KR100261367B1 - 1-아실피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 물질-P 길항 특성을 지니고, 물질 P가 중요한 역할을 하는 질병의 치료시 약제물중의 약제학적인 활성물질로서 사용가능한 다음 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 임의로 치환된 아르알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬, 아로일, 헤테로아로일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 헤테로아릴알카노일, 아르알콕시카보닐 또는 아릴카바모일 라디칼이거나 저급 알카노일 또는 카바모일-저급-알카노일에 의해 임의로 N-치환된 α-아미노산의 아실라디칼이고, R2는 사이클로알킬 라디칼이거나 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며, R3은 수소, 알킬 또는 카바모일이거나, 카복실 또는 에스테르화 또는 아미드화 카복실에 의해 임의로 치환된 알카노일 또는 알케노일 라디칼이고, R4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 부분 수소화된 헤테로아릴 라디칼이며, X1은 메틸렌, 에틸렌, 직접 결합, 임의의 케탈화 카보닐 그룹 또는 임의의 에테르화 하이드록시메틸렌 그룹이고, X2는 알킬렌, 카보닐 또는 직접 결합이며, X3은 카보닐, 옥소-저급-알킬렌 또는 옥소(아자)-저급-알킬렌 라디칼이거나, 페닐, 하이드록시메틸, 임의로 에스테르화되거나 아미드화된 카복실에 의해 임의로 치환되거나 α위치보다 높은 위치에서 하이드록실에 의해 임의로 치환된 알킬렌 라디칼이다.

Description

1-아실피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 1-아실피페리딘 화합물 및 이의 염, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 약제학적 활성 물질로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 임의로 치환된 아르알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬, 아로일, 헤테로아로일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 헤테로아릴알카노일, 아르알콕시카보닐 또는 아릴카바모일 라디칼이거나 저급 알카노일 또는 카바모일-저급-알카노일에 의해 임의로 N-치환된 α-아미노산의 아실 라디칼이고, R2는 사이클로알킬 라디칼이거나 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며, R3은 수소, 알킬 또는 카바모일이거나, 카복실 또는 에스테르화 또는 아미드화 카복실에 의해 임의로 치환된 알카노일 또는 알케노일 라디칼이고, R4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 부분 수소화된 헤테로아릴 라디칼이며, X1은 메틸렌, 에틸렌, 직접 결합, 임의의 케탈화 카보닐 그룹 또는 임의의 에테르화 하이드록시메틸렌 그룹이고, X2는 알킬렌, 카보닐 또는 직접 결합이며, X3은 카보닐, 옥소-저급-알킬렌 또는 옥소(아자)-저급-알킬렌 라디칼이거나, 페닐, 하이드록시메틸, 임의로 에스테르화되거나 아미드화된 카복실에 의해 임의로 치환되거나 α위치보다 높은 위치에서 하이드록실에 의해 임의로 치환된 알킬렌 라디칼이다.
상기 아릴, 아로일, 아르알카노일, 헤테로아릴 및 헤테로아로일 라디칼은 치환되지 않거나, 예를 들면, 방향족과 결합한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환, 특히, 일치환 또는 이치환된다. 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬카보닐 및 아로일 라디칼은 상술한 방법으로 일치환 또는 이치환(예 : 3-일치환 또는 3,5-이치환)되는 것이 바람직하다; 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알카노일 및 헤테로아로일 라디칼은 치환되지 않는 것이 바람직하다. 아르알킬은, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 잔기가 임의로 치환되는 페닐-또는 디페닐-저급-알킬이다.
아릴옥시-저급-알킬은, 예를 들면, 페닐 잔기가 임의로 치환되는 페녹시-저급-알킬이다.
헤테로알킬은, 예를 들면, 헤테로아릴 라디칼로서 6원 모노사이클릭이거나 6원 및 5원 또는 6원 및 6원 바이사이클릭인 아자-헤테로아릴을 갖는 헤테로아릴-저급-알킬이다.
아로일은, 예를 들면, 임의로 치환된 벤조일(예 : 벤조일, 3-저급-알킬-, 3-저급-알콕시-, 3-할로게노-, 3-디메틸아미노-, 3,5-디-저급-알킬-, 3,5-디-저급-알콕시-, 3,5-디할로게노- 또는 3,5-디트리플루오로메틸벤조일)이거나 부차적으로는 임의로 치환된 나프토일(예 : 1- 또는 2-나프토일)이다.
헤테로아로일은, 예를 들면 6원 모노사이클릭이거나 6원 및 5원 또는 6원 및 6원 바이사이클릭인 아자-헤테로아로일(예 : 피리딜카보닐 또는 퀴놀리닐카보닐)이다.
사이클로알킬카보닐은, 예를 들면, 임의로 치환된 3원 내지 8원, 특히 5원 내지 7원 사이클로알킬카보닐(예 : 사이클로헥실카보닐, 3-저급-알킬-, 3-저급-알콕시-, 3-할로게노-, 3-디메틸아미노-, 3,5-디-저급-알킬-, 3,5-디-저급-알콕시-, 3,5-디할로게노- 또는 3,5-디트리플루오로메틸사이클로헥실카보닐)이다.
아르알카노일은, 예를 들면, 페닐 잔기가 임의로 치환되는 페닐- 또는 디페닐-저급-알카노일이다.
헤테로아릴알카노일은, 예를 들면, 헤테로아릴 라디칼로서 6원 모노사이클릭이거나 6원 및 5원 또는 6원 및 6원 바이사이클릭인 아자-헤테로아릴을 갖는 헤테로아릴-저급-알카노일이다.
아릴카바모일은, 예를 들면, 치환되지 않거나 페닐 잔기가 임의로 치환되는 N-페닐카바모일이다.
임의의 N-알카노일화 α-아미노산의 아실 라디칼은, 특히, 원래 펩티드의 형성 블럭으로 존재하는 α-아미노산과 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일에 의해 치환되는 경우와 같이, 임의의 저급-알카노일화, 예를 들면, N-C2-C7 알카노일화 α-아미노산으로부터 유도된다. 예를 들면, 다음 일반식(Ia)의 그룹이 있다.
상기식에서, R5는 수소이거나, 하이드록실, 아미노, 머캅토, 임의로 하이드록시 치환된 페닐, 카복실, 카바모일 또는 우레이도에 의해 임의로 치환되는 C1-C4 알킬 라디칼과 같은 저급 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸, 하이드록시메틸, 머캅토메틸, 2-메틸 머캅토에틸, 3-우레이도 프로필, 4-아미노부틸, 카복시메틸, 카바모일메틸, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸, 벤질 또는 4-하이드록시벤질이고, R6은 저급 알카노일, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일과 같은 C2 내지 C7 알카노일이다.
그러나, 프롤릴, 트립토파닐 또는 히스티디닐과 같은 펩티드의 형성 블럭으로서 천연적으로 존재하는 헤테로 사이클릭 α-아미노산의 아실그룹 역시 가능하다.
사이클로알킬은, 예를 들면, 5원 내지 7원 사이클로알킬, 특히 사이클로헥실, 부차적으로는 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이다.
아릴은, 예를 들면, 페닐 또는 특히 R4로서는 나프틸이다.
헤테로아릴은, 예를 들면, 피리딜과 같은 6원 모노사이클릭 아자-헤테로아릴이거나, R4로서는, 특히, 임의로 부분 수소화된 5원 또는 6원, 모노아자-, 디아자- 또는 옥사-헤테로아릴 라디칼로 이루어진 헤테로아릴 및 벤조푸라닐(예 : 벤조푸란-2-일 또는 -3-일), 인돌릴(예 : 인돌-2-일 또는 -3-일), 2,3-디하이드로인돌릴(예 : 2,3-디하이드로인돌-2-일 또는 -3-일), 벤즈이미다졸릴(예 : 벤즈이미다졸-2-일), 퀴놀릴(예 : 퀴놀린-4-일) 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일과 같은 6원 아릴 라디칼로 이루어진 헤테로아릴이다.
6원 모노사이클릭이거나 6원 및 5원 또는 6원 환으로 이루어진 바이사이클릭인 아자-헤테로아릴을 갖는 헤테로아릴-저급-알카노일의 헤테로아릴 라디칼로는, 예를 들면, 2-피리딜- 또는 4-피리딜아세틸, 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-알카보닐과 같은 상응하는 헤테로아릴-C1-C4 알카노일이 있다.
알킬은 특히 저급 알킬이고, 알킬렌은 특히 저급 알킬렌이다.
케탈화 카보닐 그룹은, 예를 들면, 저급 알칸올 또는 저급 알칸디올과 같은 지방족 알콜 또는 디알콜로 케탈화되고, 예를 들면, 디-저급-알콕시메틸렌 또는 저급 알킬렌디옥시메틸렌이다.
에테르화 하이드록시메틸렌은 특히 저급 알칸올과 같은 지방족 알콜로 에테르화되고, 예를 들면, 저급 알콕시메틸렌이다.
임의의 에스테르화 또는 아미드화 카복실은, 예를 들면, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급-알킬카바모일이다.
카복실이나 에스테르화 또는 아미드화 카복실에 의해 임의로 치환되는 알카노일 또는 알케노일 라디칼은, 예를 들면 C2-C7 알카노일(예 : 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일)과 같은 저급 알카노일 카복시-C3-C7 알카노일(예 : 석시노일, 글루타로일 또는 아디포일)과 같은 카복시-저급- 알카노일 또는 카복시-C3-C5 알케노일(예 : 말레일, 푸마로일 또는 타르트로일)과 같은 카복시-저급-알케노일[이들중의 카복실은 또한 에스테르화 또는 아미드화될 수 있다]이며, 예를 들면, C1-C4 알콕시카보닐(예 : 메톡시- 또는 에톡시카보닐)과 같은 저급 알콕시 카보닐, 카바모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-C1-C4 알킬카바모일(예 : N-메틸- 또는 N,N-디메틸카바모일)과 같은 N-모노- 또는 N,N-디-저급-알킬카바모일이다.
α위치보다 높은 위치에서 하이드록실에 의해 치환된 저급 알킬렌은, 예를 들면, 질소원자에 대해 2번 위치에서 하이드록실화된다.
하이드록시메틸이나 임의의 에스테르화 또는 아미드화 카복실에 의해 치환된 저급 알킬렌은, 예를 들면, 질소원자에 대해 1번 위치, 2번 위치 또는, 존재한다면, 3번 위치에서 카복실, 저급 알콕시 카보닐, 카바모일, N- 모노- 또는 N,N-디-저급-알킬카바모일 또는 하이드록시메틸에 의해 치환된다.
본 명세서를 통하여 저급 라디칼 및 화합물은, 예를 들면, 탄소수 7이하, 바람직하게는 4이하인 것으로 이해된다.
저급 알킬은, 예를 들면, C1-C7 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬(특히, 메틸 또는 부착적으로 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이지만, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸 또는 C5-C7 알킬(예 : 펜틸, 헥실 또는 헵틸그룹) 역시 가능하다.
저급 알킬렌은, 예를 들면, C1-C7 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌과 같은 C1-C4 알킬렌이다.
페닐이 임의로 치환되는 페닐 또는 디페닐-저급-알킬은, 예를 들면, 벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,5-디트리플루오로메틸벤질, 2-페닐에틸 또는 2,2-디페닐에틸과 같은 상응하는 페닐- 또는 디페닐-C1-C4 알킬이다.
페닐 잔기가 임의로 치환되는 페닐- 또는 디페닐-저급-알카노일은, 예를 들면, 2,2-디페닐아세틸 또는 2,3-디페닐프로피오닐과 같은 상응하는 페닐- 또는 디페닐-C1-C4 알카노일이다.
페닐이 임의로 치환되는 페녹시-저급-알킬은, 예를 들면, 2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-클로로페녹시]에틸과 같이 할로겐 및/또는 트리아졸릴에 의해 치환된 페녹시-C1-C4 알킬이다.
6원 모노사이클릭이거나 6원 및 5원 또는 6원 환으로 이루어진 바이사이클릭인 아자-헤테로아릴을 갖는 헤테로아릴-저급-알킬의 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들면, 피리딜-C1-C4 알킬 또는 4-퀴놀리닐메틸과 같은 퀴놀리닐-C1-C4 알킬이다.
저급 알콕시는, 예를 들면, C1-C7 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시 또는 부틸옥시와 같은 C1-C4 알콕시이지만, 이소부틸옥시, 2차 부틸옥시, 3차 부틸옥시 또는 펜틸옥시, 헥실옥시 또는 헵틸옥시 그룹도 가능하다.
할로겐은, 예를 들면, 원자번호 35이하의 염소 또는 불소, 추가로 브롬과 같은 할로겐이다.
저급 알콕시카보닐은, 예를 들면, C1-C7 알콕시카보닐, 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐 또는 부틸옥시카보닐과 같은 C1-C4 알콕시카보닐이지만, 이소부틸옥시카보닐, 2차 부틸옥시카보닐, 3차 부틸옥시카보닐 또는 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 또는 헵틸옥시카보닐 그룹도 가능하다.
N-저급-알킬카바모일은, 예를 들면, N-C1-C7 알킬카바모일, 바람직하게는 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 이소프로필카바모일 또는 부틸카바모일과 같은 N-C1-C4 알킬카바모일이지만, 이소부틸카바모일, 2차 부틸카바모일, 3차 부틸카바모일, 또는 펜틸카바모일, 헥실카바모일 또는 헵틸카바모일도 가능하다.
N,N-디-저급-알킬카바모일은, 예를 들면, N,N-디-C1-C7 알킬카바모일, 바람직하게는 N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-에틸-N-메틸카바모일, N,N-디프로필카바모일, N-메틸-N-프로필카바모일, N-이소프로필-N-메틸카바모일 또는 N-부틸-N-메틸카바모일과 같은 N,N-디-C1-C4 알킬카바모일이지만, N-이소부틸-N-메틸카바모일, N-메틸-N-2차 부틸카바모일, N-메틸-N-3차 부틸카바모일, 또는 N-메틸-N-펜틸카바모일, N-헥실-N-메틸카바모일, 또는 N-헵틸-N-메틸카바모일 그룹도 가능하다.
α위치보다 높고 ω위치보다 낮은 위치에서 하이드록실에 의해 치환된 저급 알킬렌은, 예를 들면, 1,3-(2-하이드록시)프로필렌, 1,4-(2-하이드록시)부틸렌, 1,4-(3-하이드록시)부틸렌, 1,5-(2-하이드록시)펜틸렌, 1,5-(3-하이드록시)펜틸렌 또는 1,5-(4-하이드록시)펜틸렌이다.
카복실에 의해 치환된 저급 알킬렌은, 예를 들면, 카복시메틸렌, 1- 또는 2-카복시에틸렌, 1,3-(2-카복시)프로필렌, 1,4-(2-카복시)부틸렌, 1,4-(3-카복시)부틸렌, 1,5-(2-카복시)펜틸렌, 1,5-(3-카복시)펜틸렌 또는 1,5-(4-카복시)펜틸렌이다.
저급 알콕시카보닐에 의해 치환된 저급 알킬렌은, 예를 들면, 저급 알콕시카보닐메틸렌, 1- 또는 2-저급-알콕시카보닐에틸렌, 1,3-(2-저급-알콕시카보닐)프로필렌, 1,4-(2-저급-알콕시카보닐)부틸렌, 1,4-(3-저급-알콕시카보닐)부틸렌, 1,5-(2-저급-알콕시카보닐)펜틸렌, 1,5-(3-저급-알콕시카보닐)펜틸렌 또는 1,5-(4-저급-알콕시카보닐)펜틸렌[여기서, 저급 알콕시카보닐은, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 부톡시카보닐과 같은 C1-C4 알콕시카보닐이다]이다.
카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급-알킬카바모일, 특히 카바모일에 의해 치환된 저급 알킬렌은, 예를 들면, 카바모일메틸렌, 1- 또는 2-카바모일 에틸렌, 1,3-(2-카바모일)프로필렌, 1,4-(2-카바모일)부틸렌, 1,4-(3-카바모일)부틸렌, 1,5-(2-카바모일)펜틸렌, 1,5-(3-카바모일)펜틸렌 또는 1,5-(4-카바모일)펜틸렌이다.
하이드록시메틸에 의해 치환된 저급 알킬렌은, 예를 들면, 2-하이드록시에틸리덴, 2,3-(1-하이드록시)프로필, 1,3-(2-하이드록시메틸)프로필렌, 2,4-(1-하이드록시)부틸렌, 1,4-(2-하이드록시메틸)부틸렌, 1,4-(3-하이드록시메틸)부틸렌, 1,5-(2-하이드록시메틸)펜틸렌, 1,5-(3-하이드록시메틸)펜틸렌 또는 1,5-(4-하이드록시메틸)펜틸렌이다.
저급 알콕시메틸렌은, 예를 들면, 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 프로필옥시메틸렌 또는 부틸옥시메틸렌과 같은 C1-C4 알콕시메틸렌이다.
디-저급-알콕시메틸렌은, 예를 들면, 디메톡시메틸렌, 디에톡시메틸렌, 디프로필옥시메틸렌 또는 디부톡시메틸렌과 같은 디-C1-C4알콕시메틸렌이다.
저급 알킬렌디옥시메틸렌은, 예를 들면, 1,3-디옥사사이클로부트-2-일, 1,3-디옥사사이클로펜트-2-일(1,3-디옥솔란-2-일), 1,3-디옥사사이클로헥스-2-일(1,3-디옥산-2-일) 또는 1,3-디옥사사이클로헵트-2-일과 같은 5원 내지 8원, 특히 5원 또는 6원 1,3-디옥사사이클로알크-2-일이다.
일반식(I)의 화합물은 염기성이거나, R3 및/또는 X3이 카복실에 의해 치환된 경우에 양쪽성이므로, 산 부가염 및, 필요하다면, 내부염을 형성할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 산 부가염은, 예를 들면, 할로겐화수소산, 황산 또는 인산과 같은 적합한 무기산(예 : 하이드로클라라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐설페이트 또는 포스페이트)과의 약제학적으로 사용가능한 염 또는 적합한 지방족 또는 방향족 설폰산 또는 N-치환된 설팜산[예 : 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 N-사이클로헥실설파메이트(사이클라메이트)]과의 염이다.
또한, 분리 또는 정제용으로는 약제학적으로 부적합한 염을 사용하는 것이 가능하다. 약제학적으로 사용가능한 무독성 염만이 치료용으로 사용되며 이들이 또한 바람직하다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 물질 P에 대해 명백한 길항 작용을 나타내며, 스펙트럼이 물질 P길항제의 전형적인 특성을 보여준다. 그러므로, 시험관내에서의 방사능 수용체 분석시[참조 : H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982)], 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 염은 약 10μmol/L이상의 농도에서 3H-물질 P이 소의 망막에 결합하는 것을 완전하게 억제시킨다. 생체내에서는, 앤드류와 헬므의 실험계획[참조 : Regul. Pept. 25, 267-275 (1989)]을 근거로 기니아피그의 귀에서 측정한 바와 같이 생체 ㎏당 약 0.01㎎이상의 정맥내 투여량에서 물질 P에 의해 유도된 혈관확장을 억제시키며, 룬드베르그 등의 실험계획[참조 : Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80, 1120-1224]을 근거로 생체 ㎏당 약 1.0㎎이상의 정맥내 투여량에서 기니아피그의 미주신경에 유도된 기관지 경련을 억제시켜 천식의 치료시 적합하다. 중추신경계 질환의 치료시 이의 유용성은, 예를 들면, 에이. 바슈트 등[A. Vassout et al. meeting on Substance P, Worcester, Mass (1990)]에 따라, ED50이 피하 투여시 약 10㎎/㎏, 비경구 투여시 약 30㎎/㎏ 및 경구 투여시 약 100㎎/㎏인, 게르빌루스 쥐 내의 icv-적용 물질 P 메틸 에스테르에 의해 유도되는 행동의 변화에 대한 이의 억제효과에 의해 나타난다.
물질 P는 타치키닌족의 천연 운데카펩티드이다. 포유동물의 체내에서 생성되며, 약리학적으로는 신경펩티드로서 작용한다. 물질 P는 각종 질병, 예를 들면, 파킨슨병과 같은 운동질환 이외에도 통증, 편두통, 중추신경계 장애(예 : 불안상태, 정신분열증 및 우울증) 뿐만 아니라, 염증성 질환(예 : 류마티스성 관절염, 홍채염 및 결막염), 호흡기관 질환(예 : 천식 및 만성기관지염), 위장 장애(예 : 궤양성 대장염 및 크론병) 및 고혈압에서도 중요한 역할을 한다.
그러므로, 물질 P 길항제를 개발하려는 시도는 충분히 있어 왔다. 그러나. 지금까지 공지된 일련의 물질 P 길항제는 대사적으로 너무 불안정해서 약제학적 활성 물질로서는 사용할 수 없는 펩티드성 화합물이다.
이와 달리, 본 발명에 따라 제조한 일반식(I)의 물질 P 길항제 및 약제학적으로 사용가능한 염은 대사적으로 안정하여 상기한 질병의 치료에 매우 적합하다.
본 발명은, R1이 치환되지 않거나 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급-알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-, 디페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급-알킬 라디칼; 치환되지 않거나 페닐 잔기가 할로겐 및/또는 트리아졸릴에 의해 치환된 페녹시-저급-알킬 라디칼, 6원 모노사이클릭이나 6원 및 5원 또는 6원 환으로 이루어진 바이사이클릭인 아자-헤테로아릴을 헤테로아릴 라디칼로서 갖는 헤테로아릴- 저급-알킬 라디칼; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 디-저급-알킬아미노, 할로겐, 시아노 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤조일, 나프토일, 플루오레노일 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬카보닐 라디칼; 치환되지 않거나 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐- 또는 디페닐-저급-알카노일 라디칼, 6원 모노사이클릭이거나 6원 및 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환으로 이루어진 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 아자-헤테로아릴을 헤테로아릴 라디칼로서 갖는 헤테로아릴-저급-알카노일 라디칼; 치환되지 않거나 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급-알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-저급-알콕시카보닐 또는 N-페닐카바모일 라디칼; 또는 펩타이드 형성 블럭으로서 천연적으로 존재하고 저급 알카노일 또는 카바모일-저급-알카노일에 의해 임의로 N-치환된 α-아미노산의 아실 라디칼이고, R2가 5원 내지 7원 사이클로알킬이거나, 치환되지 않거나 방향족과 결합한 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 6원 모노사이클릭 아자-헤테로아릴 라디칼이며, R3이 수소, 저급 알킬, 카바모일, 저급 알카노일, 카복시-저급-알카노일 또는 카복시-저급-알케노일, 저급 알콕시카보닐-저급-알킬, 카바모일-저급-알카노일, N-모노- 또는 N,N- 디-저급-알킬카바모일-저급-알카노일이고, N-사이클로알킬카바모일-저급-알카노일 또는 N-페닐카바모일-저급-알카노일이고, R4가 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 피리딜 라디칼이거나, 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 C-치환되고 저급 알카노일에 의해 임의로 N-치환되며 임의로 부분 수소화된 5원 또는 6원 모노- 또는 디아자- 또는 옥사-헤테로아릴 라디칼 및 6원 아릴 라디칼로 구성된 헤테로아릴 라디칼이며, X1이 메틸렌 또는 에틸렌이거나, 저급 알칸올 또는 저급 알칸디올로 임의로 케탈화된 카보닐 그룹; 저급 알칸올로 임의로 에테르화된 하이드록시메틸렌 그룹 또는 직접 결합이고, X2가 카보닐, 저급 알킬렌 또는 직접 결합이며, X3이 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환되거나, N원자에 대해 1번, 2번 또는, 존재하는 경우, 3번 위치에서 카복실, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급- 알킬카바모일 또는 하이드록시메틸에 의해 치환된 카보닐, 옥소- 저급-알킬렌, 옥소(아자)-저급-알킬렌 또는 저급 알킬렌 라디칼인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, R1이 치환되지 않거나 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급-알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐- 또는 디페닐-C1-C4 알킬(예 : 벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,5-디트리플루오로메틸벤질, 2-페닐에틸 또는 2,2-디페닐에틸), 치환되지 않거나 페닐이 할로겐 및/또는 트리아졸릴-, 피리딜- 또는 퀴놀리닐-C1-C4 알킬(예 : 4- 퀴놀리닐메틸)에 의해 치환된 페녹시-C1-C4 알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급-알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤조일(예 : 벤조일, 3-저급-알킬-, 3-저급-알콕시-, 3-할로게노-, 3-디메틸아미노-, 3,5-디-저급-알킬-, 3,5-디-저급-알콕시-, 3,5-디할로게노- 또는 3,5-디트리플루오로메틸벤조일); 또는 부차적으로는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급-알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 나프토일(예 : 1- 또는 2-나프토일); 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 피리딜카보닐 또는 퀴놀리닐카보닐; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급-알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 5원 내지 7원 사이클로알킬카보닐(예 : 사이클로헥실카보닐, 3-메틸-, 3-메톡시, 3-클로로-, 3-디메틸아미노-, 3,5-디메틸-, 3,5-디메톡시-, 3,5-디클로로 또는 3,5-디플루오로메틸사이클로헥실카보닐); 치환되지 않거나 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급-알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로 메틸에 의해 치환된 페닐- 또는 디페닐-C1-C4 알카노일(예 : 2,2-디페닐아세틸 또는 2,3-디페닐프로피오닐); 치환되지 않거나 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급-알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 N-페닐카바모일; 또는 일반식의 그룹[여기서, R5는 수소; 또는 치환되지 않거나 하이드록실, 머캅토, 아미노, 임의로 하이드록시 치환된 페닐, 카복실, 카바모일 또는 우레이도에 의해 치환된 C1-C4 알킬이고, R6은 C2-C7 알카노일이다]이고, R2가 5원 내지 7원 사이클로알킬; 또는 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 피리딜 라디칼이며, R3이 수소, C1-C7 알킬, 카바모일, C2-C7 알카노일, 카복시-C1-C4 알카노일 또는 카복시-C2-C4 알케노일이고, R4가 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이거나 치환되지 않은 피리딜, 벤조푸라닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐이며, X1이 메틸렌, 하이드록시메틸렌, C1-C4 알콕시메틸렌, 카보닐, 디-C1-C4-알콕시메틸렌 또는 직접 결합이고, X2가 C1-C7 알킬렌, 카보닐 또는 직접 결합이며, X3이 카보닐, C1-C4 알킬렌, 카복시-C1-C4 알킬렌, C1-C4 알콕시카보닐-C1-C4 알킬렌, 카바모일-C1-C4 알킬렌 또는 하이드록시메틸-C1-C4 알킬렌인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, R1이 치환되지 않거나 C1-C4 알킬(예 : 메틸), C1-C4 알콕시(예 : 메톡시), 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤조일, 나프토일 또는 페닐-C1-C4 알카노일이거나, 치환되지 않은 피리딜카보닐 또는 퀴놀리닐카보닐이거나, 또는 일반식의 그룹[여기서, R5는 수소; 또는 치환되지 않거나 하이드록실, 머캅토, 아미노, 임의로 하이드록시 치환된 페닐, 카복실, 카바모일 또는 우레이도에 의해 치환된 C1-C4 알킬(예 : 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 2차 부틸, 하이드록시메틸, 머캅토메틸, 2-메틸머캅토에틸, 3-우레이도프로필, 4-아미노부틸, 카복시메틸, 카바모일메틸, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸, 벤질 또는 4-하이드록시벤질)이고, R6은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일과 같은 C2-C7 알카노일이다]이고, R2가 5원 내지 7원 사이클로알킬, 특히 사이클로헥실 또는 부차적으로 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸이거나 또는 치환되지 않거나 C1-C4 알킬(예 : 메틸), C1-C4 알콕시(예 : 메톡시), 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐, 나프틸 또는 피리딜 라디칼이며, R3이 수소, C1-C7 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 또는 3차 부틸), 카바모일, C2-C7 알카노일(예 : 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일), 카복시-C1-C4 알카노일(예 : 석시노일, 글루타로일 또는 아디포일) 또는 카복시-C3-C5 알케노일(예 : 말레일, 푸마로일 또는 타르트로일)이고, R4가 치환되지 않거나 C1-C4 알킬(예 : 메틸), C1-C4 알콕시(예 : 메톡시), 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이거나; 치환되지 않은 피리딜, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀릴이며, X1이 메틸렌, 하이드록시메틸렌, C1-C4 알콕시메틸렌(예 : 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 프로필옥시메틸렌 또는 부틸옥시메틸렌), 카보닐, 디-C1-C4 알콕시메틸렌(예 : 디메톡시메틸렌, 디에톡시메틸렌, 디프로필옥시메틸렌 또는 디부틸옥시메틸렌) 또는 직접 결합이고, X2가 C1-C7 알킬렌(예 : 메틸렌 또는 부차적으로 에틸렌 또는 1,3-프로필렌), 카보닐 또는 직접 결합이며, X3이 카보닐, C1-C4 알킬렌(예 : 메틸렌, 에틸렌 또는 1,3-프로필렌), 카복시-C1-C4 알킬렌[예 : 1,3-(2-카복시)프로필렌, 1,4-(2-카복시)부틸렌 또는 1,4-(3-카복시)부틸렌], C1-C4 알콕시카보닐-C1-C4 알킬렌[예 : 1,3-(2-C1-C4 알콕시카보닐)프로필렌, 1,4-(2-(C1-C4 알콕시카보닐)부틸렌, 1,4-(3-C1-C4 알콕시카보닐)부틸렌, 1,5-(2-C1-C4 알콕시카보닐)펜틸렌, 1,5-(3-(C1-C4 알콕시카보닐)펜틸렌 또는 1,5-(4-C1-C4 알콕시카보닐)펜틸렌; 여기서, C1-C4 알콕시카보닐은, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 부톡시카보닐이다], 카바모일-C1-C4 알킬렌[예 : 1,3-(2-카바모일)프로필렌, 1,4-(2-카바모일)부틸렌, 1,4-(3-카바모일)부틸렌, 1,5-(2-카바모일)펜틸렌, 1,5-(3-카바모일)펜틸렌 또는 1,5-(4-카바모일)펜틸렌] 또는 하이드록시 메틸-C1-C4 알킬렌[예 : 1,3-(2-하이드록시메틸)프로필렌, 1,4-(2-하이드록시메틸)부틸렌, 1,4-(3-하이드록시메틸)부틸렌, 1,5-(2-하이드록시메틸)펜틸렌, 1,5-(3-하이드록시메틸)펜틸렌 또는 1,5-(4-하이드록시메틸)펜틸렌]인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는, R1이 치환되지 않거나 C1-C4 알킬(예 : 메틸), C1-C4 알콕시(예 : 메톡시), 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 염소) 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 벤조일이거나, 또는 치환되지 않은 나프토일 또는 페닐-C1-C4 알카노일이고, R2가 치환되지 않거나 C1-C4 알킬(예 : 메틸), C1-C4 알콕시(예 : 메톡시), 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 염소) 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐이거나, 또는 치환되지 않은 피리딜이며, R3이 수소, C1-C4 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), 카바모일 또는 C2-C7 알카노일(예 : 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피바로일)이고, R4가 치환되지 않거나 C1-C4 알킬(예 : 메틸), C1-C4 알콕시(예 : 메톡시), 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 염소) 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐이거나, 또는 치환되지 않은 나프틸, 피리딜, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀릴이며, X1이 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 카보닐 또는 직접 결합이고, X2가 직접 결합이며, X3이 C1-C4 알킬렌(예 : 메틸렌이나 부차적으로 에틸렌 또는 1,3-프로필렌)인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 무엇보다도, R1이 치환되지 않거나 C1-C4 알킬(예 : 메틸), C1-C4 알콕시(예 : 메톡시), 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 염소) 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 벤조일이거나, 또는 치환되지 않은 나프토일이고, R2가 치환되지 않은 페닐이거나 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 염소) 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐이며, R3이 수소이고, R4가 치환되지 않은 퀴놀리닐이며, X1이 메틸렌이고, X2가 직접 결합이며, X3이 C1-C4 알킬렌(예 : 메틸렌이나 부차적으로 에틸렌 또는 1,3-프로필렌)인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이며 실시예에서 다뤄진다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법을 근거로 하는 방법에 관한 것이다.
당해 방법은 (a) 라디칼 R1을 일반식(II)의 화합물내로 도입하거나, (b) 일반식(III) 및 (IV)의 화합물 또는 이들의 염을 함께 축합시키거나, (c) 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염에서 그룹 -N(R3)-에 대해 α위치에 있는 옥소 또는 하이드록실 그룹을 환원시켜 수소로 대체하거나, 일반식(VI)의 화합물에서 라디칼 -C(Ra)=C(Rb)-의 이중결합을 환원시켜 상응하는 라디칼 -CH(Ra)-CH(Rb)-로 함으로써, 라디칼 X2 및 X3중의 하나가 알킬렌이고 다른 하나가 알킬렌, 카보닐 또는, X2의 경우, 직접 또는, X3의 경우, 하이드록시메틸 또는 임의의 에스테르화 또는 아미드화 카복실에 의해 임의로 치환된 알킬렌 라디칼인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, (d) 일반식(VII)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물을 함께 축합시켜, X1이 카보닐 또는 하이드록시메틸렌 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, (e) 그룹 Y5를 일반식(IX)의 화합물 또는 이의 염으로부터 제거하여, R3이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, (f) 일반식(X)의 화합물과 일반식(XI)의 화합물을 환원조건하에서 함께 축합시켜, X3이 알킬렌인 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 필요하다면, 생성된 화합물을 또다른 일반식(I)의 화합물로 전환시키고, 당해 공정에 따라 수득할 수 있는 이성체의 혼합물을 각 성분들로 분별시키고, 각 경우에 바람직한 이성체를 분리시키고/시키거나, 당해 공정에 따라 수득할 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 당해 공정에 따라 수득할 수 있는 염을 상응하는 유리 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 신규한 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3은 위에서 정의한 바와 같고, Y1은 일반식 -N(R3)-H의 그룹이며, Y2는 하이드록실, 반응성 에스테르화 하이드록실 또는, X3이 카보닐인 경우, 에테르화 하이드록실이거나, Y1은 하이드록실, 반응성 에스테르화 하이드록실 또는, X2가 카보닐인 경우, 에테르화 하이드록실이고, Y2는 일반식 -N(R3)-H이며, Z1은 그룹 -N(R3)-에 대해 α위치에 있는 옥소 또는 하이드록실에 의해 치환된 알킬렌 라디칼이고, Z2는 알킬렌 또는 카보닐이거나, 또는 하이드록시메틸 또는 임의의 에스테르화 또는 아미드화 카복실에 의해 임의로 치환된 알킬렌 라디칼이거나, Z1은 알킬렌, 카보닐 또는 직접 연결이며, Z2는 그룹 -N(R3)-에 대해 α위치에 있는 옥소 또는 하이드록실에 의해 치환된 알킬렌 라디칼이고, Z3은 일반식 -C(Ra)=C(Rb)-의 라디칼이며, Z4는 알킬렌 라디칼이거나, 하이드록시메틸 또는 임의의 에스테르화 또는 아미드화 카복실에 의해 임의로 치환된 알킬렌 라디칼이거나, Z3은 알킬렌, 카보닐 또는 직접 결합이고, Z4는 일반식 -C(Ra)=C(Rb)-(여기서, Ra 및 Rb는 각각 수소 또는 저급 알킬이다)의 라디칼이며, 라디칼 Y3 및 Y4중의 하나는 포르밀 또는 임의의 무수화 또는 에스테르화 카복실 그룹이고 다른 하나는 금속성 라디칼이며, Y5는 아미노 보호그룹이고, Y6은 일반식 -N(R3)-H의 그룹이고, Y7은 수소이며, Y8과 Y9는 함께 옥소이고, Z5는 X3에 상응하는 알카닐릴리덴 라디칼이거나, Y6과 Y7은 함께 옥소이고, Y8은 일반식 -N(R3)-H의 그룹이며, Y9는 수소이고, Z5는 라디칼 X3이다.
상기 공정에 따르는 반응의 수행 및 신규한 출발물질 및 중간체의 제조는 공지된 출발물질 및 중간체 각각의 반응 및 형성 경로와 유사하게 일어난다. 필요하다면, 보호기체 이외에도, 촉매, 축합제 및 가용매화제 및/또는 용매 또는 희석제와 같은, 각 경우에서 통상적인 보조제가 이후에 언급이 없을 때 조차도 사용될 수 있다.
공정변형 a)에 따르는 라디칼 R1의 도입은 통상적인 방법, 예를 들면, 일반식 R1-Ya(IIa1)의 N-아실화제[여기서, R1은 임의로 치환된 아로일, 헤테로아로일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 헤테로아릴알카노일 또는 아릴카바모일 라디칼, 또는 임의의 N-알카노일화 α-아미노산의 아실 라디칼이고, Ya는 임의의 에테르화 하이드록시(예 : 하이드록시), 저급 알콕시카보닐 또는 임의로 치환된 페닐옥시카보닐 또는 반응성 에스테르화 하이드록시(예 : 할로겐, 특히 염소)이다] 또는 일반식 -O-R1의 라디칼과 같은 라디칼 R1 유도체와의 반응, 일반식 R1-Yb(IIa2)[여기서, R1은 임의로 치환된 아르알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬 라디칼이고, Yb는 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드)과 같은 반응성 에스테르화 하이드록실 또는 알칸- 또는 임의로 치환된 벤젠설포닐 그룹(예 : 메탄-, 에탄-, 벤젠-, p-톨루엔- 또는 p-브로모벤젠설포닐옥시)과 같은 설포닐 옥시그룹이다]의 아르알킬화, 아릴옥시알킬화 또는 헤테로아릴알킬화제와의 반응, 또는 일반식 R1=O(IIa3)의 화합물[여기서, R1은 임의로 치환된 아르알킬, 아릴옥시알킬 또는 헤테로아르알킬라디칼이다]을 사용한 환원조건하에서의 반응에 의해 수행한다.
필요하다면, 중간체로 형성되는 암모늄 염을 열분해시키기나 수중결합제와 같은 축합제 또는 염기성 축합제의 존재하에서, 용매 또는 희석제의 존재하에서 공정을 수행한다. 그러므로, 일반식(IIa1)(Y=COOH)의 산과의 반응은 수중결합제(예 : N,N-디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하 또는 초기에 형성된 암모늄 염을 열분해시키면서 수행하는 반면, 일반식(IIa1)[Y=할로겐 또는 -O-(C=O)-R1]의 산 무수화물 또는 일반식(IIa2)의 화합물과의 반응은 염기성 축합제(예 : 알칼리금속 하이드록사이드 또는 카보네이트), 트리-저급-알킬아민과 같은 3차 또는 입체적으로 장애된 2차 유기 아민(예 : 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민) 또는 방향족 질소염기(예 : 피리딘)의 존재하에 수행한다.
일반식(IIa3)의 화합물의 반응은, 예를 들면, 수소의 존재하 및 수소화 촉매(예 : 백금 또는 팔라듐 촉매) 또는 라니 니켈의 존재하, 또는 디-경금속 수소화물(예 : 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에서, 바람직하게는 저급 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올), 디-저급-알킬 또는 저급 알킬렌 에테르(예 : 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)와 같은 반응조건하에서 불활성인 용매속에서 수행한다.
일반식(II)의 출발물질은 통상적인 방법, 예를 들면, 공정 변형 b)에 기술하는 바와 같이, 일반식(IIb) 및 (IV)의 화합물을 서로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
공정변형 b)에 따르는 일반식(III) 또는 (IV)의 출발물질중의 반응성 에스테르화 하이드록실은, 예를 들면, 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드 원자), X3이 카보닐과 상이한 경우, 설포닐옥시 그룹(예 : 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시), 또는 X3이 카보닐 그룹인 경우, 일반식 -O-(C=O)-R4의 그룹이다. 에테르화 하이드록실은, 예를 들면, 저급 알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시) 또는 임의로 치환된 페닐옥시이다. 무수화 하이드록실은, 예를 들면, 할로겐, 특히 염소 또는 일반식 -O-(C=O)-R4의 그룹이다.
일반식(III) 및 (IV)의 화합물의 반응은 통상적인 방법, 예를 들면, 중간체로서 형성된 암모늄 염을 열분해시키거나 수중결합제와 같은 축합제 또는 염기성 축합제의 존재하에서, 용매 또는 희석제의 존재하에서 수행한다. 그러므로, 일반식(IV) 또는 (III)의 산(Y2 또는 Y1는 OH이다)의 반응은 수중결합제(예 : N,N-디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하 또는 초기에 형성된 암모늄 염을 열분해시키면서 수행하는 것이 바람직한 반면, 일반식(IV) 또는 (III)의 반응성 에스테르(Y2 또는 Y1는 반응성 에스테르화 하이드록실이다) 또는 일반식(IV) 또는 (III)의 산 무수화물(Y2 또는 Y1은 무수화 하이드록실이다)과의 반응은 염기성 축합제(예 : 알칼리금속 하이드록사이드 또는 카보네이트) 또는 트리-저급-알킬아민과 같은 3차 또는 입체적으로 장애된 2차 유기 아민(예 : 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민) 또는 방향족 질소염기(예 : 피리딘)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(III)의 출발물질은 통상적인 방법, 예를 들면, 공정변형 a)에서 상기한 바와 같이 일반식(IIIa)의 화합물에 라디칼 R1을 유도함으로써 제조할 수 있다.
공정변형 c)에 따라서, 그룹 -N(R3)-에 대해 α위치에 있는 옥소 또는 하이드록실 그룹을 수소로 환원 대체시키거나 일반식 -C(Ra)=C(Rb)-의 라디칼중의 이중결합을 환원시키는 것은, 예를 들면, 촉매성 수소화반응, 즉 주기율표의 그룹(VIIIb)의 금속 또는 이의 금속 화합물(예 : 백금, 백금 산화물, 팔라듐/탄소 또는 라니 니켈)과 같은 수소화 촉매의 존재하에 수소처리시키거나 알칼리금속 보로하이드라이드(예 : 나트륨 시아노보로하이드라이드)와 같은 디-경금속 하이드라이드와 반응시키거나 포름산으로 처리시킴으로써 수행한다.
일반식(V) 또는 (VI)의 출발물질은, 예를 들면, 다음과 같은 일반식(Va) 및 (Vb)의 화합물을 축합시키거나, 다음과 같은 일반식(VIa) 및 (VIb)의 화합물은 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, Z1'는 직접 결합이거나 또는 C원자에 의해 짧아진 라디칼 X2이고, Y1'는 수소, 저급 알킬 또는 유리 에스테르화 또는 유리 반응성 에스테르화 하이드록실이며, Z1 및 Z2는 상기한 바와 같고, Z2'는 직접 결합이거나 C원자에 의해 짧아진 라디칼 X3이며, Y2'는 수소, 저급 알킬 또는 유리 에스테르화 또는 유리 반응성 에스테르화 하이드록실이다.
일반식(Va)의 화합물중의 Y1'또는 일반식(VIb)의 화합물중의 Y2'가 수소 또는 저급 알킬인 경우, 가벼운 반응조건, 특히 염기성 또는 중성매질중에서 일반식(V)의 상응하는 화합물이 형성되고, 격렬한 반응조건, 특히 산성매질중에서 일반식(VI)의 상응하는 화합물이 형성된다. 최종 언급한 경우는 중간체로서 일반식(V)의 상응하는 화합물의 형성에 관한 것이며, 이로부터 일반식(VI)의 상응하는 화합물이 물을 제거시킴으로써 형성된다. 일반식(V) 및 (VI)의 출발물질은 또한 나란히 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 일반식(V) 또는 (VI)의 중간체는 상기 환원제중의 하나의 존재하에 일반식(Va) 및 (Vb) 또는 일반식(VIa) 및 (VIb)의 출발물질을 축합시킴으로써 원위치에서 형성하며 일반식(I)의 상응하는 화합물로 분리시키지 않고 환원시킨다.
공정변형 d)의 일반식(VII) 또는 (VIII)의 화합물의 출발물질에서, 임의의 무수화 또는 에스테르화 카복실 Y3 또는 Y4는 각각, 예를 들면, 할로게노카보닐 또는 Y4의 경우, 일반식 R2-C(=O)-O-의 그룹이고 금속 라디칼 Y3 또는 Y4는 예를 들면, 알칼리금속 원자 또는 일반식 -MIII/2 또는 MII-Hal의 그룹(여기서, MII는 Mg 또는 Zn과 같은 주기율표의 IIb족 금속원자이다)이다.
일반식(VII) 및 (VIII)의 화합물의 반응은 통상적인 방법, 예를 들면, 지방족 또는 지환족 에테르와 같은 에테르성 용매(예 : 디에틸 에테르, 메톡시부탄, 디부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)속에서 수행된다.
Y3이 포르밀 또는 임의의 무수화 또는 에스테르화 카복실인 일반식(VII)의 출발물질은, 예를 들면, 공정변형 b)에서 상기한 바와 같이, 다음 일반식(VIIa) 및 (VIIIa)의 화합물 또는 이의 염을 함께 축합시킴으로써 제조한다.
상기식에서, Y1은 일반식 -N(R3)-H의 그룹이고 Y2는 하이드록실, 반응성 에스테르화 하이드록실, 또는 X3이 카보닐인 경우, 에테르화 또는 무수화 하이드록실이거나, Y1은 하이드록실, 반응성 에스테르화 하이드록실, 또는 X2가 카보닐인 경우, 에테르화 또는 무수화 하이드록실이고 Y2는 일반식 -N(R3)-H의 그룹이며, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3은 상기한 바와 같다.
Y3 또는 Y4가 금속성 라디칼인 일반식(VII) 및 (VIII)의 출발물질은 다음 일반식(VIIb)의 화합물을 일반식 MII의 금속과 반응시키거나, 일반식 Y4'-R2(VIIIb)의 화합물(여기서, Y4'는 수소 또는 할로겐 원소, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이다)에서 출발하여, Y4'가 수소인 일반식(VIIIb)의 화합물과, 예를 들면, 지방족 탄화수소의 금속 유도체(예 : 부틸리튬)와 같은 유기 금속성 화합물과 반응시키거나, Y4'가 할로겐인 일반식(VIIIb)의 화합물과 일반식 MII의 금속을 반응시킴으로써 원위치에서 제조하는 것이 바람직하다.
상기식에서, Y3'는 할로겐 원소, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이다.
공정변형 e)에 따르는 일반식(IX)의 출발물질에서 아미노 보호그룹 Y5는, 예를 들면, 임의의 할로겐화 저급 알카노일 그룹(예 : 트리플루오로아세틸), 카본산의 모노에스테르로부터 유도된 아실 그룹(예 : 3차 부틸옥시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐과 같은 α-페닐-저급-알콕시카보닐 그룹) 또는 실릴 그룹(예 : 트리메틸실릴과 같은 트리-저급-알킬실릴)이다. 아미노 보호그룹의 제거는 통상적인 방법, 예를 들면, 산처리, 즉 Y5가 할로겐화 저급 알카노일인 화합물(IX)(예 : 트리플루오로아세틸)에서 출발하거나, 환원제거, 예를 들면, 바람직하게는 메탄올과 같은 저급 알칸올중에서 디-경금속 하이드라이드(예 : 수소화붕소나트륨)로 처리시켜 수행한다.
일반식(IX)의 출발물질은, 예를 들면, 다음 일반식(IXa)의 상응하는 화합물로부터 출발한 공정변형 a)와 유사하게 제조할 수 있다.
공정변형 f)에 따르는 일반식(X) 및 (XI)의 화합물의 반응은, 예를 들면, 특히 톨루엔을 사용한 공비성 증류에 의해 물을 제거한 후, 보란 또는 알칼리금속 보로하이드라이드(예 : 붕산나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)와 같은 디-경금속 하이드라이드로 환원시켜 수행한다.
R1이 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 아실 라디칼이고, X1이 하이드록시 메틸렌이며, Y6 및 Y7이 함께 옥소를 나타내는 일반식(X)의 출발물질 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 일반식(I)의 최종 생성물에서와 동일한 약리학적 특성 및 이에 필적하는 활성을 나타낸다.
그러므로, 본 발명은 다음 일반식(X)의 1-아실피페리돈 및 이의 염, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 생성물 및 약제학적 활성물질로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 임의로 치환된 아로일, 헤테로아로일, 사이클로알킬카보닐, 아르알카노일, 헤테로아릴알카노일, 아르알콕시카보닐 또는 아릴카바모일 라디칼이거나 저급알카노일 또는 카바모일-저급-알카노일에 의해 임의로 N-치환된 α-아미노산의 아실 라디칼이고, R2는 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며, X1은 하이드록시메틸렌이고, Y6 및 Y7은 함께 옥소를 나타낸다.
이러한 화합물에서, R2는 바람직하게는 일반식(I)의 화합물에서 제시한 의미, 특히 일반식(I)의 바람직한 화합물에서 제시한 의미를 갖는다.
본 발명은 가장 바람직하게는 R1인 벤조일이거나, C1-C4-알킬(예 : 메틸), C1-C4-알콕시(예 : 메톡시), 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 염소) 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 벤조일 또는 치환되지 않은 나프토일이고, R2가 페닐이거나 원자번호 35이하의 할로겐(예 : 염소) 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐이며, X1이 하이드록시 메틸렌이고, Y6 및 Y7이 함께 옥소를 나타내는 일반식(X)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 본 명세서의 실시예에 기재한 일반식(X)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
R1 및 R2가 상기한 바와 같고, X1이 하이드록시메틸렌이며, Y6과 Y7이 함께 옥소를 나타내는 본 발명에 따른 일반식(X)의 화합물 및 이의 염은 자체 공지된 방법에 의해 제조한다. 이의 제조방법은 다음 일반식(Xa)의 화합물에 그룹 R1을 도입시키기에 적합한 시약으로 축합시키며, 필요하다면, 생성된 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고, 당해 공정에 따라 수득한 이성체의 혼합물을 각 성분들로 분별시키고, 각 경우에 바람직한 이성체를 분리시키고/시키거나 본 발명에 따라 수득한 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 당해 공정에 따라 수득한 염을 상응하는 유리 화합물로 전환시킴을 특징으로 한다.
그룹 R1을 도입시키기에 적합한 시약은, 예를 들면, 일반식 R1-Y10(Xb)의 화합물[여기서, Y10은 반응성 에스테르화 하이드록시(예 : 할로겐) 또는 설포닐 그룹(예 : 벤젠-, p-톨루엔- 또는 메탄설포닐옥시이거나, R1이 아로일-, 헤테로아로일-, 사이클로알킬카보닐-, 아르알카노일-, 헤테로아릴알카노일-, 아르알콕시카보닐- 또는 아릴카바모일 잔기이거나 저급 알카노일 또는 카바모일-저급-알카노일에 의해 N-치환될 수 있는 α-아미노산의 아실 잔기인 경우, 저급 알콕시와 같은 에테르화 하이드록시이거나 할로겐 및/또는 니트로에 의해 치환된 페닐옥시이다]이다.
축합은, 예를 들면, 탄산수소 알칼리 금속(예 : 탄산수소나트륨)과 같은 염기성 축합 보조제의 존재하에, 바람직하게는 수 함유 2상 시스템(예 : 메틸렌 클로라이드/물)속에서 실행한다. 일반식(Xa)의 화합물은, -30 내지 -80℃, 예를 들면, -60 내지 -75℃에서, 바람직하게는 디에틸에테르와 같은 에테르성 용매속에서, 예를 들면, 탄화수소 알칼리 금속 유도체와 같은 탄화수소 금속, 바람직하게는 2차-부틸리튬과 같은 저급 알킬 리튬 화합물의 존재하에 N-보호된 피페리딘-4-온 케탈[예 : 1-(3차-부틸옥시카보닐)피페리딘-4-온 에틸렌케탈]을 일반식 R2-CH=O(Xc)의 알데히드와 반응시켜 차례로 수득한다.
Y6이 일반식 -N(R3)-H이고 Y7이 수소인 일반식(X)의 화합물은, 예를 들면, 일반식 R2-X1-Y(Xd)의 화합물(여기서, Y는 할로겐과 같은 반응성 에스테르화 하이드록실, 저급 알칸설포닐옥시 또는 임의로 치환된 벤젠설포닐옥시이다)을 메탄올과 같은 저급 알칸올중에서 나트륨 메탄올레이트와 같은 알칼리금속 저급 알칸올레이트의 존재하 또는 톨루엔중의 나트륨아미드의 존재하에 일반식 CH2=CH-CH2-CH(COOR)2의 저급 알킬 부트-2-엔-1,1-디카복실레이트(Xe ; R은 저급 알킬이다)와 축합시키고, 가수분해한 다음, 수성 메탄올속에서 알칼리 금속 하이드록사이드(예 : 수산화칼륨)로 처리하여 다음 일반식(Xf)의 반응 생성물을 탈카복실화시키고, 다음 일반식(Xg)의 생성된 산을, 예를 들면, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제로 처리시켜 아미드화시킨 다음, 암모니아로 반응시키며, 이어서 디클로로메탄/물중의 수산화나트륨의 존재하에 일반식 RO-CH2-Hal의 저급 알콕시메틸 할라이드(Xf : R은 저급 알킬이고 Hal은 할로겐이다)(예 : 클로로메틸 에테르)로 아실화시킴으로써 아미드 그룹을 보호한 후에 후자를 축합시킨 다음, 일반식(Xh)의 상응하는 아민으로 분해하고, 아세토니트릴중의, 필요하다면, 아세트 무수화물 및 기타 용매(예 : 디클로로메탄, 벤젠 또는 톨루엔)중에서, 산처리, 예를 들면, 루이스산(예 : 사염화주석, 철-III 클로라이드 또는 사염화티타늄) 또는 양자성 산(예 : 황산, 클로로설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로메틸아세트산 또는 -메탄설폰산)으로 처리시킴으로써 다음 일반식(Xi)의 반응 생성물의 아미노 보호그룹을 제거한 다음, 일반식(Xj)의 상응하는 N-보호된 화합물로 환식 축합시키고, 필요하다면, 생성된 라세미체를 거울상 이성체로 분별 증류시키고, 통상적인 방법, 예를 들면, 6N 염산으로 산 처리시킴으로써 아미노 보호그룹을 제거함으로써 X1이 하이드록시메틸렌 및 Y6인 일반식(X)의 화합물의 제조시 상기한 바와 같이 그룹 R1을 도입시킴으로써 제조한다.
상기 공정에 따라 수득한 화합물은 통상적인 방법으로 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
그러므로, X1이 카보닐인 일반식(I)의 화합물에서, 예를 들면, 공정변형 c)하에서 기술한 바 또는 일반식(V) 및 (VI)의 중간체의 제조시와 같이, X1이 하이드록시메틸렌인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 환원시킬 수 있다. 또한, 유사한 방법으로, X1이 하이드록시메틸렌 또는 X2 및/또는 X3이 카보닐인 일반식(I)의 생성 화합물을 X1, X2 및/또는 X3이 메틸렌인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 환원시키는 것이 가능하다.
X1이 케탈화 카보닐인 일반식(I)의 생성된 화합물중의 카보닐 그룹은 통상적인 방법, 예를 들면, 산 처리에 의해 제거될 수 있다. 반대로, 카보닐 X1은 저급 알칸올 또는 저급 알칸디올과 같은 적합한 알콜과의 반응에 의해 케탈화될 수 있다.
더욱이 R3이 수소인 일반식(I)의 생성된 화합물에서, 수소, 예를 들면, 통상적인 알킬화에 의한 알킬, 예를 들면, 이소시안산 또는 카바모일 할라이드와의 축합에 의한 카바모일 및 통상적인 아실화 반응에 의해 나타난 바와 같이 임의로 치환된 알카노일 또는 알케노일과는 상이한 라디칼 R3을 도입하는 것이 가능하다. 반대로, R3이 알킬, 특히 메틸인 일반식(I)의 생성 화합물에서, 알킬 그룹은 할로포름산의 메틸 에스테르와 같은 에스테르로 처리하여 제거할 수 있다.
더욱이, 일반식(I)의 생성된 화합물에서 알카노일 또는 알케노일 R3 또는 알킬렌 X3의 치환체로서의 에스테르화 또는 아미드화 카복실은 카복실로 가수분해될 수 있으며, 반대로 유리 카복실이 에스테르화 또는 아미드화될 수 있다.
생성된 염은 자체 공지된 방법, 예를 들면 염기(예 : 알칼리금속 하이드록사이드, 금속 카보네이트 또는 바이카보네이트), 암모니아, 도입부에서 언급한 기타 염형성 염기, 무기산과 같은 산(예 : 염산) 또는 도입부에서 언급한 기타 염 형성산으로 처리시켜 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 염은 공지된 방법, 예를 들면, 적합한 용매중의 기타 산의 나트륨, 바륨 또는 은과 같은 적합한 금속의 염(용매중에서 형성된 무기염은 불용성이므로 반응 혼합물밖으로 분리시킨다)으로 처리함으로써 기타 염, 산 부가염으로 전환시키거나 유리 산 및 다시 생성된 염 형성물을 제거함으로써 염기 염으로 전환시킬 수 있다.
이들 염을 포함하는 일반식(I)의 화합물은 하이드레이트의 형태로 수득하거나 또는 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
유리형태 및 이의 염 형태인 신규한 화합물간의 밀접한 관계로 말미암아, 본 명세서를 통하여 유리 화합물 및 이의 염은, 그 의미 및 목적에 적합하다면, 각각 상응하는 염 및 유리 화합물을 의미한다.
부분 입체이성체의 생성된 혼합물 및 라세미체의 혼합물은 또한 성분의 물리화학적 차이를 근거로 해서 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해 각각 순수한 부분입체이성체 및 라세미체로 분별될 수 있다.
더욱이, 생성된 라세미체는, 예를 들면, 미생물을 사용하여 광학활성 용매로부터 재결정화시키거나 광학활성 보조 화합물[이는, 광학적 활성 산, 염기 또는 알콜을 사용하여 일반식(I)의 화합물에 함유된 산성, 염기성 또는 관능적으로 변형가능한 그룹에 적합한 물질이다]을 사용하여 부분입체이성체 염 또는 라세미체의 생성된 혼합물을 광학 대칭체로 분리시키거나, 부분입체이성체 또는 에스테르와 같은 관능성 유도체의 혼합물로 분리시키거나, 거울상 이성체가 통상적인 방법으로 제거되는 각 경우에 필요한 거울상 부분입체이성체로 분리시킨다. 그러므로, 적합한 염기, 산 및 알콜의 예는 광학활성 알카로이드 염기[예 : 스트리크닌, 신코닌 또는 부루신 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에틸아민; 3-피페콜린, 에페드린, 암페타민 및 합성에 의해 수득되는 유사 염기], 광학활성 카복실산 또는 설폰산(예 : 쿠인산 또는 D- 또는 L-타르타르산, D- 또는 L-디-오르토-톨루일타르타트산, D- 또는 L-말산, D- 또는 L-만델산, 또는 D- 또는 D-캄포설폰산) 또는 광학적 활성 알콜[예 : 보르네올 또는 L- 또는 L-(1-페닐)에탄올]이다.
본 발명은 또한 공정의 각 단계 및 잘못된 단계가 수행되거나 출발물질이 염의 형태로 사용되거나 특히, 반응조건하에서 형성되는 단계에서 중간체로서 수득되는 화합물로부터 출발하는 공정의 태양에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 제조시 상세하게 전개시킨 신규한 출발물질, 특히 도입부에서 바람직하다고 규정지은 일반식(I)의 화합물로 유도되는 출발물질의 선택, 이의 제조방법 및 중간체로서 이의 용도에 관한 것이다.
일반식(I)의 신규한 화합물은, 예를 들면, 필요한 경우, 장내 투여(예 : 경구투여) 또는 비경구 투여에 적합한 무기 또는 유기, 고체 또는 액체의 약제학적으로 사용가능한 담체와 함께, 치료학적 유효량의 활성물질을 함유하는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 그러므로, 희석제[예 : 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨 또는 셀룰로오즈] 및/또는 윤활제[예 : 규조토, 활석, 스테아르산 또는 이의 염(예 : 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이드)] 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 활성물질을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 사용된다. 정제는 마찬가지로 결합제[예 : 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분(예 : 옥수수, 밀, 쌀 또는 칡 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈] 및, 필요하다면, 붕해제[예 : 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예 : 나트륨 알기네이트)] 및/또는 발포 혼합물 또는 흡수제, 발색제, 방향제 및 감미제를 함유한다. 더욱이, 비경구 투여되는 생성물 또는 주사 용액의 형태로 일반식(I)의 신규한 화합물을 사용하는 것이 가능하다. 이러한 형태의 용액은 등장 수용액 또는 현탁액이 바람직하며, 활성 성분만을 함유하거나 만니톨과 같은 담체와 함께 사용하는 동결 건조된 생성물의 경우에, 사용하기전에 제조할 수 있다. 약제학적 생성물은 멸균처리되고/되거나 보조제(예 : 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압조절염 및/또는 완충액)를 함유할 수 있다. 필요하다면, 추가로 약리학적 활성물질을 함유하는 당해 약제학적 조성물은 자체 공지된 방법, 예를 들면 통상적인 혼합, 제립, 피복, 용해 또는 동결 건조 공정으로 제조하며, 활성물질의 약 100％이하의 동결 건조물 약 0.1％ 내지 100％, 특히 약 10％ 내지 약 50％를 함유한다.
본 발명은 마찬가지로, 바람직하게는 약제학적 조성물 형태인 일반식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 투여량은 투여형태, 종, 나이 및/또는 개별상태 등의 다양한 인자에 따라 좌우된다. 1일 투여량은 경구투여시 약 0.25 내지 약 10㎎/㎏이고, 체중이 약 70㎏인 온혈동물에서는 약 20㎎ 내지 약 500㎎을 투여하는 것이 바람직하다.
다음 실시예가 본 발명을 설명하는데 사용된다; 온도단위는 섭씨온도이고, 압력단위는 mbar이다.
[실시예 1]
[(2R,4S) 및 (2R,4R)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(2-펜에틸)-4-피페리딘아민 하이드로클로라이드]
나트륨 시아노보로하이드라이드(85％) 1.26g(17.1mmol)을 수분획으로 나뉘어 10분간에 걸쳐 0℃, 질소하에서 메탄올 30ml중의 (2R,4RS)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민 3.65g(11.4mmol), 나트륨 아세테이트 935㎎(11.4mmol), 아세트산 0.65ml(11.4mmol) 및 페닐아세트알데히드 1.44g(12mmol)의 혼합물에 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 페닐아세트알데히드를 0.376g(2.4mmol) 더 가한다음, 4℃에서 16시간동안 교반한다. 메탄올을 회전증발기 속에서 제거하고 적색 반응 혼합물을 에테르와 1N 중탄산나트륨용액 사이에 분배한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다음, 건조 증발시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물의 하이드로클로라이드 혼합물을 황색오일로서 수득한다:
이를 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(97.5:2.25:0.25)의 용출 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 부분입체이성체들을 분리시키고 부분입체이성체를 유리 염기로서 순수하게 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올(98:2)
부분입체이성체 A(2R, 4R):Rf=0.16, 융점 248 내지 249℃,
[α]D=56.9°(c=0.946, 메탄올),
MS : M＋=426(유리 염기).
부분입체이성체 B(2R, 4S):Rf=0.06, 융점 270℃(분해),
[α]D=+30.6°(c=0.759, 메탄올), MS : M＋=426(유리 염기).
본 실시예에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[a) 에틸(R)-3-벤질아미노-4-페닐부티레이트]
나트륨 시아노보로하이드라이드 총 19.1g(0.304mol)을 수분획으로 나누어 메탄올 400ml중의 공지된 (R)-3-아미노-4-페닐부티레이트를 에탄올로 에스테르화하여 수득가능한 에틸(R)-3-아미노-4-페닐부티레이트 42.2g(0.203mol), 빙초산 11.6ml(0.203mol), 나트륨 아세테이트 33.3g(0.406mol) 및 벤즈알데히드 20.9ml(0.207mol)의 용액에 -5 내지 5℃에서 가한다. 첨가를 완료한 후, 실온에서 1시간동안 반응시킨다. 황색 현탁액을 회전 증발기속에서 거의 완전히 농축시키고 페이스트상 잔사를 에틸 아세테이트와 물(이는 암모니아용액으로 약 pH 8로 조정한다) 사이에 분배한다. 유기상을 중성이 될 때까지 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건고증발시키면 황색오일이 생성된다. 이를 메틸렌 클로라이드/메탄올(99:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하면, 담황색 오일로서의 본 구조식의 표제 화합물이 생성된다. 옥살산을 표제 화합물의 에테르성 용액에 가하여 옥살레이트를 수득하다.
융점 : 142 내지 143℃.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5):Rf=0.63
MS : M＋-91=206(60％)
[α]D=+3°(c=1, 에탄올) 유리 염기
[α]D=-0.8°(c=1, CHCl3) 옥살레이트
C21H25NO6(옥살레이트) :
계산치 C 65.11％ H 6.51％ N 3.62％
실측치 C 65.12％ H 6.46％ N 3.77％
[b) 메틸(R)-N-벤질-N-[(1-에톡시카보닐메틸-2-페닐)에틸]카바모일-아세테이트]
톨루엔 480ml중의 메틸 말로닐 클로라이드 43.8ml(0.408mol)의 용액을 2 1/2시간에 걸쳐, 빙수욕속에서 냉각시킨 톨루엔 630ml중의 에틸(R)-3-벤질아미노-4-페닐부티레이트 115.8g(0.389mol), 트리에틸아민 56.8ml(0.408mol) 및 디메틸 아미노피리딘 366㎎의 용액에 적가하여 온도를 0 내지 5℃로 유지시킨다. 현탁액을 2시간동안 반응시켜 둔 다음, 빙수 500ml로 따라 붓는다. 유기상을 분리하고, 0.1N 염산용액, 1N 중탄산나트륨 용액 및 빙수로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 생성된 황색오일을 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
TLC : 에틸 아세테이트/헥산(1:2):Rf=0.25
MS : M＋397(3％)
[α]D=+19.5°(c=1.3, CHCl3)
[c) 메틸(6R)-1,6-디벤질-2,4-디옥소-3-피페리딘 카복실레이트]
칼륨 3차 부탄올레이트 15.2g(0.135mol)을 실온에서 3급-부탄올 520ml중의 메틸(R)-N-벤질-N-[(1-에톡시카보닐메틸-2-페닐)에틸]카바모일-아세테이트 53.9g(0.135mol)의 용액에 가하고 1시간동안 반응시켜 둔다. 담황색 현탁액을 실온에서 빙초산 1당량(8.1g)과 혼합하고 총 용적이 약 100ml가 되도록 농축시킨다. 농축물을 물 300ml로 희석하고 매회 에틸 아세테이트 300ml로 3회 추출한다. 유기상을 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 증발건고시켜 투명한 황색오일의 표제 화합물을 수득하는데, 이는 추가로 정제시킬 필요없이 사용된다; TLC. 에틸 아세테이트/메탄올(1:1);Rf=0.3
[d) (6R)-1,6-디벤질-2,4-피페리딘디온]
톨루엔 298ml중의 메틸(6R)-1,6-디벤질-2,4-디옥소-3-피페리딘 카복실레이트 106.1g(0.301mol) 및 10％ 농도(용적/용적)의 아세트산 445ml의 용액을 80℃에서 2 1/2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수속에서 냉각시키면서 고체 탄산나트륨 48g을 가하여 중화시킨 다음, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 300ml로 1회이상 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 생성된 오일을 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 97 내지 97.5℃.
TLC : 에틸 아세테이트/헥산(2:1):Rf=0.31,
[α]D=+166.9°(c=1, CHCl3),
MS : M＋=293(2.4％)
[e) (2R,4RS)-1,2-디벤질-4-피페리딘아민]
(공정 e1)
[ela) 6R)-1,6-디벤질-4-(메톡시이미노)-2-피페리돈]
피리딘 68ml중의 (6R)-1,6-디벤질-2,4-피페리딘디온 10g(0.034mol)의 용액을 메톡시아민 하이드로클로라이드 3.09g(0.037mol)과 혼합하고 85℃에서 1시간동안 가열한다. 청정한 황색용액을 빙냉된 1N 염산용액(pH 약 3)에 따라 부은다음, 톨루엔으로 추출한다. 유기 추출물을 1N 염산용액, 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 이어서, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 건고증발시켜 왁스상 결정형태의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 63 내지 77℃.
TLC : 에틸 아세테이트/헥산(1:1):Rf=0.52
MS : M＋=322(1.4％),
1H NMR(CDCl3)을 근거로 하면, 약 7:3비율의 Syn/anti 혼합물이 존재하고 옥심 에테르의 메톡시 시그날이 3.92ppm 및 3.88ppm으로 나타난다.
[elb) (2R,4RS)-1,2-디벤질-4-피페리딘아민]
테트라하이드로푸란 90ml중의 (6R)-1,6-디벤질-4-(메톡시이미노)-2-피페리돈 9.19g(0.0285mol)의 용액을 고정된 비그로우 컬럼과 응축기(이를 통하여 물이 40℃에서 유동한다)가 장착된 증류장치속에서 아르곤하에 환류가열한다. 이 용액에 보란/디메틸 설파이드 착체 6.1ml(0.0643mol)를 20분간에 걸쳐 적가한 다음, 추가로 보란/디메틸 설파이드 착체 9ml(0.0949mol)를 4시간에 걸쳐 적가한다. 보란/디메틸 설파이드 착체를 첨가하는 동안, 유리된 디메틸 설파이드는 증류장치를 통하여 방출된다.
첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 빙수욕속에서 0 내지 4℃로 냉각시키고 메탄올 총 20ml을 서서히 가함으로써 과량의 보란을 가수분해시킨다. 활발한 발열성 가수분해를 중지시킨 후, 용매를 수펌프 진공하에 장치로부터 직접 제거한다. 이어서, 5N 염산용액 90ml를 첨가한 후 잔사를 2시간동안 비등시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 200ml로 희석시킨 다음, 에테르로 추출하여 산 및 중성부분을 제거하고, 수성상을 빙수욕속에서 냉각시킨 다음, 5N 수산화나트륨 용액으로 pH를 약 9로 조절하고, 염기부분을 에테르/테트라하이드로푸란(2:1)으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건고증발시켜 황색오일 형태의 조 염기를 수득한다. 이를 다음 단계에 직접 사용한다;
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:10:0.4), Rf=0.3
표제 화합물의 무정형 디하이드로클로라이드를 메탄올성 염산용액에 용해시키고 에테르를 가함으로써 침전시킨다; 융점 150 내지 182℃
[변형 e2)]
[e2a) (6R)-1,6-디벤질-2,4-피페리딘디온 4-에틸렌 케탈]
톨루엔 800ml중의 (6R)-1,6-디벤질-2,4-피페리딘디온 30g(0.102mol), 에틸렌 글리콜 50ml 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 1.8g의 용액을 물 분리기속에서 3시간동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N 중탄산나트륨 용액 100ml 및 염수로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 증발건고시켜 오일로서 조 케탈을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하고, 크로마토그래피하여 생성된 오일을 에테르로부터 결정화하여 백색 결정형태의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 91 내지 93℃.
TLC : 에틸 아세테이트/헥산(3:1):Rf=0.53
MS : M＋=337
[e2b) (2R)-1,2-디벤질-4-피페리돈 에틸렌 케탈]
보란/디메틸 설파이드 착체 7.6ml(0.0756mol)를 10분에 걸쳐 아르곤하에 테트라하이드로푸란 100ml중의 6(R)-1,6-디벤질-2,4-피페리딘디온 4-에틸렌 케탈 10.2g(0.0302mol)의 용액에 가하고, 혼합물을 1시간동안 환류 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 2N 수산화나트륨 용액 40ml를 가하고, 환류 가열을 2시간동안 계속한 후, 연속적으로 테트라하이드로푸란을 회전 증발기속에서 제거하고 반응 혼합물을 에테르로 추출한 다음, 유기 추출물을 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건고증발시켜 표제 화합물을 수득한다; TLC : 에틸 아세테이트/헥산(2:1), Rf=0.81; MS : M＋: 323
[e2c) (2R)-1,2-디벤질-4-피페리돈]
디옥산 170ml중의 (2R)-1,2-디벤질-4-피페리돈 에틸렌 케탈 85.7g(0.261mol)의 용액과 2.25M 염산용액 1000ml를 70℃에서 29시간동안 가열한다. 이어서, 디옥산을 진공하에 제거하고, 수성상을 빙수속에서 냉각시키면서 30％농도의 수산화나트륨 용액으로 pH를 8로 조절한 다음, 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 건고증발시켜 적색오일로서 표제 화합물을 수득하는데, 이는 불안정하기 때문에 추가의 정제없이 추가로 가공한다; TLC : 에틸 아세테이트/헥산(1:1), Rf=0.71; FD-MS : M＋: 279.
[e2d) (2R)-1,2-디벤질-4-(메톡시이미노)피레리딘]
(2R)-1,2-디벤질-4-피페리돈 3g(0.01071mol), 나트륨 아세테이트 4.4g(0.0537mol) 및 메톡시아민 하이드로클로라이드 942㎎(0.0113mol)을 에탄올 30ml에 용해시키고, 현탁액을 60℃에서 30분동안 가열한다. 이어서, 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분별시킨 다음, 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 건고증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산(3:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일형태의 표제 화합물을 수득한다.
TLC : 에틸 아세테이트/헥산(1:1), Rf1=0.84,
Rf2=0.76(syn/anti 옥심 에테르),
MS : M＋: 308(1％), M＋-91:217(90％),
1H-NMR-스펙트럼(CD3OD), δ(ppm)=3.85(s, =N-OCH3), 3.825(s) : 약 1:1
[e2e) (2R,4RS)-1,2-디벤질-4-피페리딘아민]
수산화칼륨상에서 건조시킨 기체상 암모니아 180ml를 -78℃에서 테트라하이드로푸란 60ml중의 (2R)-1,2-디벤질-4-(메톡시이미노)피페리딘 5.43g(17.6mmol)의 용액으로 축합시킨다. 이 용액에 염화암모늄 3.7g(69mmol)을 -70℃에서 가하고, 나트륨 금속 1.6g(70.4mmol)을 수 분획으로 나누어 가한다. 1시간 후, 암모늄 클로라이드 3.7g과 나트륨 금속 0.6g을 생성된 현탁액에 더 가한다음, -70℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 냉각욕을 제거하고 기체상 암모니아를 증발시킨다. 잔사를 1N 수산화나트륨 용액과 에테르로 분별시키고, 유기상을 제거한 다음, 수성상을 재추출하고, 유기상을 염수로 세척한 후, 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 건고증발시켜 황색오일 형태의 표제 화합물을 수득한다; TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1), Rf=0.33; MS : M+ : 280.
[f) (2R,4RS)-N-(1,2-디벤질-4-피레리딜)트리플루오로아세트아미드 트리플루오로아세테이트]
트리플루오로아세트산 무수물 5.1ml(36.8mmol)를 빙수욕속에서 메틸렌 클로라이드 20ml중의 (2R, 4RS)-1,2-디벤질 -4-피페리딘아민 6.88g(24.5mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 건고증발시켜 담황색 발포체로서의 표제 화합물을 수득한다; TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(190:9:1), Rf=0.41(시스) 및 0.57(트랜스) 부분입체이성체; MS : M+-91(벤질)=285(14％).
[g) (2R,4RS)-N-(2-벤질-4-피레리딜)트리플루오로아세트아미드 트리플루오로아세테이트]
탄소상 10％ 팔라듐 촉매 3.0g을 질소하에 디옥산 160ml중의 (2R,4RS)-N-(1,2-디벤질-4-피페리딜)트리플루오로아세트아미드 트리플루오로아세테이트 19.3g(39.4mmol)의 용액에 가하고 대기압하 실온에서 수소화를 수행한다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 촉매를 제거하고 잔사를 디옥산으로 세척한다. 여액을 건고증발시키고 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다; TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1), Rf=0.24 및 0.3(거의 분리되지 않은 2개의 부분입체이성체)
[h) (2R,4RS)-N-[2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딜]트리플루오로아세트아미드]
고체 중탄산나트륨 710㎎ 및 3,5-디메틸벤조일 클로라이드 712㎎을 (2R,4RS)-N-(2-벤질-4-피레리딜)트리플루오로아세트아미드 트리플루오로아세테이트 1.39g(3.44mmol)과 빙수에 냉각된 톨루엔/물(1:1) 10ml의 교반된 혼합물에 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 2시간동안 교반하고 톨루엔과 1N 중탄산나트륨 용액으로 분별시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 무색오일을 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(190:9:1), Rf=0.5(이들 조건하에서는 2개의 부분입체이성체가 전혀 분리되지 않음).
MS : M+=418(3％), M+-91(43％)
[i) (2R,4RS)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민]
5N 수산화나트륨 용액 4.1ml를 질소하 실온에서 테트라하이드로푸란/메탄올(1:1) 50ml중의 (2R,4RS)-N-[2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딜]트리플루오로아세트아미드 4.73g(10.4mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 3시간동안 환류 가열한다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 빙수에 냉각시키고, 1N 염산용액으로 pH를 약 1로 조절한 다음, 유기 용매를 회전 증발기속에서 제거한다. 잔여 산성 수성상을 에테르로 먼저 추출하여 산성 및 중성부분을 제거한 다음, 빙수에 냉각시키면서 10N 수산화나트륨 용액을 가함으로써 pH를 약 10으로 조절하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 건고증발시켜 갈색오일로서의 유리 염기를 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다; TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1), Rf=0.29; MS : M+=322(0.03％), M+-91=231(62％).
상기 반응순서에 따라서 L-페닐알라닌올로부터 출발하여 이와 유사하게 (2R, 4RS)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민을 수득한다.
[실시예 2]
[2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-나프토일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
수소화붕소나트륨 28㎎(0.73mmol)을 3분획으로 나누어 20분에 걸쳐 0℃하에 메탄올 1.5ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-나프토일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 106㎎(0.182mmol)의 용액에 가한 다음, 연속적으로 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 아세톤 0.06ml(0.81mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 10분동안 교반한다. 메탄올을 회전 증발기속에서 제거하고, 고체 백색 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 생성된 백색 발포체를 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1500:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.34, FD-MS : M+=485.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[a) 2-벤질-N-벤질옥시카보닐-2,3-디하이드로-4-(1H)-피리돈]
벤질 클로로포르메이트 165ml(1.16mol)를 20분에 걸쳐 아르곤하 -70℃에서 무수 테트라하이드로푸란 1ℓ중의 4-메톡시피리딘 104g(0.95mol)의 용액에 적가한다. 이어서, 짙은 베이지색 현탁액을 무수 테트라하이드로푸란 200ml로 희석시킨다. 무수 에테르중의 벤질 클로라이드 3몰 용액 460ml(1.46mol)와 무수 에테르 160ml중의 마그네슘 전환물 35.5g(1.46mol)으로부터 제조된 그리나드 시약을 75분에 걸쳐 -70℃에서 유지시키면서 반응 혼합물에 적가한다. 10분이 더 지난후, 이를 실온으로 가온시킨다. 이를 에테르 500ml로 희석시키고, 4N 염산 900ml를 적가한 다음, 상을 분리시킨다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 무색 점성오일로서 수득한다. TLC : 헥산/에틸 아세테이트(1:3) Rf=0.7, IR : 1725, 1665, 1602㎝-1.
[b) (2R*,4R*)-2-벤질-4-하이드록시피페리딘]
메탄올 1.5ℓ중의 2-벤질-N-벤질옥시카보닐-2,3-디하이드로-4-(1H)-피리돈 150g(0.467mol)을 촉매로서 Pd/C(10％) 7.5g을 사용하여 수소화한 다음, 라니 니켈 50g과 메탄올 200ml를 더 가하여 수소화가 진행되어 완료되도록 한다. 여과한 후, 회전 증발기속에서 증발시키고, 갈색오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(60:10:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 반결정성 덩어리로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다. 에테르/헥산으로부터 샘플을 결정화하여 융점이 111 내지 112℃인 백색결정을 수득한다; TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(40:10:1), Rf=0.55, FD-MS : M+=191.
[c) (2R*,4R*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-하이드록시-피페리딘]
클로로포름 500ml중의 (2R*, 4R*)-2-벤질-2-하이드록시피페리딘 28g(146mmol)과 디-3급-부틸 디카보네이트 35.1g(161mmol)의 용액을 50℃에서 20시간동안 교반한다. 이어서, 회전 증발기속에서 농축시키고, 황색오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1), Rf=0.43, FD-MS : M+=291.
[d) (2R*,4R*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-메탄설포닐옥시-하이드록시피페리딘]
메탄설포닐 클로라이드 33.3ml(428mmol)을 얼음속에서 냉각시키면서 피리딘 75ml중의 (2R*,4R*)-2-벤질-1-3급-부틸옥시카보닐-4-하이드록시피페리딘 62.4g(214mmol)의 용액에 적가한다. 0℃에서 30분후, 현탁액의 교반을 3시간동안 실온에서 완료시킨다. 회전 증발기속에서 농축시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 회전 증발기속에서 증발시킨다. 표제 화합물을 에테르로부터 결정화하여 융점 110 내지 115℃인 백색결정을 수득한다;
TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(4:1) Rf=0.42, FD-MS : M+=369.
[e) (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-피페리딘 아지드]
(2R*,4R*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-메탄설포닐옥시-하이드록시피페리딘 98.9g(267mmol), 리튬 아지드 14.4g(294mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 500ml의 혼합물을 아르곤하 80℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건고시키고 건조증발시킨다. 갈색오일을, 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 2-벤질-N-t-부틸옥시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘과 혼합된 표제 화합물을 수득하고(1H NMR에 따른 중량비=4.2:1), 이를 추가로 분별시키지 않는다. TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1) Rf=0.59, FD-MS : M+=316, IR : 2100, 1685㎝-1
[f) (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-피페리딘아민]
메탄올 100ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-피페리딘 아지드 4.16g(13.1mmol)과 2-벤질-N-t-부틸옥시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 0.99g(3.62mmol)(1H-NMR 스펙트럼을 기준으로 하여 산정함)의 혼합물을 수소 및 10％ Pd/C 1g으로 수소화한다. 수소 흡수가 완료된 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발기속에서 증발시킨다. 갈색오일을, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1), Rf=0.4, FD-MS : M+=290.
[g) (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
톨루엔 50ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-피페리딘아민 5g(17.2mmol)과 퀴놀린-4-카복스알데히드 2.7g(17.2mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 2시간후, 무수 황산마그네슘 2.8g(23.3mmol)을 적가한다. 추가로 16시간후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 갈색오일을 메탄올 500ml에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 0.69g(18.3mmol)을 4분획으로 나누어 가한다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물과 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 갈색오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(850:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.38, FD-MS : M+=431.
[h) (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
트리플루오로아세트산 무수물 2.2ml(15.8mmol)를 아르곤하 0℃에서 메틸렌 클로라이드 60ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 6.2g(14.4mmol) 및 트리에틸아민 2.6ml(18.7mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한다. 이를 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 표제 화합물을 황색오일의 TLC 순수 생성물로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.62, DCI-MS : (M+H)+=528.
[i) (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
디옥산중의 6N 염화수소 250ml를 3분에 걸쳐 얼음속에서 냉각시키면서 (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 7.73g(14.7mmol)에 적가하고, 연속적으로 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 회전 증발기속에서 농축시키고, 1N 중탄산나트륨 용액으로 염기성화한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 건고 증발시킨다. 갈색오일(7.14g)을 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TCL : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.42, DCI-MS : (M+H)+=428, IR : 1690㎝-1
[j) (2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-나프토일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
톨루엔 0.2ml중의 티오닐 클로라이드 58μl(0.795mmol)의 용액을 아르곤하 50℃에서 10분에 걸쳐 톨루엔 1ml중의 2-나프토산 97㎎(0.56mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 회전 증발기속에서 농축시키고, 톨루엔 1ml를 가한 다음, 증발을 각각 2회 반복한다. 갈색오일을 메틸렌 클로라이드 1ml에 용해시키고 아르곤하 0℃에서 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)의 용액에 가하고 0℃에서 2시간동안 교반한다. 물을 연속적으로 반응 혼합물에 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 황색오일을, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1), Rf=0.36, FD-MS : M+=581.
[실시예 3]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-트리플루오로메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-플루오로메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.184g(0.307mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.046g(1.23mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.28, FD-MS : M+=503.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-트리플루오로메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
3-트리플루오로메틸벤조산 106㎎(0.56mmol)을 실시예 2j와 유사하게 먼저 오닐 클로라이드 58μl(0.795mmol)와 반응시킨 다음, (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)과 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.56, FD-MS : M+=599.
[실시예 4]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.271g(0.406mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.061g(1.23mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.21, FD-MS : M+=571.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드 143㎎(561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)를 메틸렌 클로라이드 3ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(467mmol) 및 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조산 113㎎(561mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하여 둔다. 이어서, 이를 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 유기상을 10％ 농도의 시트르산, 1N 중탄산나트륨 용액 및 물로 각각 1회 세척한다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 황색 발포체를, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.34, FD-MS : M+=667.
[실시예 5]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 250㎎(0.423mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 64㎎(1.69mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.23, DCI-MS : (M+H)+=496.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-)3,5-디메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 4와 유사하게 3,5-디메톡시벤조산 102㎎(0.561mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.31, FD-MS : M+=591.
[실시예 6]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(1-나프토일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(1-나프토일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.344mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 52㎎(1.37mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.35, FD-MS : M+=485.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(1-나프토일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로펜-1-아민 92μl(0.655mmol)를 0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 2ml중의 1-나프토산 96㎎(0.561mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간동안 교반한다. 연속적으로, 메틸렌 클로라이드 3ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol) 및 트리에틸아민 130μl(0.936mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 실온에서 상기 황색 용액에 적가한다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 물을 가하고, 유기상을 분리한 후, 물로 2회이상 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 황색오일을, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(800:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.49, FD-MS : M+=581.
[실시예 7]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 1.21g(2.01mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.305㎎(8.06mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.37, FD-MS : M+=503.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
3,5-디클로로벤조산 1.11g(5.85mmol)을 실시예 2j와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 0.63ml(8.77mmol)와 반응시킨 다음, (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 1g(2.34mmol)과 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.65, FD-MS : M+=599.
[실시예 8]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-퀴놀리닐카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-퀴놀리닐카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 155㎎(0.266mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 40㎎(1.06mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.42, FD-MS : M+=486.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-퀴놀리닐카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
퀴놀린-2-카복실산 97㎎(0.56mmol)을 실시예 2j와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 58μl(0.795mmol)와 반응시킨 다음, (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)과 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.45, FD-MS : M+=582.
[실시예 9]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-클로로페닐아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-클로로페닐아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 256㎎(0.441mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 66㎎(1.76mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.48, FD-MS : M+=484.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-클로로페닐아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
4-클로로페닐아세트산 96㎎(0.56mmol)을 실시예 2j와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 58μl(0.795mmol)와 반응시킨 다음, (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)과 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.39, FD-MS : M+=580.
[실시예 10]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(벤질옥시카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(벤질옥시카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 80㎎(0.142mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 22㎎(0.57mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 무색오일로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.43, FD-MS : M+=465.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(벤질옥시카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
벤질클로로포르메이트 67μl(0.468mmol)와 트리에틸아민 72μl(0.515mmol)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드 4ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 이 온도에서 16시간동안 교반하여 둔다. 이어서, 벤질 클로로포르메이트 34μl(0.234mmol)와 트리에틸아민 36μl(0.257mmol)를 더 가하고 실온에서 3시간동안 교반한다. 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.61, FD-MS : M+=561.
[실시예 11]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-페닐에틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-페닐에틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 215㎎(0.494mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 77㎎(1.97mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.34, FD-MS : M+=435.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-페닐에틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
페닐아세트알데히드 209μl(0.936mmol)를 10분에 걸쳐 실온에서 에탄올 2ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 100㎎(0.233mmol), 나트륨 아세테이트 58㎎(0.702mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 44㎎(0.702mmol) 및 아세트산 67μl(1.17mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하여 둔다. 회전 증발기속에서 증발시킨 후의 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 황색오일을, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1), Rf=0.33, FD-MS : M+=531.
[실시예 12]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-나프틸아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-나프틸아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 160㎎(0.269mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 42㎎(1.13mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 무색오일로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.27, FD-MS : M+=499.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-나프틸아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
2-나프틸아세트산 105㎎(0.561mmol)을 실시예 6과 유사하게 먼저 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로펜-1-아민 92μl(0.655mmol)와 반응시킨 다음, (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol) 및 트리에틸아민 130μl(0.936mmol)와 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.56, FD-MS : M+=M+=595.
[실시예 13]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-퀴놀릴메틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-퀴놀릴메틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 128㎎(0.225mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 34㎎(0.872mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.45, FD-MS : M+=490.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-퀴놀릴메틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 11과 유사하게 수소화붕소나트륨 88㎎(1.4mmol), 나트륨 아세테이트 115㎎(1.4mmol) 아세트산 134μl(2.34mmol) 및 퀴놀린-4-카복스알데히드 294㎎(1.87mmol)과 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.33, FD-MS : M+=568.
[실시예 14]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,4-디클로로벤질)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,4-디클로로벤질)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 128㎎(0.218mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 34㎎(0.920mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.25, FD-MS : M+=472.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-퀴놀릴메틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 1과 유사하게 수소화붕소나트륨 88㎎(1.4mmol), 나트륨 아세테이트 115㎎(1.4mmol), 아세트산 134μl(2.34mmol) 및 퀴놀린-4-카복스알데히드 294㎎(1.87mmol)과 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.33, FD-MS : M+=568.
[실시예 15]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,2-디페닐에틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,2-디페닐에틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.344mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 42㎎(1.12mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.28, FD-MS : M+=511.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,2-디페닐에틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)의 용액을 실시예 11과 유사하게 수소화붕소나트륨 88㎎(1.4mmol), 나트륨 아세테이트 115㎎(1.4mmol), 아세트산 134μl(2.34mmol) 및 디페닐아세트알데히드 335μl(1.87mmol)와 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1), Rf=0.50, FD-MS : M+=607.
[실시예 16]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(페닐카바모일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(페닐카바모일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 210㎎(0.384mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 58㎎(1.54mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다:
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.33, FD-MS : M+=450.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-페닐카바모일-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)의 용액을 톨루엔 5ml중의 페닐 이소시아네이트 72㎎(0.608mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반한다. 백색 현탁액을 냉각시키고 여과한다. 표제 화합물을 융점이 245℃(분해)인 백색결정으로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.76, FD-MS : M+=546.
[실시예 17]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(디페닐아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(디메틸아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 235㎎(0.378mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 58㎎(1.51mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다:
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.49, FD-MS : M+=525.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(디페닐아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
디페닐 아세트산 248㎎(1.17mmol)을 실시예 2j와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 128μl(1.76mmol)와 반응시킨 다음, (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)과 반응시켜 생성물을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.45, FD-MS : M+=621.
[실시예 18]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-피리딜아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-피리딜아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 180㎎(0.329mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 50㎎(1.32mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다:
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.28, FD-MS : M+=450.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-피리딜아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 4와 유사하게 2-피리딜아세트산 하이드로클로라이드 98㎎(0.561mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.562mmol) 및 트리에틸아민 209μl(1.50mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.60, FD-MS : M+=546.
[실시예 19]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-피리딜아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-피리딜아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.366mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 55㎎(1.46mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다:
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.31, FD-MS : M+=450.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-피리딜아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 4와 유사하게 4-피리딜아세트산 하이드로클로라이드 98㎎(0.561mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.562mmol) 및 트리에틸아민 209μl(1.50mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.56, FD-MS : M+=546.
[실시예 20]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,3-디페닐프로피오닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,3-디페닐프로피오닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 340㎎(0.535mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 81㎎(2.14mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체 형태의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다;
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.37, FD-MS : M+=539.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,3-디페닐프로피오닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 300㎎(0.702mmol)을 실시예 4와 유사하게 (R,S)-2,3-디페닐프로피온산 190㎎(0.842mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드 214㎎(0.842mmol) 및 트리에틸아민 216μl(1.54mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.74, FD-MS : M+=635.
[실시예 21]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((3S)-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-일)카보닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((3S)-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-일)카보닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 부분입체이성체의 혼합물 197㎎(0.315mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 48㎎(1.26mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체 형태의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다;
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1), Rf=0.50, FD-MS : M+=529.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((3S)-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-일)카보닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
피레리딘 1.97ml(19.9mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 3ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-((3S)-(2-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-일)카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 338㎎(0.399mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 회전 증발기속에서 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 부분입체이성체를 분리한다. TLC : 메틸렌 클로:라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) 부분입체이성체 A:Rf=0.21, FD-MS : M+=625, 부분입체이성체 B:Rf=0.13, FD-MS : M+=625.
[실시예 22]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 230㎎(0.409mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 81㎎(2.14mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다;
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.26, FD-MS : M+=465.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 4와 유사하게 3-메톡시벤조산 85㎎(0.561mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)과 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.45, FD-MS : M+=561.
[실시예 23]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-N,N-디메틸아미노벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-N,N-디메틸아미노벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 225㎎(0.391mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 59㎎(1.56mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다;
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.36, FD-MS : M+=478.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-N,N-디메틸아미노벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 4와 유사하게 3-N,N-디메틸아미노벤조산 93㎎(0.561mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.65, FD-MS : M+=574.
[실시예 24]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(시스,시스-3,5-디메틸사이클로헥실카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(시스,시스-3,5-디메틸사이클로헥실카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-N-피페리딘아민 195㎎(0.345mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 52㎎(1.38mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1Rf=0.24, FD-MS : M+=469
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(시스,시스-3,5-디메틸사이클로헥실카보닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 4와 유사하게 시스,시스-3,5-디메틸사이클로헥실카복실산(문헌[참조 : H.van Bekkum et al., Koninkl. Ned. Akad. Wetenschap, Proc. Ser. B. 64, 161 (1961)]의 방법으로 제조) 87㎎(0.561mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.32, FD-MS : M+=565.
[실시예 25]
[(2R*,4R*)-2-벤질-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 280㎎(28mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 65㎎(1.71mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.35, FD-MS : M+=557.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
N,N-디메틸포름아미드 3ml중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 129μl(0.702mmol), 탄산칼륨 194㎎(1.40mmol)과 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 300㎎(0.702mmol)의 혼합물을 60℃에서 17시간동안 교반한다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 아세톤으로 완전히 세척한 다음, 여액을 회전 증발기속에서 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 10％ 수성 시트르산, 1N 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 황색오일을 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(3000:50:1)로 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(3000:50:1), Rf=0.36, FD-MS : M+=653.
[실시예 26]
[(2S*,4R*)-2-벤질-1-[2-(5-클로로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시에틸]-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-[2-(5-클로로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시에틸]-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 100㎎(0.54mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 23㎎(0.62mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:Rf=0.23, FD-MS : M+=553.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-[2-(5-클로로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시에틸]-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 24와 유사하게 2-(5-클로로-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)에틸 브로마이드 141㎎(0.468mmol) 및 탄산칼륨 129㎎(0.936mmol)과 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.23, FD-MS : M+=649.
[실시예 27]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민의 부분입체이성체 A]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민의 부분입체이성체 A 112㎎(0.195mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 30㎎(0.801mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.21, FD-MS : M+=478.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[a) (2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-N-3차-부틸옥시카보닐-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 300㎎(0.702mmol)을 실시예 4와 유사하게 (S)-N-3급-부틸옥시카보닐-페닐알라닌 223㎎(0.842mmol), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드 214㎎(0.842mmol) 및 트리에틸아민 215μl(1.54mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 황색오일 형태의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1), Rf=0.37, FD-MS : M+=674.
[b) (2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민의 부분입체이성체]
트리플루오로아세트산 3.1ml(4.09mmol)를 (2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-N-3급-부틸옥시카보닐-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 920㎎(1.36mmol)에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 회전 증발기속에서 농축시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 1N 중탄산나트륨 용액으로 0℃에서 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2500:50:1)로 크로마토그래피하여 부분입체이성체를 분리한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1),
부분입체이성체 A : Rf=0.24, FD-MS : M+=574,
부분입체이성체 B : Rf=0.22, FD-MS : M+=574,
부분입체이성체 A와 B의 혼합된 분획은 추가로 분별하지 않는다.
[실시예 28]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민의 부분입체이성체 B]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민의 부분입체이성체 B 115㎎(0.200mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 30㎎(0.801mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.20, FD-MS : M+=478
상기에 대한 출발 화합물은 실시예 27a를 참조한다.
[실시예 29]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민의 부분입체이성체 A]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민의 부분입체이성체 A 174㎎(0.303mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 46㎎(1.211mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.28, FD-MS : M+=478.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민의 부분입체이성체]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-N-3차-부틸옥시카보닐-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 1.10g(1.63mmol)을 실시예 27b와 유사하게 트리플루오로 아세트산 3.8ml(48.8mmol)로 처리한다. 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)
부분입체이성체 A : Rf=0.52, FD-MS : M+=574,
부분입체이성체 B : Rf=0.50, FD-MS : M+=574,
부분입체이성체 A와 B의 혼합된 분획은 추가로 분별하지 않는다.
[실시예 30]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민의 부분입체이성체 B]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민의 부분입체이성체 B 92㎎(0.160mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 25㎎(0.640mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1) Rf=0.49, FD-MS : M+=478.
상기에 대한 출발 화합물은 실시예 27a를 참조한다.
[실시예 31]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-N-아세틸-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-N-아세틸-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 부분입체이성체의 혼합물 160㎎(0.259mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 39㎎(1.04mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 백색 발포체로 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.22, FD-MS : M+=520.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-N-아세틸-페닐알라닐)N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
아세트산 무수물 35μl(0.376mmol)를 0℃에서 피리딘 2ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 부분입체이성체 혼합물의 용액에 가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반한다. 회전 증발기속에서 증발시킨 후, 오일성 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 5％ 수성 시트르산 및 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.39, FD-MS : M+=616.
[실시예 32]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-N-아세틸-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-N-아세틸-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 부분입체이성체의 혼합물 185㎎(0.411mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 62㎎(1.64mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 백색 발포체로 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.42, FD-MS : M+=520.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-N-아세틸-페닐알라닐)N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 부분입체이성체의 혼합물 200㎎(0.348mmol)을 실시예 31과 유사하게 아세트산 무수물 39μl(0.417mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 백색 발포체로 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.28, FD-MS : M+=616.
[실시예 33]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-N-(4-카복스아미도-부티로일)페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-N-(4-카복스아미도-부티로일)페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 152㎎(0.221mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 34㎎(0.88mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 백색 발포체로 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1) Rf=0.50, FD-MS : M+=591.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-N-(4-카복스아미도-부티로일)페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
디이소프로필에틸아민 179μl(1.04mmol)와 글루타르산모노-2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 아미드 108㎎(0.348mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 2ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-((S)-페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 부분입체이성체의 혼합물 200㎎(0.348mmol)의 용액에 가하고, 백색 현탁액을 0℃에서 2시간동안 및 실온에서 16시간동안 교반한다. 무색이 된 용액을 회전 증발기속에서 농축시킨 다음, 오일성 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 5％ 수성 시트르산 및 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1), Rf=0.13, FD-MS : M+=687.
[실시예 34]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-N-(4-카복스아미도-부티로일)페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-((R)-N-(4-카복스아미도-부티로일)페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 210㎎(0.305mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 46㎎(1.22mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 Rf=0.56, FD-MS : M+=591.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-[(R)-N-(4-카복스아미도-부티로일)페닐알라닐]-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-[(R)-(페닐알라닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)]-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 부분입체이성체의 혼합물 222㎎(0.386mmol)을 실시예 33과 유사하게 디이소프로필에틸아민 198μl(1.16mmol) 및 글루타르산 모노-2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 아미드 120㎎(0.386mmol)과 반응시킨다. 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 백색 발포체로 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.38, FD-MS : M+=687.
[실시예 35]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-벤조일-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-벤조일-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 234㎎(0.440mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 67㎎(1.76mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(700:50:1) Rf=0.33, FD-MS : M+=435.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-벤조일-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
트리에틸아민 72μl(0.515mmol)와 벤조일 클로라이드 54μl(0.468mmol)를 메틸렌 클로라이드 4ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-N-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반하고, 물을 가한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 황색오일을 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)로 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.72, FD-MS : M+=531.
[실시예 36]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 254㎎(0.449mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 68㎎(1.80mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.29, FD-MS : M+=470.
상기에 대한 출발 화합물을 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)]-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 35와 유사하게 트리에틸아민 72μl(0.515mmol) 및 3-클로로벤조일 클로라이드 60μl(0.468mmol)와 반응시켜 생성물을 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1), Rf=0.71, FD-MS : M+=566
[실시예 37]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-(3-카복스아미도프로피오닐)4-피페리딘아민]
1- 하이드록시벤조트리아졸 92㎎(0.99mmol)과 N,N＇-디사이클로헥실카보디이미드 138㎎(0.899mmol)을 테트라하이드로푸란 2ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-(3-카복시프로피오닐)-4-피페리딘아민 181㎎(0.299mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 반시간동안 교반한 다음, 에탄올중의 7M 암모니아 용액 2.1ml(15mmol)를 가하고 실온에서 36시간동안 교반한다. 회전 증발기속에서 증발시킨 잔사를 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)에 현탁시키고, 백색 현탁액을 여과한다. 여액을 회전 증발기속에서 농축시키고, 황색오일을 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)로 크로마토그래피한다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 고체물질로서 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.40,
FD-MS : M+=684, 686.
[실시예 38]
[(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-피페리딘아민 3.35g(7.78mmol)을 실시예 2g와 유사하게 톨루엔 30ml중의 퀴놀린-4-카복스알데히드 1.34g(8.56mmol) 및 황산마그네슘 1.3g과 반응시키고, 이어서 메탄올 25ml중의 수소화붕소나트륨 324㎎(8.56mmol)으로 환원시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(3.5g, 79％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.21, FD-MS : M+=571,
[α]D=+0.7(c=1, MeOH), IR : 1635㎝-1.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[a) (2R,4R)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-하이드록시피페리딘]
(-)-캄판산 클로라이드 24g(111mmol)을 0℃에서 피리딘 200ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-하이드록시피페리딘 26.9g(92.3mmol)의 용액에 가하고, 이종성이 되는 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 다음, 이어서 실온에서 16시간동안 교반한다. 회전 증발기속에서 농축시킨 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 10％ 시트르산으로 2회, 물로 1회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 회전 증발기속에서 증발시킨다. 캄판산 에스테르의 부분입체이성체성 혼합물 47.8g을 오렌지색 오일로서 수득한다. 부분입체이성체 A: Rf=0.52, 부분입체이성체 B: Rf=0.47. 후자를 실리카겔상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1)로 크로마토그래피하고 부분입체이성체성 에스테르를 헥산으로부터 결정화한다. 부분입체이성체 A를 백색 결정체로서 수득하고(14.2g, 33％; 융점 114 내지 115℃), 부분입체이성체 B를 백색 결정체로서 수득한다(15.3g, 35％; 융점 138 내지 139℃).
0.5N 수산화나트륨 용액 130ml를 메탄올 300ml중의 부분입체이성체 B의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 회전 증발기속에서 농축시킨 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황색마그네슘상에서 건조시키고 회전 증발기속에서 증발시킨다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다(9.3g, 98％). TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(7:3) Rf=0.34, FD-MS : M+=291, [α]D=+32°(c=1, 메탄올).
[b) (2R,4R)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-(O-메틸설포닐)-하이드록시피페리딘]
(2R,4R)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-하이드록시피페리딘 9.3g(32mmol)을 실시예 2d와 유사하게 피리딘 10ml중의 메탄설포닐 클로라이드 5ml(63.8mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물(11g, 93％)을 무색 침상으로서 수득한다. 융점 : 137℃, TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(4:1) Rf=0.42, [α]D=+21°(c=1, MeOH).
[c) (2R,4S)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-피페리딘 아지드]
(2R,4R)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-(O-메틸설포닐)-하이드록시피페리딘 10.9g(29.6mmol)을 실시예 2e와 유사하게 N,N-디메틸포름아미드 60ml중의 리튬 아지드 1.6g(32.6mmol)과 반응시킨다. 수득한 표제 화합물을 2-벤질-N-t-부틸옥시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘(9.2g, NMR에 따른 중량비; 4.7:1)과 혼합하고, 추가로 분별하지 않는다. TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1) Rf=0.59
[d) (2R,4S)-2-벤질-4-피페리딘 아지드]
실시예 38c로부터의 혼합물[(2R,4S)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-피페리딘 아지드의 계산된 함량 : 7.58g(80％)]을 트리플루오로아세트산 36ml와 혼합하고 실온에서 90분동안 교반한다. 이어서, 회전 증발기속에서 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 2N 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)로 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다(4.7g, 92％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1) Rf=0.63, IR:2100㎝-1, [α]D=-28.8°(c=1, 메탄올).
[e) (2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-피페리딘 아지드]
(2R,4S)-2-벤질-4-피페리딘 아지드 2.2g(10.2mmol)을 실시예 4a와 유사하게 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조산 2.5g(12.2mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드 3.1g(12.2mmol) 및 트리에틸아민 3.1ml(22.4mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 황색오일로서 수득한다(4.16g, 90％). TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1) Rf=0.45, FD-MS : M+=456, [α]D=+5.1°(c=1, 메탄올).
[f) (2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-피페리딘아민]
(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-피페리딘 아지드 4.1g(9.0mmol)을 실시예 2f와 유사하게 10％ Pd/C로 수소화한다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(3.38g, 87％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1) Rf=0.47, FD-MS : M+=430, [α]D=-3.0°(c=1, 메탄올)
[실시예 39]
[(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 1.95g(5.37mmol)을 실시예 2g와 유사하게 톨루엔 18ml중의 퀴놀린-4-카복스알데히드 0.93g(5.90mmol) 및 황산마그네슘 0.9g과 반응시키고, 이어서 메탄올 18ml중의 수소화붕소나트륨 223㎎(5.90mmol)으로 환원시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(2.2g, 82％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.35, FD-MS : M+=503, 505, [α]D=-19.3(c=1, MeOH), IR : 1635, 1595, 1565㎝-1.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[a) (2R,4R)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘 아지드]
3,5-디클로로벤조일 클로라이드 2.8g(13.3mmol)의 용액을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 35ml중의 (2R,4S)-2-벤질-4-피페리딘 아지드 2.4g(11.1mmol)과 트리에틸아민 2.2ml(15.5mmol)의 용액에 적가한다. 0℃에서 18시간동안 교반한 다음, 회전 증발기속에서 농축시키고, 황색오일을 메틸렌과 물 사이에 분배한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황색마그네슘상에서 건조시킨 다음, 건조 증발시킨다. 생성된 오일을 실리카겔상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1)로 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 반결정성 매스로서 수득한다(4.04g, 94％). TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1) Rf=0.51, FD-MS : M+=388, 390; [α]D=+33.4°(c=1, MeOH).
[b) (2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민]
(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘 아지드 4.02g(10.3mmol)을 실시예 2f와 유사하게 10％ Pd/C로 수소화한다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(1.97g, 52％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1) Rf=0.40, FD-MS : M+=362, 364; IR : 3660, 3360, 1630㎝-1; [α]D=+22.7°(c=1, 메탄올).
[실시예 40]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,4-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
메탄올 2ml와 테트라하이드로푸란 2ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,4-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 195㎎(0.325mmol)와 수산화나트륨 26㎎(0.649mmol)의 용액을 0℃에서 18시간동안 정치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 건조 증발시킨다. 황색오일을 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(800:50:1)로 크로마토그래피한다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(157㎎, 96％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.45, FD-MS : M+=503, 505.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,4-디클로로벤질)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 35a와 유사하게 트리에틸아민 91μl(0.655mmol) 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 78μl(0.561mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(240㎎, 86％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.57, FD-MS : M+=599, 601.
[실시예 41]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(페닐아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-페닐아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 192㎎(0.352mmol)을 실시예 40과 유사하게 테트라하이드로푸란 1ml와 메탄올 1ml중의 5N 수산화나트륨 용액 141μl(0.704mmol)와 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(73㎎, 46％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.43, FD-MS : M+=449.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(페닐아세틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 35a와 유사하게 트리에틸아민 72μl(0.515mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 62μl(0.468mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(208㎎, 81％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.54, FD-MS : M+=545.
[실시예 42]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,6-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2,6-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 138㎎(0.230mmol)을 실시예 40과 동일하게 테트라하이드로푸란 1.5ml와 메탄올 1.5ml중의 수산화나트륨 18.4㎎(0.460mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(56㎎, 48％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.50, FD-MS : M+=503, 505.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-N-(2,6-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol)을 실시예 35a와 유사하게 트리에틸아민 91μl(0.655mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 80μl(0.561mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(158㎎, 56％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.62, FD-MS : M+=599, 601.
[실시예 43]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디브로모벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디브로모벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.166g(0.241mmol)을 실시예 2와 유사하게 수호화붕소나트륨 0.037g(0.96mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(0.094g, 66％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.23, FD-MS : M+=591, 593, 595.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디브로모벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
3,5-디브로모벤조산(문헌[참조 : J.Organometallic Chem. 215, 281 (1981)]에 따라 제조) 197㎎(0.70mmol)을 실시예 2a와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 2ml(27mmol)와 반응시킨 다음, (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol) 및 트리에틸아민 130μl(0.936mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(168㎎, 52％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.60, FD-MS : M+=687, 689, 691.
[실시예 44]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(9-플루오레노일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(9-플루오레노일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.238g(0.384mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.066g(1.54mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(0.155g, 79％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.36, FD-MS : M+=523.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(9-플루오레노일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 4a와 유사하게 9-플루오렌 카복실산 78㎎(0.562mmol), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(241㎎, 82％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.58, FD-MS : M+=619.
[실시예 45]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-톨루오일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-톨루오일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.251g(0.460mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.070g(1.84mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(0.172g, 83％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.27, FD-MS : M+=449.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-톨루오일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
m-톨루산 96㎎(0.70mmol)을 실시예 2a와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 2ml(27mmol)와 반응시키고, 이어서 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol) 및 트리에틸아민 118μl(0.842mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(251㎎, 98％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.51, FD-MS : M+=545.
[실시예 46]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-브로모벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-브로모벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.271g(0.444mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.067g(1.78mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 오일로서 수득한다(0.212g, 93％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.29, FD-MS : M+=513, 515.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-브로모벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
m-브로모벤조산 141㎎(0.70mmol)을 실시예 2a와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 2ml(27mmol)와 반응시키고, 이어서 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.468mmol) 및 트리에틸아민 118μl(0.842mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(271㎎, 95％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.71, FD-MS : M+=609, 611.
[실시예 47]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디하이드록시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디하이드록시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.097g(0.172mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.026g(0.688mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(0.023g, 29％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1) Rf=0.57, FD-MS : M+=467.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디하이드록시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 4a와 유사하게 3,6-디하이드록시벤조산 87㎎(0.562mmol), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(99㎎, 38％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.41, FD-MS : M+=563.
[실시예 48]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-시아노벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3-시아노벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.248g(0.446mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.068g(1.78mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(0.157g, 62％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.51, FD-MS : M+=460.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 4a와 유사하게 3-시아노벤조산 69㎎(514mmol), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(250㎎, 96％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.53, FD-MS : M+=556.
[실시예 49]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.165g(0.291mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.044g(1.16mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(0.109g, 80％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.33, FD-MS : M+=469, 471; IR : 3680, 1640, 1605, 1580㎝-1.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(2-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 4a와 유사하게 2-클로로벤조산 88㎎(0.560mmol), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 144μl(1.03mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(179㎎, 68％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1) Rf=0.42, FD-MS : M+=565, 567.
[실시예 50]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.202g(0.291mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.054g(1.43mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(0.136g, 81％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.17, FD-MS : M+=469, 471; IR : 3675, 1625, 1595, 1570㎝-1.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 4a와 유사하게 4-클로로벤조산 88㎎(0.560mmol), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 141μl(1.03mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(210㎎, 80％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.44, FD-MS : M+=565, 567.
[실시예 51]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(9-플루오레닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(9-플루오레닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 130㎎(0.219mmol)을 실시예 40과 유사하게 테트라하이드로푸란 1ml와 메탄올 1ml중의 1N 수산화나트륨 용액 500μl(0.500mmol)와 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(49㎎, 45％).
TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1) Rf=0.26, FD-MS : M+=495.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(9-플루오레닐)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 25a와 유사하게 아세톤 2.5ml중의 9-브로모플루오렌 138㎎(0.561mmol) 및 탄산칼륨 155㎎(1.12mmol)과 반응시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(131㎎, 47％). TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1) Rf=0.43, FD-MS : M+=591.
[실시예 52]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-메틸-4-피페리딘아민]
(헥산에 현탁시키고 분리시킨) 광유중의 수소화나트륨의 80％ 농도의 현탁액 13.4㎎(0.446mmol)을 0℃에서 1,2-디메톡시에탄 2ml중의 (2S*,4R*)-2-벤질-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 150㎎(0.297mmol)의 용액에 나누어 가한다. 0℃에서 10분후, 혼합물을 옮겨 실온에서 30분동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 요오다이드 22μl(0.357mmol)를 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 96시간동안 교반한다. 용매를 회전 증발기속에서 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)로 크로마토그래피한다. 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(20㎎, 13％).
TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1) Rf=0.45, FD-MS : M+=517, 519.
[실시예 53]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-사이클로헥실카바모일-4-피페리딘아민]
(2S*,4R*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 200㎎(0.396mmol)을 실시예 16a와 유사하게 사이클로헥실 이소시아네이트 66μl(0.515mmol)와 반응시킨다. 융점이 229℃(분해)인 다음 구조식의 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득한다(165㎎, 66％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.44, FD-MS : M+=628, 630.
[실시예 54]
[(2S*,4R*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-페닐카바모일-4-피페리딘아민]
(2S*,4R*)-2-벤질-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 200㎎(0.396mmol)을 실시예 16a와 유사하게 페닐 이소시아네이트 45㎎(0.377mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 고체 잔사로서 수득한다(129㎎, 52％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.42, FD-MS : M+=622, 624.
[실시예 55]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(2-페닐에틸)-4-피페리딘아민]
(2S*,4R*)-2-벤질-(3,5-디클로로벤조일)-N-(2-페닐에틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.130g(0.231mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.035g(0.923mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 오일로서 수득한다(0.101g, 94％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.34, FD-MS : M+=466, 468.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[a) (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-N-(2-페닐에틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-4-피페리딘아민 1g(3.44mmol)을 실시예 11a와 유사하게 페닐아세트 알데히드 1ml(4.48mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.433g(6.89mmol), 나트륨 아세테이트 0.791g(9.64mmol) 및 아세트산 434μl와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(805㎎, 60％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.35, FD-MS : M+=394.
[b) (2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-N-(2-페닐에틸)-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 618㎎(1.57mmol)을 실시예 2h와 유사하게 트리플루오로아세트산 무수물 240μl(1.72mmol) 및 트리에틸아민 284μl(2.04mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(572㎎, 75％). TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(9:1) Rf=0.47, FD-MS : (M+H)=491.
[c) (2R*,4S*)-2-벤질-N-(2-페닐에틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-t-부틸옥시카보닐-N-(2-페닐에틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 615㎎(1.25mmol)을 실시예 38d와 유사하게 트리플루오로아세트산 1.9ml(25mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(308㎎, 63％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1) Rf=0.63, FD-MS : M+=390.
[d) (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(2-페닐에틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
3,5-디클로로벤조산 189㎎(0.992mmol)을 실시예 2a와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 0.108ml(1.49mmol)와 반응시키고, 이어서 (2R*,4S*)-2-벤질-N-(2-페닐에틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 155㎎(0.397mmol) 및 트리에틸아민 166μl(1.19mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(135㎎, 60％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.70, FD-MS : M+=562, 564.
[실시예 56]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-N-(2-페닐에틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-N-(2-페닐에틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.190g(0.301mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.046g(1.21mmol)과 반응시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 오일로서 수득한다(0.123g, 76％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.22, FD-MS : M+=534, IR : 1630㎝-1.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다:
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-N-(2-페닐에틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(2-페닐에틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 150㎎(0.384mmol)을 실시예 4a와 유사하게 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 93㎎(0.461mmol), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 117㎎(0461mmol) 및 트리에틸아민 118μl(0.845mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(191㎎, 79％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1) Rf=0.79, FD-MS : M+=630.
[실시예 57]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(2-나프토일)-4-피페리딘아민]
2-나프토산 142㎎(0.825mmol)을 실시예 2a와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 2ml(27mmol)와 반응시키고, 이어서 (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.550mmol) 및 트리에틸아민 138μl(0.991mmol)와 반응시켜 다음 구조식의 표제 화합물을 수득한다(272㎎, 96％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)
Rf=0.73, FD-MS :
(M+H)+=516, 518, 520, IR; 3420, 1625㎝-1.
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
[a) (2R*,4S*)-2-벤질-4-피페리딘 아지드]
실시예 2e로부터의 혼합물 15g(38.3mmol)을 실시예 38d와 유사하게 트리플루오로아세트산 70ml와 반응시킨다. 표제 화합물(7.15g, 87％)을 오일로서 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1) Rf=0.57, FD-MS : M+=216.
[b) (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘 아지드]
3,5-디클로로벤조산 6.62g(34.7mmol)을 먼저 실시예 2a와 유사하게 티오닐 클로라이드 3.78ml(52.0mmol)와 반응시키고, 이어서 (2R*,4S*)-2-벤질-4-피페리딘 아지드 3.0g(13.9mmol) 및 트리에틸아민 5.8ml(41.6mmol)와 반응시켜 표제 화합물(5.18g, 96％)을 수득한다. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1) Rf=0.77, DCI-MS : (M+H)+=389, 391.
[c) (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘 아지드 11.0g(28.3mmol)을 실시예 2f와 유사하게 10％ Pd/C로 수소화시킨다. 표제 화합물(8.76g, 85％)을 오일로서 수득한다[[. TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1) Rf=0.40, FD-MS : (M+H)+=362,] 364.
[실시예 58]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민]
3,5-디메틸벤조산 124㎎(0.825mmol)을 실시예 2a와 유사하게 먼저 티오닐 클로라이드 2ml(27mmol)와 반응시키고, 이어서 (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.550mmol) 및 트리에틸아민 138μl(0.991mmol)와 반응시켜 생성물(200㎎, 73％)을 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1)
Rf=0.61, FD-MS : (M+H)+=494, 496.
IR : 3420, 1625㎝-1.
[실시예 59]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(4-퀴놀릴카보닐)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.550mmol)을 실시예 4a와 유사하게 퀴놀린-4-카복실산 105㎎(0.660mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닐 클로라이드 168㎎(0.661mmol) 및 트리에틸아민 169μl(1.21mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(278㎎, 97％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1)
Rf=0.45, FD-MS : M+=517, 519; IR = 3395, 1755, 1620㎝-1.
[실시예 60]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(3-인돌릴카보닐)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.550mmol)을 실시예 4a와 유사하게 인돌-3-카복실산 106㎎(0.661mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 168㎎(0.661mmol) 및 트리에틸아민 169μl(1.21mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(92㎎, 33％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(350:50:1)
Rf=0.61, FD-MS : (M+H)+=505, 507, IR; 3450, 3260, 1770, 1635㎝-1.
[실시예 61]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(2-인돌릴카보닐)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.550mmol)을 실시예 4a와 유사하게 인돌-2-카복실산 106㎎(0.661mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 168㎎(0.661mmol) 및 트리에틸아민 169μl(1.21mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 융점 254℃의 백색결정으로서 수득한다(89㎎, 32％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1)
Rf=0.56, FD-MS : M+=505, 507; IR : 3420, 3290, 1625㎝-1
[실시예 62]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(5-메톡시-2-인돌릴카보닐)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.550mmol)을 실시예 4a와 유사하게 5-메톡시인돌-2-카복실산 126㎎(0.661mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 168㎎(0.661mmol) 및 트리에틸아민 169μl(1.21mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 융점 251℃의 백색결정으로서 수득한다(118㎎, 41％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1)
Rf=0.81, FD-MS : M+=535, 537; IR : 3440, 3280, 1625㎝-1
[실시예 63]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(1-나프토일)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 150㎎(0.431mmol)을 실시예 39a와 유사하게 1-나프토일 클로라이드 75μl(0.495mmol) 및 트리에틸아민 81μl(0.578mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(208㎎, 97％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)
Rf=0.85, FD-MS : M+=516, 518; IR : 3680, 3400, 1620㎝-1
[실시예 64]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(페닐아세틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)을 실시예 39a와 유사하게 페닐아세틸 클로라이드 88μl(0.661mmol) 및 트리에틸아민 108μl(0.771mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(127㎎, 48％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)
Rf=0.56, FD-MS : M+=480, 482; IR : 3660, 1665, 1630㎝-1
[실시예 65]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(2-메톡시벤질)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.550mmol)을 실시예 2g와 유사하게 2-메톡시벤즈알데히드 75㎎(0.551mmol) 및 톨루엔 2ml중의 황산마그네슘 90㎎과 반응시키고, 이어서 메탄올 2ml중의 수소화붕소나트륨 22㎎(0.584mmol)으로 환원시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(170㎎, 64％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(700:50:1)
Rf=0.66, FD-MS : M+=482, 482. IR : 1620㎝-1.
[실시예 66]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(3-(N-아세틸)인돌릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)을 실시예 2g와 유사하게 톨루엔 2ml중의 N-아세틸인돌-3-카복스알데히드 113㎎(0.606mmol) 및 황산마그네슘 90㎎과 반응시키고, 이어서 메탄올 3ml중의 수소화붕소나트륨 31㎎(0.826mmol)으로 환원시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(30㎎, 10％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)
Rf=0.57, FD-MS : M+=533, 535; IR ; 1720, 1680, 1635㎝-1
[실시예 67]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(2-벤조[b]푸라닐메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)을 실시예 2g와 유사하게 톨루엔 2ml중의 벤조푸란-2-카복스알데히드 97㎎(0.661mmol) 및 황산마그네슘 90㎎과 반응시키고, 이어서 메탄올 2ml중의 수소화붕소나트륨 22㎎(0.584mmol)으로 환원시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다(150㎎, 55％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1)
Rf=0.18, FD-MS : M+=492, 494; IR ; 1630㎝-1
[실시예 68]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-[(3-메틸벤조[b]-티오펜-2-일메틸]-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)을 실시예 2g와 유사하게 톨루엔 2ml중의 3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스알데히드 116㎎(0.661mmol) 및 황산마그네슘 90㎎과 반응시키고, 이어서 메탄올 2ml중의 수소화붕소나트륨 22㎎(0.584mmol)으로 환원시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(75㎎, 25％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(2000:50:1)
Rf=0.38, FD-MS : M+=522, 524; IR ; 1630㎝-1
[실시예 69]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(5-메톡시인돌-3-일메틸]-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)을 실시예 2g와 유사하게 톨루엔 2ml중의 5-메톡시인돌-3-카복스알데히드 116㎎(0.661mmol) 및 황산마그네슘 90㎎과 반응시키고, 이어서 메탄올 2ml의 수소화붕소나트륨 22㎎(0.584mmol)으로 환원시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(98㎎, 34％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1)
Rf=0.42, FD-MS : M+=521, 523; IR : 3460, 1630㎝-1
[실시예 70]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(3-인돌릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)을 실시예 2g와 유사하게 톨루엔 2ml중의 인돌-3-카복스알데히드 80㎎(0.551mmol) 및 황산마그네슘 90㎎과 반응시키고, 이어서 메탄올 2ml의 수소화붕소나트륨 22㎎(0.584mmol)으로 환원시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(75㎎, 28％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(400:50:1)
Rf=0.49, FD-MS : M+=491, 493; IR : 3460, 1630㎝-1
[실시예 71]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-페닐카바모일-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)을 실시예 16a와 유사하게 페닐 이소시아네이트 85㎎(0.716mmol)과 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(160㎎, 60％).
TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)
Rf=0.40, FD-MS : M+=481, 483; IR : 1660- 1690㎝-1
[실시예 72]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-디페닐메틸-4-피페리딘아민]
톨루엔 5ml중의 (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)과 벤조페논 110㎎(0.606mmol)의 용액을 18시간동안 환류로 유지한다. 반응 혼합물을 회전 증발기속에서 농축시키고, 메탄올 3ml에 용해시킨 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 69㎎(1.10mmol)을 실온에서 가한다. 반응 혼합물은 아세트산 80μl를 사용하여 pH 5로 조절하고 실온에서 68시간동안 교반한다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(120㎎, 41％).
TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(7:3)
Rf=0.79, FD-MS : M+=528, 530; IR : 1630㎝-1
[실시예 73]
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-N-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐)-4-피페리딘아민]
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 125㎎(0.606mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 3ml중의 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 108㎎(0.606mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 트리에틸아민 177μl(1.27mmol) 및 (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-피페리딘아민 200㎎(0.551mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고 당해 온도에서 16시간동안 교반한다. 이를 회전 증발기속에서 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)에 현탁시킨 다음, 백색 현탁액을 여과한다. 회전 증발기속에서 농축시킨 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 10％ 시트르산으로 2회, 물로 1회 2N 수산화나트륨 용액으로 1회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키며 회전 증발기속에서 증발시킨다. 황색오일을 실리카겔상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 크로마토그래피한다. 표제 화합물의 부분입체이성체의 혼합물을 백색 발포체로 수득한다(69㎎, 24％).
TLC : 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1) Rf=0.56, FD-MS :
M+=522, 524; IR : 3410, 1675, 1630㎝-1
[실시예 74]
[(2R*, 4S*)-2-벤질-1-(4-메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*, 4S*)-2-벤질-1-(4-메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민 0.175g(0.321mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨 0.047g(1.25mmol)과 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(0.100g, 69％).
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.21, FD-MS : M+=465; IR : 1620㎝-1
상기에 대한 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
[(2R*,4S*)-2-벤질-1-(4-메톡시벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-N-트리플루오로아세틸-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-벤질-N-(4-퀴놀릴메틸)]-N-트리플루오로아세틸-1-피페리딘아민 200㎎(0.467mmol)을 실시예 4a와 유사하게 p-아니스산 85㎎(0.562mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 143㎎(0.561mmol) 및 트리에틸아민 91μl(0.655mmol)와 반응시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다(170㎎, 65％). TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(1000:50:1) Rf=0.37, FD-MS : M+=561.
[실시예 75]
실시예 1 내지 74에서와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다:
[실시예 76]
[(2R,4S)- 및 (2R,4R)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드]
실시예 elb)에 따라서 보란/디메틸 설파이드로 환원시켜 (2R,4R)-부분입체이성체 약 70％와 (2R,4S)-부분입체이성체 약 30％의 혼합물로서 수득된 (2R,4R/S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민 1.26g(3.9mmol)을 출발물질로 하고 퀴놀린-4-카복스알데히드 총 2.26g(14.4mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 2개의 부분입체이성체성 표제 화합물의 하이드로클로라이드 혼합물을 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1)
부분입체이성체 A(2R,4R) : Rf=0.5, MS : M+=463
부분입체이성체 B(2R,4S) : Rf=0.45, MS : M+=463,
융점 144 내지 145℃, [α]D=+25°(c=에탄올중 0.94)
이들을 에테르성 HCl 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트에 용해시켜 표제 화합물의 디하이드로클로라이드를 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1)
부분입체이성체 A(2R,4R) : Rf=0.5, 융점 172 내지 174℃,
[α]D=-55.7°(c=1, 에탄올),
부분입체이성체 B(2R,4S) : Rf=0.45, 융점 174 내지 176℃,
[α]D=+18°(c=1, 에탄올).
[실시예 77]
[(2S,4R)- 및 (2S,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(2-펜에틸)-4-피페리딘아민 하이드로클로라이드]
실시예 elb)에 따라서 보란/디메틸 설파이드로 환원시켜 (2S,4S)-부분입체이성체 약 70％와 (2S,4R)-부분입체이성체 약 30％의 혼합물로서 수득된 (2S,4R/S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일-4-피페리딘아민 1.87g(5.8mmol)을 출발물질로 하고 페닐아세트알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 2개의 부분입체이성체성 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올(98:2)
부분입체이성체 A(2S,4S) : Rf=0.16, 융점 250 내지 251℃,
[α]D=+56.2°(c=0.980, 메탄올), MS:M+=426(유리 염기).
부분입체이성체 B(2S,4R) : Rf=0.06, 융점 250℃(분해),
[α]D=-29.7°(c=0.768, 메탄올), MS:M+=426(유리 염기).
[실시예 78]
[(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(3-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
(2R,4RS)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민을 출발물질로 하고, 퀴놀린-3-카브알데히드를 사용하며 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로부터 결정화하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 무색결정 형태로 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1)
Rf=0.5, 융점 91 내지 93℃, MS : M+=463(유리 염기),
[α]D=+0.7°(c=1.09, 메탄올).
[실시예 79]
[(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(2-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드]
(2R,4RS)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민 541㎎(1.68mmol)을 출발물질로 하고, 퀴놀린-2-카브알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물의 디하이드로클로라이드를 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1)
Rf =0.5, 분해점 110℃, MS : M+=463(유리 염기),
[α]D=+4.8°(c=1.105, 메탄올).
[실시예 80]
[(2R,4S)- 및 (2R,4R)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-벤질-4-피페리딘아민 하이드로클로라이드]
실시예 elb)에 따라서 보란/디메틸 설파이드로 환원시켜 (2R,4R)-부분입체이성체 약 70％와 (2R,4S)-부분입체이성체 약 30％의 혼합물로서 수득된 (2R,4R/S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민 0.748g(2.32mmol)을 출발물질로 하고 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 2개의 부분입체이성체성 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(95:4.5:0.5)
부분입체이성체 A(2R,4R) : Rf=0.45, 융점 244 내지 246℃,
[α]D=-50.4°(c=0.979, 클로로포름), MS : M+=412(유리 염기).
부분입체이성체 B(2R,4S) : Rf=0.33, 무정형.
[α]D=+7.9°(c=1.0, 클로로포름), MS : M+=412(유리 염기).
[실시예 81]
[(2S,4R)- 및 (2S,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-벤질-4-피페리딘아민 하이드로클로라이드]
실시예 elb)에 따라서 보란/디메틸 설파이드로 환원시켜 (2S,4S)-부분입체이성체 약 70％와 (2S,4R)-부분입체이성체 약 30％의 혼합물로서 수득된 (2S,4R/S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민 4.5g(13.95mmol)을 출발물질로 하고 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 2개의 부분입체이성체성 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(95:4.5:0.5)
부분입체이성체 A(2R,4S) : Rf=0.45, 융점 246 내지 247℃,
[α]D=+51.2°(c=0.672, 클로로포름), MS : M+=412(유리 염기).
부분입체이성체 B(2S,4S) : Rf=0.33, 무정형.
[α]D=-7.7°(c=0.784, 클로로포름), MS : M+=412(유리 염기).
[실시예 82]
[(2R,4S)- 및 (2R,4R)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(4-피리딜메틸)-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드]
실시예 elb)에 따라서 보란/디메틸 설파이드로 환원시켜 (2R,4R)-부분입체이성체 약 70％와 (2R,4S)-부분입체이성체 약 30％의 혼합물로서 수득된 (2R,4R/S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민 100㎎(0.279mmol)을 출발물질로 하고 피리딘-4-카브알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 2개의 부분입체이성체성 표제 화합물의 디하이드로클로라이드를 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1)
부분입체이성체 A(2R,4R) : Rf=0.68, 142℃(분해),
[α]D=-57.3°(c=0.508, 에탄올), MS : M+=413(유리 염기).
부분입체이성체 B(2R,4S) : Rf=0.44, 145℃(분해),
[α]D=+23.0°(c=0.300, 에탄올), MS : M+=413(유리 염기).
[실시예 83]
[(2R,4S)- 및 (2R,4R)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(3-피리딜메틸)-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드]
실시예 elb)에 따라서 보란/디메틸 설파이드로 환원시켜 (2R,4R)-부분입체이성체 약 70％와 (2R,4S)-부분입체이성체 약 30％의 혼합물로서 수득된 (2R,4R/S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민 100㎎(0.279mmol)을 출발물질로 하고 피리딘-4-카브알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 2개의 부분입체이성체성 표제 화합물의 디하이드로클로라이드를 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1)
부분입체이성체 A(2R,4R) : Rf=0.68, 105℃(분해),
[α]D=-52.6°(c=1.06, 에탄올), MS : M+=413(유리 염기).
부분입체이성체 B(2R,4S) : Rf=0.44, 105℃(분해),
[α]D=+22.6°(c=1.03, 에탄올), MS : M+=413(유리 염기).
[실시예 84]
[(2S,4R)- 및 (2S,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
실시예 elb)에 따라서 보란/디메틸 설파이드로 환원시켜 (2S,4S)-부분입체이성체 약 70％와 (2S,4R)-부분입체이성체 약 30％의 혼합물로서 수득된 (2R,4R/S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민 12.1g(37.5mmol)을 출발물질로 하고 퀴놀릴-4-카브알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 2개의 부분입체이성체성 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 수득한다.
TLC : 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(90:9:1)
부분입체이성체 A(2S,4R) : Rf=0.59, 융점144 내지 145℃(유리 염기),
[α]D=-25.1°(c=1.0, 에탄올), MS : M+=463(유리 염기).
[실시예 85]
[(2R*,4S*,1'R*)-N-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-벤질)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 A) 및 (2R*,4R*,1'R*)-N-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 B)
톨루엔/헥산중의 2R*,1'R*-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-피페리돈 400㎎(1.18mmol)과 벤질아민 139㎎(1.3mmol)의 용액을 물을 공비 제거시키면서 18시간동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여 오일을 메탄올에 용해시킨 다음, 0 내지 5℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(광유중의 85％) 111㎎을 가하고 25℃에서 4시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 스트립핑하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트와 10％농도의 탄산나트륨 용액의 혼합물에 용해시킨다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: TLC(에틸 아세테이트):
부분입체이성체 A : Rf=0.28, 융점 159 내지 160℃,
부분입체이성체 B : Rf=0.09, 융점 190 내지 192℃.
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) 1-3차-부톡시카보닐-4-피페리돈 에틸렌 케탈]
톨루엔 20ml에 용해시킨 디-3급-부틸 디카보네이트 26.1g을 0 내지 5℃에서 톨루엔 100ml중의 4-피페리돈 에틸렌 케탈 14.3g의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하여 둔 다음, 감압하에 증발시키고 감압하에 증류시킨다. 융점이 83 내지 85℃(0.2Torr)인 표제 화합물을 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산;1:3): Rf=0.20.
[b) (2R*,1'R*)-1-3차-부톡시카보닐-2-(1'-하이드록시-1´-페닐메틸)4-피페리딘 에틸렌 케탈(부분입체이성체 A) 및 (2R*,1'S*)-1-3차-부톡시카보닐-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-피페리딘 에틸렌 케탈(부분입체이성체 B)]
1-3차-부톡시카보닐-4-피페리돈 에틸렌 케탈 24.3g(100mmol)과 테트라메틸에틸렌디아민 32.8ml를 디에틸 에테르 100ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 다음, 2급 부틸리튬의 용액(사이클로헥산/이소펜탄중의 1.4몰 용액) 87.5ml(120mmol)를 서서히 가한다. 혼합물을 -70℃에서 4시간동안 교반하여 둔 다음, 벤즈알데히드 12.72g(120mmol)을 한꺼번에 모두 가하고 혼합물을 0℃로 가온시킨다. 염화암모늄 포화용액을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트와 함께 진탕시켜 추출한다. 유기상을 분리시키고, 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 부분입체이성체 A 12.2g과 부분입체이성체 B 21.6g을 수득한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산;1:1);
부분입체이성체 A(2R*,1'R*) : Rf=0.43, 융점 133 내지 134℃,
부분입체이성체 B(2R*,1'S*) : Rf=0.34, 융점 114 내지 116℃.
[c) 2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-피페리돈]
6N 염산 30ml중의 (2R*,1'R*)-1-3급-부톡시카보닐-2-(1'-부톡시-1'-페닐메틸)-4-피페리돈 에틸렌 케탈 2.6g(7.44mmol)의 현탁액을 60℃에서 1시간동안 가열한 다음, 냉각시키고, 탄산나트륨으로 중화시키며 에틸 아세테이트와 함께 진탕시켜 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이로써 융점이 124 내지 126℃이고 Rf가 0.26(메틸렌 클로라이드/메탄올/25％ 수성 암모니아, 90:9.5:0.5)인 표제 화합물을 수득한다.
[d) (2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-피페리돈]
상기 c)에서 수득한 조 2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-피페리돈을 디클로로메탄 20ml와 중탄산나트륨 포화용액 20ml의 혼합물에 용해시키고, 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 1.5시간에 걸쳐 3,5-디메틸벤조일 클로라이드 1.5g(8.9mmol)을 적가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하여 두고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 1N HCl과 염화나트륨 포화용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 건조 증발시킨다. 이동상으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 1.71g 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트/헥산; 1:1) : Rf=0.19, FD-MS : M+=338.
상기 b), c) 및 d)에서 기재한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다.
(2R*,1'R*)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸]-4-피페리돈, TLC(에틸 아세테이트/헥산; 1:1) : Rf=0.35; FD-MS : 479,481;
(2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리돈, TLC(에틸 아세테이트/헥산; 1:1) : Rf=0.16; 융점 222 내지 223℃;
(2R*,1'S*)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)-메틸]-4-피페리돈;
(2R*,1'R*)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-클로로페닐)-메틸]-4-피페리돈;
(2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸-4-피페리돈;
(2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-메톡시페닐)메틸-4-피페리돈;
(2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3-메톡시페닐)메틸-4-피페리돈;
(2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3-메톡시페닐)메틸-4-피페리돈;
(2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-4-피페리돈;
(2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-4-피페리돈;
(2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)메틸-4-피페리돈 및
(2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)메틸-4-피페리돈;
[실시예 86]
[(2R*,4S*,1'R*)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 A) 및 (2R*,4R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 B)]
4-퀴놀린메틸아민을 출발물질로 하여 실시예 85에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 이를 부분입체이성체들로 분별시키고 이동상으로서 에틸 아세테이트와 에틸 아세테이트/메탄올(50:1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. TLC(에틸 아세테이트):
부분입체이성체 A(2R*,4S*,1'R*) : 수득량 180㎎;
Rf=0.08; FD-MS: M+=479,
부분입체이성체 B(2R*,4S*,1'R*) : 수득량 35㎎;
Rf=0.01; FD-MS: M+=479.
[실시예 87]
[(2R*,4S*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 A) 및 (2R*,4R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸-벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 B)]
(2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-퀴놀릴메틸아민 420㎎(1.24mmol)을 출발물질로 하여 실시예 85에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 이를 부분입체이성체들로 분별시키고 이동상으로서 에틸 아세테이트와 디클로로메탄/메탄올/35％ 농도의 암모니아 용액(95:4.5:0.5)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제한다. TLC(에틸 아세테이트) :
부분입체이성체 A(2R*,4S*,1'S*) : 수득량 250㎎;
Rf=0.08; FD-MS: M+=479,
부분입체이성체 B(2R*,4R*,1'S*) : 수득량 170㎎;
Rf=0.01; FD-MS: M+=479.
출발물질은, 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) (2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-피페리돈]
(2R*,1'S*)-1-3차-부톡시카보닐-2-(1'-하이드록시-1´-페닐메틸)-4-피페리돈 에틸렌 케탈(실시예 1b) 860㎎(2.46mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1c에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하고 이동상으로서 에틸 아세테이트/헥산(2:3)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 수득량 : 400㎎. TLC(에틸 아세테이트/헥산: 1:1): Rf=0.24; FD-MS : M+=337.
[실시예 88]
[(2R*,4S*,1'R*)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸}-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 A) 및 (2R*,4R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸}-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 B)]
(2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-[1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸]-4-피페리돈 310㎎(0.833mmol) 및 4-퀴놀릴메틸아민 145㎎(0.92mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 이를 분별시키고 이동상으로서 에틸 아세테이트/이소프로판올(95:5 내지 90:10)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제한다.
부분입체이성체 A : 수득량 225㎎.
부분입체이성체 B : 수득량 80㎎. TLC(디클로로메탄/메탄올/25％ 농도의 암모니아 용액(90:10:0.5).
부분입체이성체 A(2R*,4S*,1'R*) : Rf=0.47, FD-MS : (M+1)+=514,
부분입체이성체 B(2R*,4R*,1'R*) : Rf=0.35, FD-MS : M+=513
출발물질은, 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) (2R*,1'R*)-1-3차-부톡시카보닐-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸}-4-피페리돈 에틸렌 케탈(부분입체이성체 A) 및 (2R*,1'S*)-1-3차-부톡시카보닐-2-{1'-하이드록시-1´-(4-클로로페닐)메틸}-4-피페리돈 에틸렌 케탈(부분입체이성체 B)]
4-클로로벤즈알데히드를 출발물질로 하여 실시예 1b에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 이를 분별시키고 이동상으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:3)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한다. TLC(에틸 아세테이트/헥산: 1:1).
부분입체이성체 A(2R*,1'R*) : Rf=0.44, 융점 129 내지 130℃,
부분입체이성체 B(2R*,1'S*) : Rf=0.35, 융점 160 내지 161℃.
[b) (2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸}-4-피페리돈]
실시예 1c에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하고 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 융점 222 내지 225℃; TLC(에틸 아세테이트/헥산: 1:1); Rf=0.17.
[실시예 89]
[(2R*,4S*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸}-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 A) 및 (2R*,4R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 B)]
(2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸)-4-피페리돈을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 이를 분별시키고 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액(95:4.5:0.5)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제한다. TLC(아세트산):
부분입체이성체 A(2R*,4S*,1'S*) : Rf=0.24, FD-MS : M+=514,
부분입체이성체 B(2R*,4S*,1'S*) : Rf=0.06, FD-MS : M+=514.
출발물질은, 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) (2R*,1'S*)1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)메틸}-4-피페리돈]
(2R*,1'S*)-1-3차-부톡시카보닐-2-{1'-하이드록시-1´-(4-클로로페닐)메틸)-4-피페리논 에틸렌 케탈(실시예 4a, 부분입체이성체 B)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다.
융점 195 내지 197℃; TLC(에틸 아세테이트/헥산; 1:1) : Rf=0.26.
[실시예 90]
[(2R*,4S*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)메틸}-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 A) 및 (2R*,4R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)-메틸}-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민(부분입체이성체 B)]
(2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)메틸)-4-피페리돈을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 이를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액(95:6.5:0.5)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 분별시킨다.
TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액 : 90:9.5:0.5):
부분입체이성체 A(2R*,4S*,1'S*) : Rf=0.38; 융점 138 내지 140℃,
부분입체이성체 B(2R*,4R*,1'S*) : Rf=0.22, 융점 188 내지 190℃.
출발물질은, 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) (2R*,1'R*)-1-(3차-부톡시카보닐-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)메틸}-4-피페리돈 에틸렌 케탈(부분입체이성체 A) 및 (2R*,1'S*)-1-3차-부톡시카보닐-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)메틸}-4-피페리돈 에틸렌 케탈(부분입체이성체 B)]
벤즈알데히드 대신 3,4-디클로로벤즈알데히드를 출발물질로 하여 실시예 1b에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조할 수 있다. 부분입체이성체는 이동상으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:3)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 분별시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한다.
TLC(에틸 아세테이트/헥산; 1:1):
부분입체이성체 A(2R*,1'R*) : Rf=0.57; IR 스펙트럼(CH2Cl2) : 3700-3300, 1680㎝-1,
부분입체이성체 B(2R*,1'S*) : Rf=0.48, 융점 160 내지 162℃.
[b) (2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)메틸}-4-피페리돈]
(2R*,1'S*)-1-3차-부톡시카보닐-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)메틸}-4-피페리돈 에틸렌 케탈을 출발물질로 하여 실시예 1c에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하고 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한다.
융점 152 내지 152.5℃; TLC(에틸 아세테이트/헥산; 1:1), Rf=0.24.
[실시예 91]
[(2Rz*,4S*)-N-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-벤조일-4-피페리딘아민]
메탄올 5ml 및 5N 수산화나트륨 용액 1ml중의 (2R*,4R*,1'R*)-N-벤질-N-트리플루오로아세틸-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-벤조일-4-피페리딘아민 30㎎의 용액을 60℃에서 10분동안 가열한다. 이를 실온으로 냉각시키고, 10％농도의 중탄산나트륨 수용액으로 희석시킨 다음, 디클로로메탄과 함께 2회 진탕시켜 추출한다. 유기상을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 건조 증발시킨다. 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피하여 다음 구조식의 표제 화합물을 수득한다:
TLC(에틸 아세테이트) : Rf=0.17; IR 스펙트럼(CH2Cl2) : 1685, 1625, 1500㎝-1.
출발물질은, 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) (2R*,4R*,1'R*)-N-벤질-N-트리플루오로아세틸-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-벤조일-4-피페리딘아민]
트리플루오로아세트산 무수물 0.167ml를 0℃에서 피리딘 1ml중의 (2R*,4R*,1'R*)-N-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐메틸)-4-피페리딘아민(실시예 1, 부분입체이성체 B) 80㎎(0.19mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 희석시키고 상으로 분리한다. 유기상을 4N 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 건조 증발시킨다. 이중으로 트리플루오로아세틸화된 부산물을 제거하기 위하여, 조 생성물을 55℃에서 에탄올 3ml와 트리에틸아민 0.5ml속에서 가열한 다음, 감압하에 재증발시킨다. 잔사를 3Å 분자체를 함유하는 디클로로메탄 3ml에 용해시키고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 5㎎과 모르폴린 N-옥사이드 100㎎을 가한다. 혼합물을 16시간동안 교반하여 두고, 여과한 다음, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중황산나트륨 용액, 염화나트륨 포화용액 및 5％농도의 황산구리 용액으로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키며, 감압하에 증발시킨 다음, 디에틸 에테르/헥산으로 결정화한다.
융점 138 내지 139℃; TLC(에틸 아세테이트/헥산; 1:1) : Rf=0.71.
[실시예 92]
[(2R*,4S*)-2-(4-클로로벤질)-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(4-퀴놀리닐메틸)-4-피페리딘아민]
(2R*,4S*)-2-(4-클로로벤질)-1-(3,5-디메틸-벤조일)-4-피페리딘아민 550㎎(1.54mmol)과 4-퀴놀린카복스알데히드 242㎎(1.54mmol)의 혼합물을 톨루엔 30ml에 용해시키고 감압하에서 건조 증발시킨다. 이를 2회 반복한다. 잔사를 에탄올 10ml에 용해시키고, 붕산나트륨 70㎎(1.85mmol)을 가한 다음, 혼합물을 3시간동안 25℃에서 교반한다. 1N 염산으로 산성화시키고, 1시간동안 교반하여 둔다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 건조 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 백색결정 형태의 다음 구조식의 표제 화합물을 수득한다. 융점 148 내지 149℃; MS: M+=497.
출발물질은, 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) N-5-(4-클로로페닐)펜트-1-엔-4-일-3,5-디메틸벤즈아미드]
3,5-디메틸벤조일 클로라이드 4.3g(25.6mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 100ml중의 2-{1-(4-클로로페닐)}펜트-4-엔일아민 5.0g(25.6mmol) 및 트리에틸아민 5.33ml(38.4mmol)의 교반용액에 2시간에 걸쳐서 가한다. 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하고, 1N 염산을 가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 중화될 때까지 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 116 내지 118℃인 백색결정을 7.36g(88％) 수득한다; TLC(헥산/에틸 아세테이트; 3:1) : Rf=0.37.
[b) N-{5-(4-클로로페닐)펜트-1-엔-4-일}-N-에톡시메틸-3,5-디메틸벤즈아미드]
클로로메틸 에틸 에테르 2.36mol(25.2mmol)를 0 내지 5°에서 50％농도의 수산화나트륨 수용액 15ml 및 디클로로메탄 15ml중의 N-{5-(4-클로로페닐)펜트-1-엔-4-일}-3,5-디메틸벤즈아미드 5.5g(16.8mmol) 및 벤질트리부틸암모늄 클로라이드 100㎎의 격렬하게 교반된 용액에 소량씩 2시간에 걸쳐서 가한다. 유기상을 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 분리한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 건조 증발시킨다. 오일성 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제한다; TLC(에틸 아세테이트/헥산; 1:3) : Rf=0.50;
1H-NMR(300㎒, CDCl3) : 로터머의 혼합물, δ=7.31-7.18(m, 4H), 7.04-6.85(m, 2.6H), 6.42(br. s. 0.4H), 5.92-5.60(m, 1H), 5.20-5.02(m, 2H), 4.54-4.24(m, 2H), 3.96-3.67(m, 1H), 3.25-2.40(m, 6H), 2.28(s, ca 5H), 2.24(s, ca 1H), 1.34-1.21(m, ca 0.5H), 1.08(t, J=7, ca 2.5H).
[c) (2R*,4S*)-2-(4-클로로벤질)-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-아세틸-4-피페리딘아민]
사염화주석 0.61ml 및 아세트산 무수물 0.24ml를 -20℃까지 냉각시킨 아세토니트릴중의 N-{5-(4-클로로페닐)펜트-1-엔-4-일}-N-에톡시메틸-3,5-디메틸벤즈아미드 1.0g의 용액에 연속적으로 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 -20°에서 2시간동안과 25°에서 1시간동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화용액에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 건조 증발시킨다. 조 표제 화합물(오렌지유)을 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액(95:5:0.1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제한다.
TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:10:0.1) : Rf=0.45; FD-MS : M+=398.
[d) (2R*,4S*)-2-(4-클로로벤질)-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘]
6N 염산중의 (2R*,4S*)-2-(4-클로로벤질)-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-아세틸-4-피페리딘아민 730㎎(1.83mmol)의 현탁액을 100℃에서 16시간동안 가열하며, 이때 출발물질이 용해된다. 반응 혼합물을 10％ 농도의 탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 건조 증발시킨다. 조 표제 화합물을 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액(90:10:0.1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 거의 무색인 수지를 수득한다.
TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:10:0.1) : Rf=0.26; FD-MS : (M+1)+=357.
[실시예 93]
[(2R*,4S*)-2-(3,4-디클로로벤질)-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
출발물질로서 (2R*,4S*)-2-(3,4-디클로로벤질)-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민으로부터 출발하여 실시예 8과 유사한 방법으로 다음 구조식의 표제 화합물을 제조할 수 있다:
TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:9.5:0.5) : Rf=0.30; FD-MS : M+=531/533
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) N-{5-(3,4-디클로로페닐)펜트-1-엔-4-일}-3,5-디메틸벤즈아미드]
실시예 8a에 기재한 바와 유사한 방법으로 93％의 수율로 표제 화합물을 수득한다; 융점 155 내지 157℃; IR 스펙트럼(KBr): 3230, 1625, 1595㎝-1; TLC(헥산/에틸 아세테이트; 2:1): Rf=0.46
[b) N-{5-(3,4-디클로로페닐)펜트-1-엔-4-일)-N-에톡시메틸-3,5-디메틸벤즈아미드]
실시예 8b에 기재한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다; IR 스펙트럼(필름): 1640, 1600㎝-1; TLC(헥산/에틸 아세테이트; 2:1): Rf=0.58
[c) (2R*,4S*)-N-아세틸-2-(3,4-디클로로벤질)-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민]
실시예 8c에 기재한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다; IR 스펙트럼(KBr): 3260, 1655, 1605, 1595, 1540㎝-1(KBr); TLC(디클로로메탄/메탄올; 10:1; Rf=0.32)
[d) (2R*,4S*)-2-(3,4-디클로로벤질)-1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리딘아민]
실시예 8d에 기재한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다; TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 300:25:3): Rf=0.46.
[실시예 94]
[(2R*,4S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-페닐-N-(4-퀴놀린메틸)-4-피페리딘아민]
6N 염산 8ml중의 (2R*,4S*)-N-아세틸-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-페닐-4-피페리딘아민 211㎎(0.60mmol)의 현탁액을 16시간동안 불활성 기체하 100°에서 가열하며, 이때 출발물질이 완전히 용해된다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 90:10)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피하여 아민을 135㎎ 수득하며, 이는 추가 정제없이 물을 공비적으로 제거시킨 톨루엔중의 퀴놀린-4-카복스알데히드 60㎎(0.38mmol)과 추가로 반응시킨다. 용매를 제거한 후에도 오일이 잔류한다. 상기 오일을 에탄올에 용해시키고 0℃에서 수소화붕소나트륨 14㎎(0.38mmol)을 첨가한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 처리하고 1시간동안 25℃에서 교반한 다음, 최종적으로 10％농도의 탄산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 에틸 아세테이트로 진탕시켜 추출한 다음, 유기상을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 건조 증발시킨다. 다음 구조식의 표제 화합물을 이동상으로서 디클로로메탄/이소프로판올(9:1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 분리한다; TLC(디클로로메탄/이소프로판올; 9:1) : Rf=0.51; FD-MS : M+=449
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) (2R*,4S*)-N-아세틸-벤질옥시카보닐-2-페닐-4-피페리딘아민]
사염화주석 1.41ml(12.0mmol)를 -20℃에서 아세트산 무수물 1ml(810.6mmol) 및 아세토니트릴 20ml중의 N-부트-3-엔-1-일-O-벤질카복스아미드 2.03g(9.90mmol) 및 벤즈알데히드 1.14g(10.7mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 16시간동안 -20℃에 방치한 다음, 10％농도의 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 건조 증발시킨다. 조 표제 화합물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화한다; 융점 139 내지 140℃; CI-MS : (M+H)+=353, (M+NH4)+=370.
[b) (2R*,4S*)-N-아세틸-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-페닐-4-피페리딘아민]
에탄올 30ml 및 1N 염산 8ml중의 (2R*,4S*)-N-아세틸-1-벤질옥시카보닐-2-페닐-4-피페리딘아민 494㎎(1.41mmol)의 용액을 10％ Pd/C 촉매 50㎎과 혼합한 다음, 더 이상의 수소가 용해되지 않을 때까지 수소 대기하에서 교반한다. 촉매를 규조토로 여과시켜 제거하고, 여액물을 감압하에서 건조 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 5ml 및 10％농도의 중탄산나트륨 수용액 5ml에 용해시킨 다음, 0℃에서 교반하면서, 3,5-디메틸벤조일 클로라이드 285㎎(1.69mmol)을 1시간에 걸쳐서 서서히 가한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에서 건조 증발시킨다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다; 융점 201 내지 203℃; CI-MS : (M+H)+=351.
[실시예 95]
[(2R*,4S*)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-페닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
실시예 10에 기재한 바와 유사한 방법으로 다음 구조식의 표제 화합물을 수득할 수 있다; TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:9.5:0.5): Rf=0.46; FD-MS : M+=489
출발물질을 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a) (2R*,4S*)-N-아세틸-(3,5-디클로로벤조일)-2-페닐-4-피페리딘아민]
3,5-디클로로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 실시예 10b에 기재한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다; 융점 161 내지 163℃; TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:9.5:0.5): Rf=0.55.
[실시예 96]
[(2R*,4S*)-1-(1-나프토일)-2-페닐-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민]
실시예 11에 기재한 바와 유사한 방법으로 다음 구조식의 표제 화합물을 수득한다; TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:9.5:0.5): Rf=0.41; FD-MS : M+=471
출발물질은 다음과 같이 수득한다:
[a) (2R*,4S*)-N-아세틸-1-(1-나프토일)-2-페닐-4-피페리딘아민]
실시예 10b에 기재한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다; TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:9.5:0.5): Rf=0.42.
[실시예 97]
[(2R*,4S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1-나프틸)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘]
실시예 10에 기재한 바와 유사한 방법으로 다음 구조식의 표제 화합물을 수득한다; TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:9.5:0.5): Rf=0.50; FD-MS : M+=499
출발물질은 다음과 같이 수득한다:
[a) (2R*,4S*)-N-아세틸-1-벤질옥시카보닐-2-(1-나프틸)-4-피페리딘아민]
벤즈알데히드 대신에 나프탈렌-1-카복스알데히드로부터 출발하여 실시예 10에 기재한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다; TLC(디클로로메탄/메탄올/25％농도의 암모니아 용액; 90:9.5:0.5): Rf=0.31 FD-MS : M+=402.
[b) (2R*,4S*)-(N)-아세틸-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1-나프틸)-4-피페리딘아민]
실시예 10b에 기재한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다; TLC(디클로로메탄/메탄올/25％ 농도의 암모니아 용액, 90:9.5:0.5): Rf=0.26 FD-MS : M+=400.
[실시예 98]
다음 화합물들을 실시예 85 내지 97에 기재한 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다:
[실시예 99]
(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(2-펜에틸)-4-피페리딘아민 또는 이의 염(예 : 하이드로클로라이드)을 50㎎ 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
[조성물(10,000개의 정제에 대한 것]
활성성분 500.0g
락토스 500.0g
감자 전분 352.0g
젤라틴 8.0g
활석 60.0g
마그네슘 스테아레이트 10.0g
이산화규소(다분산) 20.0g
에탄올 적당량
활성성분을 락토스 및 감자 전분 292g과 혼합한 다음, 혼합물을 젤라틴의 에탄올성 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 과립화한다. 건조 후, 감자 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 이산화규소를 혼합하고 혼합물을 각각 활성성분 50.0㎎을 함유하는 중량 145.0㎎의 정제로 압축시키며, 필요하다면, 더욱 정확하게 투여량을 채택하도록 분할 그루브(groove)로 제공할 수 있다.
[실시예 100]
(2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(2-펜에틸)4-피페리딘아민 또는 염(예 : 하이드로클로라이드)을 각각 함유하는 피복 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
[조성물(10,000개의 피복 정제에 대한 것)]
활성성분 100.0g
락토스 100.0g
옥수수 전분 70.0g
활석 8.5g
칼슘 스테아레이트 1.5g
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 2.36g
활석 0.64g
물 적당량
메틸렌 클로라이드 적당량
활성물질, 락토스 및 옥수수 전분 40g을 혼합한 다음, 옥수수 전분 15g 및 물로부터 제조한 페이스트로 습윤시키고(가열하면서), 과립화한다. 과립을 건조시키고, 옥수수 전분, 활석 및 칼슘 스테아레이트의 잔류물을 가한 다음, 과립과 혼합한다. 혼합물을 정제(중량 : 280㎎)로 압축시키고, 이를 메틸렌 클로라이드중의 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 셀락의 용액으로 피복한다; 피복 정제의 최종 중량 : 283㎎.
[실시예 101]
예를 들면, (2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(2-펜에틸)4-피페리딘아민 또는 염(예 : 하이드로클로라이드)을 함유하는 젤라틴 2조각 캡슐제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
[조성물(1,000개의 캡슐제에 대한 것)]
활성성분 100.0g
락토스 250.0g
미세결정 셀룰로오즈 30.0g
나트륨 라우릴 설페이트 2.0g
마그네슘 스테아레이트 8.0g
나트륨 라우릴 설페이트를 메쉬 너비 0.2㎜의 스크린을 통해 동결 건조된 활성물질로 스크리닝한다. 두 성분은 잘 혼합된다. 먼저 락토스는 메쉬 너비 0.6㎜의 스크린을 통해 스크리닝하고 미세결정 셀룰로오즈는 메쉬 너비 0.9mm의 스크린을 통해 스크리닝한다. 이어서, 10분동안 다시 잘 혼합된다. 최종적으로, 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 너비 0.8㎜의 스크린으로 스크리닝한다. 추가로 3분동안 혼합한 다음, 생성된 제형을 390㎎씩 사이즈 0의 젤라틴 2조각 캡슐속에 팩킹한다.
[실시예 102]
또한, 상기 실시예 99 내지 101에 기재한 바와 유사한 방법으로 선행 제조 실시예중의 하나에 따르는 일반식(I)의 다른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 가능하다.

Claims (20)

  1. 다음 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서, R1은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 페닐- 또는 디페닐-C1-C4 알킬 라디칼: 치환되지 않거나 할로겐 및/또는 트리아졸릴로 치환된 페녹시-C1-C4 알킬 라디칼: 퀴놀리닐-C1-C4 알킬 라디칼; 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시, 디-C1-C4 알킬아미노, 할로겐, 시아노 및/또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤조일 라디칼, 나프토일 라디칼 또는 플루오레노일 라디칼; 퀴놀리닐카보닐 라디칼 또는 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일 카보닐 라디칼; 치환되지 않거나 C1-C4 알킬로 치환된 3- 내지 8원-사이클로알킬카보닐 라디칼; 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 페닐-, 디페닐- 또는 나프틸-C1-C4 알카노일, 페닐옥시-C1-C4 알카노일 또는 N-페닐카바모일 라디칼; 피리딜-C1-C4 알카노일 라디칼; 치환되지 않거나 C1-C4 알카노일 또는 카바모일-C1-C4 알카노일로 N-치환된 페닐알라닌의 아실 라디칼이고; R2는 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 원소번호 35이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐 라디칼, 치환되지 않은 피리딜 또는 나프틸이며; R3은 수소, C1-C4 알킬, 치환되지 않거나 페닐 또는 사이클로헥실로 N-치환된 카바모일, 또는 카복스아미도-C1-C4 알카노일이고; R4는 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 원소번호 35이하인 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이거나, 치환되지 않은 나프틸 또는 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 또는 치환되지 않거나 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 C-치환되고 C1-C4 알카노일로 N-치환되거나 치환되지 않은 디하이드로벤조피라지닐 라디칼이며; X1은 메틸렌, 카보닐 그룹, 하이드록시메틸렌 그룹 또는 직접 결합이고; X2는 직접 결합이며; X3은 카보닐, 옥소-C2-C4 알킬렌, -CONH-, 또는 치환되지 않거나 페닐로 치환된 C1-C4 알킬렌 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 원자번호 35이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 벤조일이거나, 치환되지 않은 나프토일 또는 페닐-C1-C4 알카노일이고; R2가 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 원자번호 35이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐이거나, 치환되지 않은 피리딜이며; R3이 수소, C1-C4 알킬, 카바모일 또는 C2-C7 알카노일이고; R4가 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 원자번호 35이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐이거나, 치환되지 않은 나프틸, 피리딜, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀릴이며; X1이 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 카보닐 또는 직접 결합이고; X2가 직접 결합이며; X3이 C1-C4 알킬렌인, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 원자번호 35이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 벤조일이거나, 치환되지 않은 나프토일이고, R2가 페닐이거나 원자번호 35이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐이며, R3이 수소이고, R4가 치환되지 않은 퀴놀리닐이며, X1이 메틸렌이고, X2가 직접 결합이며, X3이 C1-C4 알킬렌인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염.
  4. (2R*,4S*)-2-벤질-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 또는 이의 염.
  5. (2R,4S)- 또는 (2R,4R)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-(4-퀴놀릴메틸)-4-피페리딘아민 또는 이의 염.
  6. *
    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염
  7. 또는 이의 염
  8. 약제학적으로 사용가능한 염의 유리 형태 또는 통상적인 약제학적 보조물질과 혼합형태의 제1항 및 제2항 내지 제7항중의 어느 한항에 따르는 화합물을 포함하는, 물질 P 길항제로서 유용한 약제학적 조성물.
  9. 제1항에서 정의한 바와 같은 라디칼 R1을 하기 일반식(II)의 화합물에 도입시키는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물 또는 단일 이성체이거나 이성체들의 혼합물 형태인 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 하기 알반식(X)의 신규한 1-아실피페리돈 또는 이의 염.
    상기식에서 R1, R2 및 X1은 제1항에서 정의한 바와 같고, Y6 및 Y7은 함께 옥소를 나타낸다.
  11. (2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(1'-하이드록시-1'-페닐-메틸)-4-피페리돈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. (2R*,1'R*)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)-메틸}-4-피페리돈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. (2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐-메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'S*)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로페닐)-메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'R*)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3,4-디클로로페닐)-메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-메톡시페닐)메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-메톡시페닐)-메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3-메톡시페닐)메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(3-메톡시페닐)메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸}-4-피페리돈;
    (2R*,1'R*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)메틸}-4-피페리돈; 또는
    (2R*,1'S*)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-{1'-하이드록시-1'-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-메틸}-4-피페리돈 또는 이의 염.
  14. 약제학적으로 사용가능한 염의 유리 형태 또는 통상적인 약제학적 보조물질과의 혼합형태의 제10항 및 제11항 내지 제13항중의 어느 한항에 따르는 화합물을 포함하는, 물질 P 길항제로서 유용한 약제학적 조성물.
  15. 그룹 R1을 도입하기에 적합한 시약을 사용하여 하기 일반식(Xa)의 화합물을 축합시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(X)의 신규한 1-아실피페리돈 또는 단일 이성체이거나 이성체들의 혼합물 형태인 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2 및 X1은 제1항에서 정의한 바와 같고, Y6 및 Y7은 함께 옥소를 나타낸다.
  16. 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염과 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염을 함께 축합시키는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물 또는 단일 이성체이거나 이성체들의 혼합물 형태인 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, Y1이 일반식 -N(R3)-H의 그룹이고, Y2는 하이드록실, 반응성 에스테르화 하이드록실, 또는 에테르화- 또는 무수화 하이드록실(X3이 카보닐인 경우)이거나; Y1이 하이드록실, 반응성 에스테르화 하이드록실, 또는 에테르화- 또는 무수화 하이드록실(X2가 카보닐인 경우)이고, Y2는 일반식 -N(R3)-H이며; R1, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  17. 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염에서 그룹 -N(R3)-에 대해 α위치에 있는 옥소 또는 하이드록실 그룹을 환원시켜 수소로 대체하거나, 일반식(VI)의 화합물에서 라디칼 -C(R3)=C(Rb)-의 이중결합을 이에 상응하는 라디칼 -CH(Ra)-CH(Rb)-로 환원시키는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물{여기서, 라디칼 X2 및 X3중의 하나는 C1-C4 알킬렌이고; 다른 하나는 C1-C4 알킬렌, 카보닐, 직접 결합(X2의 경우), 또는 치환되지 않거나 하이드록시메틸, 에스테르화되지 않거나 에스테르화된 카복실 또는 아미드화되지 않거나 아미드화된 카복실에 의해 치환된 알킬렌 라디칼(X3의 경우)이다} 또는 단일 이성체이거나 이성체들의 혼합물 형태인 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, Z1이 그룹 -N(R3)-에 대해 α위치에 옥소 또는 하이드록실에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌 라디칼이고, Z2는 C1-C4 알킬렌 또는 카보닐이거나, 치환되지 않거나 하이드록시메틸, 에스테르화되지 않거나 에스테르화된 카복실 또는 아미드화되지 않거나 아미드화된 카복실에 의해 치환된 알킬렌 라디칼이거나; Z1이 C1-C4 알킬렌, 카보닐 또는 직접 연결이고, Z2는 그룹 -N(R3)-대해 α위치에 있는 옥소 또는 하이드록실에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌 라디칼이며; Z3이 일반식 -C(Ra)=C(Rb)-의 라디칼이고, Z4는 C1-C4 알킬렌 또는 카보닐이거나, 치환되지 않거나 하이드록시메틸, 에스테르화되지 않거나 에스테르화된 카복실 또는 아미드화되지 않거나 아미드화된 카복실에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌 라디칼이거나; Z3이 알킬렌, 카보닐 또는 직접 결합이고, Z4는 일반식 -C(Ra)=C(Rb)-의 라디칼(여기서, Ra 및 Rb는 각각 수소 또는 저급 알킬이다)이고, R1, R2, R3, R4 및 X1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 일반식(VII)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물을 함께 축합시키는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물{여기서, X1은 카보닐 또는 하이드록시메틸렌 그룹이다} 또는 단일 이성체이거나 이성체들의 혼합물 형태인 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, 라디칼 Y3 및 Y4중의 하나는 포르밀 또는 무수화되지 않거나 무수화된 카복실 그룹 또는 에스테르화되지 않거나 에스테르화된 카복실 그룹이고, 다른 하나는 금속성 라디칼이며, R1, R2, R3, R4, X2 및 X3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  19. 그룹 Y5를 일반식(IX)의 화합물 또는 이의 염으로부터 제거하는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물{여기서, R3은 수소이다} 또는 단일 이성체이거나 이성체들의 혼합물 형태인 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, Y5는 아미노-보호 그룹이고, R1, R2, R4, X1, X2 및 X3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  20. 일반식(X)의 화합물과 일반식(XI)의 화합물을 환원조건하에서 함께 축합시키는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(I)의 1-아실피페리딘 화합물{여기서, X3은 알킬렌이다} 또는 단일 이성체이거나 이성체들의 혼합물 형태인 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, Y6은 일반식 -N(R3)-H의 그룹이고, Y7은 수소이며, Y8과 Y9는 함께 옥소이고, Z5는 X3에 상응하는 C2-C4 알카닐릴리덴 라디칼이거나; Y6과 Y7은 함께 옥소이고, Y8은 일반식 -N(R3)-H의 그룹이며, Y9는 수소이고, Z5는 라디칼 X3이며; R1, R2, R3, R4 및 X1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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