NO300325B1 - 1-substituerte 4-arylpiperidiner, mellomprodukter til fremstilling derav, farmasöytiske blandinger på basis derav, og anvendelse av dem - Google Patents

1-substituerte 4-arylpiperidiner, mellomprodukter til fremstilling derav, farmasöytiske blandinger på basis derav, og anvendelse av dem Download PDF

Info

Publication number
NO300325B1
NO300325B1 NO941906A NO941906A NO300325B1 NO 300325 B1 NO300325 B1 NO 300325B1 NO 941906 A NO941906 A NO 941906A NO 941906 A NO941906 A NO 941906A NO 300325 B1 NO300325 B1 NO 300325B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidino
piperidine
compound
formula
hydroxy
Prior art date
Application number
NO941906A
Other languages
English (en)
Other versions
NO941906L (no
NO941906D0 (no
Inventor
Robert Toms Jacobs
Ashokkumar Bhikkappa Shenvi
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of NO941906D0 publication Critical patent/NO941906D0/no
Publication of NO941906L publication Critical patent/NO941906L/no
Publication of NO300325B1 publication Critical patent/NO300325B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår nye 1-substituerte 4-aryl-piperidiner som motvirker de farmakologiske virkninger av ett eller flere av de endogene neuropeptid-tachykininer som er kjent som neurokininer, spesielt ved neurokinin 2-(NK2)-resep-toren. De nye arylsubstituerte heterocykler er egnet hvor som helst hvor slik antagonisme er ønskelig. Slike forbindelser kan således være verdifulle ved behandling av slike sykdommer hvor det inngår en NK2-reseptor, for eksempel ved behandling av astma og beslektede tilstander. Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske blandinger som inneholder de nye arylsubstituerte heterocykler, anvendelse av forbindelseneiXA fremstilling av slike blandinger for behandling av nevnte sykdommer, og mellomprodukter for fremstilling av de nye aryl-substituerte heterocykler.
Pattedyrs-neurokininene omfatter en klasse peptid-neuro-transmittere som finnes i det perifere og sentrale nervesys-tem. De tre hoved-neurokininer er substans P (SP), neurokinin A (NKA) og neurokinin B (NKB). Det er også N-terminalt utvi-dede former av i det minste NKA. Minst tre kjente reseptor-typer er kjent for de tre neurokininer. Basert på sine rela-tive selektiviteter som begunstiger henholdsvis neurokinin-agonistene SP, NKA og NKB, klassifiseres reseptorene som henholdsvis neurokinin l-(NKl)-, neurokinin 2-(NK2)- og neurokinin 3-(NK3)-reseptorer. I periferien er SP og NKA lokali-sert i C-afferente sanseneuroner, som er kjennetegnet ved ikke-myelinerte nerve-ender kjent som C-fibrer, og de frigjø-res ved selektiv depolarisering av disse neuroner, eller selektiv stimulering av C-fibrene. C-fibrer finnes i luft-veis-epitelet, og tachykininene er kjent for å forårsake dyptgående virkninger som er en klar parallell til mange av symptomene som observeres hos astmatikere. Virkningene av frigjøring eller innføring av tachykininer i luftveiene hos pattedyr, innbefatter bronko-konstriksjon, øket mikrovaskulær gjennomtrengelighet, karutvidelse og aktivering av mastceller. Tachykininene inngår således ved patofysiologien og ved luft-veis-overmottakeligheten som observeres hos astmatikere; og blokkering av virkningen av frigjorte tachykininer kan være egnet ved behandling av astma og beslektede tilstander. Peptid-NK2-antagonister er blitt rapportert. For eksempel er et cyklisk heksapeptid kjent som L-659 877 blitt rapportert som en selektiv NK2-antagonist.
Ikke-peptid-NK2-antagonister er også blitt rapportert, for eksempel i publisert europeisk patentsøknad (EPA) 428434 og EPA 474561 (US-motstykke 5 236 921). EPA 428434 beskriver en serie 4-substituerte piperidin- og piperazin-derivater hvor 4-substituenten består av et karbonatom som bærer et definert arylradikal og som også kan bære en andre substituent (valgt blant hydroksy-, okso- og dialkylaminoalkoksyiminio) eller være dobbeltbundet til 4-karbonet i et piperidin-radikal; det foretrukkede radikal (i en spesifikt patentsøkt forbindelse) er 4-benzylpiperidin-radikalet. I EPA 474561 (og dens motstykker) med publikasjonsdato i mars 1992, innbefatter serien av beskrevne ikke-peptid-NK2-antagonister en gruppe av 4,4-disubstituerte piperidin-derivater hvor [a] den første 4-substituent er valgt blant et fenyl-, pyridyl- eller tienyl-radikal, usubstituert eller substituert én eller flere ganger med én av substituentene uavhengig valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, (1-4C)alkoksy, trifluormetyl og (1-4C)-alkyl; og [b] den andre 4-substituent er valgt fra en lang liste av radikaler, idet radikalene hydroksy, acetoksy og (1-6C)alkylkarbonylamino er foretrukket, eller [c] den andre substituent danner en dobbeltbinding med karbonet som den er knyttet til, og med nabo-karbonatomet i den heterocykliske ring. Forbindelsen N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N-metylbenzamid (som et racemat eller én av antiornerene) ble identifisert som spesielt foretrukket i EPA 474561. (S)-isomeren ble deretter identifisert som den foretrukkede enantiomer og er kjent som SR 4 8 968, se nedenfor. Den eneste eksemplifisering i EPA 474561 av en forbindelse hvor den annen 4-substituent har verdien angitt ovenfor som [c], er i eksempel 41 i dette: N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]butyl]-N-metyl-2-tiofenkarboksamid.
Vi har oppdaget en serie ikke-peptid-NK2-antagonister, som er en serie av piperidin-derivater med et substitusjons-mønster som er forskjellig fra dem som er beskrevet i EPA 428434 og EPA 474561, og dette er grunnlaget for vår oppfinnelse. Ett aspekt ved oppdagelsen innbefatter monosubstituerte piperidin-derivater hvor den eneste 4-substituent er en aryl- eller heteroarylgruppe (som definert nedenfor). Vi oppdaget for eksempel at 4-fenylpiperidinforbindelsen beskrevet nedenfor under eksempel 1, er en potent NK2-antagonist ved in vitro-screening-undersøkelsen beskrevet nedenfor som Test A og i funksjonsanalysen beskrevet nedenfor som Test B. Etter vår oppdagelse (men før 24. mai 1993, datoen for UK-patentsøk-nad 9310713.4 fra hvilken prioritet er søkt for den foreliggende patentsøknad) ble ytterligere ikke-peptid-tachykinin-antagonister beskrevet i EPA 512901, EPA 512902 og EPA 515240 (med motstykker innbefattende de kanadiske (CA) patentsøknader henholdsvis CA 2 067 877, CA 2 067 834 og CA 2 067 924, hver med publikasjonsdatoen 4. november 1992). Den generiske beskrivelse av EPA 512901 innbefatter en strukturelt forskjellig serie av forbindelser, innbefattende 4,4-disubstituerte piperidin-derivater hvor den første 4-substituent er en arylgruppe definert som angitt ovenfor under [a] for EPA 474 561, og den annen 4-substituent er definert som angitt ovenfor under [b] og [c] for EPA 474 561. Dessuten beskriver EPA 512901 generisk monosubstituerte 4-arylpiperidin-derivater hvor 4-aryl-substituenten er definert som angitt ovenfor under [a] for EPA 474 561; det er imidlertid ingen eksemplifisering av en slik forbindelse i EPA 512 901. De eneste eksempler som bærer en enkelt substituent i 4-stillingen i en piperidin-gruppe, er 4-benzylpiperidin-forbindelser (det foretrukkede radikal i EPA 428 434) hvor arylgruppen er skilt fra piperidin-ringen. De eneste eksempler i EPA 512 901 som bærer en aryl-(fenyl)-substituent i 4-stillingen i et piperidin-radikal, bærer også en andre substituent (hydroksy, acetoksy, acetylamino, som foretrukket i EPA 474 561) i 4-stillingen. EPA 515 240 beskriver en ytterligere serie av forbindelser som er strukturelt beslektet med forbindelsene ifølge EPA 428 434, innbefattende 4-substituerte piperidin-derivater hvor piperidin-4-substituenten er et heteroatom (eller substituert heteroatom) som ytterligere bærer en arylgruppe.
I en publikasjon som er nær beslektet med gjenstanden for EPA 474 561, ble farmakologiske profiler av SR 48968 og andre strukturelt beslektede forbindelser beskrevet i X. Edmonds-Alt et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1993), 3(5), 925-930 [i det følgende "Edmonds-Alt (1993)"] med publikasjonsdato 19. april 1993. I Edmonds-Alt (1993) er SR 48968 rapportert som en NK2-antagonist med en inhiberingskonstant (Kj_) på 0,5 nM med hensyn til [<125>I]-NKA-binding til sin reseptor fra rotte-duodenum-membraner ved en in vitro-bindings-screening lik den som er beskrevet nedenfor som Test A (hvor det anvendes [<3>H]-NKA og en rekombinant human NK2-reseptor). Edmonds-Alt (1993) beskriver også 4-fenylpiperidin-typen beskrevet nedenfor i eksempel 1 og rapporterer at den har en Ki på over 100 nM. Etter 24. mai 1993, prioritetsdatoen krevet for den foreliggende patentsøknad, ble det blant forbindelsene som er beskrevet generisk, beskrevet ytterligere 4-arylpiperidin-derivater i EPA 559 538 (og motstykker innbefattende CA 2090785 med"publiseringsdato i september 1993, og et tidligere ungarsk motstykke HU 9300580, publisert 28. mai 1993). 4-Arylpiperidin-forbindelsene som er innbefattet i EPA 559538, er beskrevet og patentsøkt generisk som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende forbindelser hvor nitrogenet i piperidin-gruppen er kvaternisert; verdien [d] definert for "4-aryl"-radikalet er valgt fra et fenylradikal (som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med en substituent som er uavhengig valgt blant hydrogen, halogen, hydroksy, (1-3C)-alkoksy, (1-3C)-alkyl og trifluormetyl), et (3-7C)cykloalkylradikal, et pyridylradikal eller et tienyl-radikal; bare 4-fenylpiperidin er eksemplifisert. EPA 55953 8 beskriver dessuten slike 4-arylpiperidinforbindelser, og spesielt 4-fenylpiperidin-forbindelsene, som potente antagonister til substans P og dens reseptor. I motsetning til mangelen på biologisk aktivitet rapportert i Edmonds-Alt
(1993) for benzamidet beskrevet i det foreliggende som eksempel 1, beskriver EPA 559538 at det substituerte fenylacetamid, N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-fenylpiperidin)butyl]-N-metyl-3-isopropoksyfenylacetamid, har høy affinitet for neurokinin-reseptorer, men beskriver ikke slik aktivitet for benzamidet, det substituerte benzamid eller 4-fluor-l-naftoylamid-deriva-tene eksemplifisert i dette, bortsett fra som antagonister til substans P. Ikke i noen av de ovennevnte beskrivelser er det eksemplifisering av et (mettet) piperidin-radikal som er monosubstituert i 4-stillingen med en substituert fenylgruppe eller med en heteroarylgruppe.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er en forbindelse med formel I (formel vist nedenfor etter eksemplene, sammen med andre formler angitt ved hjelp av romertall),
hvor
R<2> og R<3> hver er hydrogen eller R<2> er hydrogen og R<3> er hydroksy; og R<4> er fenyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra hydroksy, (1-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (1-6C)alkylsulfinyl eller (1-6C)alkylkarbamoyl; eller en oksadiazol-, imidazol- eller pyridylring eventuelt substituert med halogen, (l-6C)alkyl eller (1-6C)alkoksykarbonyl, eller
R<3> er hydrogen og R2 og R4 sammen med et diradikal X<1> og piperidin-4-karbonet som de er bundet til, danner en spirocyklisk ring hvor R<4> er fenyl som er knyttet til R2 ved et orto-substituent-diradikal X<1> hvor diradikalet X<1> er metylen eller karbonyl; og R<2> er oksy;
bortsett fra en forbindelse hvor R<2> og R<3> hver er hydrogen og R<4> er usubstituert fenyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fremstilt med en syre som gir et fysiologisk akseptabelt anion.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor R<2> og R3 begge er hydrogen;
videre hvor R<4> er hydroksysubstituert fenyl,særlig forbindelser hvor,
R<2> er hydrogen, R<3> er hydroksy som er trans i forhold til R4, og R4 er fenyl som kan bære en metoksy-, hydroksy-, metyltio- eller metylsulfinyl-substituent, og spesielt hvor
R<3> er hydrogen og R2 og R<4>, sammen med et diradikal X<1> og piperidin-4-karbonet som de er bundet til, danner en spirocyklisk ring hvor R<4> er fenyl som er knyttet til R<2> ved et orto-substituent-diradikal X<1>, hvor diradikalet X<1> er metylen eller karbonyl; og R<2> er oksy;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse forbin-delsesgrupper..
Forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer, slik at slike forbindelser kan isoleres i optisk aktive, racemiske og/eller diastereomere former. En del forbindelser kan oppvise polymorfi. Den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst racemisk, optisk aktiv, diastereomer, polymorf eller stereoisomer form, eller blandinger derav, hvilken form har NK2-antagonistegenskaper, idet det er velkjent på området hvordan man fremstiller optisk aktive former (for eksempel ved oppløsing av den racemiske form eller ved syntetisering ut fra optisk aktive utgangsmaterialer) og hvordan man bestemmer NK2-antagonistegenskapene ved hjelp av standardtestene beskrevet i det følgende. Det kan være foretrukket å anvende forbindelsen med formel I i en form som inneholder for eksempel minst 95%,
98% eller 99% enantiomert overskudd i den form som har (S)-konfigurasjon ved senteret angitt med <*> i formel I.
Den generiske betegnelse "(1-6C)alkyl" innbefatter både rettkjedede og forgrenede alkylradikaler, men henvisninger til individuelle alkylradikaler så som "propyl" innbefatter bare det rettkjedede ("normale") radikal, idet forgrenede isomerer så som "isopropyl" betegnes spesifikt. En liknende regel gjelder andre generiske grupper, for eksempel alkoksy, alka-noyl o.s.v. Halogen er fluor, klor, brom eller jod.
Et farmasøytisk akseptabelt salt er et salt som er laget med en syre som gir et fysiologisk akseptabelt anion.
Én spesiell gruppe av forbindelser med formel I er én hvor R<2> og R<3> hver er hydrogen og R<4> er for eksempel fenyl som kan bære en fluor-, klor-, hydroksy-, metoksy-, acetoksy-, amino-, acetamido-, metoksykarbonyl-, karbamoyl-, metyl-,
etyl- eller acetyl-substituent; og mer spesielt er R<4> fenyl som bærer en hydroksy-substituent.
En annen spesiell gruppe forbindelser med formel I er én hvor R<2> er hydrogen, R<3> er hydroksy som er trans i forhold til R<4>, og R<4> er fenyl som kan bære en metoksy-, hydroksy-, metyltio- eller metylsulfinyl-substituent, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I henhold til et annet trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse med formel I som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
En forbindelse med formel I som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan anvendes ved terapi, spesielt ved behandling av en sykdom hvor NKA inngår og antagonisme til dets virkning er ønskelig, så som for eksempel behandling av astma eller en beslektet forstyrrelse.
Dessuten tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom hvor NKA inngår og antagonisme til dets virkning er ønskelig, så som for eksempel behandling av astma eller en beslektet forstyrrelse .
Ytterligere utvalgte aspekter ved oppfinnelsen er basert på overraskende overlegne resultater oppnådd (og beskrevet nedenfor) ved oral (p.o.) dosering ved in vivo-testen beskrevet nedenfor som test C for utvalgte grupper av forbindelser med formel I.
Som et utvalgt aspekt ved oppfinnelsen er det følgelig tilveiebrakt en forbindelse med formel I (enten i (RS)- eller fortrinnsvis (S)-formen ved senteret angitt ved <*> i formel I) hvor R<2> og R<3> hver er hydrogen og R<4> er fenyl som bærer en metyltio- eller metylsulfinyl- (som en blanding av optiske isomerer eller som en enkelt isomer) substituent, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som et annet utvalgt aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel I (enten i (RS)- eller fortrinnsvis i (S)-formen ved senteret angitt med <*> i formel I) hvor R<2> og R<3> hver er hydrogen og R<4> er pyridyl (og mer spesielt 3-pyridyl), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Spesifikke forbindelser med formel I er beskrevet i de medfølgende eksempler; forbindelsene angitt i disse (enten i (RS)- eller fortrinnsvis i (S)-formen ved senteret angitt med
<*> i formel I) og deres farmasøytisk akseptable salter tilveiebringer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Blant disse er forbindelsene angitt i eksempler 9, 13, 14, 15, 16 og 17 (og spesielt i eksempler 14, 15 og 16) eller et farmasøy-tisk salt derav, foretrukket.
Farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel I innbefatter slike som er dannet med en sterk uorga-nisk eller organisk syre som gir et fysiologisk akseptabelt anion, så som for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre eller paratoluensulfonsyre.
En forbindelse med formel I kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som innbefatter fremgangsmåter kjent på det kjemiske område for dannelse av strukturelt analoge heterocykliske forbindelser. Slike fremgangsmåter og mellomprodukter for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert ovenfor, er illustrert ved følgende fremgangsmåter hvor betyd-ningene av generiske radikaler er som definert ovenfor dersom ikke annet er angitt: (a) Alkylering av et tilsvarende piperidin med formel II, med et aldehyd med formel III, ved reduktiv alkylering, eller med et alkyleringsmiddel med formel IV hvor Y er en utgående gruppe. Alkyleringen utføres fortrinnsvis ved en vanlig reduktiv alkylering, for eksempel som beskrevet i eksempel 1, ved syrekatalysert dannelse in situ av et iminium salt, fulgt av reduksjon med natriumcyanoborhydrid i alkoholisk løsnings-middel. Den reduktive alkylering kan utføres i et egnet løsningsmiddel så som metanol, tetrahydrofuran eller surt vann, under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel, så som for eksempel natriumcyanoborhydrid, passende ved en temperatur i området fra -20 til 50°C, fortrinnsvis i området 0-25°C. Forbindelsen med formel I isoleres hensiktsmessig som et syreaddisjonssalt, for eksempel hydroklorid-saltet.
(b) For en forbindelse med formel I hvor R<2> og R<3> begge er hydrogen, hydrogenering av dobbeltbindingen i en forbindelse som svarer til en forbindelse med formel I, men hvor R<2 >og R<3>, sammen med den eksisterende karbon-karbon-binding, danner en dobbeltbinding. Hydrogeneringen utføres hensiktsmessig ved atmosfæretrykk over palladium-på-karbon-katalysator i sur løsning i en lavere alkohol; og produktet isoleres hensiktsmessig som sitt syreaddisjonssalt, så som sitt hydro-kloridsalt, for eksempel som beskrevet i eksempel 1.
Det kan være ønskelig eventuelt å anvende en beskyttende gruppe under hele, eller en del av, de ovenfor beskrevne prosesser; den beskyttende gruppe kan så fjernes når sluttfor-bindelsen skal dannes.
Når det deretter, for noen av ovennevnte fremgangsmåter, ønskes et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I, kan det fås ved omsetting av forbindelsen med formel I med en syre som gir et fysiologisk akseptabelt mot-ion, eller ved hjelp av hvilken som helst annen vanlig fremgangsmåte.
Hvis de nødvendige utgangsmaterialer for ovennevnte fremgangsmåter ikke er kommersielt tilgjengelige, kan disse lages ved hjelp av fremgangsmåter som er valgt blant standard-teknikker innenfor heterocyklisk kjemi, teknikker som er analoge til syntetisering av kjente, strukturelt like forbindelser, og teknikkene som er analoge til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter eller fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene. Utgangsmaterialene og fremgangsmåtene for fremstilling av dem er ytterligere aspekter ved oppfinnelsen.
Generelt kan et utgangsmateriale med formel II fremstilles ut fra 4-piperidon under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2, ved sekvensen for beskyttelse av ring-nitrogenet med en vanlig beskyttende gruppe, så som en benzyloksykarbonylgruppe; behandling av det resulterende piperidon med et organometallisk reagens så som en forbindelse med formel R<4>Li eller R<4>MgBr; hydrogenolyse av den resulterende tertiære alkohol (for eksempel ved anvendelse av trifluoreddiksyre og trietylsilan i et inert løsningsmiddel så som diklormetan); og fjerning av den nitrogenbeskyttende gruppe under frembringelse av piperidinet med formel II. Alternativt kan det være foretrukket å dehydratisere den tertiære alkohol., fulgt av hydrogenering av den resulterende dobbeltbinding. Slike forbindelser med formel II kan fremstilles hensiktsmessig ved palladium-katalysert addisjon av heteroarylgruppen under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 9.g.-9.i. For visse forbindelser hvor R<4> er heteroaryl, kan det være foretrukket å anvende et derivat av piperidin-4-karboksylsyre eller piperidin-4-karbo-nitril som utgangsmateriale, og å konstruere heteroarylsubsti-tuenten under anvendelse av en vanlig fremgangsmåte, for eksempel som beskrevet under eksempler 7 og 8. Andre omdan-nelser for tilveiebringelse av fordrede substituenter på gruppen R4 kan utføres hvor hensiktsmessig. For eksempel kan én alkyltio-substituent oksyderes til en tilsvarende alkylsul-finyl-substituent under anvendelse av et vanlig reagens, innbefattende et vanlig reagens for kiral oksydering av en alkyltio-gruppe til en kiral alkylsulfinylgruppe. Et 4-hyd-roksypiperidin med formel Va (som kan fremstilles under anvendelse av en analog sekvens som den beskrevet ovenfor, men idet hydrogenolysen unngås) kan alkyleres med et utgangsmateriale med formel III eller IV under anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet under fremgangsmåte (a), under frembringelse av et tilsvarende utgangsmateriale med formel V, for eksempel som beskrevet i eksempel l.h.
Noen forbindelser med formel II (og deres syntetiske forløpere) er nye, og disse tilveiebringer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Et aldehyd-mellomprodukt med formel III kan fremstilles som skissert i skjema I og beskrevet i eksempel 1, delene a.-g. Alkylering av anionet av 3,4-diklorfenylacetonitril med 1-brom-2-(2-tetrahydropyranyloksy)etan (hensiktsmessig fremstilt ut fra 2-brometanol og dihydropyran under anvendelse av en sterk syrebytterharpiks som katalysator) gir et nitril med formel VI. Reduksjon av nitrilet gir et tilsvarende amin med formel VII som kan acyleres under anvendelse av benzosyreanhydrid i nærvær av en egnet base, hvorved det fås et amid med formel VIII. Alkylering av amidet med metyljodid, fulgt av hydrolysering av acetalet, gir en alkohol med formel IX, som kan oksyderes under dannelse av et mellomprodukt med formel III. Alternativt kan alkoholen med formel IX omdannes til et alkyleringsmiddel med formel IV under anvendelse av en vanlig fremgangsmåte.
Et mellomprodukt med formel III eller formel IV hvor senteret merket med <*> har den absolutte (S)-konfigurasjon, kan fremstilles ut fra en tilsvarende forbindelse med formel IX som kan fås ut fra en racemisk forbindelse med formel VII som skissert i skjema II og beskrevet i eksempel 9, delene a.-f. Hydrolysering av et acetal med formel VII gir et amin med formel X. Saldannelse med D-vinsyre fulgt av krystallisering, omkrystallisering og behandling med vandig base gir (S)-enan-tiomeren av forbindelsen med formel X. Behandling med etyl-klorformiat fulgt av redusering av det resulterende karbamat gir (S)-enantiomeren av aminet med formel XI. Behandling av aminet med benzoylklorid gir (S)-enantiomeren av forbindelsen med formel IX, som kan oksyderes for eksempel under anvendelse av oksalylklorid, dimetylsulfoksyd og trietylamin eller under anvendelse av Dess-Martin-perjodinan (1,1,1-triacetoksy-l,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on) under dannelse av (S)-enantiomeren av forbindelsen med formel III, eller den kan omdannes til (S)-enantiomeren av forbindelsen med formel IV.
Som det vil være klart for en fagmann på området, er forskjellige sekvenser tilgjengelige for fremstilling av utgangsmaterialene, og sekvensene som fører til utgangsmaterialene og produktene ifølge oppfinnelsen, kan forandres hvis hensiktsmessige hensyn tas når det gjelder syntesemetodene og de tilstedeværende radikaler.
Anvendeligheten av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (i det følgende kollektivt omtalt som en "forbindelse") kan påvises ved hjelp av standardtester og kliniske undersøkelser, innbefattende dem som er beskrevet i Edmonds-Alt (1993) og i EPA-publikasjonene angitt ovenfor, så som EPA 428434 eller EPA 474561 (eller US
5 236 921), og dem som er beskrevet nedenfor.
Neurokinin A-( NKA)- reseptorbindingsanalvse ( test A)
En forbindelse ifølge oppfinnelsen's evne til å motvirke bindingen av NKA ved NK2-reseptoren, kan påvises ved anvendelse av en analyse hvor man anvender den humane NK2-reseptor uttrykt i muse-erytroleukemi-(MEL)-celler ved anvendelse av MEL-cellemembraner (MELM) som bærer høyaffinitets- og selek-tive NK2-reseptorer og som utføres som følger.
Kort beskrivelse av figurene:
Fig. 1 viser konstruksjon av MEL-celle-ekspresjonsvektor-konstruksjonen pMEG3/hNK2R. Fig. 2 viser konstruksjon av ekspresjonsvektor-konstruksjonen GSE1417/hNK2R. Fig. 3 viser ekspresjon av human NK2-reseptor i MEL C88-celler.
MEL- celle- ekspresjon av human NK2- reseptor ( hNK2R):
Ved heterolog proteinekspresjon i muse-erytroleukemi-(MEL)-celler anvendes det humane globinsted-kontrollområde (LCR) (F. Grosveld et al., Cell (1987) 51, 975-985). cDNA'ene innføres mellom den humane betaglobin-promotor og den andre intron i det humane betaglobin-gen, og denne ekspresjonskas-sett anbringes deretter nedstrøms for LCR og transfekteres i MEL-celler (M. Needham et al., Nucl. Acids Res. (1992) 20, 997-1003). Human NK2-reseptor-cDNA (A. Graham et al., Bio-chem. Biophys. Res. Commun. (1991) 177, 8-16) ble isolert fra human lunge-RNA ved polymerasekjedereaksjon, og DNA-sekven-sert. Human NK2-reseptor-cDNA ble subklonet i en skyttelvek-tor (pMEG3) inneholdende betaglobin-promotoren og 3'-delen av det humane betaglobin-gen (fig. 1). Human NK2-reseptor-cDNA ble begrenset med Eco 0109 (5'-enden) og Barn HI (3'-enden) . En oligonukleotid-kopleradapter inneholdende et indre Hind III-sted og et 3'-ende-Eco 0109-sted ble ligert til hNK2R cDNA-fragmentet. Sekvensen av topp-kjedeoligonukleotidet 5'd(GCGCAAGCTTATGGG) (sekv. ID nr. 1) og bunn-kjedeoligonukleotidet = 5'd(GTCCCCATAAGCTTGCGC) (sekv. ID nr. 2). Disse ble koplet og ligert til hNK2R-fragmentet ved hjelp av standardmetoder. Etter spalting med Hind III, ble det resulterende fragment klonet i Hind III- og Barn HI-stedene i polykopleren av skyttelvektoren pMEG3. Konstruksjonen (pMEG3/hNK2R) ble påvist ved restriksjonskartlegging og sekvensering av 5'-ende-og 3'-endesammenføyningene av cDNA/vektor. Denne ble deretter transformert i E. coli DH5 alfa, og plasmid-DNA ble isolert ved hjelp av standardmetoder og påvist ved restriksjonskartlegging og DNA-sekvensering. En Clal/Asp718-kassett som bar betaglobin-promotor, human NK2-reseptor-cDNA og 3'-betaglobin-genfragmentet, ble uttatt og subklonet nedstrøms for LCR i plasmid pGSE1417 (fig. 2). pMEG3/hKNK-2R-konstruksjonen ble spaltet med Clal og Asp718 og klonet direkte i Clal- og Asp718-stedene (3' av LCR) i ekspresjonsvektoren GSE1417. Konstruksjonen GSE1417/hNK2R (13,9 kb) ble påvist ved restrik-sjonskart legging . E. coli DH5 alfa ble transformert, og rekombinante plasmider ble påvist ved restriksjonskartlegging. MEL C88-celler (A. Deisseroth et al., Cell (1978) 15, 55-63) ble elektroporert (M. Antoniou, Methods Molecular Biology
(1991) 7, 421-434) med Pvul-linearisert pGSE1417/human NK2-reseptor-DNA. Direkte etter transfeksjon, ble cellene fortynnet i dyrkningsmedium til IO<4> og IO<5> celler pr. ml, og 1 ml porsjoner ble overført til hver brønn i en 24-brønnsplate. G418 ble tilsatt til en konsentrasjon av 1 mg/ml 24 timer etter transfeksjon for utvelgelse med hensyn til stabile transfektanter. Individuelle kloner ble plukket opp eller blandet for dannelse av populasjoner 7-10 dager etter tilsetting av selektivt medium. Fig. 3 viser strategien anvendt for isolering av transfektert MEL/human NK2-reseptorcellelinje. For ekspresjonsundersøkelser ble cellene holdt ved eksponensi-ell vekst i et tidsrom på 4 dager, og deretter ble dimetylsulfoksyd (DMSO) tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 2% (på volumbasis) for bevirking av differensiering og følgelig ekspresjon. Prøver ble uttatt 4 dager etter induksjon med hensyn til mRNA- og NKA-bindingsanalyser. Resultatene viste at klon nr. 1 uttrykker hNK2R ved høyeste nivå (både hNK2R-mRNA og spesifikk NKA-binding). Denne klon ble oppskalert og fermenteres nå rutinemessig i 20 liters målestokk pr. måned og leveres for anvendelse i test A.
Membranpreparater (MELM) tillaget av MEL-cellene inneholdende høyaffinitets-NK2-reseptorer ble tillaget ifølge en publisert protokoll (D. Aharony et al., Neuropeptides (1992) 23, 121-130) med følgende mindre modifikasjoner: (1) Jodacet-amid (1 mM) ble innarbeidet i homogeniseringsbufferen; (2) Homogenisering ble foretatt som publisert, men i et kortere tidsrom på 10 sekunder én gang og ved mer langsom hastighet (innstilling 10); og (3) Ekvilibreringstrinnet med KC1/EDTA ble ikke utført. Ved en typisk preparering var binding av <3>H-NKA (2,5 nM) til MELM sterkt spesifikk (88 ±4%) og lineært avhengig av proteinkonsentrasjonen, med signifikant binding påvist så lavt som 26 /xg protein pr. ml. Likevektskonkur-ranseforsøk viste binding til høyaffinitets-, høydensitets-reseptorer med KD = 1187 nM, Braaks = 2229 f mol/mg protein.
Radio-liganden <3>H~neurokinin A (<3>H-NKA) som [4, 5-3H-Leu9]-NKA (typisk spesifikk aktivitet 117 Ci/mmol) fås ved syntese på bestilling fra Cambridge Research Biochemicals og har en renhet på >95%. Gjentatt HPLC-analyse viste at liganden er stabil under riktige lagringsbetingelser (silaniserte ampuller med 0,2% merkaptoetanol under argon). Det er heller ikke synlig noen nedbrytning eller metabolisme ved reseptorbin-dingsanalysen.
Analysen utføres under anvendelse av en inkuberingsbuffer som består av 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM Mg<++>, 100 /zM tior-fan, 1 nM <3>H-NKA, 0,02% (på vekt/volumbasis) BSA, 30 mM K<+> og 3 00 fim ditiotreitol; og konsentrasjonen av membranprotein holdes ved ca. 0,05-0,025 mg pr. rør. Uspesifikk binding defineres rutinemessig med 1 fiM NKA. I hvert rør tilsettes følgende: 150 fil inkuberingsbuf fer, 20 /il <3>H-NKA, 20 fil forbindelse, NKA eller buffer i passende mengde, og 125 fil membran-suspensjon. Reaksjonen startes ved tilsetting av membranene. Rørene inkuberes i 60 minutter ved 25°C i ryste-vannbad. Reaksjonen avsluttes ved at rørene vaskes med 10 ml iskald 50 mM Tris-HCl under anvendelse av et cellehøstingssystem av typen Brandel og med anvendelse av Whatman GF/B-filtrer som har ligget i minst 4 timer ved romtemperatur i 0,01% (på vekt/volum-basis) polyetylenimin for oppsamling av membranene. Filtrene avsettes i scintillasjons-ampuller og avleses i en scintillasjonsteller av typen Beckman LS 6000LL. Bindingskon-stanten K± beregnes ved hjelp av standardmetoder, og er typisk middelverdien av flere slike bestemmelser. Ki-verdiene kan omdannes til negative logaritmer og uttrykkes som -log molar KL (d.v.s. _pKi) .
Ved en begynnelsesanvendelse av denne analyse ble IC50 målt for standardforbindelsen L-659 877 funnet å være 30 nM sammenstilt med <3>H-NKA-binding til MELM. Selektiviteten av en forbindelse for binding ved NK2-reseptoren kan vises ved bestemmelse av dens binding ved andre reseptorer under anvendelse av standardanalyser, for eksempel en analyse hvor det anvendes et tritiert derivat av SP i et vevspreparat selektivt for NKl-reseptorer, eller ett hvor det anvendes et tritiert derivat av NKB i et vevspreparat som er selektivt for NK3-reseptorer.
Marsvin- luftrørsanalyse ( test B)
Ved testen beskrevet nedenfor anvendes enten NKA eller [S-ala<B>]-NKA(4-10) som agonist. Den valgte agonist omtales som AG i hele beskrivelsen. Evnen hos en forbindelse ifølge oppfinnelsen til motvirking av virkningen av AG i lungevev kan påvises ved anvendelse av en funksjonsanalyse i marsvin-luft-rør, som utføres som følger.
Hann-marsvin avlives ved et hardt slag i bakhodet. Luftrøret uttas, trimmes for overskudd av vev og deles i to stykker. Hvert stykke utspennes som en ring mellom rustfrie stålbøyler i vevsbad med vannkappe (37,5°C) inneholdende en
fysiologisk saltløsning med følgende sammensetning (mM): NaCl 199; KC1 4,6; CaCl2 1,8; MgCl2 0,5; NaH2P04 1; NaHC03 25; gluko-se 11; tiorphan 0,001; og indometacin 0,005; gasses kontinuer-lig med 95% 02-5% C02. Begynnelses-strekkspenning pålagt på hvert vev er 1 g, som holdes gjennom et ekvilibreringstidsrom på 1/2-1.1/2 time før tilsetting av andre legemidler. Sammen-
trekkings-responser måles på en Grass-polygraf via Grass FT-03 kraft-transdusere.
Vevene tilsettes gjentatte ganger en enkelt konsentrasjon av AG (10 nM) med mellomrom på 3 0 minutter med vasking for at spenningen skal komme tilbake til grunnivåer. Styrken av sammentrekningene overfor AG når et konstant nivå etter to tilsettinger, og hver forbindelse undersøkes med hensyn til inhibering av responser overfor AG ved tilsetting til vevs-badet 15 minutter før tredje eller etterfølgende eksponering overfor agonisten. Sammentrekkings-responsen overfor AG i nærvær av forbindelse sammenliknes med det som fås med den annen AG-tilsetting (i fravær av forbindelse). Prosent inhibering bestemmes når en forbindelse frembringer en statistisk signifikant (p<0,05) reduksjon av sammentrekningen, og beregnes under anvendelse av den andre sammentrekningsrespons som 100%.
Styrken av valgte forbindelser vurderes ved beregning av tilsynelatende dissosiasjonskonstanter (KB) for hver konsentrasjon undersøkt, under anvendelse av standardlikningen:
hvor doseforhold = antolog[(AG -log molar EC50 uten forbindelse) - (AG -log molar EC50 med forbindelse)] . KB-verdiene kan omdannes til de negative logaritmer og uttrykkes som -log molar KB (d.v.s. pKB) . For denne vurdering fås fullstendige konsentrasjonsrespons-kurver for AG i fravær og nærvær av forbindelsen (30 minutters inkuberingstidsrom) under anvendelse av parede luftrørsringer. Styrken av AG bestemmes ved 50% av dens eget maksimale responsnivå i hver kurve. EC50-verdiene omdannes til de negative logaritmer og uttrykkes som -log molar EC50. Maksimale sammentrekkingsresponser overfor AG bestemmes ved at den maksimale respons overfor AG uttrykkes som prosentandel av sammentrekkingen forårsaket ved carbachol (3 0/xM) , tilsatt etter begynnelses-ekvilibreringstidsrommet. Når en statistisk signifikant (p<0,05) reduksjon i den maksimale respons overfor AG frembringes av en forbindelse, bereg-
nes den prosentvise inhibering i forhold til prosentandelen av carbachol-sammentrekning i det ubehandlede, parede vev anvendt som 100%.
Anstren<g>t abdominal- puste-( dyspné)- analyse på marsvin ( test C)
Aktiviteten av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som antagonist mot NKA ved NK2-reseptoren kan også påvises in vivo hos laboratoriedyr, for eksempel ved tilpassing av en rutine-marsvin-aerosoltest beskrevet for vurdering av leukotrien-antagonister av Snyder et al. (D.W. Snyder, N.J. Liberati og M.M. McCarthy, Conscious guinea-pig aerosol model for evalua-tion of peptide leukotriene antagonists. J. Pharmacol. Meth.
(1988) 19, 219). Ved anvendelse av det klare plastkammer beskrevet tidligere av Snyder et al. for å feste marsvin for utsettelse av kun hodet for aerosol av bronkiesammentreknings-agonister, administreres agonist ved hjelp av aerosol til seks bevisste marsvin samtidig i løpet av hver operasjon. Den tachykinin-NK2-selektive agonist, [S-ala8] -NKA(4-10) , 3 x IO"<5 >M, behandles med aerosol fra en ultralyd-forstøver av typen Devilbiss modell 25 i en luftstrøm som kommer inn i kammeret med en hastighet på 2 liter pr. minutt.
Marsvin (275-400 g) holdes fastende i ca. 16 timer før forsøkene. Forbindelser som skal vurderes med hensyn til blokkering av virkningene av [S-ala<8>]-NKA(4-10) eller deres bærerstoff (10% PEG400 i saltløsning), administreres p.o.
(oralt) eller i.v. (intravenøst) på forskjellige tidspunkter før utsettelse for aerosol-agonist. Alle dyrene for-behandles med atropin (10 mg/kg, i.p., 45 minutters for-behandling), indometacin (10 mg/kg, i.p., 30 minutters for-behandling), propranolol (5 mg/kg, i.p., 30 minutters for-behandling) og tiorphan (1 mg/ml aerosol i 5 minutter, 15 minutters for-behandling) .
Utsettelse for agonist-aerosol gir en begynnelses-økning i respirasjonshastigheten, fulgt av en nedsettelse med tidlige tegn til mindre innblanding av abdominal-musklene. Respirasjonshastigheten minsker ytterligere, og pusten blir mer anstrengt med større innblanding av abdominal-musklene etter hvert som behandlingen fortsetter. Det tydelig gjenkjennbare endepunkt er det punkt hvor pustemønsteret for marsvinet er konsekvent langsomt, dypt og sindig, idet det viser markert innblanding av abdominal-musklene. Tiden, i sekunder, fra start av aerosolbehandling til dette endepunkt bestemmes for hvert dyr ved anvendelse av stoppeklokke. Dyrene bryter vanligvis sammen etter at endepunktet er nådd, og kommer seg ikke fra den agonist-bevirkede åndenød. Antagonister resulte-rer i en økning av tiden det tar for å nå endepunktet. Dyrene får aerosol-administrering av agonist i et maksimums-tidsrom på 780 sekunder.
Forskjeller mellom legemiddel-behandlede grupper og tilsvarende bærerstoff-behandlede kontrollgrupper sammenliknes under anvendelse av Students t-test for uparede observasjoner.
Kliniske undersøkelser for påvisning av effektiviteten av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan utføres under anvendelse av standardmetoder. For eksempel kan en forbindelses evne til forebygging eller behandling av symptomene på astma eller astma-liknende tilstander, påvises ved anvendelse av en behandling med inhalert kald luft eller allergen og vurdering ved hjelp av standard-lungemålinger så som for eksempel FEV1 (forsert ekspirasjonsvolum på ett sekund) og FVC (forsert vitalkapasitet), analysert ved hjelp av standardmetoder for statistisk analysering.
Man vil forstå at innvirkningene av en forbindelses aktivitet i test A eller test B ikke er begrenset til astma, men snarere at testen gir bevis for generell antagonisme av NKA. Vanligvis viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble undersøkt, statistisk signifikant aktivitet i test A med en Ki på 1 / xM eller mye mindre. For eksempel ble nanomolare Ki-verdier på 2,6, 9, 2,8, 21,1, 2,0, 13, 3 og 3,5 typisk målt for forbindelsene beskrevet i henholdsvis eksemplene 1, 2, 6, 7, 9, 10, 13 og 24. I test B ble en pKB på 5 eller større typisk målt for en forbindelse ifølge oppfinnelsen. For eksempel ble pKB-verdier på 8,0, 8,3, 8,5, 7,1, 8,6, 8,0, 8,6 og 8,2 typisk målt for forbindelsene beskrevet i henholdsvis eksemplene 1, 2, 6, 7, 9, 10, 13 og 24. Det skal bemerkes at det kanskje ikke alltid er et direkte samsvar mellom aktivite-tene av forbindelser målt som K±-verdier i test A og verdiene målt ved andre analyser, så som pKB målt i test B. Man har ikke merket seg noen uheldige bivirkninger etter i.v. eller p.o. dosering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i test C.
De overraskende overlegne resultater i test C etter oral administrering 2 timer før utsettelse for agonist når det gjaldt forbindelsene ifølge utvalgte aspekter ved oppfinnelsen sammenliknet med forbindelsen ifølge eksempel 1 er vist nedenfor .
Som omtalt ovenfor, har en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav NKA-antagonistegenska-per. Den motvirker følgelig minst én av virkningene av NKA som er kjent for å innbefatte bronkosammentrekking, øket mikrovaskulær gjennomtrenge1ighet, karutvidelse og aktivering av mastceller. Ett trekk ved oppfinnelsen er følgelig anvendelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved behandling av en sykdom hos et menneske eller annet pattedyr som trenger det, hvor NKA inngår og motvirkning av dets virkning er ønskelig, så som for eksempel behandling av astma eller en beslektet forstyrrelse. Et annet trekk ved oppfinnelsen er dessuten tilveiebrakt ved anvendelse av en forbindelse med formel I eller et salt derav som farmakologisk standard for utvikling og standardisering av nye sykdomsmodeller eller analyser for anvendelse ved utvikling av nye terapeutiske midler for behandling av sykdommene hvor NKA inngår, eller for analyser for diagnostisering av dem.
Ved anvendelse til behandling av en slik sykdom administreres en forbindelse ifølge oppfinnelsen vanligvis som en hensiktsmessig farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert i det foregående, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, idet blandingen er tilpasset for den spesielle valgte administreringsmåte. En slik blanding er tilveiebrakt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Den kan fås under anvendelse av vanlige fremgangsmåter og eksipienser og bindemidler, og den kan være én av mange forskjellige doseringsformer. Slike former innbefatter for eksempel tabletter, kapsler, løsninger eller suspensjoner for oral administrering; stikkpiller for rektal administrering; sterile løsninger eller suspensjoner for administrering ved intravenøs eller intramulskulær infusjon eller injeksjon; aerosoler eller forstøvningsløsninger eller -suspensjoner for administrering ved inhalering; eller pulvere sammen med farmasøytisk akseptable faste fortynningsmidler så som laktose for administrering ved innblåsing.
For oral administrering kan det hensiktsmessig anvendes en tablett eller kapsel som inneholder opp til 250 mg (og typisk 5-100 mg) av en forbindelse med formel I. For administrering ved inhalering vil en forbindelse med formel I bli administrert til mennesker i et daglig doseringsområde på for eksempel 5-100 mg, i en enkeltdose eller delt i 2-4 daglige doser. For intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon, kan det likeledes hensiktsmessig anvendes en steril løsning eller suspensjon som inneholder opp til 10 vekt% (og typisk 0,05-5 vekt%) av en forbindelse med formel I.
Dosen av en forbindelse med formel I for administrering vil nødvendigvis varieres ifølge prinsipper som er velkjente på området, idet man tar hensyn til administreringsmåten og graden av tilstanden og størrelse og alder av pasienten som behandles. Vanligvis vil imidlertid forbindelsen med formel I bli administrert til et varmblodig dyr (så som et menneske) slik at det får en dose i området for eksempel 0,01-25 mg pr. kg (og vanligvis 0,1-5 mg/kg). Man vil forstå at det vanligvis kan anvendes ekvivalente mengder av et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved hjelp av de føl-gende ikke-begrensende eksempler, hvor, dersom ikke annet er angitt: (i) temperaturer er oppgitt i grader celsius (°C); opera-sjonene ble utført ved romtemperatur eller omgivelsestemperatur, d.v.s. ved en temperatur i området 18-25°C; (ii) organiske løsninger ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat; inndamping av løsningsmiddel ble utført under anvendelse av en roterende fordampningsanordning under redusert trykk (600-4000 pascal; 4,5-30 mm Hg) med en bad-temperatur på opp til 60°C; (iii) kromatografi angir hurtigkromatografi ("flash chromatography") på silika-gel; reversert fase-kromatografi angir kromatografi over oktadekylsilan-(ODS)-belagt bærer med en partikkeldiameter på 32-74 fim, kjent som "PREP-4 0-ODS" (Art. 731740-100 fra Bodman Chemicals, Aston, PA, USA); tynn-sjiktkromatografi (TLC) ble utført på silikagel-plater; (iv) vanligvis ble reaksjonsforløpet fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonstidene er angitt kun for illustrasjon; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og (dek.) angir dekom-ponering; de oppgitte smeltepunkter er de som fås for materia-lene fremstilt som beskrevet; polymorfisme kan oppstå ved isolering av materialer med forskjellige smeltepunkter ved noen fremstillinger; (vi) sluttproduktene hadde tilfredsstillende nukleærmag-netisk proton-resonsans-(NMR)-spektra; (vii) utbytter er angitt kun for illustrasjon og er ikke nødvendigvis slike som kan fås ved grundig prosessutvikling; fremstillingene ble gjentatt hvis det var nødvendig med mer materiale; (viii) når oppgitt, er NMR-dataene i form av deltaverdier for diagnostiske hoved-protoner, oppgitt i deler pr. million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som indre standard, bestemt ved 300 MHz under anvendelse av perdeuterio-dimetylsulfoksyd (DMSO-ds) som løsningsmiddel; vanlige forkortinger for signalform er anvendt; for AB-spektra er de direkte obser-verte skift oppgitt; koplingskonstanter (J) er oppgitt i Hz; Ar angir et aromatisk proton når en slik angivelse er foretatt;
(ix) kjemiske symboler har de vanlige betydninger; SI-enheter og -symboler er anvendt;
(x) redusert trykk er oppgitt som absolutt trykk i pascal (Pa); forhøyet trykk er oppgitt som "gauge"-trykk i bar;
(xi) løsningsmiddelforhold er oppgitt på volum:volum-(v/v)-basis; og
(xii) massespektra (MS) ble kjørt med en elektron-energi på 70 elektronvolt ved den kjemiske ioniserings-(CI)-metode under anvendelse av en direkte-eksponerings-probe; hvor angitt, ble ionisering utført ved elektron-støt (EI) eller hurtig atom-bombardement (FAB); verdier for m/z er oppgitt; generelt er bare ioner som angir opphavs-massen, angitt.
Eksempel 1. N- [2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(4-fenylpiperidin)-butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
En løsning av N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl]-N-metylbenzamid (0,28 g) i metanol (10 ml) ble behandlet med metanolisk hydrogenklorid (2 ml), og 10 vekt% palladium på karbon (0,03 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble underkastet hydrogenering ved atmosfæretrykk i 2.1/2 time. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen behandlet med ytterligere 10% palladium på karbon (0,03 g); og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og inndampet. Det resulterende materiale ble behandlet med eter og inndampet, og prosessen ble gjentatt to ganger. Residuet ble utkrystallisert fra en blanding av etylacetat, metanol, eter og heksan, vasket med en blanding av eter og heksan, og tørket under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,11 g); smp. 142-148°C; NMR (CD3OD) : 1,8-2,4 (m,6), 2,6-3,2 (m,9), 3,5-3,9 (m,4), 7,0-7,6 (m, 13) ;
MS: m/z=495 (M+l) . Analyse med hensyn til C29H32C12N20. HC1. H20 : Beregnet: C 63,33; H 6,41; N 5,09; Funnet: C 63,46; H 6,12; N 5, 13 .
Mellomproduktet N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)butyl]-N-metylbenzamid ble fremstilt som følger: a. 2-tetrahydropyran-2-yloksyetylbromid. Til en mekanisk omrørt løsning av dihydropyran (10 00 ml) og en sterk syre-harpiks (10,0 g) i heksan (2000 ml) ble det tilsatt 2-brometanol (985 g) dråpevis i løpet av et tidsrom på 1 1/2 time i et kaldtvannsbad under opprettholdelse av en indre temperatur på 35-40°C. Etter omrøring over natten ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen kromatografert, med heksan som elueringsmiddel. Heksanet ble inndampet, hvorved man fikk en ravgul væske, som ble destillert gjennom en vigreux-kolonne med diameter 5 cm, idet materialet som kokte ved mellom 75 og 95°C (3.300-4.700 Pa), ble oppsamlet. Dette materiale ble destillert på nytt, hvorved man fikk eteren som en olje (1195,5 g); kp. 80-90°C (2666 Pa); NMR: 4,68 (m,l), 4,01 (m,l), 3,89 (m,l), 3,77 (m,l), 3,52 (m,3), 1,75-1,50 (m,6).
b. a-[2-(Tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]-3,4-diklorfenylacetonitril. Til en løsning av natriumhydrid (218,0 g av en 55% oljesuspensjon) i tetrahydrofuran (4 1) ved 10°C i et is/vann-bad ble det tilsatt 3,4-diklorfenylacetonitril (893,0
g) i tetrahydrofuran (2 1) i løpet av et tidsrom på 45 minutter, og den resulterende løsning fikk omrøres i 2 timer ved
romtemperatur. Blandingen ble avkjølt i et is/vann-bad, og 2-tetrahydropyran-2-yloksyetylbromid (1076,0 g) ble tildryppet som en ren olje i løpet av et tidsrom på 25 minutter. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og delt i fire 2-litersporsjoner. Hver porsjon ble fortynnet med mettet ammoniumklorid (3 1) og ekstrahert med eter (500 ml) . De blandede organiske faser ble vasket (vandig ammoniumklorid), tørket og inndampet. Det resulterende materiale ble kromato-graf ert med heksan:diklormetan (gradien 100:0, 0:100) som elueringsmiddel, hvorved man fikk nitrilet som en olje (932
g); NMR: 7,47 (m,4), 7,20 (m,2), 4,57 (m,2), 4,08 (m,2), 3,85 (m,4), 3,54 (m,3), 3,37 (m,l), 2,15 (m,4), 1,77 (m,4), 1,56
(m,8) .
c. 2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butyl-.amin. Til en løsning av ovennevnte nitril (128,3 g) i 95% etanol (1,1 1) og konsentrert ammoniumhydroksyd (550 ml) ble det tilsatt Raney-nikkel (25,0 g). Blandingen ble hydrogenert under hydrogenatmosfære (3,65 bar) ved romtemperatur i 1.1/2 dag. Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord under fjerning av katalysatoren, og det resulterende filtrat ble inndampet. Det resulterende materiale ble kromatografert med diklormetan:metanol (gradient 100:0, 95:5) som elueringsmiddel, hvorved man fikk aminet (91 g) som en olje; NMR: 7,40 (s,l), 7,38 (s,l), 7,32 (d,l, J=2,l), 7,28 (d,l, J=2,0), 7,07 (dd,l, J=2,l, 4,9), 7,04 (dd,l, J=2,l, 4,9), 4,50 (m,l), 4,43 (m,l), 3,70 (m,4), 3,45 (m,2), 3,27 (m,l), 3,17 (m,l), 2,97-2,75 (m,6), 2,00 (m,2), 1,82-1,66 (m,6), 1,53 (m,8), 1,18 (bred s,4); MS: m/z=318(M+l). d. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)-butyl]benzamid. Til en løsning av 2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butylamin (2,5 g) i diklormetan (35 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,1 ml) og benzosyreanhydrid (1,85 g), og den resulterende løsning fikk omrøres i 45 minutter. Blandingen ble vasket (0,2 N saltsyre, 1 N natriumhydroksyd, vann), tørket og inndampet, hvorved man fikk amidet som en olje (3,3 g); NMR: 7,63 (m,4), 7,46 (m,2), 7,37 (m,8), 7,09 (m,2), 6,22 (rn,2), 4,50 (m,l), 4,43 (m,l), 3,8 (m,5), 3,63 (m,l), 3,5 (m,4), 3,36 (m,l), 3,23 (m,l), 3,11 (m,2), 2,06 (m,2), 1,90-1,77 (m,4), 1,68 (m,2), 1,51 (m,8);
MS: m/z=338[(M+l)-tetrahydropyranyl].
e. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)-butyl]-N-metylbenzamid. Til en løsning av N-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butyl]benzamid (3,3 g) i
dimetylsulfoksyd (20 ml) ble det tilsatt pulverformig kalium-hydroksyd (1,6 g), fulgt av jodmetan (1,0 ml) etter 15 minutter. Etter 1 time, ble blandingen fortynnet med vann (330 ml) og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske eks-
trakter ble tørket og inndampet, hvorved man fikk N-metylbenzamidet (3,1 g) som en olje;
MS: m/z=352[(M+l)-tetrahydropyranyl].
f. N- [2- (3,4-Diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-N-metylbenzamid. Til en løsning av N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butyl]-N-metylbenzamid (10,5 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt 6 N saltsyre (50 ml) , og den resulterende løsning fikk omrøres over natten. Blandingen ble nøytralisert med 10 N natriumhydroksyd, fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Det resulterende gule faststoff ble suspendert i eter og filtrert, hvorved man fikk alkoholen som et hvitt faststoff (8,4 g); MS: m/z=351(M+l).
g. N- [2-(3,4-Diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid. En løsning av oksalylklorid (878 mg) i diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -78°C og behandlet.dråpevis med en løsning av dimetylsulfoksyd (595 mg) i diklormetan (2 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 15 minutter og behandlet dråpevis med en løsning av N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-butyl]-N-metylbenzamid (1,22 g) i diklormetan (10 ml) / di-metylsulf oksyd (2 ml). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, behandlet med trietylamin (1,75 g), oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble vasket (vann, saltløsning), tørket, filtrert gjennom aktivert magnesiumsilikat [Florisil (varemerke)] og inndampet, hvorved man fikk aldehydet som en lysegul olje (1,18 g); MS: m/z=350 [ (M+l) , 35C12] .
h. N- [2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin)-butyl]-N-metylbenzamid. En løsning av 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (1,99 g) i metanol (20 ml) ble avkjølt til 0°C, og pH ble justert til 8 ved tilsetting av eddiksyre. Til denne løsning ble det tilsatt N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid (3,57 g) i metanol (20 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,765 g). Etter oppvarming til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer og behandlet med mettet natrium-
bikarbonatløsning. Løsningen ble ekstrahert med diklormetan, tørket (vannfritt natriumsulfat) og inndampet. Det resulterende materiale ble renset ved hjelp av kromatografi, med diklormetan:metanol (90:10) som elueringsmiddel, hvorved man fikk piperidinet (2,42 g) ,- NMR (CDC13) : 1,5-2,5 (m,10), 2,68 (bred, 4), 3,47 (s,3), 3,5-3,57 (m,l), 6,8-7,5 (m,13); MS: m/z=511(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. i. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl) butyl]-N-metylbenzamid . En blanding av alkoholen beskrevet ovenfor under eksempel l.h. (2,5 g) og konsentrert saltsyre (20 ml) ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble tørket (vannfritt natriumsulfat) og inndampet. Det resulterende materiale ble renset ved hjelp av kromatografi, med metanol:diklormetan (1:12) som elueringsmiddel, hvorved man fikk tetrahydropyridinet (0,81 g); NMR (CD3OD): 1,5-1,9 (bred,3), 2,3 (bred,l), 2,7-2,4 (m,3), 2,76 (s,2), 3,04 (s,3), 3,14 (bred,l), 3,8-3,7 (m,2), 6,08 (d,l, J=18), 6,9-7,6 (m,13); MS: m/z=493(M+l).
Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere karakterisering.
Eksempel 1 ( alternativ fremstilling). Tittelforbindelsen ble også fremstilt som følger.
En løsning av 4-fenylpiperidin (0,48 g) i metanol (18 ml) ble behandlet med 18 dråper eddiksyre fulgt av en løsning av N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid (1,04 g) i metanol (20 ml). Blandingen ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,28 g) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble behandlet med vann og inndampet. Residuet ble fortynnet med diklormetan og vasket (mettet løsning av natriumbikarbonat). Den organiske fase ble tørket (vannfritt natriumsulfat) og inndampet. Kromatografi med diklormetan:metanol (95:5) som elueringsmiddel ga en olje (1,6 g). Dette materiale ble omdannet til det tilsvarende hydro-kloridsalt som følger: Oljen ble oppløst i diklormetan (6 ml), behandlet med eterisk hydrogenklorid (6 ml) og fortynnet med eter (100 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 26 timer, og utfelningen ble oppsamlet ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,98 g) ; smp. 102-141°C (dek.). Dette materiale var identisk med 4-fenylpiperidin-forbindelsen beskrevet ovenfor i eksempel 1.
Eksempel 2. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2-metoksyfenyl) - piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
4-(2-metoksyfenyl)piperidin (0,19 g) og N-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid (0,35 g) ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), hvorved man fikk råmateriale. Dette materiale ble omdannet til hydrokloridsaltet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,42 g); smp. 85-100°C (dek.); NMR (CD3OD) : 1,29-1,38 (bred,2), 2,05 (bred,5), 2,2 (bred,l), 2,7 (s,2), 2,7-3,3 (bred,5), 3,4-3,7 (bred,2), 3,7-3,9 (bred,5), 6,9-7,0 (m,3), 7,15-7,24 (m,4), 7,36-7,45 (m,4), 7,56-7,62 (m,l); MS: m/z=509(M+l).
Analyse med "hensyn til C30H34Cl2N2O2 .HCl. 0 , 75 H20: Beregnet: C 62,61; H 6,39; N 4,87; Funnet: C 62,73; H 6,78; N 4,76.
Mellomproduktet 4-(2-metoksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger: a. l-Benzyloksykarbonyl-4-piperidon. En suspensjon av 4-piperidonhydroklorid (11,96 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med benzylklorformiat (14,3 ml). Reaksjonsblandingen ble behandlet dråpevis med 67 ml av en vandig løsning av natriumhydroksyd (7,84 g i 76 ml vann) og fikk omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk piperidonet som en lysegul olje (20,58 g) ; NMR (CDC13) : 2,45 (t,4, J=6) , 3,79 (t,4, J=6) , 5,18 (s,2), 7,32-7,38 (m,5); MS: m/z=234 (M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. b. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)piperidin. En løsning av anisol (2,19 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble avkjølt til -78°C og behandlet med tert.-butyllitium (12 ml av en 1,7 M løsning i pentan). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til -15°C og omrørt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt tilbake til -78°C og behandlet med en løsning av l-benzyloksykarbonyl-4-piperidon (4,57 g) i tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -15°C og omrørt i 1 time før den fikk nå omgivelsestemperatur og ble omrørt i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert flere ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk råproduktet. Kromatografering med heksan:etylacetat (2:1) som elueringsmiddel ga en blanding av alkoholen og utgangsmaterialet (2,98 g) ; NMR (CDC13) : 1,95-2,04 (m,4), 2,9 (bred,2), 3,90 (s,3), 5,15 (s,2), 6,93-6,99 (m,2), 7,21-7,36 (m,7); MS: m/z=342(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-metoksyfenyl)piperidin. En løsning av l-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-piperidin (2,59 g) i diklormetan (45 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (8,6 g), fulgt av trietylsilan (17,5 g). Den resulterende brune reaksjonsblanding ble omrørt i 5 minutter og deretter helt i en mettet løsning av natriumbikarbonat. Bikarbonatløsningen ble ekstrahert med diklormetan. Diklor-metanløsningen ble tørket og inndampet, hvorved man fikk des-hydroksyforbindelsen (2,1 g); NMR (CDC13) : 1, 55-1, 66 (m,2), 1,78-1,82 (br,2), 2,91, (m,2), 3,11 (m,l), 3,8 og 3,82 (s,3), 4,32 (br,2), 5,12-5,28 (m,2), 6,84 (d,4, j=9), 6,87-6,95 (m,l), 7,11-7,25 (m,2), 7,29-7,38 (m,5); MS: m/z=326(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. d. 4-(2-Metoksyfenyl)piperidin. En løsning av 1-benzylkar-bonyl-4-(2-metoksyfenyl)piperidin (0,67 g) i etanol (10 ml) ble behandlet med cykloheksen (4,2 ml) fulgt av 10% palladium på karbon (0,13 g). Etter oppvarming til tilbakeløp i 2 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med eter og ekstrahert med 1 N saltsyre. Den vandige fase ble gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. De organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvorved man fikk piperidinet (0,2 g) ; NMR (CDCI3) : 1,60 (davq,2, J1=12, J2=4), 1,73-1,82 (bred,2), 2,74-2,83 (davt,2, J1=12, J2=2) , 3,02-3,2 (m,3),
3,82 (s,3), 6,85 (d,l, J=8), 6,9 (m,l), 7,15-7,26 (m,2); MS: m/z=192(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 3. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(4-metoksyfenyl)-piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
N-Metylbenzamidet ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(4-metok-syfenyl)piperidin. Det resulterende produkt ble kromatografert med diklormetan:metanol (19:1) som elueringsmiddel og omdannet til hydrokloridsaltet under tilveiebringelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 167-169°C; NMR (CD3OD): 1,92-2,05 (m,3), 2,24 (br,l), 2,79 (s,3), 2,8-3,3 (m,4), 3,3-3,6 (m,3), 3,7-3,9 (m,4), 6,88 (m,2), 7,0 (d,l, J=8), 7,16-7,22 (m,4), 7,37-7,45 (m,4), 7,57-7,64 (m,l); MS: m/z=525 (M+l). Analyse med hensyn til C30H34Cl2N2O2 .HCl. 0, 75H20: Beregnet: C 62,13; H 6,43; N 4,83; Funnet: C 62,39; H 6,20; N 4, 82 .
Mellomproduktet 4-(4-metoksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger: a. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)piperidin. 4-Bromanisol ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 2.b., bortsett fra at reaksjonen ikke ble oppvarmet til over -78°C, hvorved man fikk alkoholen. Produktet var forurenset med utgangs-piperidonet (4:3 ifølge NMR); NMR (CDC13: 1,7 (d,2, J=13), 1,8-2,1 (bred,2), 3,2 (bred,2), 3,8 (m,3), 4,1 (bred,2), 5,1 (s,2), 6,87-6,9 (m,2), 7,25-7,4 (m,7); MS: m/z=324(M-18). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-(4-metoksyfenyl)piperidin. 1-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)piperidin ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 2.c. Det resulterende produkt ble kromatografert med heksan :etylacetat (3:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk des-hydroksyforbindelsen; NMR (CDC13) : 2,61 (m,l), 2,81 (bred,2), 3,78 (s,3), 4,32 (bred,2), 5,15 (s,2), 6,84 (d,2, J=7), 7,1 (d,2, J=8), 7,31-7,38 (m,5); MS: m/z=326(M+l).
Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensing. c. 4-(4-Metoksyfenyl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(4-metoksyfenyl)piperidin (0,42 g) i etanol (5 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (0,04 g) og hydrogenert i 16 timer ved atmosfæretrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og inndampet, hvorved man fikk 4-(4-metoksyfenyl)piperidin som en fargeløs olje (0,22 g) ; NMR (CDC13) : 1,59-1,71 (m,2), 1,85 (d,2, J=12) , 2,71-2,81 (dav t,2, J=12), 3,19-3,23 (bred,2), 3,79 (s,3), 6,83-6,87 (m,2), 7,12-7,26 (m,2); MS: m/z=192(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 4. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(3-metoksyfenyl)-piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
N-Metylbenzamidet ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at man anvendte 4-(3-metoksy-fenyl)piperidin. Det resulterende produkt ble kromatografert med diklormetan .-metanol (19:1) som elueringsmiddel, og omdannet til hydrokloridsaltet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,25 g); smp. 172-176°C; NMR (CD30D): 1,85-2,14 (bred,3), 2,15-2,36 (bred,l), 2,6-2,95 (bred,4), 2,9-2,3 (m,4), 3,4-3,7 (m,2), 3,7-3,9 (bred,l), 3,96 (s,3), 6,78-6,83 (m,3), 6,99 (d,l, J=7) , 7,1-7,3 (m,3), 7,36-7,43 (m,4), 7,56-7,63 (m,l); MS: m/z=525(M+l). Analyse med hensyn til C30H34Cl2N2O2.HC1.0,5H2O: Beregnet: C 63,11; H 6,35; N 4,91; Funnet: C 63,01; H 6,21; N 4,80.
Mellomproduktet 4-(3-metoksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger: a. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenyl)piperidin. Alkoholen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2.b., bortsett fra at reaksjonen ikke ble oppvarmet til over -78°C og 3-bromanisol ble anvendt i stedet for anisol. Produktet var forurenset med utgangs-piperidonet (2:1 ifølge NMR); NMR (CDC13) : 1,72-1,77 (bred,2), 2,04 (bred,2), 3,25 (bred,2), 3,8 (s,3), 4,0-4,25 (bred,2), 5,1 (s,2), 6,83 (m,2), 7,02-7,4 (m,2), 7,26-7,39 (m,6); MS: m/z=324(M+18). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. b. l-Benzyloksykarbonyl-4-(3-metoksyfenyl)piperidin. 1-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4 -(3-metoksyfenyl)piperidin (1,79 g) ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 2.c. Råproduktet ble kromatografert med heksanetyl-acetat (2:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk des-hydroksyforbindelsen (1,29 g); MS: m/z=326(M+l); NMR for dette materiale var kompleks. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensing. c. 4-(3-Metoksyfenyl)piperidin. En fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 3.c, ble anvendt. l-Benzyloksykarbonyl-4- (3 -metoksyf enyl) piperidin (0,42 g) ga ved kataly-tisk hydrogenering i nærvær av 10% palladium på karbon, 4-(3-metoksyfenyl)piperidin som en lysegul olje (0,19 g) ; NMR (CDCI3) : 1,64-1,77 (m,2), 1,85 (bred,2), 2,74 (m,2), 3,21-3,25 (bred,2), 3,80 (s,3), 6,73-6,83 (m,3), 7,21-7,26 (t,l, J=8); MS: m/z=192(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 5. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
N-Metylbenzamidet ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(4-hyd-roksyfenyl) piperidin . Produktet ble kromatografert med diklormetan :metanol (9:1) som elueringsmiddel og omdannet til hydroklorid-saltet under tilveiebringelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,28 g); smp. 148-154°C (dek.); NMR (CD3OD) : 1,8-2,14 (br,4), 2,1-2,2 (bred,2), 2,7-3,1 (m,8), 3,5-3,7 (bred,2), 3,81-3,85 (m,2), 6,7 (d,2, J=8), 6,9-7,2 (m,5), 7,3-7,44 (m,4,5), 7,5-7,6 (m,l,5);
MS: m/z=511(M+l). Analyse med hensyn til C29H32C12N202 . HC1. 0 , 5 H20: Beregnet: C 62,53; H 6,15; N 5,03; Funnet: C 62,53; H 6,20; N 4, 95.
Mellomproduktet 4-(4-hydroksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger:
a. 4-Benzyloksybrombenzen. En løsning av 4-bromfenol (17,3 g) i dimetylformamid (200 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (15,2 g) fulgt av benzylbromid (17,1 g 11,9 ml). Etter omrø-ring i 16 timer ved omgivelsestemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og heksan. Den vandige fase ble ekstrahert med heksan .-eter (5:1). De organiske ekstrakter ble vasket (vann, 1 N natriumhydroksyd, saltløsning), tørket og inndampet, hvorved man fikk brombenzenet som et hvitt faststoff (23,4 g) ; NMR (CDCl3) : 5,03 (s,2), 6,85 (dd,2, J1=5, J2=2), 7,3-7,4 (m,7); MS: m/z=263(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(4-benzyloksyfenyl)-piperidin. En løsning av 4-benzyloksybrombenzen (6,6 g) i tetrahydrofuran (125 ml) ble avkjølt til -78°C og behandlet med n-butyllitium (10 ml av en 2,5M løsning i heksan). Etter omrøring i 20 minutter ved -78°C, ble det tilsatt en løsning av l-benzyloksykarbonyl-4-piperidon (5,85 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ,- og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, fulgt av 2 timer ved 0°C. Den resulterende løsning ble behandlet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket og inndampet, hvorved man fikk et råprodukt, som ble kromatografert, med heksan:isopropanol (9:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk to fraksjoner (1,91 og 4,05 g av hver). Den første fraksjon var en l:l-blanding av alkoholen og utgangs-ketonet,
ifølge NMR, mens den annen fraksjon var alkoholen (3 9% utbytte) ; NMR (CDCI3) : 1,74 (d,2, J=13), 2,04 (bred,1), 3,32 (m,2), 4,09 (bred,2), 5,05 (s,2), 5,14 (s,2), 6,96 (m,2)/ 7,29-7,49 (m,12); MS: m/z=450(M+18). c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(4-benzyloksyfenyl)piperidin. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(4-benzyloksyfenyl)piperidin ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 2.c. Det resulterende produkt ble kromatografert, med heksan :etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk des-hydroksyforbindelsen forurenset med det tilsvarende alken (3,48 g); MS: m/z=402(M+l); NMR av dette materiale var kompleks. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensing. d. 4-(4-Hydroksyfenyl)piperidin. l-Benzyloksykarbonyl-4-(4-benzyloksyfenyl)piperidin (0,65 g) ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 3.c, hvorved man fikk 4-(4-hydroksyfenyl)piperidin som et brunt faststoff (0,28 g); NMR (CDCI3) : 1,3-1,5 (m,2), 1,6 (bred,2), 2,9-3,0 (bred,2), 6,66 (d, J=8), 6,99 (d,2, J=8); MS: m/z=178(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. ,
Eksempel 6. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2-hydroksyfenyl)-piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
N-Metylbenzamidet ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(2-hyd-roksyfenyl)piperidin. Det resulterende produkt ble kromato-graf ert med diklormetan:metanol (19:1) som elueringsmiddel og omdannet til hydroklorid-saltet under tilveiebringelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,33 g); smp. 225-228°C; NMR (CD3OD) : 1,9-2,1 (bred,5), 2,3 (bred,2), 2,79 (s,3), 3,6 (bred,2), 3,81-3,85 (m,2), 6,79 (m,2), 7,0-7,3 (m,5), 7,3-7,5 (m,4,5), 7,6 (m,l,5); MS: m/z=511(M+l). Analyse med hensyn til C29H32C12N202 .HCl. 0, 5 H20: Beregnet: C 62,53; H 6,15; N 5,03; Funnet: C 62,58; H 6,13; N 4,94.
Mellomproduktet 4-(2-hydroksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger: a. 2-Benzyloksybrombenzen. En løsning av 2-bromfenol (17,3 g) i dimetylformamid (200 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (15,2 g) fulgt av benzylbromid (17,1 g, 11,9 ml). Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnnet med vann og heksan. Den vandige fase ble ekstrahert med heksan, og de organiske faser ble vasket (vann, 1 N natriumhydroksyd, saltløsning), tørket og inndampet, hvorved man fikk produktet som en fargeløs olje (22,94 g). Dette materiale ble fraksjonsdestillert under redusert trykk, hvorved man fikk brombenzenet (16,52 g); kp. 110-145°C (1333 Pa); NMR (CDClj) : 5,17 (s,2), 6,65 (davt,l, J=8, J=l), 6,92-6,96 (d av d,l, J=8, J=l), 7,19-7,26 (m,l), 7,33-7,42 (m,3), 7,46-7,50 (m,2), 7,55 (d av d,l, J=9, J=2). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. b. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-benzyloksyfenyl)-piperidin. Rå-hydroksyforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5.b., bortsett fra at det ble anvendt 2-benzyloksybrombenzen. Det resulterende produkt ble kromatografert med heksan:isopro-panol (9:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk hydroksyforbindelsen (2,86 g) ; NMR (CDC13) : 2,04 (m,4), 3,4 (bred, 2), 4,0-4,1 (bred,3), 5,13-5,16 (m,4), 6,96-7,02 (m,2), 7,22-7,27 (m,3), 7,30-7,41 (m,9); MS: m/z=418(M+l). c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-benzyloksyfenyl)piperidin. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-benzyloksyfenyl)piperidin ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 2.c. Det resulterende produkt ble kromatografert, med heksan :etylacetat (3:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk piperidinet (1,67 g, forurenset med en urenhet); NMR (CDC13) : 1,60-1,64 (m,2), 1,84 (bred,2), 2,89 (bred,2), 3,15-3,2 (m,l), 4,31 (s,2), 5,09 (d,2, J=7), 5,17 (d,2), 6,91-7,15 (m,2), 7,17-7,21 (m,2), 7,25-7,41 (m,10); MS: m/z=402(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensing. d. 4-(2-Hydroksyfenyl)piperidin. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-benzyloksyfenyl)piperidin ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 3.c, hvorved man fikk 4-(2-hyd-roksyfenyl)piperidin som et brunt faststoff (0,36 g) ; NMR (CDC13) : 1,7-1,9 (m,4), 2,77-2,86 (m,2), 2,99-3,04 (m,l), 3\23 (d,2, J=12), 4,17 (s,2), 6,72 (d,l, J=8), 6,84 (t,l, J=7), 7,05 (m,l); MS: m/z=178(M+l). Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 7. N-[2-(2,3-Diklorfenyl)-4-[4-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)piperidin; smp. 121-124°C; NMR: 7,61-7,19 (m,8), 3,82-3,75 (m,2), 3,07, 2,77 (2s,3, N-CH3) , 2,51 (s,3), 2,40-2,00 (bred m,8); MS: m/z = 529 (M+l+28) , m/z = 501 [ (M+l) , 35C12] . Analyse med hensyn til C26H30Cl2N4O2.l, 0 HCl.0,25 HzO: Beregnet: C 57,57; H 5,85; N 10,33; Funnet: C 57,53; H 6,01; N 10,06.
Mellomprodukt-piperidinet ble fremstilt som følger,
a. Etyl-1-(benzyloksykarbonyl)-4-piperidinkarboksylat. En løsning av etyl-4-piperidinkarboksylat (14,71 g) og trietylamin (12,04 g) i kloroform (200 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med benzylklorformiat (17,91 g) . Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time og ble deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 12 timer. Blandingen ble så vasket (1 N saltsyre, saltløsning), tørket, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en lysegul olje (26,4
g). Oljen ble renset ved hjelp av kromatografi, med diklormetan :metanol (95:5) som elueringsmiddel, hvorved man fikk
uretanet som en fargeløs sirup (22,15 g); NMR: 7,35 (m,5), 5,07 (s,2), 4,06 (q,2, J=7,0), 3,91 (bredd,2, J=13,3), 2,95 (bred,2), 2,53 (m,l), 1,82 (bredd,2, J=13,3), 1,41 (m,2), 1,18 (t,3, J=7,0).
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-piperidinkarbohydrazid. En løs-ning av etyl-1-(benzyloksykarbonyl)-4-piperidinkarboksylat (2,50 g) og hydrazin-hydrat (0,65 g) i etanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Ytterligere hydrazin-hydrat (1,29 g) ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og inndampet. Residuet ble fortynnet med diklormetan og vasket sekvensielt med vann og saltløsning. Det. organiske ekstrakt ble tørket, filtrert og inndampet. Faststoffet ble suspendert i eter, filtrert og tørket, hvorved man fikk karbohydrazidet som et hvitt faststoff (1,69 g); smp. 123-125°C; NMR: 7,35 (m,5), 5,11 (s,2), 4,21 (bred,2), 2,82 (bred,2), 2,25 (m,l), 1,85-1,60 (m,4); MS: m/z=308(M+l+28). c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(5-etoksy-5-metyl-l,3 , 4-oksadiazo-lin-2-yl)piperidin. En suspensjon av 1-benzyloksykarbonyl-4 - piperidinkarbohydrazid (0,66 g) og etylacetimidat-hydroklorid (0,35 g) i etanol (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur, og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble oppløst i diklormetan, vasket (vann, saltløsning), tørket og inndampet, hvorved man fikk oksadiazolin-2-yl-piperidinet som et hvitt faststoff (0,66 g) ; smp. 129-131°C; NMR (CDC13) : 8,66 (s,l), 7,35 (m,5), 5,13 (s,2), 4,21-4,15 (m,2), 4,04 (q,2, J=7,0), 3,10 (m,l), 2,89 (m,2), 1,98 (s,3), 1,80-1,60 (m,4), 1,28 (t,3, J=7,0). Analyse med hensyn til C18H25N304: Beregnet: C 62,23; H 7,25; N 12,10; Funnet: C 62,03; H 7,11; N 12,00. d. l-Benzyloksykarbonyl-4-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(5-etoksy-5-metyl-1,3,4-oksadiazolin-2-yl)piperidin (200 mg) i toluen (5 ml) som inneholdt pyridin (0,25 ml) ble oppvarmet under tilba-keløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kromatografering under eluering med kloroform:metanol:ammoniumhydroksyd (98:2:1), hvorved man fikk 1,3,4-oksadiazol-derivatet (0,143 g) som en klar olje; NMR (CDC13) : 7,35 (m,5), 5,13 (s,2), 4,16 (bred d,2, J=12,8), 3,05 (m,l), 2,50 (s,3), 2,04 (m, 2) , 1, 83 (m, 2) .
e. 4-(5-Metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-piperidin (0,18 g) i etanol (5 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på karbon (0,050 g) ved et hydrogentrykk på 1 bar i 2 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, filterkaken ble vasket med etanol, og løsningsmidlet ble inndampet, hvorved man fikk piperidinet som et hvitt krystallinsk faststoff (0,98 g); smp. 64-66°C; NMR (CDC13) : 3,17 (m,2), 2,98 (m, 1) , 2,75 (dt,2, J=2, 6, 12,0), 2,51 (s,3), 2,01 (m,2), 1,75 (m,2); MS: m/z=196(M+l+28).
Eksempel 8. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(4-etoksykarbonylimi-dazol-2-yl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamid.
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(4-etoksykarbonylimidazol-2-yl)piperidin, fikk man tittelforbindelsen som et hvitt faststoff; smp. 96-102°C; NMR: 7,60-7,05 (m,9), 4,30 (q,2, J=7,2), 3,78 (m,2), 3,04, 2,77 (2s,3, N-CH3) , 2,20-1,75 (m,8), 1,34 (t,3, J=7,2); MS: m/z=585 [ (M+l+28) , <35>C1] , m/z = 559 [ (M+l) , 37C1] , m/z=557 [ (M+l) , 35C1] .
Analyse med hensyn til C29H34C12N403.0, 5 H20: Beregnet: C 61,48; H 6,23; N 9,89; Funnet: C 61,69; H 6,35; N 9,59.
Utgangs-piperidinet ble fremstilt som følger,
a. 1-Benzyloksykarbonyl-4-cyanopiperidin. En løsning av 4-cyanopiperidin (5,00 g) i 10% vandig natriumkarbonatløsning (100 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med benzylklorformiat (9,30 g). Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Den tofasiske blanding ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, blandet, tørket, filtrert og inndampet. Den resulterende olje ble renset ved hjelp av kromatografi, med etylacetat:heksan (gradient 1:4, 1:2) som elueringsmiddel, hvorved man fikk det beskyttede piperidin som en klar olje (9,64 g) ; MS: m/z=245 (M+l) ; NMR (CDC13) : 7,35 (m,5), 5,13 (s,2), 3,71 (m,2), 3,44 (m,2), 2,81 (m,l), 1,88-1,60 (m,4).
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-piperidinkarboksamidoksim. En løsning av hydroksylamin-hydroklorid (0,34 0 g) i vann (5 ml) ble behandlet med natriumkarbonat (0,26 g), fulgt av en løs-ning av 1-benzyloksykarbonyl-4-cyanopiperidin (1,00 g) i etanol (10 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Ytterligere hydroksylamin-hydroklorid (0,340 g) og natriumkarbonat (0,26 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 14 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Det halvfaste residuum ble suspendert i diklormetan og filtrert, og faststoff-produktet ble tørket, hvorved man fikk karboksamidoksimet som et hvitt faststoff (0,70 g); smp. 111-113°C; NMR: 8,83 (s,l), 7,35 (m,5), 5,33 (bred s,2), 5,07 (s,2), 4,02 (bred d,2, J=13,l), 2,80 (bred,2), 2,19 (m,l), 1,69 (bredd,2, J=11,0), 1,55-1,42 (m,2); MS: m/z=278(M+l). c. l-Benzyloksykarbonyl-4-piperidinkarboksamid-O-((E/Z)-2-etoksykarbonylvinyl)oksim. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl -4-piperidinkarboksamidoksim (1,50 g) og etylpropiolat (0,633 g) i metanol (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og ble deretter inndampet. Den resulterende ravgule sirup ble renset ved hjelp av kromatografi, under eluering med diklormetan:etylacetat (2:1), hvorved man fikk vinyloksimet som en blanding av isomerer (1,68 g) , NMR (CDC13) : 7,80 (d,0,3, J=12,2), 7,35 (m,5), 7,20 (d,0,7, J=7,0), 5,59 (d,0,3, J=12,2), 5,12 (s,2), 4,84 (d,0,7, J=7,0), 4,24-4,08 (m,4), 2,84 (bred,2), 2,30 (m,l), 1,83 (bred m,2), 1,54 (bred m,2), 1,25 (m,3). d. l-Benzyloksykarbonyl-4-(4-etoksykarbonylimidazol-2-yl)-piperidin. En løsning av 1 benzyloksykarbonyl-4-piperidinkar-boksamid-O-((E/Z)-2-etoksykarbonylvinyl)oksim (1,68 g) i mesitylen (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble renset ved hjelp av kromatografi, med kloroform : metanol : ammoniumhydroksyd (970:30:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk imidazol-derivatet som et brungult skum (0,85 g); NMR: 7,75 (d, J=2,l), 7,35 (m,5), 5,09 (s,2), 4,21 (q,2, J=7,l), 4,04 (bredd,2, J=13,2), 2,91 (m,3), 1,88 (m,2), 1,62 (m,2), 1,24 (t,3,
J=7,l); MS: m/z=386(M+l+28).
e. 4-(4-Etoksykarbonylimidazol-2-yl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(4-etoksykarbonylimidazol-2-yl)-piperidin (0,82 g) i etanol (20 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på karbon (0,10 g) ved et hydrogentrykk på 3,45 bar i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord, og filterkaken ble vasket med etanol. Filtratet ble inndampet, hvorved piperidin-derivatet ble tilbake som et hvitt skum (0,510 g); NMR: 7,65 (s,l), 4,18 (q,2, J=7,l), 2,99 (bred d,2, J=12,2H), 2,75 (m,l), 2,55 (m,2), 1,80 (bredd,2,
J=12,6), 1,57 (m,2), 1,25 (t,3, J=7,l); MS: m/z=252(M+l+28).
Eksempel 9. (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(3-pyridyl)-piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid..
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremgangsmåte), ble 4-(3-pyridyl)piperidin alkylert under anvendelse av (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid. Kromatografering av råproduktet, med diklormetan:metanol (9:1) som elueringsmiddel, fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,253 g); smp. 70-140°C (dek.); NMR: 1,8-2,4 (m,6), 2,73 (s,3), 2,8-3,2 (bred s,5), 7,0-7,2 (m,3), 7,4 (s,4), 7,5-7,7 (m,2), 7,9 (m,l), 8,2 (bred s,l), 8,7 (d,2 J=5); MS: m/z=496(M+l). Analyse med hensyn til C28H31C1N30.2,2 HC1.3 H20: Beregnet: C 53,94; H 6,31; N 6,74; Funnet: C 53,53; H 6,16; N 6,65.
(S) -N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamidet ble fremstilt som følger: a. 2-(3,4-Diklorfenyl)-4-hydroksybutylamin. Til en mekanisk omrørt løsning av 2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butylamin (550 g) i metanol (3300 ml) ble det tilsatt, i én porsjon, 6,0 N saltsyre (352 ml), hvilket resulterte i en lett eksoterm. Etter omrøring i 3 timer, ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble fortynnet med vann til et volum på 3 1. Denne løsning ble ekstrahert med eter (2 ganger 500 ml), gjort basisk med natriumhydroksyd-pellet (100 g) og
ekstrahert med etylacetat (4 ganger 500 ml). De blandede etylacetat-ekstrakter ble vasket (800 ml mettet natriumklorid), tørket og inndampet, hvorved man fikk alkoholen som en ravgul olje (3 67 g) som størknet under høyvakuum; NMR: 7,3 9 (d,l, J=8,2), 7,28 (d,l, J=2,0), 7,04 (dd,l, J=8,2, 2,0), 3,65 (m,l), 3,50 (m,l), 2,90 (m,2), 2,71 (m,l), 2,25 (m,2), 1,86 (m,2) .
b. (S)-2-(3,4-Diklorfenyl)-4-hydroksybutylamin. Til en mekanisk omrørt løsning av D-vinsyre (222 g) i metanol (4 1) ved tilbakeløp ble ovennevnte aminoalkohol (342 g) tilsatt i varm metanol (2 1) i én porsjon og vasket ned med ytterligere metanol (1 1). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Krystaller begynte å dannes før oppnåelse av kokepunktet. Etter 1.1/2 time ved tilbakeløp, ble løsningen gradvis avkjølt til romtemperatur og omrørt i 3 dager. Det første utbytte av tartrat-salt ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørket i en vakuumovn ved 60°C, hvorved man fikk produktet (232 g). Dette materiale ble tatt opp i metanol (13,5 1) under koking og holdt ved tilbakeløp i 1 time, idet 1 1 metanol fikk avdestil-leres. Blandingen fikk avkjøles gradvis til romtemperatur og ble omrørt i 4 dager. Det første utbytte av krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørket, hvorved man fikk et faststoff (178,8 g) . Metanol-filtratet ble inndampet til et volum på ca. 3 1. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet tilbake til tilbakeløp, hvorved man fikk en klar løsning, som fikk avkjøles gradvis til romtemperatur under omrøring. Et andre utbytte av krystaller (43,8 g) ble oppsamlet. De blandede utbytter av oppløste aminoalkohol-tartrater (222,6 g) ble tatt opp i 1,0 N natriumhydroksyd (1,5 1) og ekstrahert med diklormetan (4 ganger 500 ml). De blandede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket og inndampet, hvorved man fikk den optisk anrikede aminoalkohol som et varmhvitt faststoff (135,4 g) ; smp. 80-82°C; NMR (CD30D) : 7,47 (d,l, J=8,3), 7,42 (d,l, J=2,l), 7,17 (dd,l, J=8,2, 2,1), 3,47 (m,l), 3,34 (m,l), 2,83 (m,3), 1,92 (m,l), 1,74 (m,l);
MS: m/z=324(M+l).
c. Etyl-(S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]karbamat. Etyl-klorformiat (25,5 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til en mekanisk omrørt løsning av ovennevnte aminoalkohol (50,0 g) og trietylamin (24,9 g) i diklormetan (600 ml) avkjølt til -30°C. Den indre temperatur ble holdt på
fra -20 til -25°C under tilsettingen. Reaksjonsblandingen fikk så oppvarmes gradvis til romtemperatur i løpet av et tidsrom på 4 timer, og ble så vasket (1 N saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat, og mettet vandig natriumklorid). Den fraskilte diklormetan-fase ble tørket og inndampet, hvorved man fikk karbamatet som en gul olje (65,3 g); NMR (CD30D): 7,44 (d,l, J=8,3), 7,38 (d,l, J=2,l), 7,15 (dd,l, J=8,3, 2,1), 3,99 (q,2, J=7,l), 3,45 (m,l), 3,29 (m,3), 2,97 (m,l), 1,92 (m,l), 1,75 (m,l), 1,16 (t,3, J=7,l); MS: m/z= 306(M+l).
d. (S) -N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-N-metylamin. Ovennevnte karbamat (65,3 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ble
tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter til en mekanisk omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (16,0 g) i tetrahydrofuran (200 ml). Den indre temperatur steg til 45°C under tilsettingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1
time og ble deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt over natten. Blandingen ble avkjølt i isbad, og mettet vandig natriumsulfat (50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter. Etter en ytterligere times omrøring, ble fast vannfritt natriumsulfat (50 g) tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter, ble blandingen filtrert gjennom diatoméjord, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk metylaminet som en gul olje (52,9 g); NMR: 7,37 (d,l, J=8,2), 7,27 (d,l, J=2,0), 7,01 (dd,l, J=8,2, 2,1), 3,69 (m,l), 3,53 (m,l), 3,40 (m,2), 2,76 (m,3), 2,45 (m,3), 1,89 (m,2); MS: m/z=248(M+l).
e. (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-N-metylbenzamid. Benzoylklorid (31,5 g) i diklormetan (200 ml) ble
tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter til en mekanisk omrørt løsning av ovennevnte amin (52,9 g) og trietylamin (54,0 g) i diklormetan (1 1) avkjølt i isbad under opprettholdelse av en indre temperatur på 5-8°C. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 3 timer ved romtemperatur og ble deretter vasket (1 N saltsy-
re, saltløsning). Den fraskilte diklormetan-fase ble inndampet, hvorved man fikk en gul olje, som ble kromatografert, med diklormetan:metanol (gradient 100:0, 95:5) som elueringsmiddel, hvorved man fikk benzamidet som et hvitt faststoff (65,6 g); smp. 123-125°C, MS: m/z=352(M+l); [a]D=-18,3°C (c=2,46, CH30H) .
f. (S)-N- [2-(3,4-Diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid. Ovennevnte alkohol (12,9 g) i diklormetan (150 ml) ble tilsatt ved hjelp av kanyle til en løsning av Dess-Martin-perjodinan (18,6 g) og tert.-butanol (4,5 ml) i diklormetan (150 ml). Etter omrøring i 5 minutter, ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter (600 ml) og en løsning av natriumbikarbonat (19,7 g) og natriumtiosulfat-pentahydrat (64,5 g) i vann (825 ml). Det tofasiske system ble omrørt kraftig inntil begge fasene ble klare (ca. 30 minutter). Den fraskilte organiske fase ble vasket (mettet vandig natriumbikarbonat), tørket og inndampet. Råmaterialet ble kromatografert, med diklormetan:eter (1:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk aldehydet som et hvitt faststoff (9,7 g) ved utfelling og filtrering fra eter; MS: m/z=350(M+l).
Mellomproduktet 4-(3-pyridyl)piperidin ble fremstilt som følger.
g. 1-Benzyloksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin. En løsning av 1,2,3,6-tetrahydropyridin (5,0 g) i diklormetan (200 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trietylamin (10,1 ml) fulgt av benzylklorformiat (10,3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, fortynnet med diklormetan, vasket (fortynnet saltsyre, natriumbikarbonat-løsning), tørket og inndampet. Råproduktet ble destillert, hvorved man fikk det N-beskyttede derivat (11,01 g); kp. 160-165°C (26,7 Pa); NMR (CDCI3) : 2,15 (bred,2), 3,5 (t,2, J=6) , 3,96 (m,2), 5,15 (s,2), 5,8 (2 brede topper, 2), 7,4 (m,5); MS: m/z=218 (M+l).
h. l-Benzyloksykarbonyl-4-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin (8,69 g) i dimetylsulfoksyd (50 ml) ble behandlet
med 3-brompyridin (6,32 g) , trietylamin (5,6 ml) og palladium (II) acetat (0,499 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 16 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med vann; de blandede organiske faser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk råproduktet. Dette materiale ble destillert under redusert trykk, og det flyktige materiale som ble destillert ved 120°C (66,7 Pa), ble fjernet. Det gjenværende residuum ble kromatografert, med heksan:etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk det koplede produkt (0,714
g); NMR (CDC13) : 1,7 (breds,2), 2,16 (bredm,l), 3,5-3,7 (m,2), 4,9-5,1 (davm,2), 5,2 (m,2), 7,0-7,5 (m,8), 8,5
(m,2); MS: m/z=295(M+l).
i. 4-(3-Pyridyl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin (0,714 g) i etanol (50 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (0,1 g) og hydrogenert under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og 3,44 bar i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord under fjerning av katalysatoren, og det resulterende filtrat ble inndampet, hvorved man fikk piperidinet (0,393 g) ; NMR (CDC13) : 1,7 (m,4), 2,8 (m,4), 3,2 (m,2), 7,3 (m,l), 7,5 (m,l), 8,5 (m,2); MS: m/z=162(M+l).
Eksempel 10. N- [2- (3 , 4-Diklorf enyl) -4- [ (3R*,4R*) -3-hydroksy-4 - fenylpiperidin]butyl-N-metylbenzamid-hydroklorid.
En løsning av (3R<*>,4R<*>)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin (0,16
g) i metanol (5 ml) ble behandlet med eddiksyre (6 dråper), avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid (0,28 g) i metanol (5 ml), fulgt av natriumcyanoborhydrid (0,08 g). Etter omrø-ring i 16 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen inndampet før den ble oppløst i diklormetan. Denne løsning ble vasket (natriumkarbonat, natriumklorid-løsning), tørket og inndampet, hvorved man fikk råproduktet. Dette produkt ble omdannet til hydroklorid-saltet ved oppløsing i diklormetan og behandling med vannfritt hydrogenklorid i eter. Etter fortyn-ning med eter og omrøring i 2 timer, ble faststoffet oppsamlet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,36 g); smp. 105-141°C; MS: m/z=511(M+l); NMR: 1,8-2,2 (m,4), 2,5 (s,3), 4,1 (br,l), 6,98-7,70 (m,13). Analyse med hensyn til C29H32C12N202. HC1. H20: Beregnet: C 61,54; H 6,23; N 4,95; Funnet: C 61,63; H 6,24; N 5,00.
Mellomproduktet (3R*, 4R*) - 3-hydroksy-4-f enylpiperidin ble fremstilt som følger: a. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-fenylpiperidin. En suspensjon av 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (10 g) i diklormetan (90 ml) ble behandlet med trietylamin (5,71 g) og avkjølt til -6°C. Denne reaksjonsblanding ble behandlet med benzylklorformiat (9,62 g) i 1 ml porsjoner, omrørt i 3 timer og fortynnet med kloroform (100 ml), vasket med 1 N HCl og ekstrahert med kloroform. De organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket og inndampet, hvorved man fikk råmaterialet. Kromatografering, med metanol:diklormetan (1:30) som elueringsmiddel, ga benzyloksykarbonylpiperidinet (9,4 g); MS: m/z=312(M+l); NMR: 1,6 (d,2, J=10), 1,77-1,89 (m,2), 3,91 (m,2), 5,09 (s,2), 7,18-7,48 (m,10). b. l-Benzyloksykarbonyl-4-fenyl-1,2,3,6 -tetrahydropyridin. En løsning av l-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-fenylpiperidin (8,89 g) i konsentrert saltsyre (60 ml) ble oppvarmet til 100°C i 15 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med natriumkarbonatløsning (77 g i 250 ml vann) og ekstrahert med diklormetan. De organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt kaliumkarbonat og inndampet, hvorved man fikk råproduktet. Kromatografering, med metanol:diklormetan (1:99) som elueringsmiddel, ga tetrahydropyridinet som en viskøs væske (6,3 g); MS: m/z=294(M+l); NMR: 2,07-2,36 (m,2), 4,0 (m,2), 5,12 (to topper 2), 7,26-7,69 (m,10). c. (3R<*>,4R<*>)-l-Benzyloksykarbonyl-3-hydroksy-4-fenylpiperidin. En løsning av l-benzyloksykarbonyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,0 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble av-kjølt til 0°C og behandlet med boran:tetrahydrofuran (3,75 ml 1 M løsning i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur, fortynnet med metanol (50 ml) og behandlet med 3 N natriumhydroksyd (1,25 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt til 0°C og behandlet med 30% hydrogenperoksyd-løsning (0,58 ml). Etter oppvarming under tilbakeløp i 2 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De blandede organiske faser ble vasket med vann, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Blandede organiske faser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk råproduktet (0,88 g). Kromatografering under eluering med heksan:etylacetat (3:1) ga trans-l-benzyloksykarbonyl-3-hydroksy-4-fenylpiperidinet (0,31 g); MS: m/z=312 (M+l); NMR: 1,54-1,72 (m,2), 3,51 (m,l), 4,02 (m,l), 4,17 (m,l), 4,86 (d,l, J=5), 5,1 (s,2), 7,17-7,37 (m,10). d. (3R*, 4R*)-3-Hydroksy-4-fenylpiperidin. En løsning av (3R*,4R*) -1-benzyloksykarbonyl-3-hydroksy-4-fenylpiperidin (0,3 g) i metanol (30 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (0,03 g) og hydrogenert ved atmosfæretrykk i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og inndampet, hvorved man fikk (3R*, 4R*)-3-hydroksy-4-f enylpiperidin (0,2 g) ; MS: m/z=178(M+l); NMR: 1,44-1,58 (m,2), 2,23-2,5 (m,9), 4,36 (bred,l), 7,13-7,29 (m,5).
Eksempel 11. N-[(2R)-(3,4-Diklorfenyl)-4- [ (3S,4S)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 10, men med anvendelse av (3S,4S)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin (ca. 80% S,S-isomer) og (R)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid, ble tittelforbindelsen (ca. 80% S,S,-isomer) fremstilt; MS: m/z=511 (M+l); NMR (DMSO-d6+CF3COOD): 1,9-2,2 (br,4), 2,76 (s,3), 3,74 (br,l), 3,98 (br,l), 7,02-7,72 (m,13).
Analyse med hensyn til C29H32C12N202 .HC1 .H20: Beregnet: C 61,54, H 6,23, N 4,95; Funnet: C 61,75, H 6,20, N 4,89.
Mellomproduktet (3S,4S)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin (ca. 80% S,S-isomer) ble fremstilt som følger: a. (3S,4S)-1-Benzyloksykarbonyl-3-hydroksy-4-fenylpiperidin. En løsning av N,N ' -bis(monoisopinokamfenylboran)-N,N, N ',N ' - tetrametyletylendiamin [R-Alpine-Boramine (varemerke)] (1,0 g) i 20 ml tetrahydrofuran ble behandlet med bortrifluorid-eterat (0,59 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1.1/2 time. Omrørin-gen ble stoppet, og den dannede utfeining fikk bunnfelles. Supernatanten ble fjernet med sprøyte og tilsatt til 1-benzyloksykarbonyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (1,41 g) . Den resulterende reaksjonsblanding fikk stå ved -25°C i 16 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 16 timer, behandlet med metanol (0,49 ml) fulgt av 3 N natriumhydroksydløsning (1,76 ml) og til slutt 30% hydrogenperoksyd (1,47 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til 60°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml etylacetat og vann. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk råproduktet. Kromatografering, med etylacetat:heksan (1:4) som elueringsmiddel, ga produktet (0,32 g); MS: m/z=312(M+l); NMR (DMSO-d6+CF3COOD) : 1,62-1,73 (m,2), 2,56 (br,l), 2,55 (br,l), 3,57 (m,l), 4,09 (d,l, J=13), 4,25 (d,d,l, J=12, J=4), 5,13 (s,2), 7,16-7,41 (m,10).
Analyse av dette materiale ved hjelp av høytrykks-væskekroma-tografi på en kolonne av 10 ^m partikler av et silikagel-understøttet cellulosederivat hvor cellulose-hydroksygruppene er blitt derivatisert som N-3,5-dimetylbenzylkarbamater (Chi-racel OD, levert fra J.T. Baker Inc.) [Chiralcel er varemerke tilhørende Daicel Chemical Industries], under anvendelse av etanol:heksan (1:7) som elueringsmiddel, viste at det var 81% av én av de to mulige optiske isomerer. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing eller karakterisering.
b. (3S,4S)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin. (3S,4S)-1-Benzyloksykarbonyl-3-hydroksy-4-fenylpiperidin (0,3 g) ble underkastet en prosess lik den som er beskrevet i eksempel 10.d., hvorved man fikk piperidinet (0,18 g); MS: m/z=178 (M+l).
Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere karakterisering eller rensing.
(R)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamidet ble oppnådd ved oksydering av (R)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-N-metylbenzamid, som ble oppnådd ved oppløsing av N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-N-metylbenzamid ved preparativ høytrykks-væskekromatografering under anvendelse av en 50 mm x 50 cm kolonne med 10 /xm partikler av et cellulosederivat båret på silikagel hvor cellulose-hydroksygruppene er blitt derivatisert som 4-metylbenzoater (Chiralcel OJ, levert fra J.T. Baker Inc.) [Chiralcel (varemerke, se ovenfor)], under eluering med heksan:etanol (3:1) med en strømningshas-tighet på 54 ml pr. minutt og UV-påvisning ved 23 0 nm.
Eksempel 12. N-[(2S)-(3,4-Diklorfenyl)-4-[(3S,4S)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 10, men under anvendelse av (3S,4S)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin (ca. 80% S,S-isomer) og (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid, ble tittelforbindelsen (ca. 80% S,S-isomer) fremstilt; MS: m/z=511(M+l); NMR (DMSO-d6+CF3COOD): 1,8-2,4 (m,4), 2,74 (s,3), 3,4-3,7 (m,3), 6,91-7,68 (m,8), 9,55 (to topper, 1).
Analyse med hensyn til C29H32Cl2N202. HCl. H20: Beregnet: C 61,54; H 6,23; N 4,95; Funnet: C 61,65, H 6,13; N 4,89.
(S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamidet ble oppnådd ved oksydering av (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-N-metylbenzamid, som ble oppnådd ved oppløsing av N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutyl]-N-metylbenzamid ved hjelp av preparativ høytrykks-væskekromatografering som beskrevet ovenfor etter eksempel 11.b.
Eksempel 13. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2-metyltiofenyl)-piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at man anvendte 4-(2-metyltiofenyl)piperidin, ble tittelforbindelsen fremstilt. Kromato-graf ering med diklormetan:metanol fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 98-118°C; MS: 541; NMR (CD3OD): 1,9-2,3 (m,6), 2,4 (s,l), 2,7-2,8 (to s,3), 2,9-3,4 (br,6), 3,5-3,9 (m,4), 7,0 (m,4), 7,3-7,6 (m,7), 7,5-7,6 (m,2). Analyse med hensyn til C30H34Cl2NO2S . 1, 0 HC1.1, 0 H20: Beregnet: C 60,45; H 6,26; N 4,70; Funnet: C 60,43; H 5,91; N 4, 63 .
Mellomproduktet 4-(2-metyltiofenyl)piperidin ble fremstilt som følger: a. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-metyltiofenyl)piperidin. En løsning av 2-bromtioanisol (1,05 g) i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 2 ml 2,5 M heksanløsning av n-butyllitium. Etter at tilsettingen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 0 minutter og deretter behandlet med en løsning av N-benzyloksykarbonyl-4-dksopiperidin (1,17 g) i 1 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring ved -78°C i 30 minutter, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 6°C og ble behandlet med 10 ml vann. Ved ekstrahering med etylacetat, tørking og inndamping, fikk man råproduktet ut fra den organiske fase. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med 6:4 heksan:etylacetat ga det angitte materiale (0,27 g); MS: 358; NMR: 1,9-2,1 (b,4), 2,5 (s,3), 3,4 (b,2), 4,1 (b,2), 5,1 (s,2), 7,1-7,5 (m, 9) .
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-metyltiofenyl)piperidin (2,89 g) i diklormetan (80 ml) ble behandlet med 6,2 ml trifluoreddiksyre fulgt av 25,7 ml trietylsilan, og omrørt i 16 timer. Etter dette tidsrom, ble det flyktige materiale destillert av under redusert trykk, og det resulterende residuum ble kromatografert. Eluering med 3:1 heksan :etylacetat ga det angitte materiale (2,02 g); MS: 342
(M+l); NMR: 1,5-1,6 (br,2), 1,8-1,9 (m,2), 2,45 (s,3), 2,8-2,9 (m,2), 3,1-3,2 (m,l), 4,3 (br,2), 5,1 (s,2), 7,1-7,2 (m,2), 7,2-7,3 (m,2), 7,3-7,4 (m,5). c. 4-(2-Metyltiofenyl)piperidin. En blanding av 1-benzyloksykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidin (0,34 g) og tioanisol (0,58 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml), og blandingen ble oppvarmet til 60°C i 3 0 minutter. Etter dette tidsrom, ble reaksjonsblandingen inndampet og fortynnet med eter. Ekstrahering med vann, nøytralisering av den vandige fase med natriumbikarbonat og ekstrahering med etylacetat ga råproduktet. Dette materiale ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering; eluering med 19:1 diklormetan:metanol inneholdende 5% trietylamin ga det angitte produkt (0,13 g); MS: 208 (M+l): NMR: 1,4-1,8 (q, d, J1=25, J2=12, 2), 1,8-1,9 (m,2), 2,46 (s,3), 2,8-2,9 (d,t, Jx=12, J2=2,7, 2), 3,1-3,2 (m,l), 3,3 (br,2), 4,0 (br,l), 7,1-7,3 (m,4).
Eksempel 14. (S)-N- [2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(2-metyl-sulf inylf enyl) piperidin og (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-okso-butyl]-N-metylbenzamid. Kromatografering med diklormetan :metanol fulgt av omdannelse til hydrokloridsaltet ga et hvitt faststoff; smp. 71-144°C; MS: 557; NMR (CD3OD): 1,9-2,3 (m,6), 2,4 (s,l), 2,7-2,8 (to s,3), 2,9-3,4 (br,6), 3,5-3,9 (m,4), 7,0 (m,4), 7,3-7,6 (m,7), 7,5-7,6 (m,2). Analyse med hensyn til C30H34Cl2NO2S. 1,0 HCl.1,0 H20: Beregnet: C 60,45; H 6,26; N 4,70; Funnet: C 60,43, H 5,91; N 4,63.
Mellomproduktet 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin ble fremstilt som følger: a. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin. En løsning av l-benzyloksykarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)piperidin (fremstilt som beskrevet i eksempel 13) (3,27 g) i 60 ml kloroform ble avkjølt i is og behandlet med trans-2-(fenylsul- fonyl)-3-fenyloksaziridin (2,5 g) (Vishwakarma et al., Org. Syn, 66, 203-210). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble kromatografert; eluering med etylacetat:metanol (9:1) ga den angitte forbindelse (1,71 g); MS: 358; NMR: 1,6-1,9 (m,4), 2,7 (s,3), 2,8-3,0 (br,3), 4,4-4,5 (br,2), 5,2 (s,2), 7,2-7,3 (m,l), 7,3-7,4 (m,5), 7,4-7,5 (m,2), 8,0 (m,1).
b. 4-(2-Metylsulfinylfenyl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidin (1,66 g) i 8 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble behandlet med toluen. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet behandlet med en ytterligere porsjon av toluen, og fremgangsmåten ble gjentatt. Slutt-residuet ble tørket under redusert trykk og renset ved kroma-tograf ering; eluering med diklormetan:metanol:trietylamin (19:1:1) ga det angitte produkt (0,87 g); MS: 224; NMR: 1,6-2,4 (m,4), 2,7 (to topper, 3), 2,9-3,2 (m,3), 3,3-3,5 (m,2), 5,3-5,7 (br,l), 7,4-7,5 (m,3), 7,9-8,0 (m,l).
Eksempel 15. (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(4-metyltiofenyl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(4-metyltiofenyl)piperidin og (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid. Kromatografering med diklormetan:metanol fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet ga et hvitt faststoff; smp. 73-92°C (dek.); MS: 541; NMR (CD30D) : 1,8-2,2 (m,6), 2,4 (s,l), 2,7 (s,3), 2,6-3,2 (m,6), 3,4-3,8 (m,4), 6,9 (d, J=7, 1), 7,1-7,2 (m,6), 7,3 (m,5), 7,5 (m,l). Analyse med hensyn til C30H34Cl2NO2S. 1,0 HCl.1,0 H20: Beregnet: C 60,45; H 6,26; N 4,70; Funnet: C 60,23; H 5,85; N 4,70.
Mellomproduktet 4-(4-metyltiofenyl)piperidin ble fremstilt som følger.
a. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(4-metyltiofenyl)-piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.a., bortsett fra at det ble anvendt 4-bromtioanisol; MS: 358; NMR: 1,7 (d, J=13, 2), 2,0 (br,2), 2,5-(s,3), 3,2 (br,2), 4,1 (br,2), 5,1 (s,2), 7,2-7,4 (m,9).
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-(4-metyltiofenyl)piperidin. Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.b., bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-(4-metyltiofenyl)piperidin, ble tittelforbindelsen oppnådd som en forurenset blanding som viste den ventede MS: 342; NMR: 1,6 (br,2), 1,8 (br,2), 2,6-(m,l), 2,9-3,0 (br,2), 4,4 (br,2), 7,1-7,4 (m,4). Ytterligere topper som svarte til en forurensning, ble også sett. Dette materiale ble anvendt videre uten rensing. c. 4-(4-Metyltiofenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.c, bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-(4-metyltiofenyl)piperidin; MS: 208; NMR: 1,7-1,8 (d, q, Jx=12, J2=4, 2), 1,8 (d, J=10, 2), 2,46 (s, 3), 2,5-2,6- (m,l), 2,7-2,8 (m,3), 3,2 (d, J=12, 2), 7,1-7,2 (m,2) .
Eksempel 16. (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(4-metylsulfinylfenyl)piperidin] butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(4-metylsulfinylfenyl)piperidin og (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-okso-butyl] -N-metylbenzamid. Kromatografering med diklormetan: metanol fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet ga et hvitt faststoff; smp. 94-125°C; MS: 557; NMR (CD30D) : 1,8-2,3 (m,6), 2,8 (s,6), 2,8-3,3 (br,6), 3,4-3,9 (m,4), 7,9-7,7 (m,12). Analyse med hensyn til C30H34Cl2NO2S . 1, 0 HCl. 1, 5 H20 : Beregnet: C 58,02; H 6,17; N 4,51; Funnet: C 57,74; H 6,00; N 5, 01.
Mellomproduktet 4-(4-metylsulfinylfenyl)piperidin ble fremstilt som følger.
a. l-Benzyloksykarbonyl-4-(4-metylsulfinylfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 14.a., bortsett fra at det ble anvendt 4-(4-metyltiofenyl)piperidin. Kromatografering med etylacetat:metanol ga et hvitt faststoff; MS: 358; NMR: 1,6-1,7 (m,2), 1,86 (d, J=12, 2), 2,7-2,8 (m,4), 2,9 (br,2), 4,3 (br,2), 5,2 (s,2), 7,2-7,7 (m,9).
b. 4-(4-Metylsulfinylfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 14.b., bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-(4-metylsulfinylfenyl)piperidin; MS: 224; NMR: 1,6-1,8 (d, q, J1=12, J2=4, 2), 1,9 (d, J=12, 2), 2,5 (s,l), 2,6-2,8 (m,6), 3,25 (d, J=12, 2), 7,4 (d, J=8, 2), 7,6 (t, d, Jx=8, J2=2, 2).
Eksempel 17. (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2-hydroksy-fenyl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremgangsmåte), bortsett fra at det ble anvendt 4-(2-hyd-roksyfenyl)piperidin og (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobu-tyl]-N-metylbenzamid. Kromatografering under eluering med diklormetan:metanol, fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 205-210°C; MS: 511; NMR (CD3OD): 1,7-2,3 (m,6), 2,7 (s,l), 2,8-3,1 (m,6), 3,2-3,8 (m,5), 6,7-6,8 (m,2), 7,0 (t, J=7, 3), 7,2 (br,2), 7,4 (br,2), 7,4 (br,4), 7,5-7,7 (m,2), 9,5 (s,10), 10,5 (s,l). Analyse med hensyn til C29H32C12N202.1, 0 HCl.0,75 H20: Beregnet: C 62,04; H 6,19; N 4,99; Funnet C 62,24; H 6,15; N 5,08.
Mellomproduktet 4-(2-hydroksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger: a. Benzyl-2-bromfenyleter. En suspensjon av kaliumkarbonat (15,2 g) i 200 ml dimetylformamid inneholdende 2-bromfenol (14,9 g) ble behandlet med benzylbromid (17,1 g) . Etter omrøring i 3 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med heksan. Heksan-fasen ble vasket med vann, 1 N natriumhydroksydløsning og saltløsning, tørket over natrium-sulf at og inndampet, hvorved man fikk råproduktet som en olje. Dette materiale ble renset ved hjelp av fraksjonsdestillering under redusert trykk, hvorved man fikk den rene eter (16,52 g); kp. 110-145°C (133 Pa); MS: 269; NMR: 5,2 (s,2), 6,8-6,9 (d, t, Jx=7,5, J2=l,3, 1), 6,9-7,0 (d,d, Jx=8, J2=l,3, 1), 7,2-7,4 (m,7), 7,5 (m,2), 7,5-7,6 (d,d, ^=8, J2 = l,6, 1). b. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-benzyloksyfenyl)-piperidin. En løsning av benzyl-2-bromfenyleter (3,5 g) i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 5,3 ml 2,5 M n-butyllitium-løsning i heksan, fulgt av en løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-oksopiperidin (3,1 g) i 3 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter omrøring ved -78°C i 1 time, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C, omrørt i 2 timer og fikk så oppvarmes til romtemperatur. Tilsetting av vann, ekstrahering med etylacetat, tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og inndamping ga råproduktet. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med heksan :isopropanol (9:1) ga den angitte forbindelse (2,86 g) som faststoff; MS: 418; NMR: 2,0 (br,4), 3,3-3,4 (br,2), 3,9-4,1 (s,3), 5,1 (to s, 4), 6,9-7,0 (m,2), 7,2-7,3 (m,2), 7,3-7,4 (m,10). c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-benzyloksyfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.b., bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4- (2 -benzyloksyf enyl) piperidin. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med 2:1 heksan:etylacetat ga den angitte forbindelse inneholdende en forurensning; MS: 402; NMR: 1,5-1,7 (m,2), 1,8 (d, J=12, 2), 2,9 (br,2), 3,2 (m,l), 4,3 (br,2), 5,0-5,2 (m,4), 6,9-7,0 (m,2), 7,1-7,2 (m,2), 7,3-7,4 (m,10). Ytterligere NMR-signaler som svarte til forurensningen, ble også sett. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. d. 4-(2-Hydroksyfenyl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl -4- (2 -benzyloksyf enyl) piperidin (1,22 g) i 20 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 10% katalysator av palladium på karbon (0,12 g) og hydrogenert ved atmosfæretrykk i 16 timer. Etter filtrering og inndamping av filtratet, fikk man det angitte produkt (0,36 g) som faststoff; MS: 178; NMR: 1,8-1,9 (m,4), 2,7-2,8 (m,2), 3,0 (m,l), 3,2 (d, J=12, 2), 5,4 (br,2), 6,7 (d, J=8, 1), 6,8 (t, J=7, 1), 7,0-7,1 (m,l), 7,1 (d, J=7, 2).
Eksempel 18. (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(3-hydroksy-fenyl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(3-hyd-roksyf enyl) piperidin og (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobu-tyl]-N-metylbenzamid. Kromatografering med diklormetanmeta-nol, fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 178-182°C; MS: 511; NMR (CD30D) : 1,8-2,3 (m,6), 2,8 (s,3), 2,8-3,3 (m,6), 3,4-3,9 (m,4), 6,6-6,7 (m,3), 7,0
(d, J=7, I)," 7,1-7,2 (m,3), 7,3-7,6 (m,6). [a] D=-40,3°, c= 0,645 (metanol) Analyse med hensyn til C29H32C12N202.1, 0 HCl. 0 , 5 H20: Beregnet: C 62,54; H 6,15; N 5,03; Funnet: C 62,19; H 6,10; N 5,0.
Mellomproduktet 4-(3-hydroksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger.
a. Benzyl-3-bromfenyleter. Den angitte forbindelse ble fremstilt som et hvitt faststoff, under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.a., bortsett fra at det ble anvendt 3-bromfenol. MS: 263; NMR: 5,0 (s,2), 6,9 (m,l), 7,0-7,2 (m,3), 7,3-7,4 (m,5).
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-benzyloksyfenyl)-piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.b., bortsett fra at det ble anvendt benzyl-3-bromfenyleter. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med
heksan:isopropanol (9:1) ga det angitte materiale (2,44 g) som et faststoff; MS: 400 (M-18); NMR: 1,6-1,7 (m,3), 2,0 (br,2), 3,3 (br,2), 4,1 (br,2), 5,0 (s, 2), 5,1 (s,2), 6,9 (m,l), 7,0 (m,l), 7,1 (m,2), 7,2-7,5 (m,ll). c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-benzyloksyfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.b., bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4- (3-benzyloksyfenyl)piperidin. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med 3:1 heksan:etylacetat ga det angitte materiale inneholdende en forurensning; MS: 402; NMR: 1,5-1,7 (m,2), 1,8 (d, J=12, 2), 2,6 (m,l), 2,9 (br,2), 4,3 (br, 2), 5,0 (s,2), 5,1 (s,2), 6,7-7,4 (m,14). Ytterligere NMR-signaler svarende til forurensningen, ble også sett. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. d. 4-(2-Hydroksyfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.d., bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-(3-hydroksyfenyl)piperidin. MS: 178; NMR: 1,6-1,7 (m,2), 1,8-1,9 (m,2), 2,0-2,4 (m,4), 2,5-2,6 (m,l), 2,7-2,8 (d,q, Jx=12, J2=2,6, 1), 3,2 (br,d, J=12, 1), 6,6-6,7 (m,l), 6,7-6,8 (m,l), 7,0 (d, J=0,5, 1), 7,1-7,2 (t,J=7,7, 1) .
Eksempel 19. (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(4-hydroksy-fenyl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(4-hyd-roksyfenyl)piperidin og (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobu-tyl] -N-metylbenzamid. Kromatografering med diklormetan:meta^ noi, fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 144-160°C; MS: 511; NMR (CD3OD) : 1,8-2,2 (m,6), 2,7 (s,3), 2,8-3,3 (m,5), 3,4-3,9 (m,3), 6,7 (d, J=8, 2), 7,0-7,2 (m,5), 7,3-7,6 (m,5). [ a] D=-36,8°, c = l,06 (metanol). Analyse med hensyn til C29H32C12N202.1, 0 HCl. 0 , 5 H20 : Beregnet: C 62,54; H 6,15; N 5,03; Funnet: C 62,16; H 6,20; N 4,74.
Mellomproduktet 4-(4-hydroksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger.
a. Benzyl-4-bromfenyleter. Den angitte forbindelse ble fremstilt som et hvitt faststoff, under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.a., bortsett fra at det ble anvendt 4-bromfenol. MS: 2 63; NMR: 5,0 (s,2), 6,8 (d,d, Jx=7, J2=2,2, 2), 7,3-7,4 (m,7).
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(4-benzyloksyfenyl)-piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.b., bortsett fra at det ble anvendt benzyl-4-bromfenyleter. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med heksan:isopropanol (9:1) ga det angitte materiale (2,44 g) som et faststoff; MS: 418; NMR: 1,7 (d, J=13, 2), 1,9-2,0 (br,2), 3,3 (br,2), 4,1 (br,2), 5,05 (s,2), 5,14 (s,2), 6,9-7,0 (m,2), 7,3-7,5 (m,12).
c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(4-benzyloksyfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.b., bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4- (4-benzyloksyfenyl)piperidin. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med 3:1 heksan:etylacetat ga det angitte materiale inneholdende en forurensning; MS: 402; NMR: 1,5 (m,2), 1,8 (br,2), 2,6 (m,l), 2,9 (br,2), 4,4 (br,2), 5,0-5,2 (s,4), 6,9 (m,2), 7,1 (m,l), 7,2-7,5 (m,ll). Ytterligere NMR-signaler svarende til forurensningen, ble også sett. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. d. 4-(4-Hydroksyfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.d., bortsett fra at man anvendte 1-benzyloksykarbonyl-4-(4-hydroksyfenyl)piperidin: MS: 178; NMR: 1,3-1,5 (m,2), 1,6 (d, J=ll, 2), 2,3-2,5 (m,3), 3,0 (d, J=12, 2), 6,6 (d, J=8) , 2), 7,0 (d, J=8, 2).
Eksempel 20. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2,4-dihydroksy-fenyl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(2,4-dihydroksyfenyl)piperidin. Kromatografering med diklormetan: metanol, fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 184-190°C; MS: 527; NMR (CD3OD.) : 1,8-2,0 (m,5), 2,0-2,1 (br,l), 2,6 (s,2), 2,6-3,2 (m,7), 3,3-3,5 (m,2), 3,7-3,8 (m,2), 6,1 (m,2), 6,7 (m,l), 6,9 (m,l), 7,0-7,1 (m,2), 7,2-7,6 (m,7). Analyse med hensyn til C29H32C12N203.1, 0 HCl.1,0 H20: Beregnet: C 59,85; H 6,00; N 4,81; Funnet C 59,7; H 5,89; N 4,73.
Mellomproduktet 4-(2,4-dihydroksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger.
a. 2,4-Dibenzyloksybrombenzen. Den angitte forbindelse ble fremstilt som et hvitt faststoff, under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.a., bortsett fra at det ble anvendt 4-bromresorcinol og to ekviva-lenter av benzylbromid og kaliumkarbonat. MS: 369; NMR: 5,0 (s,2), 5,1 (s,2), 6,47 (d,d, ^=8, J2=2,6, 1), 6,6 (d, J=2,7, 1), 7,2-7,5 (m,ll).
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2,4-dibenzyloksy-fenyl)piperidin; Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.b., bortsett fra at det ble anvendt 2,4-dibenzyloksybrombenzen. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med heksan:isopropanol (9:1) ga det angitte materiale (2,44 g) som et faststoff; MS: 524; NMR: 1,8-2,1 (m,4), 3,3 (b,2), 3,9 (s,l), 4,0-4,1 (br, 2), 5,03 (s,2), 5,09 (s,2), 5,13 (s,2), 6,5 (d, d, Jx=9, J2=2,4, 1), 6,7 (d, J=2,4, 1), 7,1 (d, J=8, 1), 7,2-7,5 (m,18).
c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(4-benzyloksyfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.b., bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2,4-dibenzyloksyfenyl)piperidin. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med 3:1 heksan:etylacetat ga det angitte materiale inneholdende en forurensning; MS: 508; NMR: 1,5-1,7 (m,2), 1,7-1,9 (br,2), 2,8 (m,2), 3,0 (m,2), 4,3-4,4 (br,2), 5,0 (s,3), 5,05 (s,2), 5,17 (s,2), 6,54 (d,d, J1=8, J2=2,4, 1), 6,0 (d, J=2, 2), 7,0 (d, J=8, 1), 7,2-7,4 (m,l5). Ytterligere NMR-signaler svarende til forurensningen, ble også sett. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. d. 4-(2,4-Dihydroksyfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.d., bortsett fra at man anvendte 1-benzyloksykarbonyl-4-(2,4-dihydroksyfenyl)piperidin. MS: 194; NMR: 1,5-1,7 (m,2), 1,7-1,9 (m,2), 2,7-2,8 (m,2), 2,9-3,0 (m, 1), 3,0-3,1 (m,2), 6,2 (m,2), 6,88 (d, J=8, 1).
Eksempel 21. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2,5-dimetoksyfe-nyl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(2,5-dimetoksyfenyl)piperidin. Kromatografering under eluering med diklormetan:metanol (9:1), fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 85-110°C (dek.); MS: 555; NMR (CD3OD) : 1,9-2,2 (m,6), 2,8 (s,3), 2,8-3,2 (m,6), 3,5-3,6 (m,3), 3,75 (s,3), 3,79 (s,3), 3,8-3,9 (m,l), 6,7-6,8 (m,2), 6,9 (d, J=9, 1), 7,0-7,2 (m,3), 7,4-7,5 (m,4), 7,6 (m,l) . Analyse med hensyn til C31H36C12N203.1, 0 HCl.1,5 H20: Beregnet: C 6 0,15; H 6,51; N 4,53; Funnet: C 6 0,23; H 6,12; N 4,51.
Mellomproduktet 4-(2,5-dihydroksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger.
a. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2,5-dimetoksyfenyl)-piperidin. Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.a., bortsett fra at det ble anvendt 2,5-dimetoksybrombenzen.
Dette materiale ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan som et hvitt faststoff. MS: 372; NMR: 1,9-2,0 (m,4), 3,4 (br,2), 3,76 (s,3), 3,86 (s,3), 4,1 (br,2), 4,2 (s,l), 5,1 (s,2), 6,7-6,8 (m,3), 7,2-7,4 (m,5).
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2,5-dimetoksyfenyl)piperidin.
Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13.b., bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4- (2,5-dimetoksyfenyl)piperidin. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med 3:1 heksan:etylacetat ga det angitte materiale inneholdende en forurensning; MS: 556; NMR: 1,5-1,6 (m,2), 1,8 (d, J=12, 2), 2,9 (m,2), 3,1 (m,l), 4,3-4,3 (m,2), 5,1 (s,l), 6,7-6,8 (m,3), 7,2-7,8 (m,5). Ytterligere NMR-signaler svarende til forurensningen ble også sett. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. c. 4-(2,5-Dimetoksyfenyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.c, bortsett fra at det ble anvendt l-benzyloksykarbonyl-4-(2,5-dimetoksyfenyl)piperidin. MS: 222; NMR: 1,6 (d, q, J1=12, J2 = 3, 9, 2), 1,7-1,8 (m,3), 2,7-2,8 (d, t, J1=12, J2=2,5, 2), 3,0-3,1 (m,l), 3,1 (d, J=12, 2), 3,7 (s,3), 3,8 (s,3), 6,65 (d,d, Jx=9, J2=3,l), 6,8 (m,2).
Eksempel 22. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2,5-dihydroksyfe-nyl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(2,5-dihydroksyfenyl)piperidin. Kromatografering med diklormetan:-metanol:trietylamin (19:1:1), fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 168-175°C; MS: 527; NMR (CD3OD) : 1,8-2,2 (m,6), 2,7 (s,2), 2,7-3,3 (m,7), 3,4-3,8 (m,4), 6,4-6,6 (m,3), 6,9-7,2 (m,3), 7,3-7,6 (m,5). Analyse med hensyn til C29H32C12N203.1, 0 HCl. 1, 0 H20 : Beregnet: C 59,85; H 6,06; N 4,81; Funnet: C 59,63; H 5,88; N 4,77.
Mellomproduktet 4-(2,5-dihydroksyfenyl)piperidin ble fremstilt som følger.
a. 4-(2,5-Dihydroksyfenyl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(2,5-dimetoksyfenyl)piperidin (0,54 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 21.b., i 10 ml diklormetan, ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av bortribro-mid i diklormetan (1,0 M, 9 ml). Etter omrøring i 1 time ved 0°C, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og reaksjonen ble bråstoppet med metanol. Den resulterende løsning ble inndampet og deretter behandlet med ytterligere mengder metanol. Etter inndamping fikk man produktet som et gult faststoff (0,42 g); MS: 194; NMR: 1,6-1,9 (m,4), 3,0 (m,2), 3,3 (br,2), 6,4-6,5 (m,2), 6,6 (d, J=8, 1), 8,3-8,8 (m,3).
Eksempel 23. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(spiro[isobenzofuran-1(3H),4 '-piperidin]-1 '-yl)butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt spiro[iso-benzofuran-1(3H),4'-piperidin]. Kromatografering under eluering med diklormetan:metanol, fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 120-126°C; MS: 523; NMR (CD30D): 1,9 (br,3), 1,9-2,3 (m,3), 2,8 (s,3), 2,8-3,5 (br,5), 3,5 (m,2), 3,8 (m,2), 5,1 (s,2), 7,0 (br,l), 7,2-7,6 (m,ll). Analyse med hensyn til C30H32Cl2N2O2 .1, 0 HCl.1,5 H20 : Beregnet: C 61,39; H 6,18; N 4,77; Funnet: C 61,24; H 5,82; N 4, 76 .
Mellomproduktet spiro[isobenzofuran-1(3H),4 '-piperidin] ble fremstilt som følger.
a. 1 '-Benzyloksykarbonyl-3-oksospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]. En løsning av N-metylbenzamid (0,38 g) i 200 ml vannfritt tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med tert.-butyllitium (30 ml, 1,7 M). Etter tilsettingen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C og ble omrørt ved denne
temperatur i 1 time og deretter avkjølt tilbake til -78°C. Etter behandling med en løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-piperidon (5,83 g) i 2 ml tetrahydrofuran, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -78°C i 40 minutter, og deretter ble reaksjonen bråstoppet med 3 00 ml mettet ammoniumkloridløsning. Ekstrahering med etylacetat, vasking av den organiske fase med saltløsning, tørking over magnesiumsulfat og inndamping ga råproduktet. Dette materiale ble delvis renset ved kolonnekromatografering; eluering med etylacetat:heksan (6:4) ga det angitte materiale (5,25 g); MS: 238 (M-99); NMR: 1,6-1,7 (m,2), 2,0-2,1 (m,2), 3,4 (br,2), 4,0-4,1 (br,2), 5,2 (s,l), 7,2-7,4 (m,5), 7,5 (m,l), 7,7 (m,l), 7,9 (m,l).
b. 3-Oksospiro[isobenzofuran-1(3H),4 '-piperidin] . Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.d., bortsett fra at det ble anvendt 1'-benzyloksykarbonyl-3-okso-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]; MS: 204; NMR: 1,6-1,7 (m,2), 2,0-2,1 (m,2), 3,0-3,2 (m,4), 7,4 (d, J=7,l), 7,5 (d,
t, J1=7,5, J2=0,9, 1), 7,7 (m,l), 7,9 (m,l).
c. Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]. En løsning av litiumaluminiumhydrid (7,5 ml IM i eter) fortynnet med 35 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og tilsatt til en suspensjon av 3-oksospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] (0,38 g) i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran inneholdende bortrifluorid-eterat (6,9 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter dette tidsrom, ble reaksjonsblandingen avkjølt i is og behandlet med 5% HCl (8 ml) fulgt av vann (8 ml). Etter konsentrering under redusert trykk, ble reaksjonsblandingen
behandlet med konsentrert HCl (8 ml), oppvarmet til tilbakeløp og avkjølt til romtemperatur, pH ble justert til 5 ved tilsetting av natriumhydroksydløsning og det ble ekstrahert med eter. Den vandige fase ble gjort basisk (pH 11) med natriumhydroksyd og ekstrahert med to porsjoner diklormetan. Diklormetan- fasen ble tørket og inndampet, hvorved man fikk det angitte produkt (0,28 g), som ble anvendt i neste trinn uten
ytterligere rensing; MS: 190; NMR: 7-1,1,9 (m,4), 2,9-3,1 (m,4), 5,1 (s,2), 7,1-7,3 (m,4).
Eksempel 24. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-(3-oksospiro[isobenzo-furan-1(3H),4'-piperidin]-1'-yl)butyl]-N-metylbenzamidhydro-klorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 3-okso-spiro [isobenzof uran-1 (3H) , 4 ' -piperidin] (fremstilt som beskrevet i eksempel 23.b.). Omdannelse til hydroklorid-saltet ga et hvitt faststoff, smp. 163-168°C; MS: 537; NMR (CD3OD) : 2,0 (b,3), 2,3 (m,l), 2,6 (m,2), 2,8 (s,2), 3,0 (m,2), 3,2-3,4 (m,3), 3,5-3,9 (m,5). Analyse med hensyn til C30H30Cl2N2O2.1, 0 HCl.0,5 H20: Beregnet: C 61,81; H 5,53; N 4,81; Funnet: C 61,55; H 5,54; N 4,91.
Eksempel 25. N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(4-N-metylkarbamoyl-fenyl)piperidin] butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(4-N-metylkarbamoylfenyl)piperidin. Kromatografering med diklormetan :metanol, fulgt av omdannelse til hydroklorid-saltet, ga et hvitt faststoff; smp. 247-249°C; MS: 552; NMR (CD30D): 2,0-2,3 (m,6), 2,7-3,5 (m,3), 3,5-3,9 (m,4), 7,0 (br,l), 7,2 (m,2), 7,3-7,6 (m,7), 7,8 (d, J=8, 2). Analyse med hensyn til C31H35C12N302.1, 0 HCl. 1,0 H20: Beregnet: C 61,34; H 6,31; N 6,92; Funnet: C 61,43; H 6,12; N 6,93.
Mellomproduktet 4-(4-N-metylkarbamoylfenyl)piperidin ble fremstilt som følger.
a. 4-Brombenzoylklorid. En blanding av 4-brombenzosyre (5
g) og tionylklorid (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer og deretter omrørt
ved romtemperatur i 16 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform og inndampet. Resi-
duet ble behandlet med toluen og inndampet, og prosessen ble gjentatt tre ganger. Produktet ble oppnådd som faststoff (5,63 g); MS: 221; NMR: 7,5 (m,2), 7,9-8,1 (m,2).
b. 4-Brom-N-metylbenzamid. En løsning av 4-brombenzoylklorid (5,6 g) i 50 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med vandig metylamin (5 ml 40%). Etter at tilsettingen var fullstendig, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med 10% HCl, fulgt av natriumkarbonat. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping, fikk man et hvitt faststoff (4,64 g); MS: 214; NMR: 3,0 (d, J=5, 3), 6,2 (br,l), 7,5-7,6 (m,2), 7,6-7,7 (m,2). c. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(4-N-metylkarbamoyl-fenyl) piperidin. Den angitte forbindelse ble oppnådd under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.b., bortsett fra at det ble anvendt 4-brom-N-metylbenzamid. Dette materiale ble renset ved kolonnekromatografering; eluering med heksan:etylacetat (1:1) ga det angitte produkt; MS: 369; NMR: 1,7 (m,2), 2,0 (br,2), 2,2 (s,l), 3,0 (d, J=5, 3), 3,3 (br,2), 4,1 (br,2), 6,2 (d, J=4, 1), 5,1 (s,2), 7,3-7,4 (m,5), 7,5 (d, J=8, 2), 7,7 (d, J=8, 2).
d. 4-(4-N-Metylkarbamoylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(4-N-metylkar-bamoylf enyl) piperidin (0,37 g) i 7,7 ml trifluoreddiksyre ble behandlet med 8,0 ml trietylsilan og oppvarmet under tilbake-løp i 16 timer. Etter dette tidsrom, ble det flyktige materiale destillert fra under redusert trykk, og det resulterende residuum ble suspendert i heksan, hvorved man fikk det angitte produkt som faststoff (0,3 g) sammen med en forurensning; MS: 219; NMR: 1,7-1,9 (m,2), 1,9 (br,2), 2,8 (m,3), 2,9-3,0 (m,4), 7,3 (d, J=4, 2), 7,5-7,6 (m,2). Ytterligere topper svarende til forurensningene kunne sees.
e. 4-(4-N-Metylkarbamoylfenyl)piperidin. En blanding av 4-(4-N-metylkarbamoylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,3 g), tioanisol (0,58 ml), metanol 15 ml, konsentrert HCl (0,25 ml)
og platinaoksyd (5 mg) ble hydrogenert (hydrogentrykk 3,4 bar) i 16 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom diatoméjord, inndampet og renset ved kromato-graf ering. Eluering med diklormetan:metanol:trietylamin (8:2:0,5) ga det angitte produkt som et gult faststoff (0,19 g). MS: 219; NMR: 1,2 (m, d, 2), 1,5-1,8 (m,2), 2,5-2,7 (m,3), 2,7 (d, t, J=4, 2), 3,0 (d, J=12, 2), 7,3 (d, J=8, 2),
7, 76 (d, J=8, 2) , 8,36 (b, 1) .
Eksempel 26. (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(2-fluor-pyrid-3-yl)piperidin og (S)-N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobu-tyl]-N-metylbenzamid. Omdannelse til hydroklorid-saltet ga et hvitt faststoff; smp. 74-95°C; MS: 514; NMR (CD3OD): 1,9-2,3 (b,6), 2,7-3,2 (m,9), 3,4-3,9 (m,4), 7,0-7,2 (m,3), 7,3-7,4 (m,5), 7,6 (m,2), 7,8-7,9 (t, J=8, 1), 8,1 (d, J=4, 1). Analyse med hensyn til C28H30Cl2FN30.1, 0 HCl. 0 , 5 H20: Beregnet: C 60,06; H 5,76; N 7,50. Funnet: C 60,13; H 6,06; N 7,02.
Mellomproduktet 4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidin ble fremstilt som følger: a. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-fluorpyrid-3-yl)-piperidin. Til en løsning av litiumdiisopropylamid (0,31 mol) i 3 00 ml vannfri tetrahydrofuran:heksan ved -78°C ble det tilsatt en løsning av 2-fluorpyridin (24,6 ml) i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -50°C, ble avkjølt tilbake til -74°C og behandlet dråpevis med en løsning av litiumbromid (55,5 g) og 1-benzyloksykarbonyl-4-oksopiperidin (55,5 g) i 300 ml vannfritt tetrahydrofuran slik at temperaturen i reaksjonsblandingen forble under -70°C.
Etter at tilsettingen var fullstendig, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -30°C, og den ble deretter behandlet med vann. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med to porsjoner eter. Blandede organiske faser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk råproduktet. Dette materiale ble renset ved kolonnekromatografi, hvorved man fikk det rene produkt.
b. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-fluorpyrid-3-yl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidin (3,3 g) i 50 ml diklormetan ble avkjølt til 0°C og behandlet med 10 ml pyridin fulgt av tionylklorid (0,80 ml) . Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og behandlet med natriumkarbonatløsning. Ekstrahering med to porsjoner diklormetan, tørking av den organiske fase med natriumsulfat og inndamping ga råproduktet. Dette materiale ble renset ved kromatografering; eluering med heksan:etylacetat (4:1) ga det angitte materiale (2,35 g); MS: 313; NMR: 2,5 (br,2), 3,7 (t, J=5,6, 2), 4,1-4,2 (d, d, J^.5,6, J2=2,7, 2), 5,2 (s,2), 6,0 (br,l), 7,2 (m,l), 7,3-7,4 (m,5), 7,6-7,7 (m,l), 8,1 (d, d, J1=3,4, J2=l,4, 1) . c. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(2-fluorpyrid-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,04 g) i 50 ml etanol ble behandlet me,d platinaoksyd (0,22 g) , og blandingen ble hydrogenert (3,4 bar hydrogentrykk) i 16 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en pute av diatoméjord, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk det angitte materiale som et hvitt faststoff (2,0 g); MS: 315; NMR: 1,6 (br,2), 1,8-1,9 (d, J=14, 2), 2,8-3,1 (m,3), 4,3 (b,2), 5,1 (s,2), 7,1-7,2 (m,l), 7,2-7,4 (m,5), 7,6 (m,l), 8,1 (m,l). d. 4-(2-Fluorpyrid-3-yl)piperidin. En løsning av 1-benzyloksykarbonyl-4-(2-fluorpyrid-3-yl)-piperidin (0,36 g) i 5 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 0 minutter og inndampet. Det således oppnådde residuum ble oppløst i kloroform og inndampet. Etter gjentakelse av denne prosess tre ganger, fikk man det angitte produkt som en olje (0,64 g) ; MS: 181; NMR: 1,6-2,1 (m,4), 3,0-3,4 (m,5), 7,2-7,5 (m,2), 7,8-7,9 (m,4), 8,1 (m,l), 8,2-8,8 (br,2).
Eksempel 21 . (S)-N-[2-(3,4-Diklorfenyl)-4-[4-(2-pyridyl)-piperidin]butyl]-N-metylbenzamidhydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremstilling), bortsett fra at det ble anvendt 4-(2-pyridyl) piperidin og (S) -N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-N-metylbenzamid. Omdannelse til hydroklorid-saltet ga et hvitt faststoff; smp. 200-202°C; MS: 496; NMR: 2,14 (b,8), 2,7 (s,3), 3,4-3,9 (m,8), 6,9-7,7 (m,12), 8,16 (m,l), 8,68 (m,l), 10,4 (br,l). Analyse med hensyn til C28H31C12N30. 2 , 0 HCl. 0,5 H20: Beregnet: C 58,14; H 5,92; N 7,26. Funnet: C 58,00; H 5,90; N 7,56.
Mellomproduktet 4-(2-pyridyl)piperidin ble fremstilt som følger: a. l-Benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-pyridyl)piperidin. Til en løsning av 2-brompyridin (1,58 g) i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ved -78°C ble det tilsatt tert.-butyllitium (6,5 ml 1,7 M), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time. Etter dette tidsrom ble en løsning av 1-benzyloksykarbonyl -4 -oksopiperidin (2,34 g) i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved -78°C i ytterligere 1 time. Ved oppvarming av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble vandig ammoniumklorid tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk råproduktet. Dette materiale ble renset ved kolonnekromatografering; eluering med 1:1 heksan:etylacetat ga det angitte produkt (1,0 g); MS: 313; NMR: 6,63 (m,3), 1,94 (m,2), 3,37 (m,2), 4,13 (m,2). b. l-Benzyloksykarbonyl-4-(2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. En løsning av l-benzyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-pyridyl)piperidin (0,8 g) i 20 ml diklormetan ved 0°C ble behandlet med pyridin (2 ml), fulgt av tionylklorid (0,22 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med en løsning av kobbersulfat, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk råmaterialet. Dette materiale ble renset ved kolonnekromatografering; eluering med 1:1 heksan:-etylacetat ga det angitte produkt (0,48 g); MS: 295; NMR: 2,67 (m,2), 3,74 (m,2), 4,2 (m,2), 5,18 (s,2), 6,6 (m,l), 7,18 (m,l), 7,36 (m,6), 7,68 (m,l), 8,56 (m,l). c. 4-(2-Pyridyl)piperidin. Den angitte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.c, bortsett fra at det ble anvendt 1-benzyloksykarbonyl-4-(2-pyridyl)-1,2,3,6 -tetrahydropyridin. MS: 163; NMR: 1,66 (m,2), (2,0 (m,2), 2,4 (m,2), 2,7 (m,2), 3,7 (m,l). Tilstedeværelse av en forurensning kunne også sees.
Eksempel 28. Det følgende illustrerer representative farma-søytiske doseringsformer som kan anvendes for terapeutisk eller forebyggende administrering av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (i det følgen-de omtalt som "forbindelse X"):
Man vil forstå at de ovennevnte farmasøytiske blandinger kan varieres ifølge velkjente farmasøytiske teknikker for tilpassing av forskjellige mengder og typer aktiv bestanddel, "forbindelse X". Aerosolen (iv) kan anvendes i forbindelse med en standard-aerosolfordelingsanordning for målt dose.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen I hvor R2 og R<3> hver er hydrogen eller R<2> er hydrogen og R<3> er hydroksy; og R<4> er fenyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra hydroksy, (1-6C)alkoksy, (l-6C)alkyltio, (1-6C)alkylsulfinyl eller (1-6C)alkylkarbamoyl; eller en oksadiazol-, imidazol- eller pyridylring eventuelt substituert med halogen, (l-6C)alkyl eller (1-6C)alkoksykarbonyl, eller R3 er hydrogen og R<2> og R<4> sammen med et diradikal X<1> og piperidin-4-karbonet som de er bundet til, danner en spirocyklisk ring hvor R<4> er fenyl som er knyttet til R2 ved et orto-substituent-diradikal X<1> hvor diradikalet X<1> er metylen eller karbonyl; og R2 er oksy; bortsett fra en forbindelse hvor R<2> og R<3> hver er hydrogen og R4 er usubstituert fenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fremstilt med en syre som gir et fysiologisk akseptabelt anion.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> og R3 hver er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptablet salt derav.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4> er fenyl som bærer en hydroksy-substituent.
4. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er hydrogen, R<3> er hydroksy som er trans i forhold til R<4>, og R<4> er fenyl som kan bære en metoksy-, hydroksy-, metyltio- eller metylsulfinyl-substituent.
5. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er hydrogen og R<2> og R<4>, sammen med et diradikal X<1> og piperidin-4-karbonet som de er bundet til, danner en spirocyklisk ring hvor R4 er fenyl som er knyttet til R2 ved et orto-substituent-diradikal X<1>, hvor diradikalet X<1> er metylen eller karbonyl; og R<2> er oksy.
6. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den substituerte piper i-din-del i forbindelsen med formel I er valgt blant 4 -(2-metoksyfenyl)piperidino, 4 -(3-metoksyfenyl)piperidino, 4-(4-metoksyfenyl)piperidino, 4-(2-hydroksyfenyl)piperidino, 4-(3-hydroksyfenyl)piperidino, 4-(4-hydroksyfenyl)piperidino, 4-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)piperidino, 4-(4-etoksykar-bonylimidazol-2-yl)piperidino, 4 -(3-pyridyl)piperidino, 4-(2-pyridyl)piperidino, 4-(2-fluorpyrid-3-yl)piperidino, (3R<*>,4R<*>)-3-hydroksy-4-fenyl-piperidino, (3S,4S)-3-hydroksy-4-fenyl-piperidino, 4-(2-metyltiofenyl)piperidino, 4-(4-metyltiofenyl)piperidino,4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidino, 4-(4-metylsulfinylfenyl)-piperidino, 4-(2,4-dihydroksyfenyl)-piper-idino, 4-(2,5-dimetoksyfenyl)piperidino, 4-(2,5-dihydroksy-fenyl)piperidino, spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidino]-1'-yl, 3-oksospiro[isobenzoforan-1(3H),4'-piperidino]-1'-yl og 4 -(4-N-metylkarbamoylfenyl)piperidino.
7. Forbindelse karakterisert ved formel I hvori R<2> og R<3> hver er hydrogen og R4 er fenyl som bærer en metyltio- eller metylsulfinyl-substituent; eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den substituerte piperidin-del i forbindelsen med formel I er valgt blant 4-(4-metyl-tiof enyl) piperidino, 4-(2-metylsulfinylfenyl)piperidino og 4-(4-metylsulfinylfenyl)piperidino.
9. Forbindelse med formel I karakterisert ved at R<2> og R3 hver er hydrogen og R<4> er pyridy1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R<4> er 3-pyridyl.
11. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, og en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-10.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom hvor NKA inngår og antagonisme av dens virkning er ønskelig.
13. Forbindelse med formel II, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at R2 og R<3> hver er hydrogen og R<4> er valgt blant 2-metylsulfinylfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-metylsulfinylfenyl og 3-pyridyl.
NO941906A 1993-05-24 1994-05-20 1-substituerte 4-arylpiperidiner, mellomprodukter til fremstilling derav, farmasöytiske blandinger på basis derav, og anvendelse av dem NO300325B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310713A GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-05-24 Aryl substituted heterocycles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO941906D0 NO941906D0 (no) 1994-05-20
NO941906L NO941906L (no) 1994-11-25
NO300325B1 true NO300325B1 (no) 1997-05-12

Family

ID=10736057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO941906A NO300325B1 (no) 1993-05-24 1994-05-20 1-substituerte 4-arylpiperidiner, mellomprodukter til fremstilling derav, farmasöytiske blandinger på basis derav, og anvendelse av dem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5654299A (no)
EP (1) EP0630887B1 (no)
JP (1) JP3140294B2 (no)
CN (1) CN1061977C (no)
AT (1) ATE182583T1 (no)
AU (1) AU673063B2 (no)
CA (1) CA2124048A1 (no)
DE (1) DE69419667T2 (no)
DK (1) DK0630887T3 (no)
ES (1) ES2135543T3 (no)
FI (1) FI942381A (no)
GB (2) GB9310713D0 (no)
GR (1) GR3030875T3 (no)
HU (2) HU221295B1 (no)
IL (3) IL109734A (no)
NO (1) NO300325B1 (no)
NZ (1) NZ260566A (no)
RU (1) RU2141947C1 (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
AU708738B2 (en) * 1996-02-21 1999-08-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel substituted N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol- 2-yl){1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
ES2184992T3 (es) * 1996-02-21 2003-04-16 Aventis Pharma Inc N-metil-n-(4-piperinin-1-il)-2-(aril)butil)benzamidas sustituidas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CA2214288C (en) * 1996-09-18 2006-07-18 Lonza Ag Process for the preparation of 1-acyl-4-arylpiperidines
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
SK7602000A3 (en) * 1997-11-21 2001-01-18 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
US6489344B1 (en) 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6365602B1 (en) 1998-07-10 2002-04-02 Astra Zeneca Ab N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9924141D0 (en) * 1998-10-30 1999-12-15 Zeneca Ltd Treatment of gastric asthma
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
KR100548854B1 (ko) * 2000-05-26 2006-02-02 화이자 인코포레이티드 Ｃｃｒ5 조절제로서의 트리아졸릴 트로판 유도체
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
SE0103795D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
CA2503720A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
US20040265238A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2185544B1 (en) 2007-07-19 2014-11-26 Cymabay Therapeutics, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 for the treatment of diabetes and metabolic disorders
AU2009271414A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Metabolex, Inc. Aryl GPR119 agonists and uses thereof
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
WO2011163090A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1061977C (zh) 2001-02-14
DK0630887T3 (da) 2000-03-06
FI942381A (fi) 1994-11-25
GR3030875T3 (en) 1999-11-30
US5654299A (en) 1997-08-05
ES2135543T3 (es) 1999-11-01
HU221295B1 (en) 2002-09-28
HU9802402D0 (en) 1998-12-28
HU216845B (hu) 1999-09-28
AU673063B2 (en) 1996-10-24
NZ260566A (en) 1996-07-26
RU2141947C1 (ru) 1999-11-27
NO941906L (no) 1994-11-25
NO941906D0 (no) 1994-05-20
IL120895A0 (en) 1997-09-30
CN1098094A (zh) 1995-02-01
FI942381A0 (fi) 1994-05-23
EP0630887B1 (en) 1999-07-28
IL120895A (en) 1998-09-24
GB9409138D0 (en) 1994-06-29
DE69419667D1 (de) 1999-09-02
IL109734A (en) 1998-09-24
EP0630887A1 (en) 1994-12-28
HU9401543D0 (en) 1994-08-29
JPH06340625A (ja) 1994-12-13
JP3140294B2 (ja) 2001-03-05
GB9310713D0 (en) 1993-07-07
CA2124048A1 (en) 1994-11-25
IL109734A0 (en) 1994-08-26
AU6320394A (en) 1994-12-15
DE69419667T2 (de) 2000-04-06
ATE182583T1 (de) 1999-08-15
HUT70445A (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300325B1 (no) 1-substituerte 4-arylpiperidiner, mellomprodukter til fremstilling derav, farmasöytiske blandinger på basis derav, og anvendelse av dem
US5521199A (en) Piperidinyl compounds as neurokinin receptor antagonists
EP0667858B1 (en) 4-carboxoamido piperidine derivatives, intermediates and use as neurokinin antagonists
AU677091B2 (en) Heterocycles useful as neurokinin antagonists
EP0709376A2 (en) Therapeutic compounds
JP3819934B2 (ja) ニューロキニンａアンタゴニストとしての環状アミド誘導体
EP0726893A1 (en) Novel 4-piperidinyl substituted lactames as neurokinin 2 receptor antagonists for the treatment of asthma
US5436255A (en) Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
JPH0768214B2 (ja) 神経安定性３−ピペリジノ−４−ヒドロキシクロマン誘導体
EP0680962B1 (en) Heterocyclic compounds
EP0733051A1 (en) Bicyclic heterocycles as neurokinin a antagonists
US6008223A (en) Therapeutic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2003