HU221295B1 - 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them - Google Patents

4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU221295B1
HU221295B1 HU9802402A HU9802402A HU221295B1 HU 221295 B1 HU221295 B1 HU 221295B1 HU 9802402 A HU9802402 A HU 9802402A HU 9802402 A HU9802402 A HU 9802402A HU 221295 B1 HU221295 B1 HU 221295B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
piperidine
methylthio
methylsulfinyl
Prior art date
Application number
HU9802402A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9802402D0 (en
Inventor
Robert Tomas Jacobs
Ashokkumar Bhikkappa Shenvi
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HU9802402D0 publication Critical patent/HU9802402D0/hu
Publication of HU221295B1 publication Critical patent/HU221295B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány új (I) általános képletű vegyületekre és savaddícióssóikra vonatkozik – a képletben R 2-(metil-szulfinil)-- fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, 4-(metil-szulfinil)-fenil- vagy 3-piridilcsoportotjelent. A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletűvegyületek és savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerintivegyületek gyógyszeripari alapanyagok, így például N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-- benzamiddel reduktíven alkilezveneurokininantagonista hatású vegyületekké alakíthatók. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány új (I) általános képletű vegyületekre és savaddíciós sóikra vonatkozik - a képletben R 2-(metil-szulfinil)-fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, 4-(metil-szulfinil)-fenil- vagy 3-piridilcsoportot jelent.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszeripari alapanyagok, így például /V-[2-(3,4-diklór-feníl)-4-oxobutil]-/V-metil-benzamiddel reduktíven alkilezve neurokininantagonista hatású vegyületekké alakíthatók.
(i)
HU 221 295 B1
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 221 295 Β1
A találmány a 4-es helyzetben arilcsoporttal szubsztituált új piperidinszármazékokra és azok előállítására vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik - a képletben R 2-(metil-szulfinil)-fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, 4-(metil-szulfinil)-fenil- vagy 3-piridilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyszeripari alapanyagok; így például N-[2-(3,4-diklór-fenil)4-oxo-butil]-N-metil-benzamiddal reduktíven alkilezve erős neurokininantagonista hatású vegyületekké alakíthatók.
A találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű 4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint és annak előállítását a 2 891 066 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Az (I) általános képletű vegyületeket a rokon szerkezetű vegyületek előállítására alkalmas - így például a fent idézett szabadalmi leírásban ismertetett - eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezek az eljárások is a találmány tárgyát képezik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszereket az alábbiakban ismertetjük.
(a) A (II) általános képletű védett 4-aril-4-hidroxi-piperidin-vegyületeket - a képletben R jelentése a fenti és P imino-védőcsoportot jelent - egy lépésben vagy (III) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül - a képletben R és P jelentése a fenti - hidrogenolízisnek vetjük alá és a védőcsoportot lehasítjuk.
A (II) általános képletű vegyületekben P az iminocsoportra felvihető védőcsoportok bármelyikét jelentheti. P előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoportot jelenthet. A (II) általános képletű vegyületek hidrogenolízisét rendszerint közömbös oldószerben, így diklór-metánban végezzük. Reagensként például trífluor-ecetsavat és trietil-szilánt használhatunk. Esetenként - a P védőcsoport jellegétől függően - a védőcsoport már a hidrogenolízis során lehasad, és közvetlenül a kívánt (I) általános képletű vegyület képződik. Más esetekben közbenső termékként (III) általános képletű védett 4-aril-piperidin-származék alakul ki, amelynek P védőcsoportját az adott védőcsoport eltávolítására ismert, szokásos módszerekkel hasíthatjuk le. A benzil-oxi-karbonil-csoportot például hidrogénezéssel távolíthatjuk el.
(b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket a képletben R és P jelentése a fenti - egy lépésben vagy (III) általános képletű közbenső termék képződésén keresztül redukáljuk és a védőcsoportot lehasítjuk.
A redukciót a gyűrűbe zárt kettős kötések telítésének szokásos módszereivel végezhetjük. A kettős kötést előnyösen katalitikus hidrogénezéssel telítjük; katalizátorként például hordozóra felvitt platinát vagy palládiumot használhatunk. A redukció körülményeitől és a P védőcsoport jellegétől függően a védőcsoport már a redukció során lehasadhat; ekkor közvetlenül a kívánt (I) általános képletű vegyület képződik. Más esetekben a redukció közvetlen terméke a (III) általános képletű védett vegyület, amelynek P védőcsoportját ismert módon távolítjuk el.
(c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R 4-(metil-szulfinil)-fenil- vagy 2-(metilszulfinil)-fenil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben R’ 2-(metil-tio)-fenil- vagy 4-(metil-tio)-fenil-csoportot jelent, és P jelentése a fenti - oxidáljuk, majd a védőcsoportot lehasítjuk.
Az oxidációt a tiocsoport szulfinilcsoporttá alakításának szokásos körülményei között végezzük. A túloxidálódás kiküszöbölése vagy minimumra szorítása érdekében célszerű enyhe oxidálószereket használnunk sztöchiometrikus mennyiségben.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve a só formájában kapott termékekből felszabadíthatjuk a szabad (I) általános képletű bázist. Ezeket a műveleteket szakember számára jól ismert módon és körülmények között végezzük.
A felsorolt eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagokat - amennyiben azok a kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők be - az ismert rokon szerkezetű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokkal állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő N-védett 4-oxo-piperidineket R-Me általános képletű szerves fémvegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R jelentése a fenti, Me pedig egy vegyértékű fémet vagy két vegyértékű fém monohalogenidjét jelenti, például lítiumatomot vagy -Mg-Br vagy -Mg-Cl csoportot jelent. A reakciót a Grignard-reakciók szokásos körülményei között végezhetjük. Az R-Me általános képletű szerves fémvegyületet magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk például úgy, hogy egy R-L általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti, L pedig kilépő atomot vagy csoportot, például halogénatomot jelent - alkalmas fémreagenssel, így n-butil-lítiummal vagy alkil-magnéziumbromiddal reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a nitrogénatomon védőcsoportot hordozó 1,2,3,6-tetrahidropiridint egy R-L általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen palládiumvegyület-katalizátor jelenlétében végezzük. A (IV) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből is kialakíthatjuk vízelvonással.
Az (V) általános képletű vegyületeket vagy a (III) általános képletű közbenső termékek előállításával kapcsolatban leírtak szerint állíthatjuk elő, vagy pedig úgy, hogy a megfelelő 4-R’-piperidin gyűrűtag nitrogénatomjára P védőcsoportot viszünk fel.
A találmány további részleteit a példákban ismertetjük. A példákban a teljesség érdekében a kiindulási anyagok előállítását is közöljük.
1. példa
4-(3-Piridil)-piperidin előállítása (a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin előállítása:
5,0 g 1,2,3,6-tetrahidropiridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, és az oldathoz
HU 221 295 Β1
10,1 ml trietil-amint, majd 10,3 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on kevertük, ezután diklór-metánnal hígítottuk, híg vizes sósavoldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, végül bepároltuk. A nyersterméket desztilláltuk. 11,01 g l-(benzil-oxi-karbonil)1.2.3.6- tetrahidropiridint kaptunk; forráspont: 160-165 °C/26,7 Pa.
NMR-spektrum-adatai (CDC13): 2,15 (széles, 2H), 3,5 (t, 2H, J=6), 3,96 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,8 (2 széles csúcs, 2H), 7,4 (m, 5H).
Tömegspektrum: m/z=218 (M + l).
(b) l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(3-piridil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin előállítása
8,69 g l-(benzil-oxi-karbonil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 6,32 g 3-bróm-piridint, 5,6 ml trietil-amint és 0,499 g palládium(II)-acetátot adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át 100 °C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, vízzel hígítottuk, és éténél extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket csökkentett nyomáson desztilláltuk, és a 120 °C/66,7 Pa-on desztilláló illékony anyagot eltávolítottuk. A visszamaradt anyagot kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,714 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(3-piridil)-l,2,3,6-tetrahidropiridint kaptunk.
NMR-spektrum-adatai (CDC13): 1,7 (széles s, 2H), 2,16 (széles m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 4,9-5,1 (m-ek dublettje, 2H), 5,2 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H), 8,5 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z=295 (M + l).
(c) 4-(3-Piridil)-piperidin előállítása
0,714 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(3-piridil)1.2.3.6- tetrahidropiridin 50 ml etanollal készített oldatához 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában, 3,44xl05 Pa nyomáson 16 órán át hidrogéneztük. A reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 0,393 g 4-(3-piridil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum-adatai (CDC13): 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,5 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z=162 (M+l).
2. példa
4-(2-/Metil-szulfinil/-fenil)-piperidin előállítása (a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metiltio/-fenil)-piperidin előállítása
1,05 g 2-bróm-tio-anizol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, és 2 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adtunk hozzá. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 1,17 g N-(benzil-oxi-karbonil)-4-oxo-piperidin 1 ml tetrahidrofüránnal készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig -78 °C-on kevertük, majd 6 °C-ra hagytuk melegedni, és 10 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk, bepároltuk, és a kapott nyersterméket kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 6:4 térfogatarányú hexán/etilacetát elegyet használtunk. 0,27 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=358.
NMR-spektrum-adatai: 1,9-2,1 (széles, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,4 (széles, 2H), 4,1 (széles, 2H), 5,1 (s, 2H),
7.1- 7,5 (m, 9H).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)piperidin előállítása
2,89 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin 80 ml diklór-metánnal készített oldatához 6,2 ml trifluor-ecetsavat, majd 25,7 ml trietil-szilánt adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük. Ezután az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároltuk, és a kapott maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 2,02 g l-(benzil-oxi-karbonil)4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=342 (M+l).
NMR-spektrum-adatai: 1,5-1,6 (széles, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H),
3.1- 3,2 (m, 1H), 4,3 (széles, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-szulfmil/-fenil)-piperidin előállítása
3,27 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin 60 ml kloroformmal készített oldatához jeges hűtés közben 2,5 g transz-2-(fenil-szulfonil)-3-fenil-oxaziridint (Vishwakarma és munkatársai: Org. Synth. 66, 203-210) adtunk. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és az oldószert lepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk. 1,71 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=358.
NMR-spektrum-adatai: 1,6-1,9 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 2,8-3,0 (széles, 3H), 4,4-4,5 (széles, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5h), 7,4-7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 1H).
(d) 4-(2-/Metil-szulfinil/-fenil)-piperidin előállítása
1,66 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidin 8 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 45 percig visszafolyatás közben forraltuk. Ezután a reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékhoz toluolt adtunk. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz ismét toluolt adtunk, és a műveletet megismételtük. Az így kapott maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk, majd kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 19:1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol/ trietil-amin elegyet használtunk. 0,87 g 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=224.
NMR-spektrum-adatai: 1,6-2,4 (m, 4H), 2,7 (két csúcs, 3H), 2,9-3,2 (m, 3h), 3,3-3,5 (m, 2H), 5,3-5,7 (széles, 1H), 7,4-7,5 (m, 3h), 7,9-8,0 (m, 1H).
HU 221 295 Β1
3. példa
4-(4-/Metil-tio/-fenil)-piperidin előállítása (a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/metiltio/-fenil)-piperidin előállítása
A 2. példa (a) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-bróm-tio-anizolt használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/metiltio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=358.
NMR-spektrum-adatai: 1,7 (d, J= 13, 2H), 2,0 (széles, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (széles, 2H), 4,1 (széles, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 9H).
(b) l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/metil-tio/-fenil)piperidin előállítása
A 2. példa (b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/metil-tio/-fenil)-piperidinből indultunk ki. 1(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk szennyezett anyagként; az anyag tömegspektruma (m/z=342) megfelelt a várt szerkezetnek.
NMR-spektrum-adatai: 1,6 (széles, 2H), 1,8 (széles, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,9-3,0 (széles, 2H), 4,4 (széles, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H); a spektrumban a szennyezésnek megfelelő további vonalak is észlelhetők.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk.
(c) 4-(4-/Metil-tio/-fenil)-piperidin előállítása
0,34 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/metil-tio/-fenilj-piperidin és 0,58 ml tio-anizol elegyéhez 5 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Az elegyet 30 percig 60 °C-on tartottuk, majd bepároltuk, és a maradékot éterrel hígítottuk. Az éteres elegyet vízzel extraháltuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumból elkülönített nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5% trietil-amint tartalmazó, 19:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. 4-(4-/Metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=208.
NMR-spektrum-adatai: 1,7-1,8 (d, q, Jj = 12, J2=4, 2H), 1,8 (d, J=10,2H), 2,46 (s, 32H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 3H), 3,2 (d, J=12, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H).
4. példa
4-(4-/Metil-szulfinil/-fenil)-piperidin előállítása (a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/metil-szulfínil/-fenil)-piperidin előállítása
A 2. példa (c) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(4-/metil-tio/-fenil)-piperidint használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4(4-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidint kaptunk. A terméket etil-acetát/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk. Fehér szilárd anyagot kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=358.
NMR-spektrum-adatai: 1,6-1,7 (m, 2H), 1,86 (d, J= 12, 2H), 2,7-2,8 (m, 4H), 2,9 (széles, 2H), 4,3 (széles, 2H), 5,2 (széles, 2H), 7,2-7,3 (m, 9H).
(b) 4-(4-/Metil-szulfmil/-fenil)-piperidin előállítása
A 2. példa (d) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidint használtunk. 4-(4-/Metil-szulfmil/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=224.
NMR-spektrum-adatai: 1,6-1,8 (d, q, Jj = 12, J2=4, 2H), 1,9 (d, J= 12, 2H), 2,5 (s, 1H), 2,6-2,8 (m, 6H), 3,25 (d, J=12, 2H), 7,4 (d, J=8, 2H), 7,6 (t, d, J,=8, J2=2, 2H).

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben R 2-(metil-szulfínil)-fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, 4-(metilszulfinilj-fenil- vagy 3-piridilcsoportot jelent - és savaddíciós sóik.
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben R 2-(metil-szulfinil)-fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, 4-(metil-szulfinil)-fenil- vagy 3-piridilcsoportot jelent - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű védett 4-aril-4-hidroxi-piperidin-vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi kör szerinti és P imino-védőcsoportot jelent egy lépésben vagy (III) általános képletű közbenső termék képződésén keresztül - a képletben R és P jelentése a fenti - hidrogenolízisnek vetünk alá és a védőcsoportot lehasítjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és P jelentése a fenti - egy lépésben vagy (III) általános képletű közbenső termék képződésén keresztül redukálunk és a védőcsoportot lehasítjuk, vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületet előállítására, amelyben R 4-(metil-szulfinil)-fenil- vagy 2-(metilszulfínil)-fenil-csoportot jelent, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R’ 2-(metil-tio)-fenil- vagy 4-(metil-tio)-fenil-csoportot jelent, és P jelentése a fenti - oxidálunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk, vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületből felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületet.
HU9802402A 1993-05-24 1994-05-20 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them HU221295B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310713A GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-05-24 Aryl substituted heterocycles
HU9401543A HU216845B (hu) 1993-05-24 1994-05-20 Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9802402D0 HU9802402D0 (en) 1998-12-28
HU221295B1 true HU221295B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=10736057

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401543A HU216845B (hu) 1993-05-24 1994-05-20 Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
HU9802402A HU221295B1 (en) 1993-05-24 1994-05-20 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401543A HU216845B (hu) 1993-05-24 1994-05-20 Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5654299A (hu)
EP (1) EP0630887B1 (hu)
JP (1) JP3140294B2 (hu)
CN (1) CN1061977C (hu)
AT (1) ATE182583T1 (hu)
AU (1) AU673063B2 (hu)
CA (1) CA2124048A1 (hu)
DE (1) DE69419667T2 (hu)
DK (1) DK0630887T3 (hu)
ES (1) ES2135543T3 (hu)
FI (1) FI942381A (hu)
GB (2) GB9310713D0 (hu)
GR (1) GR3030875T3 (hu)
HU (2) HU216845B (hu)
IL (3) IL109734A (hu)
NO (1) NO300325B1 (hu)
NZ (1) NZ260566A (hu)
RU (1) RU2141947C1 (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
PT882038E (pt) * 1996-02-21 2003-04-30 Aventis Pharma Inc N-metil-n-(4-(piperidin-1-il)-2-(aril)butil)benzamidas substituidas vantajosas para o tratamento de doencas alergicas
EP0888338B1 (en) * 1996-02-21 2004-11-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel substituted n-methyl-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-yl) 1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CA2214288C (en) * 1996-09-18 2006-07-18 Lonza Ag Process for the preparation of 1-acyl-4-arylpiperidines
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
JP2002510327A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
BR9814987A (pt) * 1997-11-21 2000-10-03 Schering Corp "oximas substituìdas como antagonistas da neurocinina"
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
BR9912013A (pt) 1998-07-10 2001-04-10 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, método de tratar uma condição de doença, e, processo para preparar um composto
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9924141D0 (en) * 1998-10-30 1999-12-15 Zeneca Ltd Treatment of gastric asthma
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
ES2401812T3 (es) * 2000-05-26 2013-04-24 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
SE0103795D0 (sv) 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
US7247725B2 (en) * 2002-10-30 2007-07-24 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
US20040265238A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2009014910A2 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JP2011524917A (ja) * 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
WO2011163090A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AU2017305392A1 (en) 2016-08-03 2019-02-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU6320394A (en) 1994-12-15
FI942381A0 (fi) 1994-05-23
IL120895A (en) 1998-09-24
HUT70445A (en) 1995-10-30
CN1098094A (zh) 1995-02-01
IL109734A (en) 1998-09-24
CA2124048A1 (en) 1994-11-25
JP3140294B2 (ja) 2001-03-05
EP0630887B1 (en) 1999-07-28
JPH06340625A (ja) 1994-12-13
IL109734A0 (en) 1994-08-26
GB9409138D0 (en) 1994-06-29
DK0630887T3 (da) 2000-03-06
US5654299A (en) 1997-08-05
EP0630887A1 (en) 1994-12-28
DE69419667T2 (de) 2000-04-06
RU2141947C1 (ru) 1999-11-27
FI942381A (fi) 1994-11-25
DE69419667D1 (de) 1999-09-02
GR3030875T3 (en) 1999-11-30
IL120895A0 (en) 1997-09-30
ES2135543T3 (es) 1999-11-01
CN1061977C (zh) 2001-02-14
HU9802402D0 (en) 1998-12-28
AU673063B2 (en) 1996-10-24
ATE182583T1 (de) 1999-08-15
GB9310713D0 (en) 1993-07-07
NO300325B1 (no) 1997-05-12
NZ260566A (en) 1996-07-26
NO941906D0 (no) 1994-05-20
NO941906L (no) 1994-11-25
HU9401543D0 (en) 1994-08-29
HU216845B (hu) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221295B1 (en) 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them
EP1337529B1 (fr) Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP0160422A1 (en) N-Aryl-N-(4-Piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US7858824B2 (en) Aralkyltetrahydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20070064370A (ko) 4-(3-설폰일페닐)-피페리딘의 합성 공정
HU222726B1 (hu) Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2004226838B2 (en) 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO1998049144A1 (fr) Nouveau derive de dihydropyridine
US6716985B2 (en) Process for making paroxetine
RU2265595C2 (ru) Способ получения (-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)- пиперидина и промежуточные вещества
US6437136B2 (en) Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
IE67871B1 (en) Novel benzothiopyranylamines
JPH06293773A (ja) トランス−４−置換−ｓ−プロリン類の中間体
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
EP0502024B1 (en) 4-heteroaryl piperidine intermediates and their preparation
US20020019532A1 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
HU199136B (en) Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
KR20000063287A (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
JP2011500590A (ja) ケモカイン受容体のモジュレータとしてのピペリジニルヒドロキシエチルピペリジン誘導体
CZ421999A3 (cs) Nový způsob
JPH05506652A (ja) 新規ピペリジン―４―スピロ―オキシラン
EP0083093A2 (en) Process and intermediates of octahydrobenzofuro(3,2-e)isoquinolines
GB2113676A (en) m-Hydroxyphenyl substituted compounds
EP0684233A1 (fr) Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee