HU216845B - Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra - Google Patents

Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU216845B
HU216845B HU9401543A HU9401543A HU216845B HU 216845 B HU216845 B HU 216845B HU 9401543 A HU9401543 A HU 9401543A HU 9401543 A HU9401543 A HU 9401543A HU 216845 B HU216845 B HU 216845B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperidino
piperidine
phenyl
formula
compounds
Prior art date
Application number
HU9401543A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401543D0 (en
HUT70445A (en
Inventor
Robert Toms Jacobs
Ashokkumar Bhikkappa Shenvi
Original Assignee
Zeneca Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd. filed Critical Zeneca Ltd.
Priority to HU9802402A priority Critical patent/HU221295B1/hu
Publication of HU9401543D0 publication Critical patent/HU9401543D0/hu
Publication of HUT70445A publication Critical patent/HUT70445A/hu
Publication of HU216845B publication Critical patent/HU216845B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány (I) általánős képletű új vegyületekre, azők előállításáraés az azőkat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vőnatkőzik. Aképletben R2 és R3 jelentése hidrőgénatőm, vagy R2 jelentése hidrőgénatőm és R3 jelentése hidrőxilcsőpőrt, ésűgyanakkőr R4 jelentése fenilcsőpőrt, amely adőtt esetben egy vagy két 1–5szénatőmős alkőxi-, 1–5 szénatőmős alkil-tiő-, 1–5 szénatőmős alkil-szűlfőnil-, 1–5 szénatőmős alkil-szűlfinil-, (1–5 széna őmős alkil)-karbamőil- és/vagy hidrőxilcsőpőrttal szűbsztitűálva lehet, vagypiridilcsőpőrt vagy valamely szénatőmján át kapcsőlódóimidazőlilcsőpőrt, amely csőpőrtők szénatőmjáhőz/szénatőmjaihőz adőttesetben kapcsőlódó szűbsztitűens halőgénatőm vagy (1–5 szénatőmősalkőxi)- arbőnil-csőpőrt lehet, vagy szénatőmján át kapcsőlódóőxadiazőlil-csőpőrt, amely a másik szénatőmján 1–5 szénatőmősalkilcsőpőrttal lehet szűbsztitűálva, vagy R3 hidrőgénatőmőt jelent, és űgyanakkőr R2 és R4 együtt egy spirőkőndenzált izőbenzőfűran-1-il-csőpőrtőtalkőt, amely a 3-as helyzetben őxőcsőpőrttal lehet szűbsztitűálva,azzal a feltétellel, hőgy ha R2 és R3 egyaránt hidrőgénatőmőt jelent,R4 csak szűbsztitűálatlan fenilcsőpőrttól eltérő lehet. Ezek avegyületek neűrőkinin-antagőnista hatással rendelkeznek, és agyógyászatban hasznősíthatók. ŕ

Description

A találmány új, arilcsoporttal szubsztituált heterociklusos vegyületekre, pontosabban új l-(szubsztituált)-4aril-piperidin-származékokra vonatkozik. Ezek a vegyületek a „neurokininek” gyűjtőnéven ismert endogén neuropeptid tachykininek egy vagy több képviselőjének farmakológiai hatásait antagonizálják, és hatásukat elsősorban a neurokinin 2 (NK2) receptoron fejtik ki. Az új, arilcsoporttal szubsztituált heterociklusos vegyületek minden olyan élettani területen felhasználhatók, ahol szükség van a neurokininek antagonizálására. Ennek megfelelően a vegyületek például olyan betegségek vagy rendellenességek - köztük az asztma és hasonló állapotok - kezelésére alkalmasak, amelyekben az NK2-receptomak szerepe van. A találmány továbbá az új arilcsoporttal szubsztituált heterociklusos vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, azok felhasználási módjaira, valamint az új arilcsoporttal szubsztituált heterociklusos vegyületek előállítására és gyártásközi intermediereire vonatkozik.
Az emlős-neurokininek a peptid-neurotranszmitterek egyik osztályát alkotják, amelyek a perifériális és a központi idegrendszerben találhatók. A három alapvető neurokinin a P szubsztancia (SP), a neurokinin A (NKA) és a neurokinin Β (NKB), amelyek közül legalább az NKA-nak az N-terminális peptidrészen meghosszabbított változatai is léteznek. A receptorokat - az SP, NKA, illetve NKB neurokinin-agonistákra vonatkozó relatív szelektivitásuk alapján - a következő három csoportba sorolják: neurokinin 1 (NK1), neurokinin 2 (NK2), illetve neurokinin 3 (NK3) receptorok. A perifériás idegrendszerben az SP és az NKA a C-afferens érzőneuronokban lokalizálódnak (ezekre a neuronokra a C-rostok néven ismert velőtlen idegvégződések jellemzőek), és a C-afferens érzőneuronok szelektív depolarizálásának vagy a C-rostok szelektív ingerlésének hatására szabadulnak fel. A C-rostok a légutak hámrétegében helyezkednek el. Ismert, hogy a tachykininek olyan alapvető hatásokat idéznek elő, amelyek jó egyezést mutatnak az asztmás betegeken észlelt tünetek nagy részével. Az emlősök légutaiban felszabaduló vagy oda bevezetett tachykininek hatására például hörgő-összehúzódás és értágulás lép fel, fokozódik a mikrovaszkuláris permeabilitás, és aktiválódnak a hízósejtek. Ennek megfelelően a tachykinineknek szerepük van az asztma kórélettanában és az asztmásokon észlelt légúti hiperreaktivitásban, és a felszabadult tachykininek hatásának gátlása hasznos lehet az asztma és a hasonló rendellenes állapotok kezelésében.
A szakirodalomban már ismertettek peptid típusú NK2-antagonistákat. így például az L - 659 877 megjelölésű gyűrűs hexapeptidet szelektív NK2-antagonistaként ismertették.
A szakirodalomban - így a 428434 és 474561 számú európai közzétételi iratban és az utóbbinak megfelelő 5 236 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban - nem peptid típusú NK2-antagonistákat is ismertettek. A 428434 számú európai közzétételi irat a 4-es helyzetben szubsztituált olyan piperidino- és piperazinoszármazékokat ismertet, amelyekben a nitrogéntartalmú gyűrű 4-es helyzetéhez szénatom közvetítésével meghatározott arilcsoportok kapcsolódnak, és a közvetítő szénatomhoz további szubsztituensként hidroxil-, oxo- vagy dialkil-amino-alkoxi-iminocsoport kapcsolódhat, vagy a közvetítő szénatom kettős kötéssel kapcsolódhat a piperidinocsoport 4-es helyzetű szénatomjához. Előnyös csoportként említik az egyik külön igényelt vegyületben a 4-benzil-piperidino-csoportot. Az 1992. márciusában közzétett 474561 számú európai közzétételi irat (és az annak megfelelő szabadalmi leírások) a nem peptid típusú NK2-antagonisták között olyan 4,4-diszubsztituált piperidinoszármazékokat ismertetnek, amelyekben (a) a 4-es helyzethez kapcsolódó szubsztituensek egyike adott esetben egy vagy több hidrogén-, hidroxil-, halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- és/vagy 1-4 szénatomos alkilszubsztituenst hordozó fenil-, piridil- vagy tienilcsoport, és ugyanakkor (b) a 4-es helyzethez kapcsolódó másik szubsztituens számos csoport, előnyösen hidroxil-, acetoxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport lehet, vagy (c) a másik szubsztituens a hozzá kapcsolódó szénatom és a heterociklusos gyűrű szomszédos szénatomja között elhelyezkedő kettős kötést jelent. A 474 561 számú európai közzétételi irat különösen előnyös vegyületként említi az N-[4-(4-/acetil-amino/-4fenil-piperidino)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metilbenzamidot racemát vagy bármelyik enantiomer formájában. A későbbiekben a vegyület (S)-izomerét jelölték meg az előnyösebb enantiomerként; ez az anyag SR 48968 kódjelzéssel vált ismertté. A 474561 számú európai közzétételi irat egyetlen példát közöl olyan vegyületre, amelyben a 4-es helyzetű második szubsztituens a fenti (c) pontban megadottnak megfelelő vegyértékkötés: ez a 41. példában ismertetett N-[2-(3,4-diklórfenil)-4-(4-/3-(trifluor-metil)-fenil/-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-N-metil-2-tiofén-karboxamid.
Vizsgálataink során felismertük, hogy egy sor, a 428434 és 474561 számú európai közzétételi iratban megadottaktól eltérő módon szubsztituált piperidinovegyület NK2-antagonista hatással rendelkezik. Az általuk felismert nempeptid típusú NK2-antagonisták egyik csoportját azok a „monoszubsztituált” piperidinoszármazékok alkotják, amelyekben a piperidinogyűrű 4-es helyzetéhez egyetlen szubsztituensként valamely, a későbbiekben ismertetendő aril- vagy heteroarilcsoport kapcsolódik. Azt tapasztaltuk például, hogy az 1. példában leírt 4-fenil-piperidino-vegyület mind a későbbiekben ismertetendő „A” vizsgálatban (in vitro körülmények között végzett szűrővizsgálat), mind pedig a „B” vizsgálatban (funkcionális vizsgálat) erős NK2-antagonista hatást fejtett ki. Ezen felismerésünk után, azonban még a jelen bejelentés elsőbbségét megalapozó 9310713.4 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünk benyújtása (azaz 1993. május 24.) előtt további nem peptid típusú tachykinin-antagonista anyagok kerültek ismertetésre az 512 901, 512902 és 515 240 számú európai közzétételi iratokban és az azoknak megfelelő más külföldi bejelentésekben, köztük az 1992. november 4-én közzétett 2 067 877, 2 067 834, illetve 2 067 924 számú kanadai szabadalmi bejelentésekben. Az 512901 számú európai közzétételi irat az általunk felismert vegyületcsoporttól
HU 216 845 Β szerkezetileg eltérő vegyületeket ismertet, köztük olyan 4,4-diszubsztituált piperidino-származékokat is, amelyekben a 4-es helyzethez a 474561 számú európai közzétételi irat fenti elemzésénél az (a) pontban meghatározott arilcsoport kapcsolódik egyik szubsztituensként, míg a 4-es helyzethez kapcsolódó másik szubsztituens a 474561 számú európai közzétételi irat fenti elemzésénél a (b) és (c) pontban megadott szubsztituenseknek felel meg. Ezenkívül az 512 901 számú európai közzétételi irat általánosságban olyan, a 4-es helyzetben monoszubsztituált 4-aril-piperidino-származékokat is megemlít, ahol a 4-es helyzetű szubsztituens a 474561 számú európai közzétételi irat fenti elemzésénél az (a) pontban meghatározott arilcsoportoknak felel meg; ilyen vegyületekre azonban az 512901 számú európai közzétételi irat nem közöl példát. A piperidinocsoport 4-es helyzetében egyetlen szubsztituenst hordozó vegyületek közül az 512901 számú európai közzétételi irat csak a 4benzil-piperidino-származékokra (azaz a 428 434 számú európai közzétételi iratban előnyösnek deklarált molekularészt tartalmazó vegyületekre) közöl példákat; ezekben a vegyületekben azonban az arilcsoport közvetítőatomon keresztül kapcsolódik a piperidinogyűrűhöz. Noha az 512901 számú európai közzétételi irat olyan vegyületekre is közöl példákat, amelyekben a piperidinogyűrű 4-es helyzetéhez aril- (fenil-) szubsztituens kapcsolódik, a példákban ismertetett vegyületek mindegyike egy további szubsztituenst (a 474561 számú európai közzétételi iratban előnyösnek deklarált hidroxil-, acetoxi-, illetve acetil-amino-csoportot) is tartalmaz a piperidinogyűrű 4-es helyzetében. Az 515 240 számú európai közzétételi irat a 428 434 számú európai közzétételi iratban megadottakhoz szerkezetileg közel álló vegyületeket ismertet, köztük a 4-es helyzetben szubsztituált olyan piperidinoszármazékokat is, amelyekben a piperidinogyűrű 4-es helyzetéhez heteroatom vagy szubsztituált heteroatom közbeékelésével kapcsolódik arilcsoport.
Edmonds-Alt X. és munkatársai a Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters 1993. április 19-én megjelent 3(5) (1993) számának 925-930. oldalán [ezt a közleményt a továbbiakban „Edmonds-Alt (1993)” közleményként említjük] az SR 48 968 kódjelű vegyület és néhány szerkezetileg hasonló származék farmakológiai profilját ismertetik. A közlemény igen közel áll a 474561 számú európai közzétételi irat tárgyköréhez. Az Edmonds-Alt (1993) közlemény az SR 48 968 kódjelű vegyületet NK2-antagonista hatású vegyületként említi, amelynek gátlási állandója (IQ a későbbiekben ismertetendő „A” vizsgálathoz hasonló, in vitro körülmények között végzett kötődési szűrővizsgálatban 0,5 nanomól. [Az Edmonds-Alt (1993) közleményben azt vizsgálták, hogyan gátolja az adott vegyület a l25I-NKA kötődését a patkány-duodenummembránból származó receptorhoz; az „A” vizsgálatban ugyanerre a célra 3H-NKA-t és rekombináns humán NK2-receptort használtunk.] Az Edmonds-Alt (1993) közlemény a jelen bejelentés 1. példájában ismertetett 4-fenil-piperidino-vegyületet is megemlít, és közli, hogy a vegyület Krértéke 100 nanomólnál nagyobb.
Jelen bejelentésünk elsőbbségi napja után jutott nyilvánosságra az 559538 számú európai közzétételi irat és az annak megfelelő más bejelentések, köztük az 1993. szeptemberében közzétett 2 090 785 számú kanadai szabadalmi bejelentés és az 1993. május 28-án közzétett P9300580 számú magyar szabadalmi bejelentés, amelyekben további 4-aril-piperidino-származékok kerültek ismertetésre. A 4-aril-piperidino-vegyületeket az 559538 számú európai közzétételi irat általánosságban kiindulási anyagokként ismerteti és igényli a megfelelő, kvatemerezett nitrogénatomot tartalmazó piperidinovegyületek előállításához. A piperidinogyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódó arilcsoportot az 559538 számú európai közzétételi irat a következőképpen határozza meg (d): fenilcsoport (amelyhez adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidrogén-, halogén-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi, 1-3 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-szubsztituens kapcsolódhat), 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, piridilcsoport vagy tienilcsoport. Az 559 538 számú európai közzétételi irat csak a 4-fenil-piperidino-vegyületre ad példát. Az 559 538 számú európai közzétételi irat azt is közli, hogy ezek a 4-aril-piperidino-vegyületek - különösen a 4-fenil-piperidino-származékok - a P szubsztancia hatásos antagonistái, és hatásukat a megfelelő receptoron fejtik ki. Ellentétben az Edmonds-Alt (1993) közleménnyel, amely a jelen bejelentés 1. példájában ismertetett benzamidvegyületet biológiailag hatástalannak minősíti, az 559538 számú európai közzétételi irat egy szubsztituált fenil-acetamid-származékot, éspedig az N-[2-(3,4diklór-fenil)-4-(4-fenil-piperidino)-butil]-N-metil-3-izopropoxi-fenil-acetamidot olyan vegyületként ismertet, amely nagy affinitással kötődik neurokinin-receptorokhoz. Az 559538 számú európai közzétételi irat azonban az ott példaszerűen ismertetett benzamid-, szubsztituált benzamid- és 4-fluor-l-naftoil-amid-vegyületekkel kapcsolatban ilyen hatást nem közöl, csak azt állítja, hogy ezek SP-antagonista hatásúak.
A fent idézett közlemények egyike sem közöl példát olyan (telített) piperidinovegyületekre, amelyek 4-es helyzetéhez egyetlen szubsztituensként heteroarilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport kapcsolódik.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik - a képletben
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport, és ugyanakkor
R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-tio-, 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-5 szénatomos alkil-szulfinil-, (1-5 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy piridilcsoport vagy valamely szénatomján át kapcsolódó imidazolilcsoport, amely csoportok szénatomjához/szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituens halogénatom vagy (1-5 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport lehet, vagy
HU 216 845 Β szénatomján át kapcsolódó oxadiazolil-csoport, amely a másik szénatomján 1-5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
R3 hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor
R2 és R4 együtt egy spirokondenzált izobenzofüran-1il-csoportot alkot, amely a 3-as helyzetben oxocsoporttal lehet szubsztituálva, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, R4 csak szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő lehet.
A találmány szerinti vegyületek külön csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, és R4 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív, racém és/vagy diasztereoizomer formában különíthetők el. Egyes vegyületek polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikailag aktív, diasztereoizomer, polimorf és sztereoizomer módosulatára és ezek keverékeire kiterjed, amelyek NK2-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek. Az optikailag aktív módosulatok előállítása (például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazó szintézissel), valamint a vegyületek NK2antagonista hatásának meghatározása (például a későbbiekben közlendő standard módszerekkel) szakember számára jól ismert.
Előnyös lehet az (I) általános képletű vegyületeket olyan formában felhasználni, amely a képleten csillaggal megjelölt szénatomon (S)-konfigurációjú módosulatot például legalább 95%-os, 98%-os vagy 99%-os optikai tisztaságban tartalmazza.
A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „1-5 szénatomos alkilcsoport” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra; így például a „propilcsoport” megjelölésen csak az egyenes láncú, míg az „izopropilcsoport” megjelölésen csak az elágazó láncú csoportot értjük. Hasonlóan értelmezzük az alkilcsoportokat tartalmazó egyéb csoportokat, például az alkoxi-, alkanoil- stb. csoportokat is. A „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói élettanilag elfogadható aniont szolgáltató savakkal képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik értékes csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, és R4 hidroxil-, metoxi- vagy metil-karbamoil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, különösen előnyösen hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek további értékes csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent, R3 az R4 csoporthoz viszonyítva transz-helyzetben elhelyezkedő hidroxilcsoportot jelent, és R4 adott esetben metoxi-, hidroxil-, metil-tiovagy metil-szulfínil-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot képvisel. Értékesek továbbá az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
A találmány szerinti vegyületek újabb értékes csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, R2 és R4 pedig együtt spirokondenzált izobenzofuran-l-il-csoportot alkot, amelynek 3-as helyzetéhez adott esetben oxoszubsztituens kapcsolódhat.
A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása olyan gyógyászati készítmények előállításához, amelyek az NKA működésére visszavezethető és az NKA hatásának antagonizálását igénylő betegségek vagy rendellenességek (például asztma és hasonló rendellenességek) kezelésében hasznosíthatók.
A találmány előnyös kiviteli alakjait képezik azok a vegyületek, amelyek a későbbiekben ismertetendő, in vivő körülmények között végrehajtott „C” vizsgálatban orális adagolás esetén meglepően jó eredményeket szolgáltattak.
A találmány előnyös kiviteli alakját képezik azok, a képleten csillaggal jelölt aszimmetriacentrum szempontjából RS- vagy - célszerűen - S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, R4 pedig metil-tio- vagy metil-szulfínilszubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent. Ezek a vegyületek optikai izomerek keverékei vagy egyedi izomerek lehetnek. A találmány előnyös kiviteli alakját képezi továbbá a jelen bekezdésben meghatározott (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása elsősorban olyan betegségek és rendellenességek (például asztma és hasonló rendellenességek) kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekben, ahol a betegség fellépésében az NKA szerepet játszik, és a kezeléshez szükség van az NKA hatásának antagonizálására. A találmány előnyös kiviteli alakját képezik továbbá a jelen bekezdésben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit és gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmány előnyös kiviteli alakját képezik továbbá azok, a képleten csillaggal megjelölt aszimmetriacentrum szempontjából RS- vagy - célszerűen - Skonfígurációjú (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, R4 pedig piridilcsoportot (célszerűen 3-piridilcsoportot) képvisel, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói. A találmány előnyös kiviteli alakját képezi továbbá a jelen bekezdésben meghatározott (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik fel4
HU 216 845 Β használása, elsősorban olyan betegségek és rendellenességek (például asztma és hasonló rendellenességek) kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekben, ahol a betegség fellépésében az NKA szerepet játszik, és a kezeléshez szükség van az NKA. hatásának antagonizálására. A találmány előnyös kiviteli alakját képezik továbbá a jelen bekezdésben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit és gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban ismertetjük. Ezek a vegyületek, amelyekben a képleten csillaggal megjelölt aszimmetriacentrum RS- vagy - célszerűen - S-konfigurációjú, valamint a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói a találmány további speciális kiviteli alakját képezik. Különösen előnyöseknek bizonyultak a 9., 13., 14., 15.,
16. és 17. példában (elsősorban a 14., 15. és 16. példában) említett (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például gyógyászatilag elfogadható aniont szolgáltató erős szervetlen vagy szerves savakkal - így sósavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsavval - képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a rokon szerkezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ezek a módszerek is a találmány tárgyát képezik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszereket az alábbiakban ismertetjük. Amennyiben mást nem közlünk, a felsorolandó képletekben az általános szimbólumok jelentése azonos a leírás bevezetőrészében közöltekkel.
(a) A (II) általános képletű piperidinvegyületeket a reduktív alkilezés körülményei között (III) általános képletű aldehidekkel alkilezzük. Az alkilezést előnyösen a reduktív alkilezés szokásos körülményei között, például az 1. példában leírtak szerint végezzük úgy, hogy magában a reakcióelegyben alakítjuk ki savkatalizált reakcióban a megfelelő imminumsót, majd alkoholos oldószerben, nátrium-ciano-bórhidrid felhasználásával elvégezzük a redukciót. A reduktív alkilezést megfelelő oldószerben, például metanolban, tetrahidrofuránban vagy savas vízben végezhetjük; redukálószerként például nátrium-ciano-bórhidridet vagy egyéb alkalmas redukálószert használhatunk. A reakciót általában -20 °C és 50 °C közötti, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületet rendszerint savaddíciós sója (például hidrokloridja) formájában különítjük el.
(b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek egyébként megfelelő, azonban R2 és R3 helyén egy további szén-szén vegyértékkötést tartalmazó vegyületek kettős kötését hidrogénezzük. A hidrogénezést rendszerint atmoszferikus nyomáson, palládium/csontszén katalizátorjelenlétében, savas, rövid szénláncú alkohollal készített oldatban végezzük. A terméket rendszerint savaddíciós sója - így az 1. példában közölt módon hidrokloridja - formájában különítjük el.
Esetenként a fentiekben ismertetett eljárások, illetve egyes műveleti lépéseik alatt a reagensek érzékeny csoportjait megfelelő védőcsoportokkal védeni kell. Ezeket a védőcsoportokat a végtermék kialakítása során lehasítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket élettanilag elfogadható elleniont szolgáltató savakkal reagáltatva vagy más alkalmas módszerekkel alakíthatjuk át gyógyászatilag alkalmazható sóikká.
A fenti eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagokat - amennyiben azok a kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők be - a heterociklusos vegyületek kémiájában szokásosan alkalmazott módszerekkel, az ismert rokon szerkezetű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokkal, a fent ismertetettekkel analóg módszerekkel, illetve a példákban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat például a 2. példában leírtakhoz hasonló eljárással állíthatjuk elő 4-piperidonból. Az eljárás műveleti lépései a következők: A gyűrűtag-nitrogénatomra szokásos védőcsoportot, például benzil-oxi-karbonil-csoportot viszünk fel; a kapott piperidonvegyületet megfelelő szerves fémvegyülettel, így R4Li vagy R4MgBr általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a kapott tercier alkoholt hidrogenolízisnek vetjük alá (reagensként például trifluor-ecetsavat és trietil-szilánt használhatunk közömbös oldószer, így diklór-metán jelenlétében), végül a nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoportot eltávolítjuk, és így a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Esetenként előnyösebb, ha a tercier alkoholt vízelvonásnak vetjük alá, majd az így kialakított kettős kötést hidrogénezzük. A (II) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a heteroarilcsoport palládiumkatalizált addíciójával is kialakíthatjuk a 9. példa (g)-(i) pontjaiban leírtakhoz hasonló módon. Egyes, R4 helyén heteroarilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításához előnyösebb piperidin-4-karbonsav-származékból vagy piperidin-4-karbonitrilből kiindulnak, amelyeken hagyományos módszerekkel (például a 7. és 8. példában leírtak szerint) alakíthatjuk ki a kívánt heteroaril-szubsztituenst. Kívánt esetben az R4 szubsztituenst más R4 szubsztituenssé alakíthatjuk. így például az R4 csoportban szereplő alkil-tio-szubsztituenst oxidációval alkil-szulfinilcsoporttá alakíthatjuk. Oxidálószerekként szokásos reagenseket használhatunk, köztük az alkil-tio-csoport királis alkil-szulfinil-csoporttá alakítására alkalmas királis oxidálószereket is. Az (Va) általános képletű 4-hidroxipiperidin-vegyületeket (amelyeket a fent ismertetett lépéssorozattal, azonban a hidrogenolízis elhagyásával alakíthatunk ki) a fenti (a) eljárásnál leírtakhoz hasonlóan alkilezhetjük (ΙΠ) vagy (IV) általános képletű vegyületekkel - alábbiakban Y kilépő csoportot jelent ekkor az (V) általános képletű kiindulási anyagokat kapjuk. Ilyen eljárást ismertet az 1. példa (h) lépése.
A (II) általános képletű vegyületek (és gyártási prekurzoraik) egy része új.
HU 216 845 Β
A (III) képletű aldehidet az I. reakcióvázlaton bemutatott és az 1. példa (a)-(g) pontjaiban leírt lépéssorozattal állíthatjuk elő. Az I. reakcióvázlaton kiindulási anyagként feltüntetett (VI) képletű nitril előállítása során 3,4-diklór-fenil-acetonitril anionját l-bróm-2-(2tetrahidropiranil-oxi)-etánnal (amit rendszerint úgy állítunk elő, hogy 2-bróm-etanolt erősen savas ioncserélő gyanta katalizátor jelenlétében dihidropiránnal reagáltatunk) reagáltatjuk. A kapott nitrilt redukcióval a megfelelő (VII) képletű aminná alakítjuk, majd ezt a vegyületet bázis jelenlétében benzoesavanhidriddel acilezzük. Az így kapott (VIII) képletű savamidot metil-jodiddal alkilezzük, majd a képződött acetált hidrolízissel a megfelelő (IX) képletű alkohollá alakítjuk. Az utóbbi vegyületből oxidációval alakítjuk ki a kívánt (III) képletű aldehidet.
A (IV) általános képletű alkilezőszereket ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a (IX) képletű alkoholból.
A csillaggal jelölt aszimmetriacentrumon S abszolút konfigurációjú (III), illetve (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) képletű vegyületből állíthatjuk elő. Az utóbbi vegyületet a II. reakcióvázlaton bemutatott és a 9. példa (a)-(f) pontjaiban leírt lépéssorozattal alakíthatjuk ki racém (VII) képletű vegyületből kiindulva. A (VII) képletű acetál hidrolízisével (X) képletű amint állítunk elő. Ezt a vegyületet D-borkősavas sójává alakítjuk, majd kristályosítással, átkristályosítással és az elkülönített anyag vizes bázissal végzett kezelésével elkülönítjük a (X) képletű vegyület S-enantiomerét. A kapott terméket klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, és a képződött karbamátot redukáljuk. Ekkor a (XI) képletű amint kapjuk S-enantiomer formájában. Ezt a vegyületet benzoil-kloriddal kezelve a (IX) képletű vegyület S-enantiomeréhez jutunk, amit S-konfigurációjú (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatunk, illetve amiből oxidációval állíthatjuk elő a (III) képletű vegyület S-enantiomerét. Oxidálószerként például oxalil-kloridot, dimetil-szulfoxidot és trietil-amint, illetve 1,1,1 -triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benzjodoxol3(lH)-ont (Dess-Martin-perjodinánt) használhatunk.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kiindulási anyagok előállítására még számos más lépéssorozat is alkalmazható, és kívánt esetben - a szintetikus módszerek és a jelen lévő csoportok figyelembevételével - a kiindulási anyagokhoz és a találmány szerinti termékekhez vezető reakciósorozatot megfelelően módosíthatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik (a továbbiakban gyűjtőnéven: „vegyületek”) biológiai aktivitását standard farmakológiai és klinikai vizsgálatokkal, köztük az Edmonds-Alt- (1993) közleményben és a korábban idézett európai közzétételi iratokban [így a 428 434 és 474561 számú európai közzétételi iratban (vagy .az 5 236 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban)] megadottakkal, valamint a következőkben ismertetendő módszerekkel határozhatjuk meg.
Neurokinin A (NKA) receptorokhoz való kötődés vizsgálata (,,A ” vizsgálat)
Vizsgáltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek-e az NK2-receptoron gátolni az NKA kötődését.
A vizsgálatokhoz egéreritroleukémia- (MEL) sejtekben kifejezett humán NK2-receptorokat használtunk MELsejthártyákat (MELM) alkalmazva, amelyek nagy affinitású és szelektív NK2-receptorokat hordoznak.
Az 1. ábrán a MEL sejt-kifejező pMEG3/hNK2R vektorszerkezet kialakítását mutatjuk be.
A 2. ábrán a GSE1417/hNK2R kifejező vektorszerkezet kialakítását mutatjuk be.
A 3. ábrán a humán NK2-receptor (hNK2R) MEL C88 sejtekben való kifejezésének folyamatát szemléltetjük.
A humán NK2-receptor (hNK2R) kifejezése MELsejtekben:
A heterológ fehérjék egéreritroleukémia- (MEL) sejtekben való kifejezéséhez a humán globin lókusz kontrolltartományt (LCR) használják [F. Grosveld és munkatársai: Cell 51, 975-986. (1987)]. A cDNS-eket a humán béta-globin-promotor és a humán béta-globingén második intronja közé illesztik, majd ezt a kifejezőkazettát az LCR-től lefelé helyezik el, és MEL-sejtekbe transzfektálják [M. Needham és munkatársai: Nucl. Acids Rés. 20, 997-1003. (1992)].
A humán NK2-receptor cDNS-t [A. Graham és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 777, 8-16. (1991)] humán tüdő-RNS-ből különítettük el polimeráz láncreakcióval, majd DNS-re szekvenciáitok. A humán NK2-receptor cDNS-t a béta-globin-promotort és a humán béta-globin-gén 3’-részét tartalmazó ingavektorba (pMEG3) szubklónoztok (1. ábra). A humán NK2-receptor cDNS-t Eco 0109-cel (5’-vég) és Bam ΗΙ-el (3’-vég) korlátoztuk. A hNK2R cDNS fragmenshez belső Hind III helyet és 3’-végállású Eco 0109 helyet tartalmazó oligonukleotid kapcsolóadaptert ligáltunk. A felső oligonukleotid szál szekvenciája 5’d(GCGCAAGCTTATGGG) (SEQ ID No. 1), míg az alsó oligonukleotid szál szekvenciája 5’d(GTCCCCATAAGCTTGCGC) (SEQ ID No. 2). Ezeket összeillesztettük, és standard módszerekkel a hNK2R fragmenshez ligáitok. Hind III-val végzett hasítás után a kapott fragmenst a pMEG ingavektor polikapcsolójában lévő Hind III és Bam Hl helyekbe klónoztok. A kapott vektor szerkezetét (pMEG3/hNK2R) restrikciós térképezéssel és a cDNS/vektor 5’-végi és 3’-végi kapcsolódásának szekvenciálásával igazoltok. Ezután a szerkezetet E. coli DH5a-ba transzformáitok, a plazmid DNS-t ismert módszerekkel izoláltok, és szerkezetét restrikciós térképezéssel és DNS-szekvenciálással igazoltok. Ezután a béta-globin-promotort, a humán NK2-receptor cDNS-t és a 3’ béta-globin-gén fragmenst hordozó Clal/Asp718 kazettát vágtunk ki, és ezt a pGSE1417 plazmidban lévő LCR alá szubklónoztok (2. ábra). A pMEG3/hNK2R szerkezetet Clal-el és Asp718-cal kihasítottuk, és közvetlenül a GSE1417 kifejező vektorban lévő Clal és Asp718 helyekbe (az LCR 3’-vége) klónoztuk. A GSE1417/hNK2R (13,9 kb) szerkezetét restrikciós térképezéssel igazoltok. MEL C88 sejteket [M. Antoniou: Methods Molecular Biology 7, 421-434. (1991)] Pvul-el linearizált pGSE1417/humán NK2-receptor DNS-el elektroporáltonk. Közvetlenül a transzfektálás után a sejteket tápta6
HU 216 845 Β lajjal 104 és 1O5 sejt/ml koncentrációra hígítottuk, és egy 24 mélyedéses tenyésztőlemez minden egyes mélyedésébe 1 -1 ml hígított sejtszuszpenziót mértünk be. 24 órával a transzfektálás után a stabil transzfektánsok szelektálása céljából a mélyedésekbe 1 mg/ml koncentráció eléréséig G418-at adagoltunk. 7-10 nappal a szelekciós közeg beadagolása után a tenyésztőlemezről egyedi kiónokat emeltünk ki, illetve a kiónok egyesítésével populációkat képeztünk. A transzfektált MEL/humán NK2-receptor sejtvonal elkülönítésének lépéseit a 3. ábrán szemléltetjük. A kifejezés vizsgálata céljából a sejteket 4 napig exponenciális növekedésben tartottuk, majd a differenciálódás - következésképpen a kifejezés - indukálására a sejtekhez 2 térfogat% végkoncentráció eléréséig dimetil-szulfoxidot (DMSO) adtunk.
nappal az indukálás után az mRNS és az NKA-megkötés vizsgálata céljából mintákat vettünk. Az eredmények azt mutatták, hogy az 1. számú klón fejezi ki a hNK2R-t a legnagyobb mértékben (hNK2R mRNS és specifikus NKA-megkötés alapján egyaránt). Ezt a kiónt elszaporítottuk, havi 20 literes méretekben ismert módon fermentáltuk, és az „A” vizsgálathoz használtuk fel.
A receptorhoz kötődés vizsgálata:
A nagy affmitású NK2-receptorokat tartalmazó MEL-sejtekből D. Aharony és munkatársai módszerével [Neuropeptides 23, 121-130. (1992)] készítettünk sejthártya-preparátumokat (MELM). Az idézett közleményben ismertetett módszert a következőkben módosítottuk: (1) A homogenizáló pufferoldathoz 1 mmol jód-acetamidot is adtunk. (2) A homogenizálást a közölt módon, azonban rövidebb ideig (egyszer 10 másodpercig) és kisebb sebességgel (10-es állásban) végeztük. (3) A KCl/EDTA-val végzett egyensúlyba hozást elhagytuk.
Egy tipikus preparátumban a 3H NKA (2,5 nmol) MELM-hez kötődése nagymértékben specifikus volt (88 ±4%) és lineárisan változott a fehéqekoncentráció változásával; még 26 pg fehérje/ml koncentrációnál is jelentős kötődést észleltünk. Az egyensúlyi/kiszorítási vizsgálatok szerint a 3H NKA nagy affinitású, nagy sűrűségű receptorokhoz kötődik; KD=1187 nmol, Bmax= 2229 fmol/mg fehéije.
A radioaktív ligandumot, azaz a 3H-neurokinin A-t (3H NKA, [4,5-3H-Leu9]-NKA formájában) rendelés alapján a Cambridge Research Biochemicals cég állította elő; a termékjellemző fajlagos aktivitása 433 · 1010 Bq/mmol, tisztasága pedig 95%-osnál nagyobb volt. Ismételt HPLC-elemzésekkel megállapítottuk, hogy a megfelelő körülmények között (szilánozott ampullában, 0,2% merkapto-etanol jelenlétében, argonatmoszférában) tárolt ligandum stabil. A receptorhoz kötődés vizsgálatának körülményei között bomlás vagy metabolizmus sem megy végbe.
A vizsgálathoz felhasznált inkubálópuffer összetétele a következő volt: 50 mmol Trisz HC1 (pH 7,4), mmol Mg2+, 100 pmol tiorfán, 1 nmol 3H NKA, 0,02 tömeg/térfogat% szarvasmarha-szérumalbumin (BSA), 30 mmol K+ és 300 pmol ditiotreit. A membránfehéije koncentrációja kémcsövenként körülbelül
0,05-0,025 mg volt. A nemspecifikus kötődést 1 pmol NKA-val határoztuk meg. Az egyes kémcsövekbe a következő anyagokat töltöttük: 150 pl inkubáló pufferoldat, 20 pl 3H-NKA, 20 pl vizsgálandó hatóanyag (vagy NKA, vagy pufferoldat) és 125 pl membránszuszpenzió. A reakciót a membránszuszpenzió beadásával indítottuk be. A kémcsöveket rázott vízfürdőben 60 percig 25 °C-on inkubáltuk. A reakciót úgy állítottuk be, hogy a kémcsövek tartalmát Whatman GF/B szűrővel felszerelt Brandel sejtgyűjtő berendezésbe mostuk be 10 ml jéghideg 50 mmólos Trisz HCl-pufferoldattal [a szűrőt előzetesen szobahőmérsékleten legalább 4 órán át áztattuk 0,01 tömeg/térfogat%-os poli(etilén-imin)-oldatban], és a szűrőn felfogtuk a sejtmembránokat. A szűrőket szcintillációs kamrába helyeztük, és Beckman LS 6000LL típusú szcintillációs számlálóval meghatároztuk a sejtmembránok radioaktivitását. A mért értékekből ismert módon kötődési állandót (Kj) számítottunk. A jellemző kötődési állandót rendszerint több mérés átlagértékeként adtuk meg. A K; értékek negatív logaritmus formájában (-log/moláris K/, azaz pKj) is kifejezhetők.
A fenti vizsgálat egy kezdeti alkalmazásakor a standardként használt L-659 877 kódjelű vegyület IC50-értékét a 3H-NKA MELM-hez való kötődésének gátlásában 30 nmólnak találtuk. A vegyületek NK2-receptorhoz való kötődésének szelektivitását úgy értékelhetjük, hogy standard vizsgálati módszerekkel (például tríciumozott SP-származék és NK1-receptorokra szelektív szövetpreparátum, illetve tríciumozott NKBszármazék és NK3-receptorokra szelektív szövetpreparátum felhasználásával) méljük a vegyületek kötődését más receptorokhoz.
Tengerimalaclégcső-preparátumon végzett vizsgálat („B” vizsgálat)
A vizsgálatban agonistaként NKA-t vagy [β-Ala8]NKA(4-10)-et használtunk. Az agonistát a továbbiakban AG rövidítéssel jelöljük. A tengerimalaclégcső-preparátumokon végzett funkcionális vizsgálattal azt értékeltük, hogy képesek-e a találmány szerinti vegyületek pulmonáris szöveteken gátolni az AG hatását. A vizsgálatokat a következőképpen végeztük:
Hím tengerimalacokat a fej hátsó részére irányzott éles légsugárral elöltünk. A tengerimalacok légcsöveit kiemeltük, a felesleges szövetdarabokat lenyestük, majd a légcsöveket két szegmensre osztottuk. Az egyes szegmenseket rozsdamentes acélkengyelek között gyűrűk formájában szövetfürdőbe függesztettük. A vizsgálatokhoz szövetfürdőként fiziológiás sóoldatot használtunk, amely a következő anyagokat tartalmazta: NaCl: 119 mmol, KC1: 4,6 mmol, CaCl2: 1,8 mmol, MgCl2: 0,5 mmol, NaH2PO4: 1 mmol, NaHCO3: 25 mmol, glükóz: 11 mmol, tiorfán: 0,001 mmol, indometacin: 0,005 mmol. A szövetfürdő hőmérsékletét vízzel töltött köpeny segítségével 37,5 °C-on tartottuk, és a szövetfürdőbe folyamatosan 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázelegyet vezettünk. Minden egyes szövetpreparátumra 1 g kezdeti feszítőerőt gyakoroltunk, és ezt a további anyagok beadagolása előtti 0,5-1,5 órás egyensúlyba jutási időszak alatt végig fenntartottuk.
HU 216 845 Β
A szöveteket 10 nanomól egyedi koncentrációkban adagolt AG-val ismétlődően ingereltük. Az egyes kezelések közé 30-30 perces szünetet és mosást iktattunk be annak érdekében, hogy a feszültség visszatérhessen az alapértékre. Két ingerlés után az AG hatására bekövetkezett összehúzódások nagysága állandó értéket ért el. A vegyületeknek az AG-ra adott reakciót gátló hatását ezután úgy vizsgáltuk, hogy a harmadik és ezt követő ingerlések előtt 15 perccel hozzáadtuk a szövetfürdőhöz a vizsgálandó vegyületet, majd mértük a szövetek összehúzódását. A szövetek összehúzódását Grass FT-30 típusú erőátviteli eszköz közbeiktatásával Grass típusú poligráfon regisztráltuk. A vizsgált vegyület jelenlétében AG-vel való ingerlés hatására fellépett összehúzódás mértékét összehasonlítottuk az AG-vel végzett második ingerlésben (vegyület távollétében) észlelt összehúzódás mértékével. A százalékos gátlást akkor határoztuk meg, amikor a vizsgált vegyület már statisztikusan szignifikáns mértékben (p<0,05) csökkentette az összehúzódást; a százalékos gátlás kiszámításakor a második ingerléskor fellépő összehúzódás mértékét tekintettük 100%-nak.
A vizsgált vegyületek hatásosságát az egyes vizsgált hatóanyag-koncentrációkra kiszámított látszólagos disszociációs állandók (KB) alapján értékeltük. A látszólagos disszociációs állandót a következő egyenlettel számítottuk ki:
(antagonista) dózisarány-1 ahol dózisarány=antilog[(AG-log moláris EC50 hatóanyag nélkül)-(AG-log moláris EC50 hatóanyag jelenlétében)]
A KB-értékek negatív logaritmusokká alakíthatók, és -lóg moláris KB (azaz pKB) egységekben is kifejezhetők. Ehhez az értékeléshez az AG-ra teljes koncentráció/reakció görbéket vettünk fel a vizsgált vegyület távollétében és jelenlétében (30 perces inkubálási időszak), párosított légcsőgyűrűk felhasználásával. Minden egyes görbén megállapítottuk az AG-val kiváltott maximális reakció 50%-ának megfelelő hatáshoz tartozó koncentrációt. A kapott EC5()-értékeket negatív logaritmusaikká alakítottuk, és -lóg moláris EC50-egységekben fejeztük ki. Az AG-ra adott maximális összehúzódási reakciókat úgy határoztuk meg, hogy AG-ra adott maximális reakciók mértékét a kezdeti egyensúlyba jutási időszak után beadagolt 30 pmol karbachollal előidézett összehúzódás százalékában fejeztük ki. Azokban az esetekben, amikor a vizsgált vegyület statisztikusan szignifikáns mértékben (p<0,05) csökkentette az AG-ra adott maximális reakció mértékét, a százalékos gátlást a kezeletlen, párosított szövetpreparátumok karbachollal előidézett összehúzódását 100%-nak tekintve is kiszámítottuk.
Tengerimalacok nehéz hasi légzésének (dyspnea) vizsgálata („C” vizsgálat)
A találmány szerinti vegyületek NK2-receptoron kifejtett NKA-antagonista hatását in vivő körülmények között is vizsgálhatjuk laboratóriumi állatokon, például a
Snyder és munkatársai által leukotrién-antagonisták értékelésére kidolgozott rutin tengerimalacaeroszol-teszt [Snyder, D. W., Liberati, N. J. és McCarthy, Μ. M.: „Conscious Guinea-pig Aerosol Model fór Evaluation of Peptide Leukotriene Antagonists”, J. Pharmacol, Meth. 19, 219 (1988)] megfelelő adaptálásával. A vizsgálat során a tengerimalacokat a Snyder és munkatársai idézett közleményében ismertetett átlátszó műanyag kamrában rögzítettük úgy, hogy csak az állatok fejét tegyük ki hörgőösszehúzó agonista hatásának, és minden műveletben 6-6 nyugalmi állapotban lévő tengerimalacot kezeltünk párhuzamosan az aeroszol formájában beadagolt agonista anyaggal. Tachykinin NK2-szelektív agonistaként [P-ala8]-NKA(4-10)-et használtunk, amiből Devilbiss Model 25 típusú ultrahangos ködfejlesztő segítségével 3x 10-5 mólt juttattunk aeroszol formájában a kamrába 2 liter/perc sebességgel belépő légáramba.
275-400 g testtömegű tengerimalacokat a vizsgálat előtt körülbelül 16 órára kikötöttünk. A [β-ala8]NKA(4-10) hatásának gátlására vizsgálandó vegyületeket vagy azok hordozóanyagát (10% PEG400 fiziológiás sóoldatban oldva) az agonista aeroszol bevezetése előtt változó időpontokban adtuk be orális vagy intravénás úton az állatoknak. Valamennyi állatnál a következő előkezeléseket végeztük el: 45 perccel korábban végzett ip. előkezelés 10 mg/kg atropinnal; 30 perccel korábban végzett ip. előkezelés 10 mg/kg indometacinnal; 30 perccel korábban végzett ip. előkezelés 5 mg/kg propranollal; és 15 perccel korábban végzett előkezelés 1 mg/ml tiorfánt tartalmazó aeroszol 5 perces bevezetésével.
Az agonistát tartalmazó aeroszol bevezetésének hatására kezdetben nőtt a légzés sebessége, majd a légzés sebessége csökkenni kezdett, és ezzel párhuzamosan a hasizmok kismértékű igénybevétele is észlelhetővé vált. Az állatokat az agonista hatásának tovább kitéve tovább csökkent a légzés sebessége, a légzés egyre nehezebbé vált, és fokozódott a hasizmok igénybevétele. Határozottan észlelhető végpontnak azt az állapotot tekintettük, amikor a tengerimalacok légzése tartósan lassúvá, méllyé és kiszámítottá vált, ami a hasizmok nagymértékű igénybevételét jelzi. Minden állat esetén stopperórával mértük az aeroszol bevezetésétől a végpontig eltelt időt. A végpont elérése után az állatok rendszerint kollabáltak, és az agonista által előidézett légzéselégtelenségből nem épültek fel. Az antagonista anyagok hatására nőtt a végpont eléréséig eltelt idő. Az állatokat legföljebb 780 másodpercig tettük ki az agonistát tartalmazó aeroszol hatásának.
A hatóanyaggal kezelt állatcsoporton és a csak hordozóanyaggal kezelt kontrollcsoporton észlelt eredmények közötti különbségeket párosítatlan adatok alapján Student-féle t-próbával értékeltük.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát szokásos klinikai módszerekkel is vizsgálhatjuk. így például a találmány szerinti vegyületeknek az asztma és hasonló állapotok tüneteinek megelőzésére vagy kezelésére való alkalmasságát úgy értékelhetjük, hogy a vizsgált személyekkel irritatív anyagként hideg levegőt vagy allergént lélegeztetünk be, majd a hatást
HU 216 845 Β szokásos légzésmérésekkel (például FEV,-méréssel /1 másodperces erőltetett kilégzés térfogata/ vagy PVC-méréssel /erőltetett vitális kapacitás/) mérjük, és a mért eredményeket ismert statisztikai módszerekkel elemezzük.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az „A” vagy „B” vizsgálat körülményei között észlelt hatásosság nemcsak a vegyületek asztmaellenes hatását igazolja, hanem a vizsgált vegyületek általános NKA-antagonista hatását jelzi. A vizsgált (I) általános képletű vegyületek az „A” vizsgálat körülményei között rendszerint statisztikusan szignifikáns hatást mutattak, és Kértékük 1 pmol vagy annál lényegesen kisebb volt. így például az 1., 2., 6., 7., 9., 10., 13. és 24. példában ismertetett vegyületek Kj-értéke rendre 2,6, 9, 2,8,
21,1, 2,0, 13, 3, illetve 3,5 nanomól volt. A „B” vizsgálat körülményei között a vizsgált vegyületek pKBértéke jellemzően 5 vagy annál nagyobb volt; így például az 1., 2., 6., 7., 9., 10., 13. és 24. példában ismertetett vegyületek pKB-értéke rendre 8,0, 8,3, 8,5, 7,1, 8,6, 8,0, 8,6, illetve 8,2 volt. Megjegyezzük, hogy egyes esetekben az „A” vizsgálat körülményei között meghatározott Ki-érték és az egyéb vizsgálatok körülményei között meghatározott más aktivitási értékek (például a „B” vizsgálatban meghatározott pKB-érték) között nincs közvetlen korreláció. A „C” vizsgálat körülményei között a hatóanyagok intravénás vagy orális beadása után nem kívánt mellékhatásokat nem észleltünk.
A „C” vizsgálatban észlelt egyes eredményeket az I. táblázatban közöljük, ahol a teljesség érdekében az „A” és „B” vizsgálatban kapott eredményeket is megadjuk. A táblázatban feltüntetett esetekben a „C” vizsgálat során 5 pmol/kg hatóanyagot adtunk be orálisan az állatoknak 2 órával az agonistát tartalmazó aeroszol bevezetése előtt. A táblázat adataiból látható, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyületek az 1. példában ismertetett vegyületénél lényegesen jobb hatást fejtenek ki a „C” vizsgálat körülményei között.
I. táblázat
A pclda száma „A” vizsgálat „B” vizsgálat „C” vizsgálat
K,. nanomól PKB Védelem, % Teljesen védett állatok száma/összcs állat száma
1. 2,6 8,2 17 0/6
9. 2,0 8,6 90 5/6
13. 3 8,6 78 3/6
14. 0,3 9,5 100 8/8
15. 2 8,7 100 6/6
16. 0,6 8,2 88 5/6
27. 2 7,9 54 2/6
Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik NKA-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően ezek a vegyületek az NKA legalább egy hatását (köztük a hörgőösszehúzó, mikrovaszkuláris permeabilitást fokozó, értágító és hízósejt-aktiváló hatást) antagonizálják. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit emberek és más emlősök olyan betegségeinek és rendellenességeinek kezelésére használhatjuk fel, amelyekben az NKA szerepet játszik, és ahol szükség van az NKA hatásának antagonizálására. így például a találmány szerinti vegyületeket az asztma és hasonló állapotok kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány értelmében továbbá az (I) általános képletű vegyületeket. és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit farmakológiai standardekként használhatjuk az NKA hatásaira visszavezethető betegségek kezelésére alkalmas új gyógyhatású anyagok kifejlesztésében felhasználható új betegségmodellek és vizsgálati módszerek kidolgozásához és standardizálásához, valamint a betegségek diagnosztizálására alkalmas vizsgálatokhoz.
A fenti típusú betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket rendszerint gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A gyógyászati készítmények az adagolás módjának megfelelően kialakított kompozíciók, amelyek az (I) általános képletű vegyületeken vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóin kívül gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Oltalmi igényünk ezekre a gyógyászati készítményekre is kiterjed. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel, szokásos excipiensek, kötőanyagok és egyéb segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények különféle gyógyszerfonnák lehetnek, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok és szuszpenziók; rektálisan adagolható kúpok; intravénás vagy intramuszkuláris infúzió vagy injekció formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók; belélegezhető aeroszolok vagy ködképző oldatok, vagy szuszpenziók; gyógyászatilag alkalmazható szilárd hígítószerekkel (például laktózzal) készített szippantóporok.
Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák általában legföljebb 250 mg (jellemzően 5-100 mg) (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. Inhalációs kezelés esetén a humán gyógyászatban a betegekkel például napi 5-100 mg (I) általános képletű vegyületet lélegeztethetünk be egy dózisban vagy napi 2-4 dózisrészletre elosztva. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók rendszerint legföljebb 10 tömeg% (jellemzően 0,05-5 tömeg%) (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa a kezelés jól ismert alapelveinek megfelelően az adagolás módját, a kezelendő rendellenesség súlyosságát, valamint a beteg méreteit és korát figyelembe véve - változhat. Meleg vérűek (köztük emberek) kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket általában például 0,01-25 mg/kg-os (rendszerint
HU 216 845 Β
0,1-5 mg/kg-os) dózisokban használjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit rendszerint a fentiekkel ekvivalens mennyiségben adhatjuk be.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten, azaz 1825 °C-on végeztük;
(ii) a szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk; az oldószereket forgó bepárlókészüléken, csökkentett nyomáson (600-4000 Pa /4,5-30 Hgmm/), legföljebb 60 °C fürdőhőmérsékleten pároltuk le;
(iii) a „kromatografálás” megjelölésen szilikagélen végzett gyorskromatografálást értünk; a „reverz fázisú kromatografálás” megjelölésen 32-74 pm szemcseátmérőjű, oktadecil-szilánnal (ODS) bevont hordozón (a Bodman Chemicals /Aston, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok/ „PREP-40-ODS” Art. 731 740-100 megjelölésű terméke) végzett kromatografálást értünk; a vékonyréteg-kromatografálást (TLC) szilikagél lemezeken végeztük;
(iv) a reakciók menetét rendszerint vékonyrétegkromatografálással követtük, és a reakcióidőket csak szemléltetés céljából közöltük;
(v) a közölt olvadáspontértékek korrigálatlan adatok; a közölt olvadáspontértékek a példákban megadott módon előállított anyagok olvadáspontjai; esetenként az anyagok elkülönítéskor polimorf módosulatokká alakulnak, ami az olvadáspont megváltozását eredményezheti;
(vi) a végtermékek NMR-spektrumai alátámasztották a várt szerkezeteket;
(vii) a közölt hozamadatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen a megfelelő fejlesztéstechnikával elérhető maximumokat; amennyiben az előállítottnál több anyagra volt szükségünk, a műveleteket megismételtük;
(viii) az ismertetett NMR-spektrumokban a kémiai eltolódásokat delta-skálán, ppm egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg, a spektrumokat perdeutero-dimetil-szulfoxid (DMSO-d6) oldószerben, 300 MHz frekvencián vettük fel, az ABspektrumoknál a közvetlenül észlelt eltolódást adtuk meg, a csatolási állandókat (J) Hz egységekben adtuk meg, a spektrumokban az Ar megjelölés aromás protont jelöl, míg a további megjelölések és rövidítések a szokásosak;
(ix) a csökkentett nyomásokat abszolút nyomásként, pascal (Pa) egységekben, míg a megnövelt nyomásokat mért nyomásként, bar egységekben adtuk meg;
(x) a közölt oldószerarányok térfogatarányok;
(xi) a tömegspektrumokat (MS) 70 elektronvolt elektronenergiával vettük fel; a mintákat közvetlenül tettük ki kémiai ionizáció (Cl) hatásának; ahol feltüntettük, az ionizációt elektronütközéssel (El) vagy gyorsatom-bombázással (FAB) váltottuk ki; az eredményeket m/z egységekben adtuk meg; rendszerint csak az alaptömegre jellemző ionokat tüntettük fel.
1. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-jenil-piperidino)butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása (az eljárás alkalmazhatóságát a kizárt vegyületen bemutató példa)
0,28 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil]-N-metil-benzamid 10 ml metanollal készített oldatához 2 ml metanolos hidrogénklorid-oldatot és 0,03 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adtunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük. Ekkor a reakcióelegyhez újabb 0,03 g 10 tömeg%-os palládium/ csontszén katalizátort adtunk, és a hidrogénezést még 16 órán át folytattuk. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A kapott anyaghoz étert adtunk, és az elegyet bepároltuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételtük. A maradékot etil-acetát, metanol, éter és hexán elegyéből kristályosítottuk. A kristályos anyagot éter és hexán elegyével mostuk, majd csökkentett nyomáson szárítottuk. 0,11 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag formájában; op.: 142-148 °C.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,8-2,4 (m, 6H),
2,6-3,2 (m, 9H), 3,5-3,9 (m, 4H), 7,0-7,6 (m, 13H).
Tömegspektrum: m/z=495 (M+l).
Elemzés a C29H32CI2N2O.HCI.H2O képlet alapján: számított: C: 63,33%, H: 6,41%, N: 5,09%;
talált: C: 63,46%, H: 6,12%, N: 5,13%.
Az N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-butil]-N-metil-benzamid közbenső terméket a következőképpen állítottuk elő:
(a) 2-Tetrahidropiran-2-il-oxi-etil-bromid előállítása:
1000 ml dihidropirán, 10,0 g erősen savas gyanta és 2000 ml hexán elegyébe mechanikus keverés közben,
1,5 óra alatt 985 g 2-bróm-etanolt csepegtettünk. A reagens beadagolása közben a reakcióedényt hideg vízben tartottuk, és így az elegy belső hőmérsékletét 35-40 °Con tartottuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd kromatografáltuk, eluálószerként hexánt használtunk. A hexánt lepároltuk, és a maradékként kapott ámbraszínű folyadékot 5 cm átmérőjű Vigreux oszlopon keresztül desztilláltuk. A 75-95 °C/ 3300-4700 Pa forráspontú anyagot összegyűjtöttük, és újra desztilláltuk. Olaj formájában 1195,5 g 2-tetrahidropiran-2-il-oxi-etil-bromidot kaptunk; fp.: 80-90 °C/ 2666 Pa.
NMR-spektrum adatai: 4,68 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 1,75-1,50 (m, 6H).
(b) a-[2-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)-etil] -3,4-diklórfenil-acetonitril előállítása
218,0 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os olajos szuszpenzió) 4 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges vízfürdőn, 10 °C-on, 45 perc alatt 893,0 g 3,4-diklór-fenil-acetonitril 2 liter tetrahidrofuránnal készített oldatot adtuk. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet jeges vízfürdőn lehűtöttük, és az elegybe tiszta olaj formájában 1076,0 g 2tetrahidropiran-2-il-oxi-etil-bromidot csepegtettünk
HU 216 845 Β perc alatt. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd négy darab 2 literes részletre osztottuk. Az egyes elegyrészleteket 3—3 liter telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítottuk, és 500-500 ml éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 100:0 és 0:100 közötti térfogatarányú hexán/diklór-metán elegyeket használtunk grádiensszerűen változó összetételben. Olaj formájában 932 g a-[2(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etil]-3,4-diklór-fenil-acetonitrilt kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 7,47 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,54 (m, 3H), 3,85 (m, 4H),
3.37 (m, 1H), 2,15 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,56 (m, 8H).
(c) 2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)butil-amin előállítása
128.3 g, a (b) pont szerint kapott nitril 1,1 liter 95 térfogat%-os etanollal és 550 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal készített oldatához 25,0 g Raney-nikkelt adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten
1,5 napig 3,65-105 Pa hidrogénnyomáson hidrogéneztük. Az elegyből diatómaföldön keresztül kiszűrtük a katalizátort, és a kapott szűrletet bepároltuk. A kapott maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 100:0 és 95:5 között grádiensszerűen változó térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyeket használtunk. Olaj formájában 91 g 2-(3,4-díkIór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2il-oxi)-butil-amint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J=2,l), 7,28 (d, 1H, J=2,0), 7,07 (dd, 1H, J=2,l és 4,9), 7,04 (dd, 1H, J=2,l és 4,9), 4,50 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,97-2,75 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 6H), 1,53 (m, 8H), 1,18 (széles s, 4H).
Tömegspektrum: m/z=318 (M+1).
(d) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-butil]-benzamid előállítása
2,5 g 2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-butil-amin 35 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,1 ml trietil-amint és 1,85 g benzoesavanhidridet adtunk, és a kapott oldatot 45 percig kevertük. Az elegyet 0,2 M vizes sósavoldattal, 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül vízzel mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. Olaj formájában 3,3 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-butil]-benzamidot kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 7,63 (m, 4H), 7,46 (m, 2H),
7.37 (m, 8H), 7,09 (m, 2H), 6,22 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,8 (m, 5H), 3,63 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 1,51 (m, 8H).
Tömegspektrum: m/z=338 (M+l)-tetrahidropiranil.
(e) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-butil]-N-metil-benzamid előállítása
3.3 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-butil]-benzamid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 1,6 g porított kálium-hidroxidot, majd 15 perc elteltével 1,0 ml metil-jodidot adtunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 330 ml vízzel hígítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. Olaj formájában
3,1 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-butil]-N-metil-benzamidot kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=352 [(M+l) - tetrahidropiranil] (f) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butíl]-N-metil-benzamid előállítása
10,5 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2il-oxi)-butil]-N-metil-benzamid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 50 ml 6 M vizes sósavoldatot adtunk, és a kapott oldatot éjszakán át kevertük. Az elegyet 10 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük, vízzel hígítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A kapott sárga, szilárd anyagot éterben szuszpendáltuk, és a szilárd anyagot kiszűrtük. Fehér, szilárd anyag formájában
8,4 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-N-metilbenzamidot kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=352 (M+l).
(g) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metilbenzamid előállítása
878 mg oxalil-klorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, és az oldatba 595 mg dimetil-szulfoxid 2 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük. A kapott elegyet 15 percig -78 °C-on kevertük, majd az elegybe 1,22 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)4-hidroxi-butil]-N-metil-benzamid 10 ml diklór-metán és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyével készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on kevertük, ezután 1,75 g trietil-amint adtunk hozzá, szobahőmérsékletre melegítettük, és még 1 órán át kevertük. Ezután az elegyet vízbe öntöttük, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, aktivált magnézium-szilikáton (FlorisilR) keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 1,18 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4oxi-butil]-N-metil-benzamidot kaptunk halványsárga olaj formájában.
Tömegspektrum: m/z=350 [(M+l), 35C12] (h) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid előállítása
1,99 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidin 20 ml metanollal készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, és az oldat pH-ját ecetsavval 8-ra állítottuk. A kapott oldathoz 3,57 g N[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-benzamid 20 ml metanollal készített oldatát adtuk, és a kapott reakcióelegyhez 0,765 g nátrium-ciano-bórhidridet adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, 16 órán át kevertük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeltük. Az oldatot diklór-metánnal extraháltuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 90:10 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. 2,42 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidot kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,5-2,5 (m, 10H), 2,68 (széles, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,5-3,57 (m, 1H), 6,8-7,5 (m, 13H).
Tömegspektrum: m/z=511 (M+l).
HU 216 845 Β
Ezt az anyagot, ami a találmány szerinti vegyületek egyike, további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(i) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-butil] -N-metil-benzamid előállítása
2,5 g, a (h) lépés szerint előállított N-[2-(3,4-diklórfenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-butil]-N-metilbenzamid és 20 ml tömény sósavoldat elegyét 2 órán át 100 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátba öntöttük, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott anyagot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:12 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyet használtunk. 0,81 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-butil]-N-metil-benzamidot kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,5-1,9 (széles, 3H), 2,3 (széles, 1H), 2,7-2,4 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,14 (széles, 1H), 3,8-3,7 (m, 2H), 6,08 (d, 1H, J= 18), 6,9-7,6 (m, 13H).
Tömegspektrum: m/z=493 (M+l).
Ezt az anyagot további azonosítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
Más módszerrel a cím szerinti vegyületet a következőképpen is előállítottuk:
0,48 g 4-fenil-piperidin 18 ml metanollal készített oldatához 18 csepp ecetsavat, majd 1,04 N-[2-(3,4diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-benzamid 20 ml metanollal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyhez 0,28 g nátrium-ciano-bórhidridet adtunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez vizet adtunk, majd bepároltuk. A maradékot diklór-metánnal hígítottuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. A kapott 1,6 g olajos anyagot a következőképpen alakítottuk át a megfelelő hidroklorid-sóvá: Az olajos anyagot 6 ml diklór-metánban oldottuk, az oldathoz 6 ml éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk, és az elegyet 100 ml éterrel hígítottuk. A kapott szuszpenziót 26 órán át kevertük, majd a csapadékot kiszűrtük. 0,98 g cím szerinti vegyületet kaptunk; op. (tisztítatlan állapotban): 102-141 °C (bomlás).
Ez a termék azonos az 1. példa első bekezdésében leírtak szerint kapott 4-fenil-piperidin-vegyülettel.
2. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt második eljárásmód szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,19 g 4-(2-metoxifenil)-piperidinből és 0,35 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4oxo-butil]-N-metil-benzamidból indultunk ki. A kapott nyersterméket hidrokloridsójává alakítottuk. 0,42 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag formájában; op.: 85-100 °C (bomlás).
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,29-1,38 (széles, 2H), 2,05 (széles, 5H), 2,2 (széles, 1H), 2,7 (s, 2H),
2,7-3,3 (széles, 5H), 3,4-3,7 (széles, 2H), 3,7-3,9 (széles, 5H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 4H), 7,36-7,45 (m, 4H), 7,56-7,62 (m, 1H).
Tömegspektrum: m/z=509 (M+l).
Elemzés a C30H34Cl2N2O3.HC1.0,75 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,61%, H: 6,39%, N: 4,87%; talált: C: 62,73%, H: 6,78%, N: 4,76%.
A 4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidon előállítása
11,96 g 4-piperidon-hidroklorid 150 ml tetrahidrofüránnal készített szuszpenzióját 0 °C-ra hűtöttük, és a szuszpenzióhoz 14,3 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adtunk. A reakcióelegybe 67 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatot (7,84 g nátrium-hidroxid 76 ml vízben oldva) csepegtettünk, és az elegyet 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. Halványsárga olaj formájában 20,58 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidont kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 2,45 (t, 4H, J=6), 3,79 (t, 4H, J=6), 5,18 (s, 2H), 7,32-7,38 (m, 5H).
Tömegspektrum: m/z=234 (Μ +1).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-piperidin előállítása
2,19 g anizol 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, és az oldathoz 12 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium-oldatot adtunk. A kapott reakcióelegyet -15 °C-ra melegítettük, és 45 percig kevertük. A reakcióelegyet -78 °C-ra visszahűtöttük, és 4,67 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet -15 °C-ra melegítettük, 1 órán át kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 72 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal többször extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú hexán/ etil-acetát elegyet használtunk. 2,98 g anyagot kaptunk, ami a kívánt l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin és a kiindulási anyag keveréke.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,95-2,04 (m, 4H), 2,9 (széles, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,21-7,36 (m, 7H).
Tömegspektrum: m/z=342 (M+1).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin előállítása
2,59 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin 45 ml diklór-metánnal készített oldatához 8,6 g trifluor-ecetsavat, majd 17,5 g trietil-szilánt adtunk. A kapott barna reakcióelegyet 5 percig kevertük, ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntöttük. A nátrium-hidrogén-karbonátos olda12
HU 216 845 Β tót diklór-metánnal extraháltuk. A diklór-metános oldatot szárítottuk, majd bepároltuk. 2,1 g l-(benzil-oxikarbonil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,55-1,66 (m, 2H), 1,78-1,82 (széles, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,8 és 3,82 (s, 3H), 4,32 (széles, 2H), 5,12-5,28 (m, 2H), 6,84 (d, 4H, J=9), 6,87-6,95 (m, 1H), 7,11-7,25 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 5H).
Tömegspektrum: m/z=326 (M+l).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(d) 4-(2-Metoxi-fenil)-piperidin előállítása
0,67 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-metoxi-fenil)piperidin 10 ml etanollal készített oldatához 4,2 ml ciklohexánt, majd 0,13 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, éterrel hígítottuk, és 1 M vizes sósavoldattal extraháltuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 0,2 g 4-(2-metoxi-fenil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,60 (q-k dublettje, 2H, J, = 12, J2=4), 1,73-1,82 (széles, 2H), 2,74-2,83 (t-k dublettje, J, = 12, J2=2, 2H), 3,02-3,2 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,85 (d, 1H, J=8), 6,9 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z = 192 (Μ +1).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
3. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/4-metoxi-fenil/-piperidino) -butil]-N-m etil-benzamid-h idroklorid előál l ítása
Az 1. példában ismertetett alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-(4-metoxi-fenil)-piperidint használtunk. A kapott terméket kromatografáltuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. Ezután a terméket hidrokloridjává alakítottuk. Az N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/4-metoxi-fenil/-piperidino)-butil]-Nmetil-benzamid-hidrokloridot 167-169 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
NMR-spektrum adatai (CD30D): 1,92-2,05 (m, 3H), 2,24 (széles, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,8-3,3 (m, 4H), 3,3-3,6 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 6,88 (m, 2H), 7,0 (d, 1H, J=8), 7,16-7,22 (m, 4H), 7,37-7,45 (m, 4H), 7,57-7,64 (m, 1H).
Tömegspektrum: m/z=525 (M+l).
Elemzés a C30H34Cl2N2O2.HC1.0,75 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,13%, H: 6,43%, N: 4,83%; talált: C: 62,39%, H: 6,20%, N: 4,82%.
A 4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-piperidin előállítása
4-Bróm-anizolt a 2. példa (b) pontjában leírtak szerint kezeltünk, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet nem melegítettük -78 °C fölötti hőmérsékletre. 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-pÍperidin és a kiindulási piperidonvegyület 4:3 arányú keverékét kaptuk (a vegyületarányt NMR-spektrum alapján határoztuk meg).
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,7 (d, 2H, J= 13),
1.8- 2,1 (széles, 2), 3,2 (széles, 2), 3,8 (m, 3H), 4,1 (széles, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,87-6,9 (m, 2H), 7,25-7,4 (m, 7H).
Tömegspektrum: m/z=324 (M-18).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin előállítása l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)piperidint a 2. példa (c) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A kapott terméket kromatografáltuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 2,61 (m, 1H), 2,81 (széles, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,32 (széles, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,84 (d, 2H, J=7), 7,1 (d, 2H, J=8), 7,31-7,38 (m, 5H).
Tömegspektrum: m/z=326 (M+l).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(c) 4-(4-Metoxi-fenil)-piperidin előállítása
0,42 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)piperidin 5 ml etanollal készített oldatához 0,04 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet 16 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük. A reakcióelegyet diatómafoldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Színtelen olaj formájában 0,22 g 4-(4-metoxi-fenil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,59-1,71 (m, 2H), 1,85 (d, 2H, J= 12), 2,71-2,81 (t-k dublettje, 2H, J= 12), 3,19-3,23 (széles, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,83-6,87 (m, 2H), 7,12-7,26 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z= 192 (M+1).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
4. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/3-metoxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív módszert követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(3-metoxi-fenil)-piperidmt használtunk. A kapott terméket kromatografáltuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. A terméket hidrokloridjává alakítottuk. 0,25 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/3-metoxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidrokloridot kaptunk fehér, szilárd anyag formájában; op.: 172-176 °C.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,85-2,14 (széles, 3H), 2,15-2,36 (széles, 1H), 2,6-2,95 (széles, 4H),
2.9- 3,3 (m, 4H), 3,4-3,7 (m, 2H), 3,7-3,9 (széles, 1H), 3,96 (s, 3H), 6,78-6,83 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J=7), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 4H), 7,56-7,63 (m, 1H).
HU 216 845 Β
Tömegspektrum: m/z=525 (M+l).
Elemzés a C3oH34Cl2N202.HC1.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 63,11%, H: 6,35%, N: 4,91%; talált: C: 63,01%, H: 6,21%, N: 4,80%.
A 4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(3-metoxifenilj-piperidin előállítása
A 2. példa (b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy anizol helyett 3-brómanizolt használtunk, és a reakcióelegyet nem melegítettük -78 °C-nál magasabb hőmérsékletre. l-(Benziloxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint kaptunk a kiindulási piperidonvegyülettel szennyezve (vegyületarány NMR-spektrum alapján: 2:1).
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,72-1,77 (széles, 2H), 2,04 (széles, 2H), 3,25 (széles, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0-4,25 (széles, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,02-7,4 (m, 2H), 7,26-7,39 (m, 6H).
Tömegspektrum: m/z=324 (M+18).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(b) l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(3-metoxi-fenil)piperidin előállítása
1,79 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint a 2. példa (c) pontjában leírtakhoz hasonlóan kezeltünk. A nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú hexán/etilacetát elegyet használtunk. 1,29 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=326 (M+l).
Az anyag NMR-spektruma komplex volt.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(c) 4-(3-Metoxi-fenil)-piperidin előállítása
A 3. példa (c) pontjában leírthoz hasonlóan jártunk el. 0,42 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével 0,19 g 4-(3-metoxi-fenil)-piperidint állítottunk elő halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,64-1,77 (m, 2H), 1,85 (széles, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,21-3,25 (széles, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,73-6,83 (m, 3H), 7,21-7,26 (t, 1H, J=8).
Tömegspektrum: m/z=192 (M+l).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
5. példa
N-[2-(3.4-Diklór-fenil)-4-(4-/4-hidroxi-fenil/-piperidino)-butil] -N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában ismertetett alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(4-hidroxi-fenil)-piperidint használtunk. A kapott terméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 arányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. Ezután a terméket hidrokloridjává alakítottuk. 0,28 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/4hidroxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidrokloridot kaptunk fehér, szilárd termék formájában; op.: 148-154 °C (bomlás).
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,8-2,14 (széles, 4H), 2,1-2,2 (széles, 2H), 2,7-3,1 (m, 8H), 3,5-3,7 (széles, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 6,7 (d, 2H, J=8),
6,9-7,2 (m, 5H), 7,3-7,44 (m, 4,5 H), 7,5-7,6 (m,
1.5 H).
Tömegspektrum: m/z=511 (M+l).
Elemzés a C29H32Cl2N2O2.HC1.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,53%, H: 6,15%, N: 5,03%; talált: C: 62,53%, H: 6,20%, N: 4,95%.
A 4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 4-(Benzil-oxi)-bróm-benzol előállítása
17,3 g 4-bróm-fenol 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 15,2 g kálium-karbonátot, majd 17,1 g (11,9 ml) benzil-bromidot adtunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízzel és hexánnal hígítottuk. A vizes fázist 5:1 térfogatarányú hexán/éter eleggyel extraháltuk. A szerves extraktumokat vízzel, 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. 23,4 g 4-(benzil-oxi)-bróm-benzolt kaptunk fehér, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 5,03 (s, 2H), 6,85 (dd, 2H, J1 = 5, J2=2), 7,3-7,4 (m, 7H).
Tömegspektrum: m/z=263 (M+l).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-/benziloxi/-fenil)-piperidin előállítása
6,6 g 4-(benzil-oxi)-bróm-benzol 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, és 10 ml
2.5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adtunk hozzá. Az elegyet 20 percig -78 °C-on kevertük, majd 5,85 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A kapott elegyet 1 órán át -78 °C-on, ezután 2 órán át 0 °C-on kevertük. A kapott oldathoz 10 ml vizet adtunk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. Egy 1,91 g tömegű és egy 4,05 g tömegű frakciót kaptunk. Az első frakció NMR-spektrum alapján a kívánt 1 -(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/benziloxi/-fenil)-piperidin és a kiindulási keton 1:1 arányú elegye, míg a második frakció a kívánt alkoholvegyület volt (hozam: 39%).
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,74 (d, 2H, J=13), 2,04 (széles, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,09 (széles, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,29-7,49 (m, 12H).
Tömegspektrum: m/z=450(M+l8).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)piperidin előállítása l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/benzil-oxi/fenil)-piperidint a 2. példa (c) pontjában leírtakhoz hasonlóan kezeltünk. A kapott terméket kromatogra14
HU 216 845 Β fáltuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú hexán/etilacetát elegyet használtunk. 3,48 g anyagot kaptunk, ami a kívánt l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint a megfelelő alkénnel szennyezett állapotban tartalmazta. Az anyag NMR-spektruma komplex volt.
Tömegspektrum: m/z=402 (M+l).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(d) 4-(4-Hidroxi-fenil)-piperidin előállítása
0,65 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint a 3. példa (c) pontjában leírtakhoz hasonlóan kezeltünk. Barna, szilárd anyag formájában 0,28 g 4-(4-hidroxi-fenil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,3-1,5 (m, 2H),
1,6 (széles, 2H), 2,9-3,0 (széles, 2H), 6,66 (d, J=8), 6,99 (d, J=8, 2H).
Tömegspektrum: m/z=178 (M+l).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
6. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában ismertetett alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidint használtunk. A kapott N-metil-benzamid-vegyületet kromatografáltuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot hidrokloridjává alakítottuk. 0,33 g N[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperidino)butil]-N-metil-benzamid-hidrokloridot kaptunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 225-228 °C.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,9-2,1 (széles, 5H), 2,3 (széles, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,6 (széles, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,3-7,5 (m, 4,5 H), 7,6 (m, 1,5 H).
Tömegspektrum: m/z=511 (M+l).
Elemzés a C29H32Cl2N2O2.HC1.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,53%, H: 6,15%, N: 5,03%; talált: C: 62,58%, H: 6,13%, N: 4,94%.
A 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 2-(Benzil-oxi)-bróm-benzol előállítása
17,3 g 2-bróm-fenol 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 15,2 g kálium-karbonátot, majd 17,1 g (11,9 ml) benzil-bromidot adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízzel és hexánnal hígítottuk. A vizes fázist hexánnal extraháltuk. A szerves fázisokat vízzel, 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, ezután bepároltuk. 22,94 g színtelen, olajos maradékot kaptunk, amit csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláltunk. 16,52 g 2-(benzil-oxi)bróm-benzolt kaptunk; fp.: 110-145 “C/1333 Pa.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 5,17 (s, 2H), 6,65 (t-k dublettje, 1H, J=8, J= 1), 6,92-6,96 (d-k dublettje, 1H, J=8, J= 1), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 3H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,55 (d-k dublettje, 1H, J=9, J=2).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben:
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/benziloxi/-fenil)-piperidin előállítása
Az 5. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-(benzil-oxi)-brómbenzolt használtunk. A kapott nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. 2,86 g l-(benzil-oxikarbonil)-4-hidroxil-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 2,04 (m, 4H), 3,4 (széles, 2H), 4,0-4,1 (széles, 3H), 5,13-5,16 (m, 4H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,30-7,41 (m, 9H).
Tömegspektrum: m/z=418 (M+l).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)piperidin előállítása l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/benzil-oxi/fenil)-piperidint a 2. példa (c) pontjában leírtakhoz hasonlóan kezeltünk. A kapott terméket kromatografáltuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,67 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk szennyezőanyagot tartalmazó állapotban.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,60-1,64 (m, 2H), 1,84 (széles, 2H), 2,89 (széles, 2H), 3,15-3,2 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 5,09 (d, 2H, J=7), 5,17 (d, 2H), 6,917,15 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,25-7,41 (m, 10H).
Tömegspektrum: m/z=402 (M+1).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(d) 4-(2-Hidroxi-fenil)-piperidin előállítása l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint a 3. példa (c) pontjában leírtakhoz hasonlóan kezeltünk. Barna, szilárd anyag formájában 0,36 g 4-(2hidroxi-feni l)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,7-1,9 (m, 4H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,99-3,04 (m, 1H), 3,23 (d, 2H, J= 12), 4,17 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=8), 6,84 (t, 1H, J=7), 7,05 (m, 1H).
Tömegspektrum: m/z= 178 (M+1).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
7. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2il)-piperidint használtunk. Az N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4(4-/5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il/-piperidino)-butil]-Nmetil-benzamid-hidrokloridot fehér, szilárd anyag formájában kaptuk; op.: 121 -124 °C.
NMR-spektrum adatai: 7,61-7,19 (m, 8H), 3,82-3,75 (m, 2H), 3,07, 2,77 (2s, 3H, N-CH3), 2,51 (s, 3H), 2,40-2,00 (széles m, 8H).
Tömegspektrum: m/z = 529 (M+l+28), 501 [(M+l), 55C12].
HU 216 845 Β
Elemzés a C26H30Cl2N4O2.l,0 HCl.0,25 H20 képlet alapján:
számított: C: 57,57%, H: 5,85%, N: 10,33%; talált: C: 57,53%, H: 6,01%, N: 10,06%.
A 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsavetil-észter előállítása
14,71 g 4-piperidin-karbonsav-etil-észter és 12,04 g trietil-amin 200 ml kloroformmal készített oldatát 0 °Cra hűtöttük, és az oldatba 17,91 g klór-hangyasav-benzil-észtert csepegtettünk. A kapott elegyet 1 órán át 0 °C-on kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és még 12 órán át kevertük. Az elegyet 1 M vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, szűrtük, végül bepároltuk. A kapott 26,4 g halványsárga, olajos maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használtunk. 22,15 g l-(benziloxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kaptunk színtelen szirup formájában.
NMR-spektrum adatai: 7,35 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,06 (q, 2H, J=7,0), 3,91 (széles d, 2H, J= 13,3), 2,95 (széles, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,82 (széles d, 2H, J= 13,3), 1,41 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J=7,0).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbohidrazid előállítása
2,50 g l-(benzil-oxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észter és 0,65 g hidrazin-hidrát 30 ml etanollal készített oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ekkor az elegyhez további 1,29 g hidrazin-hidrátot adtunk, és a melegítést még 24 órán át folytattuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtöttük és bepároltuk. A maradékot diklór-metánnal hígítottuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves extraktumot szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot éterben szuszpendáltuk, a szuszpenziót szűrtük, és a szilárd anyagot szárítottuk. 1,69 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbohidrazidot kaptunk fehér, szilárd anyag formájában; op.: 123-125 °C.
NMR-spektrum adatai: 7,35 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,21 (széles, 2H), 2,82 (széles, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,85-1,60 (m, 4H).
Tömegspektrum: m/z=308 (M+l+28).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(5-etoxi-5-metil1,3,4-oxadiazolin-2-il)-piperidin előállítása
0,66 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbohidrazid és 0,35 g etil-acetimidát-hidroklorid 5 ml etanollal készített szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és az oldószert lepároltuk. A maradékot diklór-metánban oldottuk. Az oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, végül bepároltuk. 0,66 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(5-etoxi-5-metil-1,3,4oxa- diazolin-2-il)-piperidint kaptunk fehér, szilárd anyag formájában; op.: 129-131 °C.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 8,66 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,21-4,15 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J=7,0), 3,10 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,28 (t, 3H, J=7,0).
Elemzés a Ci8H25N3O4 képlet alapján: számított: C: 62,23’%, H: 7,25%, N: 12,10%;
talált: C: 62,03%, H:7,ll%, N: 12,00%.
(d) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)-piperidin előállítása
200 mg l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(5-etoxi-5-metill,3,4-oxadiazolin-2-il)-piperidin 0,25 ml piridint tartalmazó 5 ml toluollal készített oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és az oldószert lepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 98:2:1 térfogatarányú kloroform/metanol/ammónium-hidroxid elegyet használtunk. 0,143 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidint kaptunk átlátszó olaj formájában.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 7,35 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,16 (széles d, 2H, J= 12,8), 3,05 (m, 1H),
2,50 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
(e) 4-(5-Metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidin előállítása
0,18 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidin 5 ml etanollal készített oldatát 0,050 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 1 bar hidrogénnyomáson 2 órán át hidrogéneztük. A katalizátort ezután diatómaföldön keresztül kiszűrtük, a szűrőlepényt etanollal mostuk, majd az oldószert lepároltuk. 0,98 g 4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol2-il)-piperidint kaptunk fehér kristályos, szilárd anyag formájában, op.: 64-66 °C.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 3,17 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,75 (dt, 2H, J=2,6 és 12,0), 2,51 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z= 196 (M+1+28).
8. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/4-(etoxi-karbonil)imidazol-2-il/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy a 4-(4-/4-etoxi-karbonil/-imidazol-2-il)-piperidint használtunk. Az N-[2-(3,4-diklórfenil)-4-(4-/4-(etoxi-karbonil)-imidazol-2-il/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidot 96-102 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
NMR-spektrum adatai: 7,60-7,05 (m, 9H), 4,30 (q, 2H, J=7,2), 3,78 (m, 2H), 3,04, 2,77 (2s, 3H, N-CH3), 2,20-1,75 (m, 8H), 1,34 (t, 3H, J=7,2).
Tömegspektrum: m/z=585 [(M+l+28), 35C1], 559 [(M+1), 37C1], 557 [(M+1), 35C1].
Elemzés a Ο9Η34Ο2Ν4Ο3.0,5 H7O képlet alapján: számított: C: 61,48%,* H: 6,23%, N: 9,89%;
talált: C: 61,69%, H: 6,35%, N: 9,59%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(4-/etoxi-karbonil/-imidazol-2-il)-piperidint a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-ciano-piperidin előállítása
5,00 g 4-ciano-piperidin 100 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, és az oldatba 9,30 g klór-hangyasav-benzil16
HU 216 845 Β észtert csepegtettünk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és 16 órán át kevertük. A kétfázisú elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, egyesítettük, szárítottuk, szűrtük, végül bepároltuk. A kapott olajos maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:4 és 1:2 között grádiensszerűen változó térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyeket használtunk. 9,64 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4ciano-piperidint kaptunk átlátszó olaj formájában.
Tömegspektrum: m/z=245 (M+l).
NMR-spektrum adatai (CDC13): 7,35 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 4H).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karboxamid-oxim előállítása
0,340 g hidroxilamin-hidroklorid 5 ml vízzel készített oldatához 0,26 g nátrium-karbonátot adtunk, majd 1,00 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-ciano-piperidin 10 ml etanollal készített oldatát adagoltuk be. A kapott elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyhez újabb 0,340 g hidroxilamin-hidrokloridot és 0,26 g nátrium-karbonátot adtunk, és az elegyet még 14 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután az elegyet lehűtöttük és bepároltuk. A félig szilárd maradékot diklór-metánban szuszpendáltuk, a szuszpenziót szűrtük, és a szilárd terméket megszárítottuk. 0,70 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karboxamid-oximot kaptunk 111-113 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum adatai: 8,83 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,33 (széles s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,02 (széles d, 2H, J= 13,1), 2,80 (széles, 2H),2,19(m, 1H), 1,69 (széles d, 2H, J=11,0), 1,55-1,42 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z=278 (M+l).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karboxamid O-([E/Z]-2-/etoxi-karbonil/-vinil)-oxim előállítása
1,50 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karboxamid-oxim és 0,633 g etil-propiolát 15 ml metanollal készített oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd az oldatot bepároltuk. A kapott ámbraszínű szirupot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú diklór-metán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,68 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidinkarboxamid 0-((E/Z)-2-/etoxi-karbonil/-vinil)-oximot kaptunk izomerek elegye formájában.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 7,80 (d, 0,3 H, J= 12,2), 7,35 (m, 5H), 7,20 (d, 0,7 H, J=7,0), 5,59 (d, 0,3 H, J=12,2), 5,12 (s, 2H), 4,84 (d, 0,7 H, J=7,0), 4,24-4,08 (m, 4H), 2,84 (széles, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,83 (széles m, 2H), 1,54 (széles m, 2H), 1,25 (m, 3H).
(d) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/etoxi-karbonil/imidazol-2-il)-piperidin előállítása
1,68 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karboxamid O-((E/Z)-2-/etoxi-karbonil/-vinil)-oxim 50 ml mezitilénnel készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 970:30:1 térfogatarányú kloroform/metanol/ammónium-hidroxid elegyet használtunk. Cserszínű hab formájában 0,85 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/etoxi-karbonil/-imidazol-2-il)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 7,75 (d, J=2,l), 7,35 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7,l), 4,04 (széles d, 2H, J= 13,2), 2,91 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J=7,l).
Tömegspektrum: m/z=386 (M+1+28).
(e) 4-(4-/Etoxi-karbonil/-imidazol-2-il)-piperidin előállítása
0,82 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/etoxi-karbonil/-imidazol-2-il)-piperidin 20 ml etanollal készített oldatát 0,10 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátorjelenlétében, 3,45 bar hidrogénnyomáson 1 órán át hidrogéneztük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrőlepényt etanollal mostuk. A szűrletet bepároltuk. Fehér hab formájában 0,510 g 4-(4-/etoxikarbonil/-imidazol-2-il)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 7,65 (s, 1H), 4,18 (q, 2H, J=7,l), 2,99 (széles d, 2H, J=12,2), 2,75 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,80 (széles d, 2H, J=12,6), 1,57 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J=7,l).
Tömegspektrum: m/z=252 (M+1+28).
9. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/3-piridil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
4-(3-Piridil)-piperidint az 1. példában ismertetett alternatív eljáráshoz hasonló módon (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-benzamiddal alkileztünk. A nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. A kapott anyagot hidrokloridsójává alakítottuk. 0,253 g (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/3-piridil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidrokloridot kaptunk 70-140 °C-on bomlás közben olvadó fehér, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum adatai: 1,8-2,4 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,8-3,2 (széles s, 5H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (széles s, 1H),
8,7 (d, 2H, J=5).
Tömegspektrum: m/z=496 (M+l).
Elemzés a C28H31C1N3O.2,2 HC1.3 H2O képlet alapján:
számított: C: 53,94%, H: 6,31%, N: 6,74%; talált: C: 53,53%, H: 6,16%, N: 6,65%.
Az (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butiI]-N-metil-benzamidot a következőképpen állítottuk elő:
(a) 2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amin előállítása
550 g 2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-butil-amin 3300 ml metanollal készített oldatához mechanikus keverés közben, egy részletben 352 ml 6,0 M vizes sósavoldatot adtunk. Enyhén exoterm reakció indult be. Az elegyet 3 órán át kevertük, majd bepároltuk, és a maradékot vízzel 3 liter végtérfogatra hígítottuk. Ezt az oldatot kétszer 500 ml éterrel extraháltuk, majd 100 g nátrium-hidroxid-pasztillával meglúgosítottuk, és négyszer 500 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítettük, 800 ml telített
HU 216 845 Β vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. 367 g 2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butilamint kaptunk ámbraszínű olaj formájában; az anyag igen kis nyomáson tartva megszilárdult.
NMR-spektrum adatai: 7,39 (d, 1H, J = 8,2), 7,28 (d, 1H, J=2,0), 7,04 (dd, 1H, J=8,2 és 2,0), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
(b) (S)-2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amin előállítása
222 g D-borkősav 4 liter metanollal készített oldatához mechanikus keverés és visszafolyatás közben való forralás közben, egy részletben 342 g 2-(3,4-diklórfenil)-4-hidroxi-butil-amin 2 liter meleg metanollal készített oldatát adtuk. Az oldat maradékát további 1 liter metanollal mostuk be a lombikba. Az elegyet visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyből a forráspont elérése előtt kristályok kezdtek kiválni. 1,5 órás forralás után az elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre hűtöttük, és 3 napon át kevertük. A kivált tartarátsót (első generáció) szívatás közben leszűrtük, és vákuum-szárítószekrényben 60 °C-on megszárítottuk. 232 g terméket kaptunk. Ezt az anyagot 13,5 liter forrásban lévő metanolban felvettük, és az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Eközben 1 liter metanolt kidesztilláltunk az elegyből. Az elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, és 4 napon át kevertük. Az első kristálygenerációt szívatás közben kiszűrtük és megszárítottuk. 178,8 g szilárd anyagot kaptunk. A metanolos szűrletet körülbelül 3 liter végtérfogatra bepároltuk. A kapott szuszpenziót forrásig melegítettük, majd az így képződött átlátszó oldatot fokozatosan, keverés közben szobahőmérsékletre hagytuk hűlni. Az oldatból kivált második kristálygenerációt (43,8 g) elkülönítettük. A rezolvált amino-alkohol-tartarát két kristálygenerációját egyesítettük, az összesen 222,6 g anyagot
1,5 liter 1,0 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvettük, és a vizes oldatot négyszer 500 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. 135,4 g, a kívánt optikai izomerben feldúsított 2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amint kaptunk törtfehér szilárd anyag formájában; op.: 80-82 °C.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 7,47 (d, 1H, J=8,3), 7,42 (d, 1H, J=2,l), 7,17 (dd, 1H, J=8,2 és 2,1), 3,47 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,83 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Tömegspektrum: m/z=324 (M+l).
(c) (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]karbaminsav-etil-észter előállítása
50,0 g (S)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil-amin és 24,9 g trietil-amin 600 ml diklór-metánnal készített, -30 °C-ra hűtött oldatába mechanikus keverés közben, 20 perc alatt 25,5 g klór-hangyasav-etil-észtert csepegtettünk. A reagens beadagolása alatt a reakcióelegy belső hőmérsékletét -20 °C és -25 °C közötti értéken tartottuk. Ezután a reakcióelegyet fokozatosan, 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, majd 1 M vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A diklór-metános fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk. Sárga olaj formájában 65,3 g (S)N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-karbaminsavetil-észtert kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 7,44 (d, 1H, J=8,3), 7,38 (d, 1H, J=2,l), 7,15 (dd, 1H, J=8,3 és 2,1), 3,99 (q, 2H, J=7,l), 3,45 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,16 (t, 3H, J=7,l).
Tömegspektrum: m/z=306 (M+l).
(d) (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-Nmetil-amin előállítása
16,0 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofúránnal készített szuszpenziójába mechanikus keverés közben 65,3 g (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxibutil]-karbaminsav-etil-észter és 500 ml tetrahidrofúrán elegyét csepegtettük 30 perc alatt. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérséklete 45 °C-ra emelkedett. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és éjszakán át kevertük. Az elegyet jégfurdőn lehűtöttük, és az elegybe 45 perc alatt 50 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldatot csepegtettünk. Az elegyet még 1 órán át kevertük, ezután 50 g szilárd, vízmentes nátrium-szulfátot adtunk hozzá. Az elegyet 30 percig kevertük, majd diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 52,9 g (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-Nmetil-amint kaptunk sárga olaj formájában.
NMR-spektrum adatai: 7,37 (d, 1H, J = 8,2), 7,27 (d, 1H, J=2,0), 7,01 (dd, 1H, J=8,2 és 2,1),
3,69 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,45 (m, 3H), 1,89 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z=248 (M+l).
(e) (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-Nmetil-benzamid előállítása
52,9 g (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]N-metil-amin és 54,0 g trietil-amin 1 liter diklór-metánnal készített oldatába mechanikus keverés közben, 45 perc alatt 31,5 g benzoil-klorid 200 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük. A reagens beadagolása közben az elegy belső hőmérsékletét jeges hűtéssel 5-8 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 1 N vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A diklórmetános fázist elválasztottuk és bepároltuk. A kapott sárga, olajos anyagot kromatografáltuk, eluálószerként 100:0 és 95:5 között grádiensszerűen változó térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyeket használtunk.
65,6 g (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-Nmetil-benzamidot kaptunk 123-125 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z=352 (M+l).
[a]D=-18,3° (c=2,46%, metanolban).
(f) (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-benzamid előállítása
18,6 g Dess-Martin-peijodinán és 4,5 ml terc-butanol 150 ml diklór-metánnal készített oldatához szondán keresztül hozzáadtuk 12,9 g (S)-N-[2-(3,4-diklórfenil)-4-hidroxi-butil]-N-metil-benzamid 150 ml di18
HU 216 845 Β klór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 percig kevertük, majd 600 ml éterrel hígítottuk, és 19,7 g nátrium-hidrogén-karbonát és 64,5 g nátrium-tioszulfát-pentahidrát 825 ml vízzel készített oldatát adtuk hozzá. A kétfázisú elegyet erélyesen kevertük mindaddig, amíg mindkét fázis átlátszóvá nem vált (ehhez körülbelül 30 perces keverésre volt szükség). A szerves fázist elválasztottuk, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú diklór-metán/éter elegyet használtunk. Éteres kicsapás és szűrés után 9,7 g (S)-N-[2-(3,4diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-benzamidot különítettünk el fehér, szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z=35O (M+l).
A 4-(3-piridil)-piperidin közbenső terméket a következőképpen állítottuk elő:
(g) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin előállítása
5,0 g 1,2,3,6-tetrahidro-piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, és az oldathoz 10,1 ml trietil-amint, majd 10,3 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on kevertük, ezután diklór-metánnal hígítottuk, híg vizes sósavoldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk, végül bepároltuk. A nyersterméket desztilláltuk. 11,01 g 1-(benziloxi-karbonil)-!,2,3,6-tetrahidro-piridint kaptunk; fp.: 160-165 °C/26,7 Pa.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 2,15 (széles, 2H),
3,5 (t, 2H, J=6), 3,96 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,8 (2 széles csúcs, 2H), 7,4 (m, 5H).
Tömegspektrum: m/z=218 (M+l).
(h) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(3-piridil)-1,2,3,6tetrahidropiridin előállítása
8,69 g l-(benzil-oxi-karbonil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 6,32 g
3-bróm-piridint, 5,6 ml trietil-amint és 0,499 g palládium(II)-acetátot adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át 100 °C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, vízzel hígítottuk, és éterrel extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket csökkentett nyomáson desztilláltuk, és a 120 °C/66,7 Pa-on desztilláló illékony anyagot eltávolítottuk. A visszamaradt anyagot kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,714 g l-(benziloxi-karbonil)-4-(3-piridil)-l,2,3,6-tetrahidropiridint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,7 (széles s, 2H), 2,16 (széles m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 4,9-5,1 (m-ek dublettje, 2H), 5,2 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H), 8,5 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z=295 (M+l).
(i) 4-(3-Piridil)-piperidin előállítása
0,714 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(3-piridil)1,2,3,6-tetrahidropiridin 50 ml etanollal készített oldatához 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában, 3,44 10 Pa nyomáson 16 órán át hidrogéneztük. A reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 0,393 g 4-(3-piridil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai (CDC13): 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,5 (m, 2H).
Tömegspektrum: m/z =162 (M+l).
10. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-((3R*,4R*)-3-hidroxi-4fenil-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
0,16 g (3R*,4R*)-3-hidroxi-4-fenil-piperidin 5 ml metanollal készített oldatához 6 csepp ecetsavat adtunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük, és 0,28 g N-[2-(3,4diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-benzamid 5 ml metanollal készített oldatát adtuk hozzá. Ezután az elegyhez 0,08 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot diklór-metánban oldottuk. Ezt az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyersterméket diklór-metánban oldottuk, és az oldathoz vízmentes éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk. Az elegyet éterrel hígítottuk, és 2 órán át kevertük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük. 0,36 g N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-((3R*,4R*)-3hidroxi-4-fenil-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidhidrokloridot kaptunk 105-141 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában (tisztítatlan termék).
Tömegspektrum: m/z=511 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,8-2,2 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 4,1 (széles, 1H), 6,98-7,70 (m, 13H).
Elemzés a C29H32CI2N7O7.HCI.H2O képlet alapján: számított: C: 61,54%, ’ ’h 6,23%, N: 4,95%;
talált: C: 61,63%, H: 6,24%, N: 5,00%.
A (3R*,4R*)-3-hidroxi-4-fenil-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-fenil-piperidin előállítása g 4-hidroxi-4-fenil-piperidin 90 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 5,71 g trietil-amint adtunk. A reakcióelegyet -6 °C-ra hűtöttük, és 1 ml-es részletekben 9,62 g klór-hangyasav-benzil-észtert adtunk hozzá. Az elegyet 3 órán át kevertük, majd 100 ml kloroformmal hígítottuk, 1 M vizes sósavoldattal mostuk, és kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, végül bepároltuk. A nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 1:30 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyet használtunk. 9,4 g l-(benzil-oxikarbonil)-4-hidroxi-4-fenil-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=312 (Μ +1).
NMR-spektrum adatai: 1,6 (d, 2H, J= 10), 1,77-1,89 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,18-7,48 (m, 1 OH).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin előállítása
8,89 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-fenil-piperidin 60 ml tömény vizes sósavoldattal készített oldatát
HU 216 845 Β percig 100 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 77 g nátrium-karbonát 250 ml vízzel készített oldatával semlegesítettük, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 1:99 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyet használtunk. Viszkózus folyadék formájában 6,3 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=294 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 2,07-2,36 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 5,12 (két csúcs, 2H), 7,26-7,69 (m, 10H).
(c) (3R* ,4R*)-1 -(Benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4fenil-piperidin előállítása
I, 0 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, és 3,75 ml 1 mólos tetrahidrofúrános boránoldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 50 ml metanollal hígítottuk, és 1,25 ml 3 M vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 °C-ra hűtöttük, és 0,58 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adtunk hozzá. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk, majd bepároltuk. 0,88 g nyersterméket kaptunk. Ezt az anyagot kromatografáltuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,31 g transz-(l-benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4-fenil-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=312 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,54-1,72 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,86 (d, 1H, J=5),
5,1 (s, 2H), 7,17-7,37 (m, 10H).
(d) (3R*,4R*)-3-Hidroxi-4-fenil-piperidin előállítása
0,3 g (3R*,4R*)-l-(benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi4-fenil-piperidin 30 ml metanollal készített oldatához 0,03 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet 2 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 0,2 g (3R*,4R*)3-hidroxi-4-fenil-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=178 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,44-1,58 (m, 2H), 2,23-2,5 (m, 9H), 4,36 (széles, 1H), 7,13-7,29 (m, 5H).
II. példa
N-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(/3S, 4S/-3-hidroxi-4fenil-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
A 10. példában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy (3S,4S)-3-hidroxi-4-fenil-piperidint (körülbelül 80% S,S-izomert tartalmazó anyag) és (R)-N-(2-/3,4-diklór-fenil/-4-oxo-butil)-N-metilbenzamidot használtunk. N-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4(/3S,4S/-3-hidroxi-4-fenil-piperidino)-butil]-N-metilbenzamid-hidrokloridot (körülbelül 80% S,S-izomert tartalmazó anyag) kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=511 (M+l).
NMR-spektrum adatai (DMSO-d6+CF3COOD):
1,9-2,2 (széles, 4H), 276 (s, 3H), 3,74 (széles, 1H), 3,98 (széles, 1H), 7,02-7,72 (m, 13H).
Elemzés a CicjHjiCENjCri.HCl.fEO képlet alapján: számított: C: 61,54%,' Η: 6,23%' N: 4,95%;
talált: C: 61,75%, H: 6,20%, N: 4,89%.
A (3S,4S)-3-hidroxi-4-fenil-piperidin-intermediert (körülbelül 80% S,S-izomert tartalmazó anyag) a következőképpen állítottuk elő:
(a) (3S,4S)-l-(Benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4fenil-piperidin előállítása
1,0 g R-Alpine-BoramineR [N,N’-bisz(monoizopinokam-fenil-borán)-N,N,N ’ ,N ’ -tetrametil-etilén-diamin] 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,59 ml bór-trifluorid-éterátot adtunk, és az elegyet
1,5 órán át szobahőméréskleten kevertük. A keverést leállítottuk, és a képződött csapadékot ülepedni hagytuk. A felső folyadékfázist fecskendővel elkülönítettük, és 1,41 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-fenil-l,2,3,6tetrahidropiridinhez adtuk. A kapott reakcióelegyet 16 órán át -25 °C-on állni hagytuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük, 16 órán át kevertük, majd 0,49 ml metanolt, ezután 1,76 ml 3 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül 1,47 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át 60 °C-on tartottuk, ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, 100 ml etil-acetáttal és vízzel hígítottuk. A vizes fázist elválasztottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket kromatografáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk. 0,32 g (3S,4S)l-(benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4-fenil-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=312 (M + l).
NMR-spektrum adatai (DMSO-d6+CF3COOD): 1,62-1,73 (m, 2H), 2,56 (széles, 1H), 2,55 (széles, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,09 (d, 1H, J= 13), 4,25 (d, d, 1H, J= 12, J=4), 5,13 (s, 2H), 7,16-7,41 (m, 10H).
Ezt az anyagot Chiracel ODR-vel (10 μ méretű, szilikagél hordozóra felvitt cellulózszármazék-részecskék, ahol a cellulóz hidroxilcsoportjai N-(3,5-dimetilbenzil)-karbamát-származékká vannak alakítva; forgalmazza a J. T. Baker Inc. cég; a Chiracel szó a Daicel Chemical Industries cég védjegye) töltött oszlopon nagynyomású folyadékkromatografálással elemeztük, eluálószerként 1:7 térfogatarányú etanol/hexán elegyet használtunk. Az elemzés szerint az anyag 81%-át a két lehetséges optikai izomer egyike alkotta. Ezt az anyagot további tisztítás vagy azonosítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(b) (3S,4S)-3-Hidroxi-4-fenil-piperidin előállítása
0,3 g (3S,4S)-l-(benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4fenil-piperidint a 10. példa (d) pontjában leírtakhoz hasonlóan kezeltünk. 0,18 g (3S,4S)-3-hidroxi-4-fenilpiperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z= 178 (M+1).
HU 216 845 Β
Ezt az anyagot további azonosítás vagy tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
Az (R)-N-(2-/3,4-diklór-fenil/-4-oxo-butil)-N-metilbenzamidot (R)-N-(2-/3,4-diklór-fenil/-4-hidroxi-butil)N-metil-benzamid oxidálásával állítottuk elő. Az utóbbi vegyület előállítása során N-(2-/3,4-diklór-fenil/-4-hidroxi-butil)-N-metil-benzamidot Chiracel OJR-vel (10 μ méretű, szilikagél hordozóra felvitt cellulózszármazékrészecskék, ahol a cellulóz hidroxilcsoportjai 4-metilbenzoát-származékká vannak alakítva; forgalmazza a J. T. Baker Inc. cég) töltött, 50 mm χ 50 cm méretű oszlopon nagynyomású folyadékkromatografálással rezolváltunk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etanol elegyet használtunk. Az áramlási sebesség 54 ml/perc volt, a terméket ultraibolya fényben 230 nm-nél detektáltuk.
12. példa
N-[(2S)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(/3S,4S/-3-hidroxi-4feml-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
A 10. példában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azonban (3S,4S)-3-hidroxi-4-fenil-piperidint (körülbelül 80% S,S-izomert tartalmazó anyag) és (S)-N-(2/3,4-diklór-fenil/-4-oxo-butil)-N-metil-benzamidot használtunk. N-[(2S)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(/3S,4S/-3hidroxi-4-fenil-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidhidrokloridot kaptunk (körülbelül 80% S,S-izomert tartalmazó anyag).
Tömegspektrum: m/z=511 (M+l).
NMR-spektrum adatai (DMSO-d6+CF3COOD): 1,8-2,4 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 3H), 6,91-7,68 (m, 8H), 9,55 (két csúcs, 1H).
Elemzés a C29H32CI2N2O2.HCI.H2O képlet alapján: számított: C: 61,54%, H: 6,23%, N: 4,95%; talált: C: 61,65%, H: 6,13%, N: 4,89%.
Az (S)-N-(2-/3,4-diklór-fenil/-4-oxo-butil)-N-metilbenzamidot (S)-N-(2-/3,4-diklór-fenil/-4-hidroxibutil)-N-metil-benzamid oxidálásával állítottuk elő. Az utóbbi vegyületet N-(2-/3,4-dikIór-fenil/-4-hidroxi-butil)-N-metil-benzamid preparatív nagynyomású folyadékkromatografálással végzett rezolválásával állítottuk elő; a műveletet all. példa utolsó bekezdésében közöltek szerint hajtottuk végre.
13. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2-(metil-tio)-fenil/piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint használtunk. A kapott N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/2(metil-tio)-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidot diklór-metán/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk, majd hidrokloridjává alakítottuk. A sót 98-118 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=541.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,9-2,3 (m, 6H),
2,4 (s, 1H), 2,7-2,8 (két s, 3H), 2,9-3,4 (széles, 6H),
3.5- 3,9 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 7H),
7.5- 7,6 (m, 2H).
Elemzés a C30H34C12NO,S. 1,0 HCl.1,0 H2O képlet alapján:
számított: C: 60,45%, H: 6,26%, N: 4,70%; talált: C: 60,43%, H: 5,91%, N: 4,63%.
A 4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metiltio/-fenil)-piperidin előállítása
1,05 g 2-bróm-tio-anizol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, és 2 ml
2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adtunk hozzá. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 1,17 g N-(benzil-oxi-karbonil)-4-oxopiperidin 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig -78 °C-on kevertük, majd 6 °C-ra hagytuk melegedni, és 10 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk, bepároltuk, és a kapott nyersterméket kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 6:4 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,27 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metiltio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=358.
NMR-spektrum adatai: 1,9-2,1 (széles, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,4 (széles, 2H), 4,1 (széles, 2H), 5,1 (s, 2H),
7.1- 7,5 (m, 9H).
(b) l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)piperidin előállítása
2,89 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin 80 ml diklór-metánnal készített oldatához 6,2 ml trifluor-ecetsavat, majd 25,7 ml trietilszilánt adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük. Ezután az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároltuk, és a kapott maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 2,02 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=342 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,5-1,6 (széles, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 4,3 (széles, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H),
7.2- 7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H).
(c) 4-(2-/Metil-tio/-fenil)-piperidin előállítása
0,34 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/fenil)-piperidin és 0,58 ml tio-anizol elegyéhez 5 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Az elegyet 30 percig 60 °Con tartottuk, majd bepároltuk, és a maradékot éterrel hígítottuk. Az éteres elegyet vízzel extraháltuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumból elkülönített nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5% trietil-amint tartalmazó, 19:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. 0,13 g 4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=208 (M+l).
NMR-spektrum adatai: 1,4-1,8 (q, d, J, =25, J2= 12, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,8-2,9 (d, t, J,= 12, J2=2,7, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3 (széles, 2H), 4,0 (széles, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H).
HU 216 845 Β
14. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2-(metil-szulfinil)-feml/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)piperidint használtunk, és (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4oxo-butil]-N-metil-benzamidból indultunk ki. A kapott (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/2-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidot kromatografáltuk (eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét használtuk), majd hidrokloridjává alakítottuk. A sót 71 -144 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk (tisztítatlan termék).
Tömegspektrum: m/z=557.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,9-2,3 (m, 6H),
2,4 (s, 1H), 2,7-2,8 (két s, 3H), 2,9-3,4 (széles, 6H),
3.5- 3,9 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 7H),
7.5- 7,6 (m, 2H).
Elemzés a C30H34Cl2NO2S.l,0 HCl.1,0 H2O képlet alapján:
számított: C: 60,45%, H: 6,26%, N: 4,70%; talált: C: 60,43%, H: 5,91%, N: 4,63%.
A 4-(2-/metil-szulfínil/-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-szulfmil/fenil)-piperidin előállítása
3,27 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidin (a 13. példában leírtak szerint előállított vegyület) 60 ml kloroformmal készített oldatához jeges hűtés közben 2,5 g transz-2-(fenil-szulfonil)-3-fenil-oxaziridint (Vishwakarma és munkatársai: Org. Synth. 66, 203-210.) adtunk. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és az oldószert lepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú etilacetát/metanol elegyet használtunk. 1,71 g l-(benziloxi-karbonil)-4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=358.
NMR-spektrum adatai: 1,6-1,9 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 2,8-3,0 (széles, 3H), 4,4-4,5 (széles, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,4-7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 1H).
(b) 4-(2-/Metil-szulfínil/-fenil)-piperidin előállítása
1,66 g 1 -(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/metil-szulfinil/fenil)-piperidin 8 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 45 percig visszafolyatás közben forraltuk. Ezután a reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékhoz toluolt adtunk. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz ismét toluolt adtunk, és a műveletet megismételtük. Az így kapott maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk, majd kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 19:1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol/trietil-amin elegyet használtunk. 0,87 g d-^-Zmetil-szulfinilAfenilj-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=224.
NMR-spektrum adatai: 1,6-2,4 (m, 4H), 2,7 (két csúcs, 3H), 2,9-3,2 (m, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 5,3-5,7 (széles, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 1H).
15. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/4-(metil-tio)-feml/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(4-/metil-tio/-fenil)-piperidinből és (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]N-metil-benzamidból indultunk ki. A kapott (S)-N[2-(3,4-diklór-fenil)-4-/4-(metil-tio)-fenil/-piperidino)-butil]-N- metil-benzamidot diklór-metán/metanol eluálószer felhasználásával kromatografáltuk, majd hidrokloridjává alakítottuk. A sót 73-92 °C-on bomlás közben olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=541.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,8-2,2 (m, 6H),
2.4 (s, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,6-3,2 (m, 6H), 3,4-3,8 (m, 4H), 6,9 (d, J=7, 1H), 7,1-7,2 (m, 6H), 7,3 (m, 5H),
7.5 (m, 1H).
Elemzés a C30H34Cl2NO2S. 1,0 HCl.1,0 H2O képlet alapján:
számított: C: 60,45%, H: 6,26%, N: 4,70%; talált: C: 60,23%, H: 5,85%, N: 4,70%.
A 4-(4-/metil-tio/-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/metiltio/-fenil)-piperidin előállítása
A 13. példa (a) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-bróm-tio-anizolt használtunk. 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/metiltio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=358.
NMR-spektrum adatai: 1,7 (d, J= 13, 2H), 2,0 (széles, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (széles, 2H), 4,1 (széles, 2H),
5,1 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 9H).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/metil-tio/-fenil)piperidin előállítása
A 13. példa (b) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4hidroxi-4-(4-/metil-tio/-fenil)-piperidinből indultunk ki. 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk szennyezett anyagként; az anyag tömegspektruma (m/z=342) megfelelt a várt szerkezetnek.
NMR-spektrum adatai: 1,6 (széles, 2H), 1,8 (széles, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,9-3,0 (széles, 2H), 4,4 (széles, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H); a spektrumban a szennyezésnek megfelelő további vonalak is észlelhetők.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel.
(c) 4-(4-/Metil-tio/-fenil)-piperidin előállítása
A 13. példa (c) pontjában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4(4-/metil-tio/-fenil)-piperidinből indultunk ki. 4-(4/Metil-tio/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=208.
NMR-spektrum adatai: 1,7-1,8 (d, q, J| = 12, J2=4, 2H), 1,8 (d, J=10, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 3H), 3,2 (d, J= 12, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H).
HU 216 845 Β
16. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-feml)-4-(4-/4-(metil-szulfiml)-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzarmd-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(4-/metil-szulfinil/-fenil)piperidint és (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]N-metil-benzamidot használtunk. A kapott (S)-N-[2(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/4-(metil-szulfinil)-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidot diklór-metán/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk, majd hidrokloridjává alakítottuk. A sót 94-125 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=557.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,8-2,3 (m, 6H),
2,8 (s, 6H), 2,8-3,3 (széles, 6H), 3,4-3,9 (m, 4H),
7,9-7,7 (m, 12H).
Elemzés a C30H34Cl2NO2S.l,0 HCl.1,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 58,02%, H: 6,17%, N: 4,51%; talált: C: 57,74%, H: 6,00%, N: 5,01%.
A 4-(4-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/metil-szulfmil/fenilj-piperidin előállítása
A 14. példa (a) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(4-/metil-tio/-fenil)-piperidint használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4(4-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidint kaptunk. A terméket etil-acetát/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk. Fehér, szilárd anyagot kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=358.
NMR-spektrum adatai: 1,6-1,7 (m, 2H), 1,86 (d, J= 12, 2H), 2,7-2,8 (m, 4H), 2,9 (széles, 2H), 4,3 (széles, 2H), 5,2 (széles, 2H), 7,2-7,3 (m, 9H).
(b) 4-(4-/Metil-szulfinil/-fenil)-piperidin előállítása
A 14. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxikarbonil)-4-(4-/metil-szulfmil/-fenil)-piperidint használtunk. 4-(4-/Metil-szulfinil/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=224.
NMR-spektrum adatai: 1,6-1,8 (d, q, J| = 12, J2=4, 2H), 1,9 (d, J= 12, 2H), 2,5 (s, 1H), 2,6-2,8 (m, 6H), 3,25 (d, J= 12, 2H), 7,4 (d, J=8, 2H), 7,6 (t, d, J,=8, J2=2, 2H).
17. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-feml)-4-(4-/2-hidroxi-feml/piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidint és (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metilbenzamidot használtunk. A kapott (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperidino)-butil]-Nmetil-benzamidot diklór-metán/metanol eluálószer felhasználásával kromatografáltuk, majd hidrokloridjává alakítottuk. A sót 205-210 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=511.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,7-2,3 (m, 6H),
2,7 (s, 1H), 2,8-3,1 (m, 6H), 3,2-3,8 (m, 5H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,0 (t, J=7, 3H), 7,2 (széles, 2H), 7,4 (széles,
2H), 7,4 (széles, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H), 9,5 (s, 10H),
10,5 (s, 1H).
Elemzés a C29H32Cl2N2O2.l,0 HCl.0,75 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,04%, H: 6,19%, N: 4,99%; talált: C: 62,24%, H: 6,15%, N: 5,08%.
A 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidin intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) Benzil-2-bróm-fenil-éter előállítása
14,9 g 2-bróm-fenol, 200 ml dimetil-formamid és 15,2 g kálium-karbonát szuszpenziójához 17,1 g benzil-bromidot adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd vízzel hígítottuk, és hexánnal extraháltuk. A hexános fázist vízzel, 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A nyersterméket olaj formájában kaptuk. Ezt az anyagot csökkentett nyomáson végzett frakcionált desztillálással tisztítottuk. 16,52 g tiszta benzil-2-brómfenil-étert kaptunk; fp.: 110-145 °C/133 Pa.
Tömegspektrum: m/z=269.
NMR-spektrum adatai: 5,2 (s, 2H), 6,8-6,9 (d, t, J, = 7,5, J2= 1,3, 1H), 6,9-7,0 (d, d, J, = 8, J2= 1,3, 1H),
7,2-7,4 (m, 7H), 7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (d, d, J, = 8, J2= 1,6, 1H).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/benziloxi/-fenil)-piperidin előállítása
3,5 g benzil-2-bróm-fenil-éter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, és
5,3 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adtunk hozzá. Ezután az elegyhez 3,1 g l-(benzil-oxi-karbonil)4-oxo-piperidin 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °Con kevertük, majd 0 °C-ra melegítettük, 2 órán át kevertük, ezután szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyhez vizet adtunk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A nyersterméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. Szilárd anyag formájában 2,86 g 1-(benzil-oxi-karbonil)-4hidroxi-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=418.
NMR-spektrum adatai: 2,0 (széles, 4H), 3,3-3,4 (széles, 2H), 3,9-4,1 (s, 3H), 5,1 (két s, 4H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 10H).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)piperidin előállítása
A 13. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint használtunk. A kapott terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk szennyező anyagot tartalmazó formában.
Tömegspektrum: m/z=402.
HU 216 845 Β
NMR-spektrum adatai: 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8 (d, J= 12, 2H), 2,9 (széles, 2H), 3,2 (m, 1H), 4,3 (széles, 2H), 5,0-5,2 (m, 4H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 10H).
A spektrumban a szennyező anyagnak tulajdonítható további vonalak is megjelentek.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(d) 4-(2-Hidroxi-fenil)-piperidin előállítása
1,22 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-/benzil-oxi/-fenil)-piperidin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,12 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson 16 órán át hidrogéneztük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 0,36 g 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidint kaptunk szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z=178.
NMR-spektrum adatai: 1,8-1,9 (m, 4H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (d, J=12, 2H), 5,4 (széles, 2H), 6,7 (d, J=8, 1H), 6,8 (t, J=7, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,1 (d, J=7, 2H).
18. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/3-hidroxi-fenil/piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(3-hidroxi-fenil)-piperidint és (S)N - [2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-benzamidot használtunk. A kapott (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/3hidroxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidot diklór-metán/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk, majd hidrokloridjává alakítottuk. A sót 178-182 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=511.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,8-2,3 (m, 6H),
2,8 (s, 3H), 2,8-3,3 (m, 6H), 3,4-3,9 (m, 4H), 6,6-6,7 (m, 3H), 7,0 (d, J=7, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,3-7,6 (m, 6H).
[a]D=-40,3° (c=0,645%, metanolban).
Elemzés a C29H32C12N2O2·1,0 HCl.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,54%, H: 6,15%, N: 5,03%; talált: C: 62,19%, H: 6,10%, N: 5,0%.
A 4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) Benzil-3-bróm-fenil-éter előállítása
A 17. példa (a) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, de 3-bróm-fenolt használtunk. A benzil-3-brómfenil-étert fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=263.
NMR-spektrum adatai: 5,0 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 5H).
(b) l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(3-/benziloxi/-fenil)-piperidin előállítása
A 17. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy benzil-3-bróm-fenil-étert használtunk. A terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/ izopropanol elegyet használtunk. Szilárd anyag formájában 2,44 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(3/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk.
NMR-spektrum adatai: 1,6-1,7 (m, 3H), 2,0 (széles, 2H), 3,3 (széles, 2H), 4,1 (széles, 2H), 5,0 (s, 2H),
5,1 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 2H),
7,2-7,5 (m, 1H).
Tömegspektrum: m/z=400 (Μ -18).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(3-/benzil-oxi/-fenil)piperidin előállítása
A 13. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(3-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint használtunk. A kapott terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etilacetát elegyet használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4(3-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk szennyező anyagot tartalmazó formában.
Tömegspektrum: m/z=402.
NMR-spektrum adatai: 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8 (d, J=12, 2H) 2,6 (m, 1H), 2,9 (széles, 2H), 4,3 (széles, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 14H).
A spektrumban a szennyező anyagra jellemző további vonalak is megjelentek.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(d) 4-(3-Hidroxi-fenil)-piperidin előállítása
A 17. példa (d) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidint használtunk. 4-(3Hidroxi-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z =178.
NMR-spektrum adatai: 1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 4H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,8 (d, q, J]= 12, J2=2,6, 1H), 3,2 (széles, d, J=12, 1H),
6,6-6,7 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 1H), 7,0 (d, J=0,5, 1H),
7,1-7,2 (t,J=7,7,1H).
19. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/4-hidroxi-fenil/piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(4-hidroxi-fenil)-piperidint és (S)N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil-benzamidot használtunk. A kapott (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/4hidroxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metilbenzamidot diklór-metán/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk, majd hidrokloridjává alakítottuk. A sót 144-160 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
T ömegspektrum: m/z=511.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,8-2,2 (m, 6H), 2,7 (s, 3H), 2,8-3,3 (m, 5H), 3,4-3,9 (m, 3H), 6,7 (d, J=8, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,3-7,6 (m, 5H).
[a]D=-36,8° (c= 1,06%, metanolban).
Elemzés a C29H32C12N2O2.1,0 HCl.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,54%, H: 6,15%, N: 5,03%; talált: C: 62,16%, H: 6,20%, N: 4,74%.
A 4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin közbenső terméket a következőképpen állítottuk elő:
HU 216 845 Β (a) Benzil-4-bróm-fenil-éter előállítása
A 17. példa (a) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-bróm-fenolt használtunk. A benzil-4-bróm-fenil-étert fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=263.
NMR-spektrum adatai: 5,0 (s, 2H), 6,8 (d, d, J( =7, Jz=2,2, 2H), 7,3-7,4 (m, 7H).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/benziloxi/-fenil)-piperidin előállítása
A 17. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy benzil-4-bróm-fenil-étert használtunk. A kapott terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. Szilárd anyag formájában 2,44 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=418.
NMR-spektrum adatai: 1,7 (d, J= 13, 2H), 1,9-2,0 (széles, 2H), 3,3 (széles, 2H), 4,1 (széles, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 12H).
(c) l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)piperidin előállítása
A 13. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint használtunk. A kapott terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk, ami szennyező anyagot is tartalmazott.
Tömegspektrum: m/z=402.
NMR-spektrum adatai: 1,5 (m, 2H), 1,8 (széles, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (széles, 2H), 4,4 (széles, 2H), 5,0-5,2 (s, 4H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 11H).
Az NMR-spektrumban a szennyezőanyagra jellemző egyéb vonalak is megjelentek.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(d) 4-(4-Hidroxi-fenil)-piperidin előállítása
A 17. példa (d) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxikarbonil)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidint használtunk. 4(4-Hidroxi-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=178.
NMR-spektrum adatai: 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6 (d, J= 11, 2H), 2,3-2,5 (m, 3H), 3,0 (d, J= 12, 2H), 6,6 (d, J=8,2H), 7,0 (d, J=8,2H).
20. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2,4-dihidroxi-fenil/piperidino)-bittil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2,4-dihidroxi-fenil)-piperidint használtunk. A kapott N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4(4-/2,4-dihidroxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidot diklór-metán/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk, majd a terméket hidrokloridjává alakítottuk.
A sót 184-190 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=527.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,8-2,0 (m, 5H), 2,0-2,1 (széles, 1H), 2,6 (s, 2H), 2,6-3,2 (m, 7H),
3,3-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 6,1 (m, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 7H).
Elemzés a C29H32C12N2O3.1,0 HCl.1,0 H2O képlet alapján:
számított: C: 59,85%, H: 6,00%, N: 4,81%; talált: C: 59,7%, H: 5,89%, N: 4,73%.
A 4-(2,4-dihidroxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 2,4-Di(benzil-oxi)-bróm-benzol előállítása
A 17. példa (a) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-bróm-rezorcint használtunk, és két ekvivalens benzil-bromid és kálium-karbonát jelenlétében végeztük a reakciót. A 2,4di(benzil-oxi)-bróm-benzolt fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=369.
NMR-spektrum adatai: 5,0 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,47 (d, d, J,=8, J2=2,6, 1H), 6,6 (d, J=2,7, 1H), 7,2-7,5 (m, 11H).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2,4-di(benzil-oxi)-fenil)-piperidin előállítása
A 17. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,4-di(benzil-oxi)bróm-benzolt használtunk. A kapott terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/izopropanol elegyet használtunk. Olaj formájában 2,44 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2,4di/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=524.
NMR-spektrum adatai: 1,8-2,1 (m, 4H), 3,3 (széles, 2H), 3,9 (s, 1H), 4,0-4,1 (széles, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,5 (d, d, J, =9, J2=2,4, 1H), 6,7 (d, J=2,4, 1H), 7,1 (d, J=8, 1H), 7,2-7,5 (m, 18H).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2,4-di/benzil-oxi/fenilj-piperidin előállítása
A 13. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2,4-di/benzil-oxi/-fenil)-piperidint használtunk. A kapott terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etilacetát elegyet használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4(2,4-di/benzil-oxi/-fenil)-piperidint kaptunk, ami szennyező anyagot tartalmazott.
Tömegspektrum: m/z=508.
NMR-spektrum adatai: 1,5-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (széles, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H),4,3-4,4 (széles, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,54 (d, d, J,=8, J2=2,4, 1H), 6,0 (d, J=2, 2H), 7,0 (d, J=8, 1H),
7,2-7,4 (m, 15H).
Az NMR-spektrumban a szennyező anyagnak megfelelő további vonalak is megjelentek.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
HU 216 845 Β (d) 4-(2,4-Dihidroxi-fenil)-piperidin előállítása
A 17. példa (d) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 1-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2,4-di/benzil-oxi/-fenil)-piperidint használtunk. 4-(2,4-Dihidroxi-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=194.
NMR-spektrum adatai: 1,5-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, IH), 3,0-3,1 (m, 2H), 6,2 (m, 2H), 6,88 (d, J=8, IH).
21. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2,5-dimetoxi-fenil/piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperidint használtunk. A kapott N-[2-(3,4-diklór-fenil)4-(4-/2,5-dimetoxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metilbenzamidot kromatografáltuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használtunk. Ezután az anyagot hidrokloridjává alakítottuk. A 85-110 °C-on bomlás közben olvadó sót fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=555.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,9-2,2 (m, 6H),
2.8 (s, 3H), 2,8-3,2 (m, 6H), 3,5-3,6 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, IH), 6,7-6,8 (m, 2H),
6.9 (d, J=9, IH), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 4H),
7,6 (m, IH).
Elemzés a C31H36C12N2O3.1,0 HCl.1,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 60,15%, H: 6,51%, N: 4,53%; talált: C: 60,23%, H: 6,12%, N: 4,51%.
A 4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperidin előállítása
A 13. példa (a) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,5-dimetoxi-bróm-benzolt használtunk. A kapott l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperidint etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítottuk. Fehér, szilárd anyagot kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=372.
NMR-spektrum adatai: 1,9-2,0 (m, 4H), 3,4 (széles, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,1 (széles, 2H), 4,2 (s, IH), 5,1 (s, 2H), 6,7-6,8 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H).
(b) l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2,5-dimetoxi-fenil)piperidin előállítása
A 13. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperidint használtunk. A kapott terméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2,5-dimetoxi-fenilj-piperidint kaptunk, ami szennyező anyagot tartalmazott.
Tömegspektrum: m/z=556.
NMR-spektrum adatai: 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8 (d, J= 12, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, IH), 4,3-4,3 (m, 2H),
5,1 (s, IH), 6,7-6,8 (m, 3H), 7,2-7,8 (m, 5H).
Az NMR-spektrumban a szennyező anyagnak megfelelő további vonalak is megjelentek.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(c) 4-(2,5-Dimetoxi-fenil)-piperidint előállítása
A 17. példa (c) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperidint használtunk. 4(2,5-Dimetoxi-fenil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=222.
NMR-spektrum adatai: 1,6 (d, q, Jj = 12, J2=3,9, 2H), 1,7-1,8 (m, 3H), 2,7-2,8 (d, t, J1 = 12, J2=2,5, 2H), 3,0-3,1 (m, IH), 3,1 (d, J=12, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (d, d, J, =9, J2 = 3; IH), 6,8 (m, 2H).
22. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2,5-dihidroxi-fenil/piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2,5-dihidroxi-fenil)-piperidint használtunk. A kapott N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4/2,5-dihidroxi-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-beng^_ amidot kromatografáltuk, eluálószerként 19:1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol/trietil-amin elegyet használtunk. Ezután az anyagot hidrokloridjává alakítottuk. A sót 168-175 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=527.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,8-2,2 (m, 6H),
2,7 (s, 2H), 2,7-3,3 (m, 7H), 3,4-3,8 (m, 4H), 6,4-6,6 (m, 3H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,3-7,6 (m, 5H).
Elemzés a C29H32Cl2N2O3.l,0 HCl.1,0 H2O képlet alapján:
számított: C: 59,85%, H: 6,06%, N: 4,81%; talált: C: 69,63%, H: 5,88%, N: 4,77%.
A 4-(2,5-dihidroxi-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
0,54 g, a 21. példa (b) pontjában leírtak szerint előállított 1 -(benzil-oxi-karbonil)-4-(2,5-dimetoxi-fenil)piperidin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °Cra hűtöttük, és 9 ml 1,0 mólos diklór-metános bór-tribromid oldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra visszahűtöttük, és metanollal elbontottuk. A kapott oldatot bepároltuk, és a maradékot további metanollal kezeltük. Az elegy bepárlása után 0,42 g 4-(2,5-dihidroxi-fenil)piperidint kaptunk sárga, szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z=194.
NMR-spektrum adatai: 1,6-1,9 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (széles, 2H), 6,4-6,5 (m, 2H), 6,6 (d, J=8, IH), 8,3-8,8 (m, 3H).
23. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(spiro[izobenzofuranl(3H)-4'-piperidin]-1 ‘-il)-butil]-N-metil-benzamidhidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-pi26
HU 216 845 Β peridin]-t használtunk. A kapott N-[2-(3,4-diklór-fenil)4-(spiro [izobenzofuran-1 (3H),4’-piperidin]-1 ’ -i l)-buti 1] N-metil-benzamidot diklór-metán/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk, majd hidrokloridsójává alakítottuk. A sót 120-126 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=523.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,9 (széles, 3H),
I, 9-2,3 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,8-3,5 (széles, 5H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,0 (széles, 1H),
7,2-7,6 (m, 11H).
Elemzés a C30H32Cl2N2O2.l,0 HCl.1,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 61,39%, H: 6,18%, N: 4,77%; talált: C: 61,24%, H: 5,82%, N: 4,76%.
A spiro [izobenzofuran-1 (3 H),4’ -piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 ’-(Benzil-oxi-karbonil)-3-oxo-spiro[izobenzofuran-1 (3H),4’-piperidin] előállítása
0,38 g N-metil-benzamid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, és 30 ml 1,7 mólos terc-butil-lítium-oldatot adtunk hozzá. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hagytuk melegedni, 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertük, majd -78 °C-ra visszahűtöttük. Az elegyhez 5,83 g 1 -(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 40 percig -78 °C-on kevertük, majd 300 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal elbontottuk. Az elegyet etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyersterméket kromatografálással részlegesen tisztítottuk, eluálószerként 6:4 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk. 5,25 g l’-(benzil-oxi-karbonil)-3-oxo-spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperi- din]-t kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=238 (M-99).
NMR-spektrum adatai: 1,6-1,7 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 3,4 (széles, 2H), 4,0-4,1 (széles, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H).
(b) 3-Oxo-spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin] előállítása
A 17. példa (d) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l’-(benzil-oxi-karbonil)-3-oxo-spiro[izobenzofuran-1 (3H),4’-piperidin]-t használtunk. 3-Oxo-spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin]-t kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=204.
NMR-spektrum adatai: 1,6-1,7 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 4H), 7,4 (d, J=7, 1H), 7,5 (d, t,
J, =7,5, J2=0,9, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H).
(c) Spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin] előállítása
7,5 ml 1 mólos éteres lítium-alummium-hidrid-oldatot 35 ml tetrahidrofuránnal hígítottunk. Ezt az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, majd 0,38 g 3-oxo-spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin] 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 6,9 ml bór-trifluorid-éterátot is tartalmazó szuszpenziójához adtuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, ezután 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet jéggel lehűtöttük, és 8 ml 5%-os vizes sósavoldatot, majd 8 ml vizet adtunk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, a koncentrátumhoz 8 ml tömény vizes sósavoldatot adtunk, és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítottuk, és éterrel mostuk. A vizes fázist nátriumhidroxiddal pH 11 értékre lúgosítottuk, és két részletben diklór-metánnal extraháltuk. A diklór-metános oldatokat szárítottuk és bepároltuk. 0,28 g spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin]-t kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
Tömegspektrum: m/z=190.
NMR-spektrum adatai: 7,1-1,9 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H).
24. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3-oxo-spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-1 ’-il)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy a 23. példa (b) pontja szerint előállított 3-oxo-spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin]-ből indultunk ki. A kapott N-[2-(3,4-diklór-fenil)4-(3-oxo-spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin]-l’il)-butil]-N-metil-benzamidot hidrokloridjává alakítottuk. A sót 163-168 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=537.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 2,0 (széles, 3H),
2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,0 (m, 2H),
3,2-3,4 (m, 3H), 3,5-3,9 (m, H).
Elemzés a C30H30Cl2N2O3.1,0 HCl.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 61,81%, H: 5,53%, N: 4,81%; talált: C: 61,55%, H: 5,54%, N: 4,91%.
25. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/4-(N-metil-karbamoil)-fenil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(4-/N-metil-karbamoil/-fenil)-piperidint használtunk. A kapott N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4(4-/4-(N-metil-karbamoil)-fenil/-piperidino)-butil]-Nmetil-benzamidot diklór-metán/metanol eleggyel eluálva kromatografáltuk, majd hidrokloridjává alakítottuk. A sót 247-249 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=552.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 2,0-2,3 (m, 6H),
2,7-3,5 (m, 3H), 3,5-3,9 (m, 4H), 7,0 (széles, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 7H), 7,8 (d, J=8, 2H).
Elemzés a C31H35Cl2N3O2.l,0 HCl.1,0 H2O képlet alapján:
számított: C: 61,34%, H: 6,31 %, N: 6,92%; talált: C: 61,43%, H: 6,12%, N: 6,93%.
HU 216 845 Β
A 4-(4-/N-metil-karbamoil/-fenil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 4-Bróm-benzoil-klorid előállítása g 4-bróm-benzoesav 15 ml tionil-kloriddal készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk, végül ismét 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután a reakcióelegyet kloroformmal hígítottuk, majd bepároltuk. A maradékot toluollal kezeltük, az elegyet bepároltuk, és ezt az eljárást még háromszor megismételtük. Szilárd anyag formájában 5,63 g 4-bróm-benzoil-kloridot kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=221.
NMR-spektrum adatai: 7,5 (m, 2H), 7,9-8,1 (m, 2H).
(b) 4-Bróm-N-metil-benzamid előállítása
5,6 g 4-bróm-benzoil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, és 5 ml 40%os vizes metil-amin-oldatot adtunk hozzá. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 16 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist 10%-os vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 4,64 g 4-bróm-N-metil-benzamidot kaptunk fehér, szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z=214.
NMR-spektrum adatai: 3,0 (d, J=5, 3H), 6,2 (széles, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), lfi-Ί,Ί (m, 2H).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/N-metil-karbamoil/-fenil)-piperidin előállítása
A 17. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-bróm-N-metilbenzamidot használtunk. A kapott l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/N-metil-karbamoil/-fenil)-piperidint oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk.
Tömegspektrum: m/z=369.
NMR-spektrum adatai: 1,7 (m, 2H), 2,0 (széles, 2H), 2,2 (s, 1H), 3,0 (d, J=5, 3H), 3,3 (széles, 2H), 4,1 (széles, 2H), 6,2 (d, J=4, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,5 (d, J=8, 2H), 7,7 (d, J=8, 2H).
(d) 4-(4-/N-Metil-karbamoil/-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin előállítása
0,37 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(4-/N-metil-karbamoil/-fenil)-piperidin 7,7 ml trifluor-ecetsawal készített oldatához 8,0 ml trietil-szilánt adtunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután az illékony anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, és a kapott maradékot hexánban szuszpendáltuk. Szilárd anyag formájában 0,3 g 4-(4-/N-metil-karbamoil/fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridint kaptunk, ami szennyező anyagot tartalmazott.
Tömegspektrum: m/z=219.
NMR-spektrum adatai: 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9 (széles, 2H), 2,8 (m, 3H), 2,9-3,0 (m, 4H), 7,3 (d, J=4, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H).
Az NMR-spektrumban a szennyező anyagnak tulajdonítható további vonalak is megjelentek.
(e) 4-(4-/N-Metil-karbamoil/-fenil)-piperidin előállítása
0,3 g 4-(4-/N-metil-karbamoil/-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin, 0,58 ml tio-anizol, 15 ml metanol, 0,25 ml tömény vizes sósavoldat és 5 mg platina-oxid elegyét 16 órán át 3,4 bar hidrogénnyomáson hidrogéneztük. Ezután a reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrtük, a szűrletet bepároltuk, és a maradékot kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 8:2:0,5 térfogatarányú diklór-metán/metanol/trietil-amin elegyet használtunk. 0,19 g 4-(4-/N-metil-karbamoil/-fenil)-piperidint kaptunk sárga, szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z=219.
NMR-spektrum adatai: 1,2 (m, d, 2H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 3H), 2,7 (d, t, J=4, 2H), 3,0 (d, J= 12, 2H), 7,3 (d, J=8, 2H), 7,76 (d, J=8, 2H), 8,36 (széles, 1H).
26. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2-fluor-pirid-3il/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2-fluor-pirid-3-il)-piperidint és (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-Nmetil-benzamidot használtunk. A kapott (S)-N-[2(3,4-diklór-fenil)-4-(4-/2-fluor-pirid-3-il/-piperidino)butil]-N-metil-benzamidot hidrokloridjává alakítottuk. A 74-95 °C-on olvadó sót fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=514.
NMR-spektrum adatai (CD3OD): 1,9-2,3 (széles, 6H), 2,7-3,2 (m, 9H), 3,4-3,9 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 7,8-7,9 (t, J=8, 1H), 8,1 (d, J=4, 1H).
Elemzés a C28H30Cl2FN3O.l,0 HCl.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 60,06%, H: 5,76%, N: 7,50%; talált: C: 60,13%, H: 6,06%, N: 7,02%.
A 4-(2-fluor-pirid-3-il)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-fluor-pirid-3-il)-piperidin előállítása
0,31 mól lítium-diizopropil-amid 300 ml vízmentes tetrahidrofurán/hexán eleggyel készített, -78 °C-os oldatához 24,6 ml 2-fluor-piridin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet -50 °C-ra hagytuk melegedni, majd -74 °C-ra visszahűtöttük, és az elegybe 55,5 g lítium-bromid és 55,5 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-oxo-piperidin 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -70 °C alatti érték maradjon. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet -30 °C-ra hagytuk melegedni, majd vízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist két részletben éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítottuk. Tiszta l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4(2-fluor-pirid-3-il)-piperidint kaptunk.
HU 216 845 Β (b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-fluor-pirid-3-il)1,2,3,6-tetrahidropiridin előállítása
3,3 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-fluor-pirid-3-il)-piperidin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, és az oldathoz 10 ml piridint, ezután 0,80 ml tionil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízzel hígítottuk, és vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeltük. Az elegyet két részletben diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyersterméket kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 2,35 g 1 -(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-fluor-pirid-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=313.
NMR-spektrum adatai: 2,5 (széles, 2H), 3,7 (t, J=5,6,2H), 4,1-4,2 (d, d, Ji=5,6, J2=2,7, 2H), 5,2 (m, 2H), 6,0 (széles, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,6-7,7 (m, 1H), 8,1 (d, d, J,=3,4, J2=l,4,1H).
(c) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-fluor-pirid-3-il)piperidin előállítása
2,04 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-fluor-pirid-3il)-l,2,3,6-tetrahidropiridin 50 ml etanollal készített oldatához 0,22 g platina-oxidot adtunk, és az elegyet 16 órán át 3,4-105 Pa hidrogénnyomáson hidrogéneztük. Ezután a reakcióelegyet diatómafoldön keresztül szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 2,0 g l-(benzil-oxikarbonil)-4-(2-fluor-pirid-3-il)-piperidint kaptunk fehér, szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: m/z=315.
NMR-spektrum adatai: 1,6 (széles, 2H), 1,8-1,9 (d, J= 14,2H), 2,8-3,1 (m, 3H), 4,3 (széles, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 1H),
8,1 (m, 1H).
(d) 4-(2-Fluor-pirid-3-il)-piperidin előállítása
0,36 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-fluor-pirid-3-il)piperidin 5 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraltuk, majd bepároltuk. A kapott maradékot kloroformban oldottuk, és az oldatot bepároltuk. Ezt a műveletet háromszor megismételtük. Olajos anyag formájában 0,64 g 4-(2-fluor-pirid3-il)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=181.
NMR-spektrum adatai: 1,6-2,1 (m, 4H), 3,0-3,4 (m, 5H), 7,2-7,5 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,2-8,8 (széles, 2H).
27. példa (S)-N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-/2-piridil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamid-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírt alternatív eljárást követtük, azzal a különbséggel, hogy 4-(2-piridil)-piperidint és (S)N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-N-metil- benzamidot használtunk. A kapott (S)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4(4-/2-piridil/-piperidino)-butil]-N-metil-benzamidot hidrokloridjává alakítottuk. A sót 200-202 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kaptuk.
Tömegspektrum: m/z=496.
NMR-spektrum adatai: 2,14 (széles, 8H), 2,7 (s,
3H), 3,4-3,9 (m, 8H), 6,9-7,7 (m, 12H), 8,16 (m, 1H),
8,68 (m, 1H), 10,4 (széles, 1H).
Elemzés a C28H31Cl2N3O.2,0 HCl.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 58,14%, H: 5,92%, N: 7,26%; talált: C: 58,00%, H: 5,90%, N: 7,56%.
A 4-(2-piridil)-piperidin-intermediert a következőképpen állítottuk elő:
(a) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-piridil)piperidin előállítása
1,58 g 2-bróm-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on 6,5 ml
1,7 mólos terc-butil-lítium-oldatot adtunk, és a reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on kevertük. Ezután az elegyhez 2,34 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-oxo-piperidin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a reakcióelegyet még 1 órán át -78 °Con kevertük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük, vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,0 g 1(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-piridil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=313.
NMR-spektrum adatai: 6,63 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,13 (m, 2H).
(b) 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-(2-piridil)-1,2,3,6tetrahidropiridin előállítása
0,8 g l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-piridil)-piperidin 20 ml diklór-metánnal készített, 0 °C-os oldatához 2 ml piridint, majd 0,22 ml tionil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 16 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázist vizes réz(II)-szulfát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,48 g l-(benziloxi-karbonil)-4-(2-piridil)-l,2,3,6-tetrahidropiridint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=295.
NMR-spektrum adatai: 2,67 (m, 2H), 3,74 (m, 2H),
4,2 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 8,56 (m, 1H).
(c) 4-(2-Piridil)-piperidin előállítása
A 17. példa (c) pontjában leírtakhoz hasonlóan jártunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(benzil-oxi-karbonil)-4-(2-piridil)-l,2,3,6-tetrahidropiridint használtunk. 4-(2-Piridil)-piperidint kaptunk.
Tömegspektrum: m/z=163.
NMR-spektrum adatai: 1,66 (m, 2H), 2,0 (m, 2H),
2,4 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,7 (m, 1H). A spektrumban szennyezésre utaló vonalak is megjelentek.
HU 216 845 Β
28. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Ismert gyógyszer-technológiai módszerekkel állítottuk elő a következő összetételű, terápiás vagy profilaktikus célokra használható, (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját (a továbbiakban: „hatóanyagot”) tartalmazó gyógyászati készítményeket:
(i) Tabletta:
Hatóanyag 100,0 mg/tabletta
Laktóz 77,5 mg/tabletta
Povidon 15,0 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium 12,0 mg/tabletta
Mikrokristályos cellulóz 92,5 mg/tabletta
Magnézium-sztearát 3,0 mg/tabletta
Összesen: 300,0 mg/tabletta
(ii) Tabletta:
Hatóanyag 20,0 mg/tabletta
Mikrokristályos cellulóz 410,0 mg/tabletta
Keményítő 50,0 mg/tabletta
N átrium-keményítő-glikolát 15,0 mg/tabletta
Magnézium-sztearát 5,0 mg/tabletta
Összesen: 500,0
(iii) Kapszula:
Hatóanyag 10,0 mg/kapszula
Kolloid szilícium-dioxid 1,5 mg/kapszula
Laktóz 465,5 mg/kapszula
Előzselatinált keményítő 120,0 mg/kapszula
Magnézium-sztearát 3,0 mg/kapszula
Összesen: 600,0
(iv) Aeroszol:
Hatóanyag 20,0 mg/tartály
Olaj sav 10,0 mg/tartály
T riklór-mono fluor-metán 5000,0 mg/tartály
Diklór-difluor-metán 10 000,0 mg/tartály
Diklór-tetrafluor-etán 5000,0 mg/tartály
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti típusú gyógyászati készítmények összetétele a jól ismert gyógyszer-technológiai alapelvek szerint változtatható a hatóanyagok típusának és kívánt mennyiségének megfelelően. Az aeroszolos készítmények dózisadagoló szeleppel ellátott standard palackokban hozhatók forgalomba.
A szekvenciák jegyzéke
SEQIDNO. 1.:
A szekvencia jellemzői:
(a) hossz: 15 bázispár (b) típus: nukleinsav (c) száltípus: egyszálú (d) topológia: lineáris
A szekvencia leírása:
GCGAAGCTT ATGGG 15
SEQ ID NO. 2.:
A szekvencia jellemzői:
(a) hossz: 18 bázispár (b) típus: nukleinsav (c) száltípus: egyszálú (d) topológia: lineáris
A szekvencia leírása:

Claims (18)

1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport, és ugyanakkor
R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-tio-, 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-5 szénatomos alkilszulfmil-, (1-5 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy piridilcsoport vagy valamely szénatomján át kapcsolódó imidazolilcsoport, amely csoportok szénatomjához/szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituens halogénatom vagy (1-5 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport lehet, vagy szénatomján át kapcsolódó oxadiazolil-csoport, amely a másik szénatomján 1-5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
R3 hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor
R2 és R4 együtt egy spirokondenzált izobenzofuran-1il-csoportot alkot, amely a 3-as helyzetben oxocsoporttal lehet szubsztituálva, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, R4 csak szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő lehet.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben az R4 helyén álló fenilcsoporthoz adott esetben kapcsolódó szubsztituens hidroxil-, metoxi-, etoxi-, N-metilkarbamoil-, metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport, az R4 helyén álló piridil- vagy imidazolilcsoporthoz adott esetben kapcsolódó szubsztituens fluoratom, klóratom, metoxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonil-csoport, és az R4 helyén álló oxadiazolil-csoporthoz adott esetben kapcsolódó szubsztituens metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, 2-metil-propil- vagy terc-butil-csoport lehet. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
4. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, és R4 hidroxi-, metoxi- vagy metil-karbamoilszubsztituenst hordozó fenilcsoportot képvisel. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 hidrogénatomot, R3 az R4 csoporthoz viszonyítva transz-helyzetben elhelyezkedő
HU 216 845 Β hidroxilcsoportot, R4 pedig adott esetben metoxi-, hidroxil-, metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor R2 és R4 együtt egy spirokondenzált izobenzofuran-l-il-csoportot alkot, amely a 3-as helyzetben oxocsoporttal lehet szubsztituálva.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a szubsztituált piperidino molekularész jelentése 4-fenil-piperidino-, 4-(2-metoxi-fenil)-piperidino-, 4-(3-metoxi-fenil)-piperidino-, 4-(4metoxi-fenil)-piperidino-, 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidino-, 4-(3-hidroxi-fenil)-piperidino-, 4-(4-hidroxi-fenil)piperidino-, 4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidino-, 4-(4-/etoxi-karbonil/-imidazol-2-il)-piperidino-, 4(3-piridil)-piperidino-, 4-(2-piridil)-piperidino-, 4-(2fluor-pirid-3-il)-piperidino-, (3R*,4R*)-3-hidroxi-4fenil-piperidino-, (3S,4S)-3-hidroxi-4-fenil-piperidino-, 4-(2-/metil-tio/-fenil)-piperidino-, 4-(4-/metil-tio/fenil)-piperidino-, 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidino-, 4-(4-/metil-szulfmil/-fenil)-piperidino-, 4-(2,4-dihidroxi-fenil)-piperidino-, 4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperidino-, 4-(2,5-dihidroxi-fenil)-piperidino-, spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin]-l ’-il-, 3-oxo-spiro[izobenzofuran-l(3H),4’-piperidin]-l’-il- vagy 4-(4-/Nmetil-karbamoil/-fenil)-piperidino-csoport.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben R2 és R3 hidrogénatomot, R4 pedig metil-tiovagy metil-szulfinil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a szubsztituált piperidino molekularész 4-(4-/metil-tio/feni l)-piperidino-, 4-(2-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidino- vagy 4-(4-/metil-szulfinil/-fenil)-piperidino-csoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot, R4 pedig piridilcsoportot jelent.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R4 3-piridilcsoportot jelent.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek élettanilag elfogadható aniont szolgáltató savakkal képezett sói.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
14. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
15. Eljárás az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű piperidinvegyületet - a képletben R2, R3 és R4 jelentése az 1-13. igénypontok bármelyikében megadott - a reduktív alkilezések körülményei között egy (III) képletű aldehiddel akilezünk, vagy (b) R2 és R3 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban R2 és R3 helyén együttesen egy további szénszén vegyértékkötést tartalmazó vegyületet hidrogénezünk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet élettanilag elfogadható elleniont szolgáltató savval reagáltatva, vagy más ismert módszerrel, gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1994.05.20.)
16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport, és ugyanakkor
R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-tio-, 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-5 szénatomos alkilszulfinil-, (1-5 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy piridilcsoport vagy valamely szénatomján át kapcsolódó imidazolilcsoport, amely csoportok szénatomjához/szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituens halogénatom vagy (1-5 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport lehet, vagy szénatomján át kapcsolódó oxadiazolil-csoport, amely a másik szénatomján 1-5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, R4 csak szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat és reagenseket használunk. (Elsőbbsége: 1993.05.24.)
17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 15. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R2, R3 és R4 jelentése az 1-13. igénypontok bármelyikében megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszer-technológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1994.05.20.)
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 16. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit használjuk.
HU9401543A 1993-05-24 1994-05-20 Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra HU216845B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9802402A HU221295B1 (en) 1993-05-24 1994-05-20 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310713A GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-05-24 Aryl substituted heterocycles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401543D0 HU9401543D0 (en) 1994-08-29
HUT70445A HUT70445A (en) 1995-10-30
HU216845B true HU216845B (hu) 1999-09-28

Family

ID=10736057

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802402A HU221295B1 (en) 1993-05-24 1994-05-20 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them
HU9401543A HU216845B (hu) 1993-05-24 1994-05-20 Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802402A HU221295B1 (en) 1993-05-24 1994-05-20 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5654299A (hu)
EP (1) EP0630887B1 (hu)
JP (1) JP3140294B2 (hu)
CN (1) CN1061977C (hu)
AT (1) ATE182583T1 (hu)
AU (1) AU673063B2 (hu)
CA (1) CA2124048A1 (hu)
DE (1) DE69419667T2 (hu)
DK (1) DK0630887T3 (hu)
ES (1) ES2135543T3 (hu)
FI (1) FI942381A (hu)
GB (2) GB9310713D0 (hu)
GR (1) GR3030875T3 (hu)
HU (2) HU221295B1 (hu)
IL (3) IL109734A (hu)
NO (1) NO300325B1 (hu)
NZ (1) NZ260566A (hu)
RU (1) RU2141947C1 (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
AU708738B2 (en) * 1996-02-21 1999-08-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel substituted N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol- 2-yl){1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
ES2184992T3 (es) * 1996-02-21 2003-04-16 Aventis Pharma Inc N-metil-n-(4-piperinin-1-il)-2-(aril)butil)benzamidas sustituidas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CA2214288C (en) * 1996-09-18 2006-07-18 Lonza Ag Process for the preparation of 1-acyl-4-arylpiperidines
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
SK7602000A3 (en) * 1997-11-21 2001-01-18 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
US6489344B1 (en) 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6365602B1 (en) 1998-07-10 2002-04-02 Astra Zeneca Ab N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9924141D0 (en) * 1998-10-30 1999-12-15 Zeneca Ltd Treatment of gastric asthma
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
KR100548854B1 (ko) * 2000-05-26 2006-02-02 화이자 인코포레이티드 Ｃｃｒ5 조절제로서의 트리아졸릴 트로판 유도체
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
SE0103795D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
CA2503720A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
US20040265238A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2185544B1 (en) 2007-07-19 2014-11-26 Cymabay Therapeutics, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 for the treatment of diabetes and metabolic disorders
AU2009271414A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Metabolex, Inc. Aryl GPR119 agonists and uses thereof
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
WO2011163090A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1061977C (zh) 2001-02-14
DK0630887T3 (da) 2000-03-06
FI942381A (fi) 1994-11-25
GR3030875T3 (en) 1999-11-30
NO300325B1 (no) 1997-05-12
US5654299A (en) 1997-08-05
ES2135543T3 (es) 1999-11-01
HU221295B1 (en) 2002-09-28
HU9802402D0 (en) 1998-12-28
AU673063B2 (en) 1996-10-24
NZ260566A (en) 1996-07-26
RU2141947C1 (ru) 1999-11-27
NO941906L (no) 1994-11-25
NO941906D0 (no) 1994-05-20
IL120895A0 (en) 1997-09-30
CN1098094A (zh) 1995-02-01
FI942381A0 (fi) 1994-05-23
EP0630887B1 (en) 1999-07-28
IL120895A (en) 1998-09-24
GB9409138D0 (en) 1994-06-29
DE69419667D1 (de) 1999-09-02
IL109734A (en) 1998-09-24
EP0630887A1 (en) 1994-12-28
HU9401543D0 (en) 1994-08-29
JPH06340625A (ja) 1994-12-13
JP3140294B2 (ja) 2001-03-05
GB9310713D0 (en) 1993-07-07
CA2124048A1 (en) 1994-11-25
IL109734A0 (en) 1994-08-26
AU6320394A (en) 1994-12-15
DE69419667T2 (de) 2000-04-06
ATE182583T1 (de) 1999-08-15
HUT70445A (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216845B (hu) Arilcsoporttal szubsztituált piperidinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
US5559131A (en) Carboxamide derivatives for treating asthma
US5521199A (en) Piperidinyl compounds as neurokinin receptor antagonists
US6124279A (en) Therapeutic heterocycles
EP0726893B1 (en) Novel 4-piperidinyl substituted lactames as neurokinin 2 receptor antagonists for the treatment of asthma
EP0709376A2 (en) Therapeutic compounds
JP3819934B2 (ja) ニューロキニンａアンタゴニストとしての環状アミド誘導体
EP0680962B1 (en) Heterocyclic compounds
US6008223A (en) Therapeutic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee