，J＝8），6.84（t，1，J＝7），7.05（m，1）;MS：m/z＝178（M+1）.
不经进一步纯化该产物可用于下一步。
实施例7 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除了应用4-（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）哌啶之外，应用实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制得标题化合物，为白色固体，熔点121～124℃;NMR：7.61-7.19（m，8），3.82-3.75（m，2），3.07，2.77（2s，3，N-CH3），2.51（s，3），2.40-2.00（宽峰m，8）;MS：m/z＝529（M+1+28），m/z＝501[（M+1），35Cl2].元素分析C26H30Cl2N4O2·1.0HCl·0.25H2O：计算值：C，57.57;H，5.08;N，10.33;实测值：C，57.53;H，6.01;N，10.06.
中间体哌啶可按下法制备：
a. 1-（苄氧基羰基）-4-哌啶甲酸乙酯
将4-哌啶甲酸乙酯（14.71g）和三乙胺（12.04g）的氯仿（200ml）溶液冷却至0℃，并滴加氯甲酸苄酯（17.91g）进行反应。于0℃将得到的反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温，再搅拌12小时。然后将混合物用1N盐酸、盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到淡黄色油状物（26.4g）。油状物经层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5）作为洗脱剂，得氨基甲酸乙酯（22.15g），为无色的糖浆状物;NMR：7.35（m，5），5.07（s，2），4.06（q，2，J＝7.0），3.91（宽峰d，2，J＝13.3），2.95（宽峰，2），2.53（m，1），1.82（宽峰，d，2，J＝13.3），1.41（m，2），1.18（t，3，J＝7.0）.
b.1-苄氧基羰基-4-哌啶甲酰肼
将1-（苄氧基羰基）-4-哌啶羧酸乙酯（2.50g）和水合肼（0.65g）的乙醇（30ml）溶液加热回流16小时。然后加入另外的水合肼（1.29g），混合物再加热24小时。然后将反应混合物冷却并蒸发。残余物用二氯甲烷稀释并依次用水和盐水洗涤。有机萃取液经干燥、过滤和蒸发。固体混悬在乙醚中，过滤并干燥，得碳酰肼（1.69g），为白色固体，熔点123～125℃;NMR：7.35（m，5），5.11（s，2），4.21（宽峰，2），2.82（宽峰，2），2.25（m，1），1.85-1.60（m，4）;MS：m/z＝308（M+1+28）.
c. 1-苄氧基羰基-4-（5-乙氧基-5-甲基-1，3，4-噁二唑啉-2-基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-哌啶碳酰肼（0.66g）和亚氨乙基乙基醚盐酸盐（0.35g）的乙醇（5ml）混悬液加热回流3小时，然后冷却至室温并蒸发溶剂。残余物溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，得噁二唑啉-2-基哌啶（0.66g），为白色固体，熔点129～131℃;NMR（CDCl3）：8.66（s，1），7.35（m，5），5.13（s，2），4.21-4.15（m，2），4.04（q，2，J＝7.0），3.10（m，1），2.89（m，2），1.98（s，3），1.80-1.60（m，4），1.28（t，3，J＝7.0）.元素分析C18H25N3O4：计算值：C，62.23;H，7.25;N，12.10;实测值：C，62.03;H，7.11;N，12.00.
d. 1-苄氧基羰基-4-（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）-哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（5-乙氧基-5-甲基-1，3，4-噁二唑啉-2-基）哌啶（200mg）的含有吡啶（0.25ml）的甲苯（5ml）溶液加热回流20小时。混合物冷却至室温，蒸去溶剂。残余物经层析纯化，用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵（98∶2∶1）洗脱，得1，3，4-噁二唑衍生物（0.143g），为澄清的油状物;NMR（CDCl3）：7.35（m，5），5.13（s，2），4.16（宽峰d，2，J＝12.8），3.05（m，1），2.50（s，3），2.04（m，2），1.83（m，2）.
e. 4-（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）哌啶（0.18g）的乙醇（5ml）溶液用10%钯碳于1bar氢压下氢化2小时。然后经硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用乙醇洗涤，蒸发溶剂，得产物哌啶（0.98g），为白色结晶，熔点64-66℃;NMR（CDCl3）：3.17（m，2），2.98（m，1），2.75（dt，2，J＝2.6，12.0），2.51（s，3），2.01（m，2），1.75（m，2）;MS：m/z＝196（M+1+28）.
实施例8 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（4-乙氧基羰基咪唑-2-基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺
除了应用4-（4-乙氧基羰基咪唑-2-基）哌啶之外，应用实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物，为白色固体，熔点96～102℃;NMR：7.60-7.05（m，9），4.30（q，2，J＝7.2），3.78（m，2），3.04，2.77（2s，3，N-CH3），2.20-1.75（m，8），1.34（t，3，J＝7.2）;MS：m/z＝585[（M+1+28），35Cl]，m/z＝559[（M+1），37Cl]，m/z＝557[（M+1），35Cl].元素分析C29H34Cl2N4O3·0.5H2O：计算值：C，61.48;H，6.23;N，9.89;实测值：C，61.69;H，6.35;N，9.59.
起始的哌啶可按下法制备：
a.1-苄氧基羰基-4-氰基哌啶
将4-氰基哌啶（5.00g）的10%碳酸钠水溶液（100ml）一起冷至0℃，并与滴加的氯甲酸苄基酯（9.30g）反应。得到的混合物温热至室温并搅拌16小时。两相混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，合并，干燥，过滤并蒸发。得到的油状物经层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷进行梯度洗脱（1∶4，1∶2），得到受保护的哌啶（9.64g），为澄清的油状物;MS：m/z＝245（M+1）;NMR（CDCl3）：7.35（m，5），5.13（s，2），3.71（M，2），3.44（m，2），2.81（m，1），1.88-1.60（m，4）.
b. 1-苄氧基羰基-4-哌啶甲酰胺肟
将盐酸羟胺（0.340g）的水（5ml）溶液用碳酸钠（0.26g）处理，接着与1-苄氧基羰基-4-氰基哌啶（1.00g）的乙醇（10ml）溶液反应。得到的混合物加热回流3小时。加入另外的盐酸羟胺（0.340g）和碳酸钠（0.26g），混合物再加热回流14小时。混合物冷却并蒸发。将半固体状残余物混悬在二氯甲烷中，过滤，固体产物经干燥得到产物甲酰胺肟（0.70g），为白色固体，熔点111～113℃;NMR：8.83（s，1），7.35（m，5），5.33（宽峰s，2），5.07（s，2），4.02（宽峰d，2，J＝13.1），2.80（宽峰，2），2.19（m，1），1.69（宽峰d，2，J＝11.0），1.55-1.42（m，2）;MS：m/z＝278（M+1）.
c. 1-苄氧基羰基-4-哌啶甲酰胺O-（（E/Z）-2-乙氧基羰基乙烯基）肟
将1-苄氧基羰基-4-哌啶甲酰胺肟（1.50g）和丙酸乙酯（0.633g）的甲醇（15ml）溶液加热回流16小时，然后蒸发。得到的琥珀色糖浆状物经层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯（2∶1）洗脱，得产物乙烯基肟（1.68g），为异构体混合物;NMR（CDCl3）：7.80（d，0.3，J＝12.2），7.35（m，5），7.20（d，0.7，J＝7.0），5.59（d，0.3，J＝12.2），5.12（s，2），4.84（d，0.7，J＝7.0），4.24-4.08（m，4），2.84（宽峰，2），2.30（m，1），1.83（宽峰m，2），1.54（宽峰m，2），1.25（m，3）.
d. 1-苄氧基羰基-4-（4-乙氧基羰基咪唑-2-基）-哌啶
将1-苄氧基羰基-4-哌啶甲酰胺O-（（E/Z）-2-乙氧基羰基乙烯基）肟（1.68g）的
Figure 941061949_IMG8
（50ml）溶液加热回流3小时。蒸发溶剂，残余物经层析纯化，用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵（970∶30∶1）作为洗脱剂，得咪唑衍生物（0.85g），为褐色橡胶状物;NMR：7.75（d，J＝2.1），7.35（m，5），5.09（s，2），4.21（q，2，J＝7.1），4.04（宽峰d，2，J＝13.2），2.91（m，3），1.88（m，2），1.62（m，2），1.24（t，3，J＝7.1）;MS：m/z＝386（M+1+28）.
e. 4-（4-乙氧基羰基咪唑-2-基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（4-乙氧基羰基咪唑-2-基）哌啶（0.82g）的乙醇（20ml）溶液用10%钯碳（0.10g）于3.45bar氢压下氢化1小时。混合物经硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤。将滤液蒸发，留下哌啶衍生物（0.510g），为白色橡胶状物;NMR：7.65（s，1），4.18（q，2，J＝7.1），2.99（宽峰d，2，J＝12.2H），2.75（m，1），2.55（m，2），1.80（宽峰d，2，J＝12.6），1.57（m，2），1.25（t，3，J＝7.1）;
MS：m/z＝252（M+1+28）.
实施例9（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（3-吡啶基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
用（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法，将4-（3-吡啶基）哌啶烷基化。粗产品经层析，用二氯甲烷∶甲醇（9∶1）作为洗脱剂，接着将其转变成盐酸盐，得到标题化合物（0.253g），为白色固体，熔点70-140℃（分解）;NMR：1.8-2.4（m，6），2.73（s，3），2.8-3.2（宽峰s，5），7.0-7.2（m，3），7.4（s，4），7.5-7.7（m，2），7.9（m，1），8.2（宽峰s，1），8.7（d，2，J＝5）;MS：m/z＝496（M+1）.元素分析C28H31ClN3O·2.2HCl·3H2O：计算值：C，53.94;H，6.31;N，6.74;实测值：C，53.53;H，6.16;N，6.65.
（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺可按下法制备：
a. 2-（3，4-二氯苯基）-4-羟基丁胺
向机械搅拌的2-（3，4-二氯苯基）-4-（四氢吡喃-2-基氧）丁胺（550g）的甲醇（3300ml）溶液中一次加入6.0N盐酸（352ml），导致稍微温升。在搅拌3小时后，将反应混合物蒸发，残余物用水稀释至3L。该溶液用乙醚萃取2次（500ml），用氢氧化钠法（100g）碱化，用乙酸乙酯萃取4次（500ml）。合并的乙酸乙酯萃取液用800ml饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸发，得到产物醇（367g），为琥珀色油状物，该油状物在高真空下固化。NMR：7.39（d，1，J＝8.2），7.28（d，1，J＝2.0），7.04（dd，1，J＝8.2，2.0），3.65（m，1），3.50（m，1），2.90（m，2），2.71（m，1），2.25（m，2），1.86（m，2）.
b. （S）-2-（3，4-二氯苯基）-4-羟基丁胺
向机械搅拌的D-酒石酸（222g）和甲醇（4L）的回流溶液中一次加入上述氨基醇（342g）的温热甲醇（2L）溶液，并用另外的甲醇（1L）洗涤。混合物加热回流。在达到沸点之前开始形成结晶。回流1.5小时后，将溶液逐渐冷却至室温并搅拌3天。抽滤收集第一批酒石酸盐，于60℃真空干燥，得产物（232g）。将产物溶于沸腾的甲醇（13.5L）中，并保持回流1小时，同时蒸出甲醇1L。使混合物逐渐冷却至室温并搅拌4天。抽滤收集第一批结晶并干燥，得固体（178.8g）。将滤液甲醇蒸发至约3L体积。得到的混悬液再加热回流，得到澄清的溶液，边搅拌边使该溶液逐渐冷却至室温。收集第二批结晶（43.8g）。将两批合并的氨基醇酒石酸盐（222.6g）溶于1.0N氢氧化钠（1.5L）中，并用二氯甲烷萃取4次（500ml）。合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到旋光上富集的氨基醇（135.4g），为类白色固体，熔点80～2℃;NMR（CD3OD）：7.47（d，1，J＝8.3），7.42（d，1，J＝2.1），7.17（dd，1，J＝8.2，2.1），3.47（m，1），3.34（m，1），2.83（m，3），1.92（m，1），1.74（m，1）;MS：m/z＝324（M+1）.
c. （S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟丁基]-氨基甲酸乙酯
于20分钟内将氯甲酸乙酯（25.5g）滴加到冷至-30℃的机械搅拌的上述氨基醇（50.0g）和三乙胺（24.9g）的二氯甲烷（600ml）溶液中。在滴加中保持内温在-20～-25℃。然后在4小时内使反应混合物逐渐温热至室温，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将分出的二氯甲烷层干燥并蒸发，得到产物氨基甲酸酯（65.3g），为黄色油状物。NMR（CD3OD）：7.44（d，1，J＝8.3），7.38（d，1，J＝2.1），7.15（dd，1，J＝8.3，2.1），3.99（q，2，J＝7.1），3.45（m，1），3.29（m，3），2.97（m，1），1.92（m，1），1.75（m，1），1.16（t，3，J＝7.1）;MS：m/z＝306（M+1）。
d. （S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟丁基]-N-甲胺
在30分钟内将上述氨基甲酸酯（65.3g）的四氢呋喃（500ml）溶液滴加到机械搅拌的氢化铝锂（16.0g）和四氢呋喃（200ml）的混悬液中。在滴加过程中内温上升至45℃。将反应混合物加热回流1小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。混合物在冰浴上冷却，并在45分钟内滴加饱和硫酸钠水溶液（50ml）。在另外搅拌1小时后加入固体无水硫酸钠（50g）。搅拌30分钟后，混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，得产物甲胺（52.9g），为黄色油状物;NMR：7.37（d，1，J＝8.2），7.27（d，1，J＝2.0），7.01（dd，1，J＝8.2，2.1），3.69（m，1），3.53（m，1），3.40（m，2），2.76（m，3），2.45（m，3），1.89（m，2）;MS：m/z＝248（M+1）.
e. （S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟基丁基]-N-甲基苯甲酰胺
在45分钟内将苄基氯（31.5g）的二氯甲烷（200ml）溶液滴加到机械搅拌的用冰浴冷却的上述胺（52.9g）和三乙胺（54.0g）的二氯甲烷（1L）溶液中，滴加时保持内温在5～8℃。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后用1N盐酸和盐水洗涤。将分出的二氯甲烷层蒸发，得到的黄色油状物经层析，用二氯甲烷∶甲醇（100∶0，95∶5）进行梯度洗脱，得到产物苯甲酰胺（65.6g），为白色固体，熔点123～5℃;MS：m/z＝352（M+1）;[a]D＝-18.3°（c＝2.46，CH3OH）.
f. （S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧代丁基]-N-甲基苯甲酰胺
将上述醇（12.9g）的二氯甲烷（150ml）溶液注入Dess-Martin Periodinane（18.6g）和叔丁醇（4.5ml）的二氯甲烷（150ml）溶液中。搅拌5分钟后，反应混合物用乙醚（600ml）、碳酸氢钠（19.7g）和硫代硫酸钠五水合物（64.5g）的水（825ml）溶液稀释。激烈地搅拌两相系统直至两层分清（约需30分钟）。分出的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。粗产物经层析，用二氯甲烷∶乙醚（1∶1）作为洗脱剂，用乙醚析出并过滤，得到产物醛（9.7g），为白色固体;
MS：m/z＝350（M+1）。
中间体4-（3-吡啶基）哌啶可按下法制备：
g. 1-苄氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶
将1，2，3，6-四氢吡啶（5.0g）的二氯甲烷（200ml）溶液冷至0℃，用三乙胺（10.1ml）处理，接着用氯代苯甲酸苄基酯（10.3ml）处理。反应混合物于0℃搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。粗产物经蒸馏得N-受保护的衍生物（11.01g）;沸点160～165℃（26.7Pa）;NMR（CDCl3）：2.15（宽峰，2），3.5（t，2，J＝6），3.96（m，2），5.15（s，2），5.8（2宽峰peaks，2），7.4（m，5）;MS：m/z＝218（M+1）.
h. 1-苄氧基羰基-4-（3-吡啶基）-1，2，3，4-四氢吡啶
将1-苄氧基羰基-1，2，3，4-四氢吡啶（8.69g）的二甲基亚砜（50ml）溶液与3-溴代吡啶（6.32g）、三乙胺（5.6ml）和乙酸钯（Ⅱ）（0.499g）反应。反应混合物于100℃加热16小时，冷却至室温，用水稀释并用乙醚萃取。有机层用水洗涤;将合并的有机层干燥并蒸发，得到粗产物。粗产物于减压下蒸馏，弃去在120℃（66.7Pa）下蒸出的挥发性物质。留下的残余物经层析，用己烷∶乙酸乙酯（1∶1）作为洗脱剂，得到偶合的产物（0.714g）;NMR（CDCl3）：1.7（宽峰s，2），2.16（宽峰m，1），3.5-3.7（m，2），4.9-5.1（d of m，2），5.2（m，2），7.0-7.5（m，8），8.5（m，2）;MS：m/z＝295（M+1）.
i. 4-（3-吡啶基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（3-吡啶基）-1，2，3，4-四氢吡啶（0.714g）的乙醇（50ml）溶液用10%钯碳（0.1g）处理，并于室温在3.44bar氢压下氢化16小时。反应混合物经硅藻土过滤以除去催化剂，将得到的滤液蒸发，得到产物哌啶（0.393g）;NMR（CDCl3）：1.7（m，4），2.8（m，4），3.2（M，2），7.3（m，1），7.5（m，1），8.5（m，2）;MS：m/z＝162（M+1）.
实施例10 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[（3R＊，4R＊）-3-羟基-4-苯基哌啶子基]丁基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
将（3R＊，4R＊）-3-羟基-4-苯基哌啶（0.16g）的甲醇（5ml）溶液用乙酸（6滴）处理，冷却至0℃并用N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺（0.28g）的甲醇（5ml）溶液处理，接着用氰基硼氢钠（0.08g）处理。于室温搅拌16小时后，反应混合物蒸发后，然后溶于二氯甲烷中。该溶液用碳酸钠溶液、氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物。将粗产物溶于二氯甲烷中并用无水氯化氢的乙醚溶液处理，使粗产物转变为盐酸盐。用乙醚稀释并搅拌2小时，收集固体，得标题化合物（0.36g），为白色固体，熔点105-141℃;MS：m/z＝511（M+1）;NMR：1.8-2.2（m，4），2.5（s，3），4.1（br，1），6.98-7.70（m，13）.元素分析C29H32Cl2N2O2·HCl·H2O：计算值：C，61.54;H，6.23;N，4.95;实测值：C，61.63;H，6.24;N，5.00.
中间体（3R＊，4R＊）-3-羟基-4-苯基哌啶可按下法制备：
a. 1-苄氧羰基-4-羟基-4-苯基哌啶
将4-羟基-4-苯基哌啶（10g）的二氯甲烷（90ml）混悬液用三乙胺（5.71g）处理并冷至-6℃。反应混合物与分次加入（每次1ml）的氧代甲酸苄基酯（9.62g）反应，搅拌3小时，用氯仿（100ml）稀释，用1N盐酸洗涤，用氢仿萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物。经层析，用甲醇∶二氯甲烷（1∶30）作为洗脱剂，得到苄氧基羰基哌啶（9.4g）;MS：m/z＝312（M+1）;NMR：1.6（d，2，J＝10），1.77-1.89（m，2），3.91（m，2），5.09（s，2），7.18-7.48（m，10）.
b. 1-苄氧基羰基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶
将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-苯基哌啶（8.89g）的浓盐酸（60ml）溶液于100℃加热15分钟。冷至室温后，反应混合物用碳酸钠溶液（77g的250ml水溶液）中和并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经无水碳酸钾干燥并蒸发，得到粗产物。经层析，用甲醇∶二氯甲烷（1∶99）作为洗脱剂，得到四氢吡啶（6.3g），为粘稠的液体。MS：m/z＝294（M+1）;NMR：2.07-2.36（m，2），4.0（m，2），5.12（双峰，2），7.26-7.69（m，10）.
c. （3R＊，4R＊）-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-苯基哌啶
将1-苄氧基羰基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1.0g）的四氢呋喃（20ml）溶液冷却至0℃，用甲硼烷∶四氢呋喃（1M甲硼烷的四氢呋喃溶液，3.75ml）。反应混合物于室温搅拌16小时，用甲醇（50ml）稀释，并用3N氢氧化钠（1.25ml）处理。得到的反应混合物冷至0℃并用30%过氧化氢溶液（0.58ml）处理。回流2小时后，将反应混合物冷至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥和蒸发，得到粗产物（0.88g）。层析，用己烷∶乙酸乙酯（3∶1）洗脱，得到反式-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-苯基哌啶（0.31g）;MS：m/z＝312（M+1）;NMR：1.54-1.72（m，2），3.51（m，1），4.02（m，1），4.17（m，1），4.86（d，1，J＝5），5.1（s，2），7.17-7.37（m，10）.
d. （3R＊，4R＊）-3-羟基-4-苯基哌啶
将（3R＊，4R＊）-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-苯基哌啶（0.3g）的甲醇（30ml）溶液用10%钯碳（0.03g）处理并在常压下氢化2小时。反应混合物经硅藻土过滤并蒸发，得到（3R＊，4R＊）-3-羟基-4-苯基哌啶（0.2g）;MS：m/z＝178（M+1）;NMR：1.44-1.58（m，2），2.23-2.5（m，9），4.36（宽峰，1），7.13-7.29（m，5）.
实施例11 N-[（2R）-（3，4-二氯苯基）-4-[（3S，4S）-3-羟基-4-苯基哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
按实施例10所述的类似方法，但应用（3S，4S）-3-羟基-4-苯基哌啶（约80%S，S-异构体）和（R）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物（约80%S，S-异构体）;MS：m/z＝511（M+1）;NMR：（DMSO-d6+CF3COOD）：1.9-2.2（br，4），2.76（s，3），3.74（br，1），3.98（br，1），7.02-7.72（m，13）.元素分析C29H32Cl2N2O2·HCl·H2O：计算值：C，61.54;H，6.23;N，4.95;实测值：C，61.75;H，6.20;N，4.89.
中间体（3S，4S）-3-羟基-4-苯基哌啶（约80%S，S-异构体）可按下法制备：
a. （3S，4S）-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-苯基哌啶
将N，N′-双（单异松莰烯基甲硼烷）-N，N，N′，N′-四甲基亚乙基二胺[商品名R-Alpine-Boramine]（1.0g）的四氢呋喃（20ml）溶液用三氟化硼乙醚溶液（0.59ml）处理并在室温下搅拌1.5小时。停止搅拌并使形成的沉淀沉积。用注射器吸出上清液并加到1-苄氧基羰基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1.41g）中。生成的反应混合物允许于-25℃放置16小时。16小时后将反应混合物温热至室温，搅拌16小时，用甲醇（0.49ml）处理，接着用3N氢氧化钠溶液（1.76ml）处理，最后用30%过氧化氢（1.47ml）处理。生成的反应混合物于60℃加热1小时，冷却至室温，用100ml乙酸乙酯和水稀释。分出水层并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和蒸发，得到粗产物。层析，用乙酸乙酯∶己烷（1∶4）作为洗脱剂，得到产物（0.32g）;MS：m/z＝312（M+1）;NMR：（DMSO-d6+CF3COOD）：1.62-1.73（m，2），2.56（br，1），2.55（br，1），3.57（m，1），4.09（d，1，J＝13），4.25（d，d，1，J＝12，J＝4），5.13（s，2），7.16-7.41（m，10）.
该产物在10μ颗粒硅胶承载的纤维素衍生物（其中该纤维素羟基被衍生为N-3，5-二甲基苄基氨基甲酸酯[商品名ChiralcelOD，由J.T.Baker公司购得][Chiralcel是Daicel Chemical Industries的商品名]）柱上进行高效液相色谱分析，用乙醇∶己烷（1∶7）作为洗脱剂，结果表明，其中二个旋光异构体中一个占81%。不经进一步纯化或特性鉴定，该产物可用于下一步。
b. （3S，4S）-3-羟基-4-苯基哌啶
按实施例10.d.所述的类似方法处理（3S，4S）-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-苯基哌啶（0.3g），得到产物哌啶（0.18g）;MS：m/z＝178（M+1）。不经进一步纯化或特性鉴定，该产物可用于下一步。
通过氧化（R）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟基丁基]-N-甲基苯甲酰胺，可以得到（R）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟基丁基]-N-甲基苯甲酰胺（R）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟基丁基]-N-甲基苯甲酰胺可以按下法得到：在50mm×50cm的10μ颗粒硅胶承载的纤维素衍生物（其中该纤维素羟基被衍生为4-甲基苯甲酸酯[商品名Chiralcel OJ，由J.T.Baker公司购得][Chiralcel（商品名，见上）]）柱上进行制备性高效液相色谱，用己烷∶乙醇（3∶1）作为洗脱剂，流速为54ml/分钟，在230nm处进行紫外检测。
实施例12 N-[（2S）-（3，4-二氯苯基）-4-[（3S，4S）-3-羟基-4-苯基哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
按实施例10所述的类似方法，用（3S，4S）-3-羟基-4-苯基哌啶（约80%S，S-异构体）和（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧代丁基]N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物（约80%S，S-异构体）;MS：m/z＝511（M+1）;NMR（DMSO-d6+CF3COOD）：1.8-2.4（m，4），2.74（s，3），3.4-3.7（m，3），6.91-7.68（m，8），9.55（tow peaks，1）.元素分析C29H32Cl2N2O2·HCl·H2O：计算值：C，61.54;H，6.23;N，4.95;实测值：C，61.65;H，6.13;N，4.89.
通过（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟丁基]-N-甲基苯甲酰胺的氧化作用，制得（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺，而（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟丁基]-N-甲基苯甲酰胺是按上面实施例11.b.所述的方法，经制备性高效液相色谱拆分N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-羟丁基]-N-甲基苯甲酰胺得到。
实施例13 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2-甲硫基苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2-甲硫基苯基）哌啶以外，按实施例1（另一个可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。用二氯甲烷∶甲醇层析，随后转变成盐酸盐，得到白色固体;熔点98～118℃;MS：541;NMR（CD3OD）：1.9-2.3（m，6），2.4（s，1），2.7-2.8（两个单峰，3），2.9-3.4（br，6），3.5-3.9（m，4），7.0（m，4），7.3-7.6（m，7），7.5-7.6（m，2）.元素分析C30H34Cl2NO2S·1.0 HCl·1.0 H2O：计算值：C，60.45;H，6.26;N，4.70;实测值：C，60.43;H，5.91;N，4.63.
按下法制备中间体4-（2-甲硫基苯基）哌啶：
a. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-甲硫基苯基）哌啶
将2-溴硫代苯甲醚（1.05g）的20ml无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃，并用2ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液处理。加完后使反应混合物搅拌30分钟，然后用N-苄氧基羰基-4-氧哌啶（1.17g）的1ml四氢呋喃溶液处理。于-78℃搅拌30分钟后使反应混合物温至6℃并用10ml水处理。用乙酸乙酯萃取、干燥并蒸发，从有机层得到粗产物。该物质经层析纯化，用6∶4己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题物质（0.27g）;MS：358;NMR：1.9-2.1（b，4），2.5（s，3），3，4（b，2），4.1b（b，2），5.1（s，2），7.1-7.5（m，9）.
b. 1-苄氧基羰基-4-（2-甲硫基苯基）哌啶
1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-甲硫基苯基）-哌啶（2.89g）的二氯甲烷（80ml）溶液依次用6.2ml三氟乙酸和25.7ml三乙基硅烷处理，并搅拌16小时。该过程完毕后，在减压下蒸除挥发性物质，并将剩下的残余物层析。用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题物质（2.02g）;MS：342（M+1）;NMR：1.5-1.6（br，2），1.8-1.9（m，2），2.45（s，3），2.8-2.9（m，2），3.1-3.2（m，1），4.3（br，2），5.1（s，2），7.1-7.2（m，2），7.2-7.3（m，2），7.3-7.4（m，5）.
c. 4-（2-甲硫基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（2-甲硫基苯基）哌啶（0.34g）和苯硫基甲烷（0.58ml）的混合物用三氟乙酸（5ml）处理，加热混合物至60℃并保持30分钟。该过程完毕后，反应混合物经蒸发并用乙醚稀释。用水萃取，水层用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取，得到粗产物。该物质经柱层析纯化，用含5%三乙胺的19∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题产物（0.13g）;MS：208（M+1）;NMR：1.4-1.8（q，d，J1＝25，J2＝12，2），1.8-1.9（m，2），2.46（s，3），2.8-2.9（d，t，J1＝12，J2＝2.7，2），3.1-3.2（m，1），3.3（br，2），4.0（br，1），7.1-7.3（m，4）.
实施例14（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2-甲基亚磺酰基苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2-甲基亚磺酰基苯基）哌啶和S-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺以外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。用二氯甲烷∶甲醇层析，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点71-144℃;MS：557;NMR（CD3OD）：1.9-2.3（m，6），2.4（s，1），2.7-2.8（两个单峰，3），2.9-3.4（br，6），3.5-3.9（m，4），7.0（m，4），7.3-7.6（m，7），7.5-7.6（m，2）.元素分析C30H34Cl2NO2S·1.0 HCl·1.0 H2O：计算值：C，60.45;H，6.26;N，4.70;实测值：C，60.43;H，5.91;N，4.63.
按下法制备中间体4-（2-甲基亚磺酰基苯基）哌啶：
a. 1-苄氧基羰基-4-（2-甲基亚磺酰基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（2-甲硫基苯基）哌啶（按实施例13所述的方法制备）（3.27g）的60ml氯仿溶液于冰中冷却，并用反式-2-（苯基磺酰基）-3-苯氧杂氮丙啶（2.5g）（Vishwakarma等，Org.Syn，66，203-210）处理。在1小时内使反应混合物温热至室温，并蒸除溶剂。残余物经层析，用乙酸乙酯二甲醇（9∶1）洗脱，得到标题化合物（1.71g）;MS：358;NMR：1.6-1.9（m，4），2.7（s，3），2.8-3.0（br，3），4.4-4.5（br，2），5.2（s，2），7.2-7.3（m，1），7.3-7.4（m，5），7.4-7.5（m，2），8.0（m，1）.
b. 4-（2-甲基亚磺酰基苯基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（2-甲基亚磺酰基苯基）哌啶（1.66g）的8ml三氟乙酸溶液加热回流45分钟。该过程完毕后，反应混合物经蒸发，残余物用甲苯处理。蒸除溶剂，残余物用另外的甲苯处理，并重复该过程。最后的残余物在减压下干燥，并经层析纯化;用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺（19∶1∶1）洗脱，得到标题产物（0.87g）;MS：224;NMR：1.6-2.4（M，4），2.7（two peaks，3），2.9-3.2（m，3），3.3-3.5（m，2），5.3-5.7（br，1），7.4-7.5（m，3），7.9-8.0（m，1）.
实施例15（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（4-甲硫基苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（4-甲硫基苯基）哌啶和（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。用二氯甲烷∶甲醇层析，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点73-92℃（分解）;MS：541：NMR（CD3OD）：1.8-2.2（m，6），2.4（s，1），2.7（s，3），2.6-3.2（m，6），3.4-3.8（m，4），6.9（d，J＝7，1），7.1-7.2（m，6），7.3（m，5），7.5（m，1）.元素分析C30H34Cl2NO2S·1.0 HCl·1.0 H2O：计算值：C，60.45;H，6.26;N，4.70;实测值：C，60.23;H，5.85;N，4.70.
按下法制备中间体4-（4-甲硫基苯基）哌啶
a. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-甲硫基苯基）哌啶
除应用4-溴苯硫基甲烷外，按实施例13.a.所述的类似方法制备标题化合物;MS：358;NMR：1.7（d，J＝13，2），2.0（br，2），2.5-（s，3），3.2（br，2），4.1（br，2），5.1（s，2），7.2-7.4（m，9）.
b. 1-苄氧基羰基-4-（4-甲硫基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-甲硫基苯基）哌啶外，按实施例13.b.所述的类似方法制得标题化合物，产物带有以下预期光谱的杂质：MS：342;NMR：1.6（br，2），1.8（br，2），2.6-（m，1），2.9-3.0（br，2），4.4（br，2），7.1-7.4（m，4）.也可见相应于杂质的另外的峰。不经纯化，该产物可用于下一步。
c. 4-（4-甲硫基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-（4-甲硫基苯基）哌啶外，按实施例13.c.所述的类似方法制备标题化合物;MS：208;NMR：1.7-1.8（d，q，J1＝12，J2＝4，2），1.8（d，J＝10，2），2.46（s，3），2.5-2.6（m，1），2.7-2.8（m，3），3.2（d，J＝12，2），7.1-7.2（m，2）.
实施例16（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（4-甲基亚磺酰基苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（4-甲基亚磺酰基苯基）哌啶和（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。用二氯甲烷∶甲醇层析，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点94-125℃;MS：557;NMR（CD3OD）：1.8-2.3（m，6），2.8（s，6），2.8-3.3（br，6），3.4-3.9（m，4），7.9-7.7（m，12）.元素分析C30H34Cl2NO2S·1.0 HCl·1.5 H2O：计算值：C，58.02;H，6.17;N，4.51;实测值：C，57.74;H，6.00;N，5.01.
按下法制备中间体4-（4-甲基亚磺酰基苯基）哌啶：
a. 1-苄氧基羰基-4-（4-甲基亚磺酰基苯基）哌啶
除应用4-（4-甲硫基苯基）哌啶外，按实施例14.a.所述的类似方法制备标题化合物。用乙酸乙酯：甲醇层析，得白色固体;MS：358;NMR：1.6-1.7（m，2），1.86（d，J＝12，2），2.7-2.8（m，4），2.9（br，2），4.3（br，2），5.2（s，2），7.2-7.7（m，9）.
b. 4-（4-甲基亚磺酰基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-（4-甲基亚磺酰基苯基）哌啶外，按实施例14.b.所述的类似方法制备标题化合物;MS：224;NMR：1.6-1.8（d，q，J1＝12，J2＝4，2），1.9（d，J＝12，2），2.5（s，1），2.6-2.8（m，6），3.25（d，J＝12，2），7.4（d，J＝8，2），7.6（t，d，J1＝8，J2＝2，2）.
实施例17（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2-羟苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2-羟苯基）哌啶和（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。层析，用二氯甲烷∶甲醇洗脱，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点205-210℃;MS：511;NMR（CD3OD）：1.7-2.3（m，6），2.7（s，1），2.8-3.1（m，6），3.2-3.8（m，5），6.7-6.8（m，2），7.0（t，J＝7，3），7.2（br，2），7.4（br，2），7.4（br，4），7.5-7.7（m，2），9.5（s，10），10.5（s，1）.元素分析C29H32Cl2N2O2·1.0 HCl·0.75 H2O：计算值：C，62.04;H，6.19;N，4.99;实测值：C，62.24;H，6.15;N，5.08.
按下法制备中间体4-（2-羟苯基）哌啶：
a. 苄基2-溴苯基醚
将碳酸钾（15.2g）在含有2-溴苯酚（14.9g）的200ml二甲基甲酰胺中的悬浮液用苄基溴（17.1g）处理。搅拌3小时后，反应混合物用水稀释，并用己烷萃取。己烷层依次用水、1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得粗产物，为油状物。该物质经减压下分馏纯化得到纯的醚（16.52g）;沸点110～145℃（133Pa）;MS：269;NMR：5.2（s，2），6.8-6.9（d，t，J1＝7.5，J2＝1.3，1），6.9-7.0（d，d，J1＝8，J2＝1.3，1），7.2-7.4（m，7），7.5（m，2），7.5-7.6（d，d，J1＝8，J2＝1.6，1）.
b. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶
将苄基2-溴苯基醚（3.5g）的50ml无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃，并依次用5.3ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液和1-苄氧基羰基-4-氧哌啶（3.1g）的3ml无水四氢呋喃溶液处理。于-78℃搅拌1小时后，使反应混合物温至0℃，搅拌2小时，然后温至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。该物质经层析纯化，用己烷∶异丙醇（9∶1）洗脱，得标题化合物（2.86g），为固体;MS：418;NMR：2.0（br，4），3.3-3.4（br，2），3.9-4.1（s，3），5.1（两个单峰，4），6.9-7.0（m，2），7.2-7.3（m，2），7.3-7.4（m，10）.
c. 1-苄氧基羰基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶外，按实施例13.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经层析纯化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得含杂质的标题化合物;MS：402;NMR：1.5-1.7（m，2），1.8（d，J＝12，2），2.9（br，2），3.2（m，1），4.3（br，2），5.0-5.2（m，4），6.9-7.0（m，2），7.1-7.2（m，2），7.3-7.4（m，10）。也可见相应于杂质的另外的NMR信号。不经进一步纯化可将该物质用于下一步。
d. 4-（2-羟苯基）哌啶
1-苄氧基羰基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶（1.22g）的20ml四氢呋喃溶液用10%钯碳催化剂（0.12g）处理，并于常压下氢化16小时。过滤，滤液经蒸发得到标题产物（0.36g），为固体;MS：178;NMR：1.8-1.9（m，4），2.7-2.8（m，2），3.0（m，1），3.2（d，J＝12，2），5.4（br，2），6.7（d，J＝8，1），6.8（t，J＝7，1），7.0-7.1（m，1），7.1（d，J＝7，2）.
实施例18 （S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（3-羟苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（3-羟苯基）哌啶和（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。层析，用二氯甲烷∶甲醇洗脱，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点178～182℃;MS：511;NMR（CD3OS）：1.8-2.3（m，6），2.8（s，3），2.8-3.3（m，6），3.4-3.9（m，4），6.6-6.7（m，3），7.0（d，J＝7，1），7.1-7.2（m，3），7.3-7.6（m，6）;[α]D＝-40.3°，c＝0.645（甲醇）.元素分析C29H2Cl2N2O2·1.0 HCl·0.5 H2O：计算值：C，62.54;H，6.15;N，5.03;实测值：C，62.19;H，6.10;N，5.0.
按下法制备中间体4-（3-羟苯基）哌啶：
a. 3-溴苯基苄酯
除应用3-溴苯酚外，按实施例17.a.所述的类似方法制备标题化合物，为白色固体。MS：263;NMR：5.0（s，2），6.9（m，1），7.0-7.2（m，3），7.3-7.4（m，5）.
b. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-苄氧基苯基）-哌啶
除应用苄基3-溴苯基醚外，按实施例17.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经层析纯化，用己烷∶异丙醇（9∶1）洗脱，得标题物质（2.44g），为固体;MS：400（M-18）;NMR：1.6-1.7（m，3），2.0（br，2），3.3（br，2），4.1（br，2），5.0（s，2），5.1（s，2），6.9（m，1），7.0（m，1），7.1（m，2），7.2-7.5（m，11）.
c. 1-苄氧基羰基-4-（2-苄氧基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（3-苄氧基苯基）哌啶外，按实施例13.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经层析纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到含杂质的标题物质;MS：402;NMR：1.5-1.7（m，2），1.8（d，J＝12，2），2.6（m，1），2.9（br，2），4.3（br，2），5.0（s，2），5.1（s，2），6.7-7.4（m，14）。也可见相应于杂质的另外的NMR信号。不经进一步纯化可将该物质用于下一步。
d. 4-（2-羟苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-（3-羟苯基）哌啶外，按实施例17.d.所述的类似方法制备标题化合物;MS：178;NMR：1.6-1.7（m，2），1.8-1.9（m，2），2.0-2.4（m，4），2.5-2.6（m，1），2.7-2.8（d，q，J1＝12，J2＝2.6，1），3.2（br，d，J＝12，1），6.6-6.7（m，1），6.7-6.8（m，1），7.0（d，J＝0.5，1），7.1-7.2（t，J＝7.7，1）.
实施例19（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（4-羟苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（4-羟苯基）哌啶和（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。层析，用二氯甲烷∶甲醇洗脱，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点144-160℃;MS：511;NMR（CD3OD）：1.8-2.2（m，6），27（s，3），2.8-3.3（m，5），3.4-3.9（m，3），6.7（d，J＝8，2），7.0-7.2（m，5），7.3-7.6（m，5）;[α]D＝-36.8°，c＝1.06（甲醇）.元素分析C29H32Cl2N2O2·1.0 HCl·0.5 H2O：计算值：C，62.54;H，6.15;N，5.03;实测值：C，62.16;H，6.20;N，4.74.
按下法制备中间体4-（4-羟苯基）哌啶：
a. 苄基4-溴苯基醚
除应用4-溴苯酚外，按实施例17.a.所述的类似方法制备标题化合物，为白色固体;MS：263;NMR：5.0（s，2），6.8（d，d，J1＝7，J2＝2.2，2），7.3-7.4（m，7）.
b. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-苄氧基苯基）哌啶
除应用苄基4-溴苯基醚外，按实施例17.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经层析纯化，用己烷∶异丙醇（9∶1）洗脱，得标题物质（2.44g），为固体;MS：418;NMR：1.7（d，J＝13，2），1.9-2.0（br，2），3.3（br，2），4.1（br，2），5.05（s，2），5.14（s，2），6.9-7.0（m，2），7.3-7.5（m，12）.
c. 1-苄氧基羰基-4-（4-苄氧基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-苄氧基苯基）哌啶外，按实施例13.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经层析纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得含杂质的标题物质;MS：402;NMR：1.5（m，2），1.8（br，2），2.6（m，1），2.9（br，2），4.4（br，2），5.0-5.2（s，4），6.9（m，2），7.1（m，1），7.2-7.5（m，11）.也可见相应于杂质的另外的NMR信号。不经进一步纯化可将该物质用于下一步。
d. 4-（4-羟苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-（4-羟苯基）哌啶外，按实施例17.d.所述的类似方法制备标题化合物;MS：178;NMR：1.3-1.5（m，2），1.6（d，J＝11，2），2.3-2.5（m，3），3.0（d，J＝12，2），6.6（d，J＝8，2），7.0（d，J＝8，2）.
实施例20 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2，4-二羟苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2，4-二羟苯基）哌啶外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。层析，用二氯甲烷∶甲醇洗脱，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点184～190℃;MS：527;NMR（CD3OD）：1.8-2.0（m，5），2.0-2.1（br，1），2.6（s，2），2.6-3.2（m，7），3.3-3.5（m，2），3.7-3.8（m，2），6.1（m，2），6.7（m，1），6.9（m，1），7.0-7.1（m，2），7.2-7.6（m，7）.元素分析C29H32Cl2N2O3·1.0 HCl·1.0 H2O：计算值：C，59.85;H，6.00;N，4.81;实测值：C，59.7;H，5.89;N，4.73.
按下法制备中间体4-（2，4-二羟苯基）哌啶：
a. 2，4-二苄氧基溴苯
除应用4-溴间苯二酚、二相当量苄基溴和碳酸钾外，按实施例17.a.所述的类似方法制备标题化合物，为白色固体;MS：369;NMR：5.0（s，2），5.1（s，2），6.47（d，d，J1＝8，J2＝2.6，1），6.6（d，J＝2.7，1），7.2-7.5（m，11）.
b. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2，4-二苄氧基苯基）哌啶
除应用2，4-二苄氧基溴苯外，按实施例17.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经层析纯化，用己烷∶异丙醇（9∶1）洗脱，得标题物质（2.44g），为油状物;MS：524;NMR：1.8-2.1（m，4），3.3（b，2），3.9（s，1），4.0-4.1（br，2），5.03（s，2），5.09（s，2），5.13（s，2），6.5（d，d，J1＝9，J2＝2.4，1），6.7（d，J＝2.4，1），7.1（d，J＝8，1），7.2-7.5（m，18）.
c. 1-苄氧基羰基-4-（4-苄氧基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2，4-二苄氧基苯基）哌啶外，按实施例13.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经层析纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到含杂质的标题物质;MS：508;NMR：1.5-1.7（m，2），1.7-1.9（br，2），2.8（m，2），3.0（m，2），4.3-4.4（br，2），5.0（s，2），5.05（s，2），5.17（s，2），6.54（d，d，J1＝8，J2＝2.4，1），6.0（d，J＝2，2），7.0（d，J＝8，1），7.2-7.4（m，15）.也可见相应于杂质的另外的NMR信号。不经进一步纯化可将该物质用于下一步。
d. 4-（2，4-二羟苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-（2，4-二羟苯基）哌啶外，按实施例17.d.所述的类似方法制备标题化合物;MS：194;NMR：1.5-1.7（m，2），1.7-1.9（m，2），2.7-2.8（m，2），2.9-3.0（m，1），3.0-3.1（m，2），6.2（m，2），6.88（d，J＝8，1）.
实施例21 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。层析，用二氯甲烷∶甲醇（9∶1）洗脱，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点85～110℃（分解）;MS：555;NMR（CD3OD）：1.9-2.2（m，6），2.8（s，3），2.8-3.2（m，6），3.5-3.6（m，3），3.75（s，3），3.79（s，3），3.8-3.9（m，1），6.7-6.8（m，2），6.9（d，J＝9，1），7.0-7.2（m，3），7.4-7.5（m，4），7.6（m，1）.元素分析C31H36Cl2N2O3·1.0 HCl·1.5 H2O：计算值：C，60.15;H，6.51;N，4.53;实测值：C，60.23;H，6.12;N，4.51.
按下法制备中间体4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶：
a. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶
除应用2，5-二甲氧基溴苯外，按实施例13.a.所述的类似方法制备标题化合物。该物质用乙酸乙酯∶己烷结晶，为白色固体;MS：372;NMR：1.9-2.0（m，4），3.4（br，2），3.76（s，3），3.86（s，3），4.1（br，2），4.2（s，1），5.1（s，2），6.7-6.8（m，3），7.2-7.4（m，5）.
b. 1-苄氧基羰基-4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶外，按实施例13.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经层析纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到含杂质的标题物质;MS：556;NMR：1.5-1.6（m，2），1.8（d，J＝12，2），2.9（m，2），3.1（m，1），4.3-4.3（m，2），5.1（s，1），6.7-6.8（m，3），7.2-7.8（m，5）.也可见相应于杂质的另外的NMR信号。不经进一步纯化可将该物质用于下一步。
c. 4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶外，按实施例17.c.所述的类似方法制备标题化合物;MS：222;NMR：1.6（d，q，J1＝12，J2＝3.9，2），1.7-1.8（m，3），2.7-2.8（d，t，J1＝12，J2＝2.5，2），3.0-3.1（m，1），3.1（d，J＝12，2），3.7（s，3），3.8（s，3），6.65（d，d，J1＝9，J2＝3，1），6.8（m，2）.
实施例22N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2，5-二羟苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2，5-二羟苯基）哌啶外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。层析，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺（19∶1∶1）洗脱，随后转变成盐酸盐，得白色固体;熔点168～175℃;MS：527;NMR（CD3OD）：1.8-2.2（m，6），2.7（s，2），2.7-3.3（m，7），3.4-3.8（m，4），6.4-6.6（m，3），6.9-7.2（m，3），7.3-7.6（m，5）.元素分析C29H32Cl2N2O3·1.0 HCl·1.0 H2O：计算值：C，59.85;H，6.06;N，4.81;实测值：C，59.63;H，5.88;N，4.77.
按下法制备中间体4-（2，5-二羟苯基）哌啶
a. 4-（2，5-二羟苯基）哌啶
将按实施例21.b.所述方法制备的1-苄氧基羰基-4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶（0.54g）在10ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并用三溴化硼的二氯甲烷溶液（1.0M，9ml）处理。于0℃搅拌1小时后，使反应混合物温至室温。该过程完毕后，将反应混合物冷却至0℃，并加入甲醇。所得的溶液经蒸发，然后用另外的甲醇处理。蒸发后得到产物，为黄色固体（0.42g）;MS：194;NMR：1.6-1.9（m，4），3.0（m，2），3.3（br，2），6.4-6.5（m，2），6.6（d，J＝8，1），8.3-8.8（m，3）.
实施例23 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]-1′-基）丁基]1-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。层析，用二氯甲烷∶甲醇洗脱，随后转变成盐酸盐，为白色固体;熔点120～126℃;MS：523;NMR（CD3OD）：1.9（br，3），1.9-2.3（m，3），2.8（s，3），2.8-3.5（br，5），3.5（m，2），3.8（m，2），5.1（s，2），7.0（br，1），7.2-7.6（m，11）.元素分析C30H32Cl2N2O2·1.0HCl·1.5H2O：计算值：C，61.39;H，6.18;N，4.77;实测值：C，61.24;H，5.82;N，4.76.
按下法制备中间体螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]
a.1′苄氧基羰基-3-氧螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]
将N-甲基苯甲酰胺（0.38g）的200ml无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃，并用叔丁基锂（30ml，1.7M）处理。加毕后，使反应混合物温至0℃并在该温度下搅拌1小时，然后冷却至-78℃。用1-苄氧基羰基-4-哌啶酮（5.83g）的2ml四氢呋喃溶液处理后，反应混合物于-78℃搅拌40分钟，然后加入300ml饱和氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得粗产物。该物质经柱层析不完全地纯化，用乙酸乙酯∶己烷（6∶4）洗脱，得到标题物质（5.25g）;MS：238（M-99）;NMR：1.6-1.7（m，2），2.0-2.1（m，2），3.4（br，2），4.0-4.1（br，2），5.2（s，1），7.2-7.4（m，5），7.5（m，1），7.7（m，1），7.9（m，1）.
b. 3-氧螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]
除应用1′-苄氧基羰基-3-氧螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]外，按实施例17.d.所述的类似方法制备标题化合物;MS：204;NMR：1.6-1.7（m，2），2.0-2.1（m，2），3.0-3.2（m，4），7.4（d，J＝7，1），7.5（d，t，J1＝7.5，J2＝0.9，1），7.7（m，1），7.9（m，1）.
c. 螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]
将氢化铝锂（7.5ml，1M醚溶液）用35ml四氢呋喃稀释的溶液冷却至0℃，并加入含有醚合三氟化硼（6.9ml）和3-氧螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]（0.38g）的40ml无水四氢呋喃悬浮液中。使反应混合物温至室温并回流3小时。该过程完毕后，反应混合物于冰中冷却，并依次用5%HCl（8ml）和水（8ml）处理。在减压下浓缩后，反应混合物用浓盐酸（8ml）处理，并加热回流，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液调节pH至5，并用乙醚萃取。水层用氢氧化钠调节至碱性（pH11），并用2份二氯甲烷萃取。二氯甲烷层经干燥和蒸发，得到标题产物（0.28g），不经进一步纯化可将该物质用于下一步。MS：190;NMR：7-1.1.9（m，4），2.9-3.1（m，4），5.1（s，2），7.1-7.3（m，4）.
实施例24 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-（3-氧螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]-1′-基）丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用3-氧螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]（按实施例23.b.所述方法制得）外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。转变成盐酸盐，得到白色固体;熔点163～168℃;MS：537;NMR（CD3OD）：2.0（b，3），2.3（m，1），2.6（m，2），2.8（s，2），3.0（m，2），3.2-3.4（m，3），3.5-3.9（m，5）.元素分析C30H30Cl2N2O3·1.0HCl·0.5H2O：计算值：C，61.81;H，5.53;N，4.81;实测值：C，61.55;H，5.54;N，4.91.
实施例25 N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）-哌啶外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。层析，用二氯甲烷∶甲醇洗脱，随后转变成盐酸盐，得到白色固体;熔点247～249℃;MS：552;NMR（CD3OD）：2.0-2.3（m，6），2.7-3.5（m，3），3.5-3.9（m，4），7.0（br，1），7.2（m，2），7.3-7.6（m，7），7.8（d，J＝8，2）.元素分析C31H35Cl2N3O2·1.0 HCl·1.0 H2O：计算值：C，61.34;H，6.31;N，6.92;实测值：C，61.43;H，6.12;N，6.93.
按下法制备中间体4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）哌啶
a.4-溴苯甲酰氯
4-溴苯甲酸（5g）和亚硫酰氯（15ml）的混合物于室温下搅拌16小时，加热回流6小时，然后再于室温下搅拌16小时。该过程完毕后，反应混合物用氯仿稀释并蒸发。残余物用甲苯处理，蒸发，该过程重复3次。得到产物，为固体（5.63g）;MS：221;NMR：7.5（m，2），7.9-8.1（m，2）.
b. 4-溴-N-甲基苯甲酰胺
将4-溴苯甲酰氯（5.6g）的50ml四氢呋喃溶液冷却至0℃，并用甲胺水溶液（5ml，40%的溶液）处理。加毕后，使反应混合物温至室温并搅拌16小时。该过程完毕后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用10%盐酸和碳酸钠洗涤。经硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体（4.64g）;MS：214;NMR：3.0（d，J＝5，3），6.2（br，1），7.5-7.6（m，2），7.6-7.7（m，2）.
c.1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）哌啶
除应用4-溴-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例17.b.所述的类似方法制备标题化合物。该物质经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯（1∶1）洗脱，得到标题产物;MS：369;NMR：1.7（m，2），2.0（br，2），2.2（s，1），3.0（d，J＝5，3），3.3（br，2），4.1（br，2），6.2（d，J＝4，1），5.1（s，2），7.3-7.4（m，5），7.5（d，J＝8，2），7.7（d，J＝8，2）.
d.4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶
将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）哌啶（0.37g）的7.7ml三氟乙酸溶液用8.0ml三乙基硅烷处理，并回流16小时。该过程完毕后，在减压下蒸除挥发性物质，所得的残余物悬浮于己烷中，得到标题产物，为含杂质的固体（0.3g）;MS：219;NMR：1.7-1.9（m，2），1.9（br，2），2.8（m，3），2.9-3.0（m，4），7.3（d，J＝4，2），7.5-7.6（m，2）.还可见相应于杂质的另外的峰。
e. 4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）哌啶
将4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）-1，2，3，6-四氢吡啶（0.3g）、苯硫基甲烷（0.58ml）、甲醇（15ml）、浓盐酸（0.25ml）和氧化铂（5mg）的混合物氢化（3.4bar氢气压力）16小时。该过程完毕后，反应混合物经硅藻土过滤、蒸发和层析纯化。用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺（8∶2∶0.5）洗脱，得到标题产物，为黄色固体（0.19g）;MS：219;NMR：1.2（m，d，2），1.5-1.8（m，2），2.5-2.7（m，3），2.7（d，t，J＝4，2），3.0（d，J＝12，2），7.3（d，J＝8，2），7.76（d，J＝8，2），8.36（b，1）.
实施例26 （S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2-氟吡啶-3-基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2-氟吡啶-3-基）哌啶和（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。转变成盐酸盐，得到白色固体;熔点74～95℃;MS：514;NMR（CD3OD）：1.9-2.3（b，6），2.7-3.2（m，9），3.4-3.9（m，4），7.0-7.2（m，3），7.3-7.4（m，5），7.6（m，2），7.8-7.9（t，J＝8，1），8.1（d，J＝4，1）.元素分析C28H30Cl2FN3O·1.0HCl·0.5H2O：计算值：C，60.06;H，5.76;N，7.50.实测值：C，60.13;H，6.06;N，7.02.
按下法制备中间体4-（2-氟吡啶-3-基）哌啶：
a. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-氟吡啶-3-基）-哌啶
于-78℃向二异丙基氨基锂（0.31mol）的300ml无水四氢呋喃∶己烷溶液中加入2-氟吡啶（24.6ml）的40ml无水四氢呋喃溶液。使反应混合物温至-50℃，再冷却至-74℃，滴加溴化锂（55.5g）和1-苄氧基羰基-4-氧哌啶（55.5g）的300ml无水四氢呋喃溶液，以使反应混合物的温度保持在-70℃以下。加毕后，使反应混合物温至-30℃，然后用水处理。分出有机层，水层用2份乙醚萃取。合并的有机层经干燥和蒸发，得到粗产物。该物质经柱层析纯化，得到纯化产物。
b. 1-苄氧基羰基-4-（2-氟吡啶-3-基）-1，2，3，6-四氢吡啶
将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-氟吡啶-3-基）哌啶（3.3g）的50ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，并依次用10ml吡啶和亚硫酰氯（0.80ml）处理。于室温搅拌16小时后，反应混合物用水稀释，并用碳酸钠溶液处理。用2份二氯甲烷萃取，有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物。该物质经层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯（4∶1）洗脱，得到标题物质（2.35g）;MS：313;NMR：2.5（br，2），3.7（t，J＝5.6，2），4.1-4.2（d，d，J1＝5.6，J2＝2.7，2），5.2（s，2），6.0（br，1），7.2（m，1），7.3-7.4（m，5），7.6-7.7（m，1），8.1（d，d，J1＝3.4，J2＝1.4，1）.
c. 1-苄氧基羰基-4-（2-氟吡啶-3-基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（2-氟吡啶-3-基）-1，2，3，6-四氢吡啶（2.04g）的50ml乙醇溶液用氧化铂（0.22g）处理，混合物氢化（3.4bar氢气压力）16小时。该过程完毕后，反应混合物经硅藻土垫过滤，将滤液蒸发，得到标题物质，为白色固体（2.0g）;MS：315;NMR：1.6（br，2），1.8-1.9（d，J＝14，2），2.8-3.1（m，3），4.3（b，2），5.1（s，2），7.1-7.2（m，1），7.2-7.4（m，5），7.6（m，1），8.1（m，1）.
d. 4-（2-氟吡啶-3-基）哌啶
将1-苄氧基羰基-4-（2-氟吡啶-3-基）哌啶（0.36g）的5ml三氟乙酸溶液加热回流30分钟并蒸发。得到的残余物溶于氯仿中并蒸发。重复该过程3次后，得到标题产物，为油状物（0.64g）;MS：181;NMR：1.6-2.1（m，4），3.0-3.4（m，5），7.2-7.5（m，2），7.8-7.9（m，4），8.1（m，1），8.2-8.8（br，2）.
实施例27 （S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-[4-（2-吡啶基）哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
除应用4-（2-吡啶基）哌啶和（S）-N-[2-（3，4-二氯苯基）-4-氧丁基]-N-甲基苯甲酰胺外，按实施例1（另一可供选择的方法）所述的类似方法制备标题化合物。转变成盐酸盐，得到白色固体;熔点200～202℃;MS：496;NMR：2.14（b，8），2.7（s，3），3.4-3.9（m，8），6.9-7.7（m，12），8.16（m，1），8.68（m，1），10.4（br，1）.元素分析C28H31Cl2N3O·2.0HCl·0.5H2O：计算值：C，58.14;H，5.92;N，7.26;实测值：C，58.00;H，5.90;N，7.56.
按下法制备中间体4-（2-吡啶基）哌啶
a. 1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-吡啶基）哌啶
于-78℃向2-溴吡啶（1.58g）的50ml无水四氢呋喃溶液中加入叔丁基锂（6.5ml，1.7M），反应混合物于-78℃搅拌1小时。该过程完毕后，加入1-苄氧基羰基-4-氧哌啶（2.34g）的20ml无水四氢呋喃溶液，反应混合物于-78℃再搅拌1小时。将反应混合物温至室温，加入氯化铵水溶液，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。该物质经柱层析纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题产物（1.0g）;MS：313;NMR：6.63（m，3），1.94（m，2），3.37（m，2），4.13（m，2）.
b. 1-苄氧基羰基-4-（2-吡啶基）-1，2，3，6-四氢吡啶
于0℃将1-苄氧基羰基-4-羟基-4-（2-吡啶基）哌啶（0.8g）的20ml二氯甲烷溶液依次用吡啶（2ml）和亚硫酰氯（0.22ml）处理。使反应混合物温至室温，并搅拌成形16小时。该过程完毕后，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用硫酸铜溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质经柱层析纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题产物（0.48g）;MS：295;NMR：2.67（m，2），3.74（m，2），4.2（m，2），5.18（s，2），6.6（m，1），7.18（m，1），7.36（m，6），7.68（m，1），8.56（m，1）.
c. 4-（2-吡啶基）哌啶
除应用1-苄氧基羰基-4-（2-吡啶基）-1，2，3，6-四氢吡啶外，按实施例17.c.所述的类似方法制备标题化合物;MS：163;NMR：1.66（m，2），2.0（m，2），2.4（m，2），2.7（m，2），3.7（m，1）.产品中还有杂质峰存在。
实施例28
下面叙述具有代表性的药用剂型，它们可以作为式Ⅰ化合物或药学上适用的盐（下面用‘化合物X’代表）的治疗或预防给药应用。
（ⅰ）片剂1
mg/片
‘化合物X’    100.0
乳糖    77.5
吡咯烷酮    15.0
交联羧甲基纤维素钠    12.0
微晶纤维素    92.5
硬脂酸镁    3.0
300.0
（ⅱ）片剂2
mg/片
‘化合物X’    20.0
微晶纤维素    410.0
淀粉    50.0
淀粉羟基乙酸钠    15.0
硬脂酸镁    5.0
500.0
（ⅲ）胶囊剂
mg/胶囊
‘化合物X’    10.0
胶态二氧化硅    1.5
乳糖    465.5
预胶凝的淀粉    120.0
硬脂酸镁    3.0
600.0
（ⅵ）气溶胶剂
mg/小罐
‘化合物X’    20.0
油酸    10.0
三氯一氟甲烷    5000.0
二氯二氟甲烷    10000.0
二氯四氟乙烷    5000.0
可以理解，根据熟知的药用技术，上面的药用组合物可以改变，以便适应不同量和不同类型的有效成分‘化合物X’气溶胶剂（ⅳ）可以和标准计量剂量的气雾分配器一起应用。
Figure 941061949_IMG9
Figure 941061949_IMG10
Figure 941061949_IMG11
序列表
（2）序列ID NO：1的信息：
（ⅰ）序列特征：
（A）长度：15碱基对
（B）类型：核酸
（C）股：单股
（D）拓扑结构：直线型
（xi）序列描述：SEQ ID NO：1：
GCGCAAGCTT ATGGG  15
（2）序列ID NO：2的信息：
（ⅰ）序列特征：
（A）长度：18碱基对
（B）类型：核酸
（C）股：单股
（D）拓扑结构：直线型
（xi）序列描述：SEQ ID NO：2：
GTCCCCATAA GCTTGCGC 18

Claims (17)

1、式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐：
Figure 941061949_IMG2
其中R2和R3各自为氢，或者R2为氢，R3为羟基；
R4为可以带有芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基取代基的芳基或杂芳基，并且其中芳族或杂芳族部分的碳原子上可以带有独立地选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、C1-5烷氧基、C1-5链烷酰氧基、NRARB、NRCRD、C(=NRG)NRERF、COORK、CONRLRM、巯基、S(O)nRN、C1-5烷基和C1-5链烷酰基，这里NRARB含有0至约7个碳原子，并且RA和RB各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRARB形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基)，所述的任一环状基团还可以带有1个或多个甲基取代基；这里RC为氢或C1-5烷基；RD为C1-5链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；或者RD为式C(=J)NRERF基团，其中J为氧、硫、NRG或CHRH；并且其中NRERF含有0至约7个碳原子，RE和RF各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRERF形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基)，所述任一环状基团还可以带有1个或多个甲基取代基；或者RE为氢或C1-5烷基，并且RF与RG一起可以形成亚乙基或亚丙基；RG为氢、C1-5烷基，或者RG与RF一起形成亚乙基或亚丙基；RH为氰基、硝基或SO2RJ，这里RJ为C1-5烷基或苯基；RK为氢、C1-5烷基、芳基、杂芳基、芳基甲基或杂芳基甲基；NRLRM含有0至约7个碳原子，并且RL和RM各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRLRM形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S一氧化物)或哌嗪基(在该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基)，所述任一环状基团还可以带有1个或多个甲基取代基；RN为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，并且n为整数0、1或2；这里杂芳族的氮可以带有C1-5烷基取代基；并且其中C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5链烷酰基取代基或R4部分还可以带有羟基、C1-3烷氧基或1个或者多个卤素取代基；条件是与氮或氧连接的碳不带有羟基或烷氧基取代基，以及链烷酰基的α-碳不带有氯、溴或碘取代基；
或者R3为氢，R2和R4与二价基X1以及它们所连接的哌啶子基4位碳一起形成螺环，这里R4为通过邻位取代基二价基X1与R2连接的苯基，其中苯基R4还可以带有选自以下的取代基：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、C1-3烷基亚磺酰基和C1-3烷基磺酰基；二价基X1为亚甲基、羰基或磺酰基；
R2为氧或式-NRQ-的亚氨基，这里RQ为氢或C1-3烷基；
但其中R2和R3各自为氢以及R4为未取代的苯基的化合物除外。
2、权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐，其中：
R2和R3各自为氢;
R4为带有芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基取代基的芳基或杂芳基，并且其中芳族或杂芳族部分的碳原子上可以带有1个或多个独立地选自以下基团的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、C1-5烷氧基、C1-5链烷酰氧基、NRARB、NRCRD、C（＝NRG）NRERF、COORK、CONRLRM、S（O）rRN、C1-5烷基和C1-5链烷酰基，这里NRARB含有0至约7个碳原子并且RA和RB各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或NRARB形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基）;这里RC为氢或C1-5烷基;RD为C1-5链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基;或者RD为式C（＝J）NRERF基团，这里J为氧、硫、NRG或CHRH;其中NRERF含有0至约7个碳原子，并且RE和RF各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRERF形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基）;或者RE为氢或C1-5烷基，并且RF与RG一起形成亚乙基或亚丙基;RG为氢、C1-5烷基，或者RG与RF一起形成亚乙基或亚丙基;RH为氰基、硝基或SO2RJ，这里RJ为C1-5烷基或苯基;RK为氢、C1-5烷基、芳基甲基或杂芳基甲基;NRLRM含有0至约7个碳原子，并且RL和RM各自独立地为氢、C1-5烷基或C3-6环烷基，或者NRLRM形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其S-氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的4位可以带有甲基或乙基）;RN为C1-5烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基;n为整数0、1或2;并且其中杂芳族氮原子上可以带有C1-5烷基取代基;其中C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5链烷酰基取代基或R4的部分还可以带有羟基、C1-3烷氧基或1个或多个卤素取代基;条件是与氮或氧原子连接的碳原子不带有羟基或烷氧基取代基，并且链烷酰基的α碳不带有氯、溴或磺取代基。
3、权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中：芳基为苯基、茚基或萘基;杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、1，3，4-氧杂二唑-2-基、2-咪唑基或苯并[d]异噁唑-3-基;R4的芳环或杂芳环的碳原子上任意的取代基为氟、氯、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、咪唑啉-2-基、羧基、甲氧基羰基、苄氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷子基羰基、N-甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、甲酰基、乙酰基、丙酰基;R4的杂芳环氮原子上的取代基为甲基或乙基;在C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5链烷酰基取代基上或在R4部分上的取代基为羟基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或三氟。
4、权利要求2所述的式Ⅰ化合物，其中R2和R3各自为氢;R4为带有氟、氯、羟基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、甲基、乙基或乙酰基取代基的苯基。
5、权利要求4所述的式Ⅰ化合物，其中R4为带有羟基取代基的苯基。
6、权利要求1所述的化合物，其中R2为氢，R3是与R4呈反式的羟基，R4为可以带有甲氧基、羟基、甲硫基或甲基亚磺酰基取代基的苯基。
7、权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R3为氢;R2和R4与二价基X1以及它们所连接的哌啶子基的4位碳一起形成螺环，其中R4是通过邻位取代基二价基X1与R2连接的苯基，该苯基R4还可以带有选自甲氧基、羟基、甲硫基和甲基亚磺酰基的取代基;二价基X1为亚甲基或羰基;R2为氧。
8、权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中式Ⅰ化合物取代的哌啶子基部分系选自4-苯基哌啶子基、4-（2-甲氧基苯基）哌啶子基、4-（3-甲氧基苯基）哌啶子基、4-（4-甲氧基苯基）哌啶子基、4-（2-羟基苯基）哌啶子基、4-（3-羟基苯基）哌啶子基、4-（4-羟基苯基）哌啶子基、4-（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）哌啶子基、4-（4-乙氧基羰基咪唑-2-基）哌啶子基、4-（3-吡啶基）哌啶子基、4-（2-吡啶基）哌啶子基;4-（2-氟吡啶-3-基）哌啶子基、（3R＊，4R＊）-3-羟基-4-苯基哌啶子基、（3S，4S）-3-羟基-4-苯基哌啶子基;、4-（2-甲硫基苯基）哌啶子基、4-（4-甲硫基苯基）哌啶子基、4-（2-甲基亚磺酰基苯基）哌啶子基、4-（4-甲基亚磺酰基苯基）哌啶子基、4-（2，4-二羟基苯基）哌啶子基、4-（2，5-二甲氧基苯基）哌啶子基、4-（2，5-二羟基苯基）哌啶子基、螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]-1′-基，3-氧代螺[异苯并呋喃-1（3H），4′-哌啶]-1′-基和4-（4-N-甲基氨基甲酰基苯基）哌啶子基。
9、下式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐：
Figure 941061949_IMG3
其中R2和R3各自为氢，R4为带有甲硫基或甲基亚磺酰基取代基的苯基。
10、权利要求9所述的化合物，其中式Ⅰ化合物的取代的哌啶子基部分系选自4-（4-甲硫基苯基）哌啶子基、4-（2-甲基亚磺酰基苯基）哌啶子基和4-（4-甲基亚磺酰基苯基）哌啶子基。
11、下式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐：
Figure 941061949_IMG4
其中R2和R3各自为氢，R4为吡啶基。
12、权利要求11所述的化合物，其中R4为3-吡啶基。
13、权利要求1～12中任何一项所述的盐，该盐可用能提供生理上适用的阴离子的酸制备。
14、含有药学上适用的稀释剂或载体和权利要求1～13中任何一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上适用盐的药用组合物。
15、制备权利要求1～13中任何一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐的方法，该方法的特征在于：
（a）用式Ⅲ的醛通过还原性烷基化反应使相应的式Ⅱ的哌啶烷基化，
Figure 941061949_IMG5
或者用式Ⅳ的烷基化剂使相应的式Ⅱ哌啶烷基化，
Figure 941061949_IMG6
其中Y为离去基团;
（b）对于其中R2和R3各自为氢的式Ⅰ化合物，将相应的式Ⅰ化合物（其中R2和R3与存在的碳-碳键一起形成双键）进行氢化;
对于上述任一方法，如果需要式Ⅰ化合物的药学上适用的盐，那么可以由式Ⅰ化合物与能提供生理上适用的相反离子的酸进行反应制得，或者通过任一其他常用的方法制得;和
除了如果有更特定的叙述，否则其中R2、R3和R4各自均有权利要求1～13中任何一项所述的定义。
16、权利要求1-13中任何一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐在制备治疗涉及NKA并且需要拮抗其作用的疾病的药物中的应用。
17、式Ⅱ化合物及其酸加成盐，
其中R2和R3各自为氢，R4系选自2-甲硫基苯基、2-甲基亚磺酰基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基和3-吡啶基。
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