NO303448B1 - 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem - Google Patents

1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO303448B1
NO303448B1 NO923123A NO923123A NO303448B1 NO 303448 B1 NO303448 B1 NO 303448B1 NO 923123 A NO923123 A NO 923123A NO 923123 A NO923123 A NO 923123A NO 303448 B1 NO303448 B1 NO 303448B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
benzyl
methanol
piperidinamine
formula
Prior art date
Application number
NO923123A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923123L (no
NO923123D0 (no
Inventor
Walter Schilling
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO923123D0 publication Critical patent/NO923123D0/no
Publication of NO923123L publication Critical patent/NO923123L/no
Publication of NO303448B1 publication Critical patent/NO303448B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 1-acylpiperidinfor-bindelser med formel I
hvor R} står for i fenyldelen med halogen og/eller triazolyl substituert fenoksylaverealkyl, ikke-substituert eller med laverealkyl, halogen, og/eller trifluormetyl substituert benzoyl, fenyllaverealkanoyl eller difenyllaverealkanoyl, fenyllaverealkoksykarbonyl, N-fenylkarbamoyl eller en gruppe med formel Ia
hvor R5 står, for laverealkyl substituert med fenyl og R^ står for hydrogen, laverealkanoyl;
R2 står for fenyl som eventuelt er substituert med halogen;
R3 står for hydrogen eller N-fenylkarbamoyl;
R4 står for fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, eller 4-chinolinyl eller indolyl;
Xi står for metylen eller hydroksymetylen;
X3 står for karbonyl eller laverealkylen;
eller et salt derav, farmasøytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse for fremstilling av legemidler.
Forbindelsene med formel I viser basisk karakter og kan derved danne syreaddisjonssalter.
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I er eksempelvis deres farmasøytisk anvendbare salter med egnede mineral-syrer, som halogenhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, for eksempel hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat eller fosfat, eller salter med egnede alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, for eksempel metansulfonat, benzolsulfonat, p-toluensulfonat eller N-cykloheksylsulfaminat (cyklamat).
For isolering og rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. Terapeutiske anvendelser er derfor kun til farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske salter foretrukket.
Oppfinnelsens fremstilte forbindelser innehar verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt viser de en utpreget antagonistisk virkning mot substans P og viser typiske egenskaper for substans-P-antagonister. Således blir in vitro bindingen av %-substans-P på okse-retina i radioreseptor analyse etter H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982) fullstendig hemmet av forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter, i konsentrasjoner fra omkring 10 umol/1.
I den ovenfor nevnte test, ble det for enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen funnet de følgende verdier:
In vivo hemmer de på en dose på omkring 0,01 mg/kg i.v. den substans-P-bevirkede karutvidel sen i marsvin årer, målt ifølge forsøksoppstillingen til Andrews og Helme, regul. Pept. 25, 267-275 (1989) så vel som fra en dose på omkring 1,0 mg/kg i.v. ifølge forsøksoppsettet til Lundberg et al, Proe. Nat. Acad. Sei. (USA) 80, 1120-1124 av vågalt induserte bronchospasmer til marsvin, noe som viser deres egnethet for behandling av astma. Deres anvendbarhet for behandlingen av sykdommer i det sentrale nervesystemet gir seg eksempelvis fra deres hemming av icv-applisert substans P-metylester indusert atferdsendring til løpemus (gerbil) ifølge A. Vassout et al., Meeting on Substance P, Worcester, Mass (1990 ) med en ED50 fra omkring 10 mg/kg s.c. fra omkring 30 mg/kg i.p. og fra omkring 100 mg/kg p.o.
Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid av tachykinfamil ien. Det blir dannet i pattedyrorganismer og virker farmakologisk som neutropeptid. Substans P spiller en vesentlig rolle ved forskjellige sykdommer, eksempelvis ved smertetilstander, ved migrene og ved enkelte forstyrrelser i sentralnervesystemet, som angsttilstander, schizofreni og depressjoner så vel som bestemte motoriske forstyrrelser, som ved Parkinson, men også ved betennelses sykdommer, som ved rheumatoid arthritis, iritis og konjunktivitis , ved sykdommer i pusteorganene, som ved astma og kronisk bronchitis, ved sykdommer i set gastrointestinale systemet, som ved ulkerativ colitis og Chron's sykdom og ved hypertensjon.
Det har derfor ikke manglet på forsøk på å utvikle substans-P-antagonister. Ved en rekke av hittil kjente substans-P-antagonistene dreier det seg om peptidforbindelser som er metabolsk for ustabile til å kunne bli benyttet som legemiddel virkestoff er .
I de norske patenter nr.l78187C, 174584C og 177299C såvel som i Science, volum 251, side 435-437 (1991) blir det beskrevet substans-P-antagonister som strukturelt skiller seg betydelig fra forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsens fremskaffede substans-P-antagonist med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter er derimot metabolsk stabile og egner seg derved godt for terapeutisk behandling av de nevnte sykdommer.
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at man:
a) innfører resten R^ i en forbindelse med formel II
hvor R£, R3, R4, Xi og X3 har den angitte betydning, eller
b) kondenserer forbindelsene med formel III og IV
eller deres salter, hvor står for en gruppe med formel-N(R3)-H og Y2 står for hydroksy, reaktivt forestret hydroksj eller, så fremt X3 står for karbonyl, eller Y± står for hydroksy, reaktivt forestret hydroksy, og Y2 står for er gruppe med formelen -N(R3)-H, hvor R2, R3, R41 X^ og- X3 har den angitte betydning, eller c) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvor X3 er alkylen, reduktivt erstatter okso- hhv. hydroksygruppen i ot-stilling for gruppen -N(R3)- i en forbindelse med formel V hvor Z2 er en alkylenrest som i a-stilling til gruppen -N(R3)- er substituert med okso eller hydroksy, og R2, R3, R4, Xj og X3 har den angitte betydning, eller i et salt av disse, med hydrogen, henholdsvis reduserer til en forbindelse med formel VI
hvor Z4 står for en rest med formelen -C(Ra)=C(Rt))-, hvor Ra og Rtø står for hydrogen, reduserer resten med formel-C(Ra)=C(Rt))- gjennom reduksjon av dobbeltbindingen til den tilsvarende rest -CH(Ra)-CH(Rb) eller
d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X^ står for en hydroksymetylengruppe, kondenserer med hverandre
forbindelser med formel VII og VIII
hvor en av restene Y3 og Y4 står for formyl eller en eventuelt anhydrert eller forestret karboksygruppe og den andre står for en metallisk rest og R2, R3, R4 og X3 har den ovenfor angitte betydning, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R3 står for hydrogen, avspalter fra en forbindelse med formel IX
hvor Y5 er en aminobeskyttelsesgruppe og R2, R4, X^ og X3 har den ovenfor angitte betydning, eller et et salt av disse, gruppen Y5 eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor X3 står for alkylen, kondenserer med hverandre forbindelser med
formel X og XI
hvor Yfc står for en gruppe med formelen -X(R3)-H, Y7 står for hydrogen, Yq og Yq står sammen for okso og Z5 står for en alkanylidenrest tilsvarende X3 eller Y^, og Y7 står sammen for okso, Yg står for en gruppe med formelen -N(R3)-H, Yq står for hydrogen, og Z5 for en rest X3, under reduserende betingelser og dersom ønskelig overfører en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I, skiller en ifølge fremgangsmåten fremstilt isomerblanding og fraskiller foretrukne Isomerer og/eller overfører en ifølge fremgangs-
måten fremstilt fri forbindelse til et salt eller en ifølge fremgangsmåten fremstilt salt til den tilsvarende frie forbindelse.
Gjennomføringen av fremgangsmåtens reaksjoner så vel som fremstilling av nye utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter følger analogt til reaksjons- og blandingsmåten til kjente utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter. Her blir det også når det i det etterstående ikke er uttrykkelig anvendt benyttet de alltid vanlige hjelpemidlene som katalysatorer, kondensasjons- så vel som solvolysemidler og/eller oppløsnings- henholdsvis fortynningsmidler, og reaksjons, som temperatur- og trykkbetingelser, så vel som eventuell beskyttelsesgass.
Tilføringen av resten R^ ifølge fremgangsmåte variant a) følger på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning av rest R^ innførende middel, som et N-acyleringsmiddel med formel Ri"Ya (Hal), hvor R^ står for en eventuelt substituert aroyl-, heteroaroyl-, cykloalkylkarbonyl-, aralkanoyl-, heteroarylalkanoyl- eller arylkarbamoylrest eller acylresten står for en eventuelt N-alkanoylert a-aminosyre og Ya eventuelt foretret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy eller eventuelt substituert fenoksy, eller reaktivt forestret hydroksy, som halogen, spesielt klor, eller en rest med formel -O-R-^, henholdsvis med et alkylerings-aryloksyalky-lerings- eller heteroarylalkyleringsmiddel med formel Ri~YD (IIa2), hvor R} står for en eventuelt substiuert aralkyl-, aryloksyalkyl-, heteroaralkylrest og Y^ reaktivt forestret hydroksy, som halogen, for eksempel klor, brom eller jod, eller en sulfonylgruppe, som en alkan- eller eventuelt substituert benzolsulfonyloksygruppe, for eksempel metan-, etan-, benzol-p-toluen- eller p-brombenzolsulfonyloksy, eller ved omsetning under reduserende betingelser med e-n forbindelse med formel R^O (IIa3), hvor R^ står for en eventuelt substituert aralkyl-, aryloksyalkyl-, heteroaralkylrest .
Fortrinnsvis arbeider man under termisk oppløsning av intermediert dannede ammoniumsalter salter eller i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som et vannbindende middel, eller basisk kondensasjonsmiddel, og i nærvær av et oppløsnings-eller fortynningsmiddel. Således blir omsetningen med syrer med formel Hal (Y=COOH) fortrinnsvis gjennomført i nærvær av et vannbindende middel, som N ,X-dicykloheksylkarbodi imid, eller under termisk oppløsning av de primært dannede ammoniumsal tene, mens omsetningen med syreanhydrider med formel Hal (Y=halogen eller -0-(C=0)-R^) og med forbindelser med formel IIa2 fortrinnsvis blir gjennomført i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller- karbonat, eller et tertiært eller sterisk hindret sekundært organisk amin, som et trilaverealkylamin, for eksempel av trietylamin eller diisopropylamin, eller en armonatisk nitrogenbase, for eksempel pyridin.
Omsetningen med forbindelse med formel IIa3 arbeider man eksempelvis i nærvær av hydrogen og en hydrogenerings-katalysator, som en platina- eller palladiumkatalysator eller Raney-Nickel, henholdsvis i nærvær av et dilettmetallhydrid, som natriumborhydr id eller natriumcyanoborhydrid, fortrinnsvis i et under reaksjonsbetingelsene i inert opp-løsningsmiddel, som et laverealkanol, som metanol eller etanol, eller et dilaverealkyl- eller laverealkyleneter, som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran.
Utgangsstoffene med formel II kan bli fremstilt på vanlig måte, eksempelvis ved at man omsetter forbindelser med formlene med hverandre, eksempelvis som under beskrevet i fremgangsmåtevariant b).
I utgangsstoffene med formel III eller IV ifølge fremgangsmåtevariant b) betyr reaktivt forestret hydroksy eksempelvis et halogen-, som klor-, brom- eller jodatom, eller så fremt X3 er forskjellig fra karbonyl, en sulfonyloksygruppe, for eksempel metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, eller så fremt X3 betyr karbonyl, en gruppe med formelen -0-(O0)-R4. Foretret hydroksy betyr eksempelvis laverealkoksy, som metoksy eller etoksy, eller eventulet substiuert fenyloksy.
Omsetningen av forbindelser med formel III og IV følger på vanlig måte, eksempelvis under termisk oppløsning av intermediert dannede ammoniumsalter eller i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som et vannbindende middel, eller basiske kondensasjonsmidler, og I nærvær av et oppløsnings-eller fortynningsmiddel. Således blir omsetningen med syrer med formel IV henholdsvis III (Y2 henholdsvis Y1=OH) fortrinnsvis gjennomført i nærvær av et vanndannende middel, som av N,N-dicykloheksylkarbodiimid, eller under termisk oppløsning av de primært dannede ammoniumsaltene, mens omsetningen med reaktive estere med formel IV henholdsvis III (Y2 henholdsvis Yj^reaktivt forestret hydroksy) henholdsvis med syreanhydrider med formel IV henholdvis III (Y2 henholdsvis Y^=anhydrert hydroksy) fortrinnsvis utført i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller- karbonat, eller et tertiært eller sterisk hindret sekundært organisk amin, som et trilaverealkylamin, for eksempel av trietylamin eller diisopropylamin, eller en aromatisk nitrogenbase, for eksempel av pyridin.
Utgangsstof f ene med formel III kan bli fremstilt på vanlig måte, eksempelvis ved at man i en forbindelse med formel Illa innfører resten R^ , eksempelvis som beskrevet under frem-gangsmåtevar i ant a).
Den reduktive erstatningen av okso- henholdvis hydroksy-gruppene i a-stilling til gruppen -N(R3)- med hydrogen henholdsvis reduksjonen av dobbeltbindingen i resten med formel -C(Ra )=C(RD)- ifølge fremgangsmåtevariant c) følger eksempelvis ved katalytisk hydrering, det vil si behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som et metall eller en metallforbindelse av et metall fra gruppe VIHb i det periodiske system, som av platina, platinaoksyd, palladium/kull eller av Raney-Nickel, eller ved omsetning med et dilettmetallhydrid, som et alkalimetallborhydrid, for eksempel med natriumcyanoborhydrid, eller ved behandling med maursyre.
Utgangsstof f ene med formel V henholdsvis VI kan eksempelvis fremstilles ved kondensasjon av forbindelser med formel Va og Vb
hvor Yi' er hydrogen, laverealkyl eller fri, foretret eller reaktivt forestret hydroksy og Zg har betydningen som gitt over, eller har forbindelser med formel Via og og VIb
hvor Z2' er en direkte binding eller en til et C-atom forkortet rest X3 og Y2' er hydrogen, laverealkyl eller en fri, foretret eller reaktivt forestret hydroksy. Hvis Y±' i forbindelser med formel Va henholdsvis Y2 * I forbindelser med formel VIb er hydrogen eller laverealkyl, blir det under milde reaksjonsbetingelser, spesielt i basisk eller nøytralt miljø, dannet den tilsvarende forbindelse med formel V og under drastiske reaksjonsbetingelser, spesielt i surt miljø, dannet i tilsvarende forbindelse med VI. I det sistnevnte tilfellet blir det intermediaert dannet den tilsvarende forbindelse med formel V, fra hvilket det blir dannet en tilsvarende forbindelse med VI gjennom vannavspalting. Utgangsstof f ende med formel V og VI kan også dannes ved siden av hverandre. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen blir mellomproduktene med formel V henholdsvis VI dannet in situ og uten isolering redusert til den tilsvarende forbindelse med formel I, ved at man foretar kondensasjonen av utgangsstof fene med formel Va og Vb henholdsvis Via og VIb i nærvær av et av de nevnte reaksjonsmidlene.
Som utgangsstof fer med formel VII henholdsvis VIII for fremgangsmåtevariant d) betyr eventuelt anhydrert eller forestret karboksy Y3 henholdsvis Y4 eksempelvis halogen-karbonyl eller dersom Y4 er en gruppe med formelen R2-C(=0)-0- og en metallisk rest Y3 henholdsvis Y4 eksempelvis et alkalimetallatom eller en gruppe med formelen -M^/2 eller M^.hal hvor M<11> er et metallatom fra gruppe I Ib i det periodiske system, som Mg eller Zn.
Omsetning av en forbindelse med formel VII og VIII gjennom-føres på vanlig måte, eksempelvis i et eteroppløsningsmiddel, som en alifatisk eller cykloalifatisk eter, for eksempel i dietyleter, metoksybutan, dibutyleter, tetrahydrofuran og dioksan.
Utgangsstof fer med formel VII hvor Y3 står for formyl eller eventuelt anhydrert eller forestret karboksy, blir eksempelvis fremstilt ved at man kondenserer med hverandre forbindelser med formel Vila og formel Villa
hvor Yi er en gruppe med formel -N(R3)-H og Y2 er hydroksy, reaktivt forestret hydroksy eller, så fremt X3 står for karbonyl eller Yj står for hydroksy, reaktivt forestret hydroksy og Y2 står for en gruppe med formelen -N(R3)-H, hvor R2, R3, R4, Xj og X3 har den angitte betydning, eller deres salter, eksempelvis som angitt under fremgangsmåtevariant b). Utgangsstof fene med formel VII henholdsvis VIII, hvor Y3 henholdsvis Y4 står for en metallisk rest, blir fortrinnsvis fremstilt in situ, ved at man omsetter en forbindelse med formel VHb
hvor Y<*>3 står for et halogenatom, spesielt klor, brom eller jod, med et metall med formel M<11> henholdsvis går ut fra en
forbindelse med formel Y'4-R2 (VHIb), hvor Y'4 står for hydrogen eller et halogenatom, spesielt klor, brom eller jod, omsetter en forbindelse med formel VHIb, hvor Y'4 er hydrogen med en metallorganisk forbindelse, eksempelvis med et metallderivat av et alifatisk hydrokarbon, for eksempel med butyllitium, henholdsvis omsetter en forbindelse med formel VHIb, hvor Y'4 er et halogenatom, med et metall med formel M11.
Utgangsstoffene med formel IX ifølge fremgangsmåtevariant e) er aminobeskyttelsesgruppen Y5 eksempelvis en eventuelt halogenert laverealkanoylgruppe, som trifluoracetyl, eller en acylgruppe avledet av en halvester av kullsyren, som en lavere alkoksykarbonyl- eller a-fenyllaverealkoksykarbonyl-gruppe, for eksempel tertiærbutyloksykarbonyl eller ben-zyloksykarbonyl, eller en silylgruppe, som trilaverealkylsi-lyl, for eksempel trimetylsilyl. Avspaltingen av aminobeskyttelsesgruppen skjer på vanlig måte, eksempelvis ved syrebe-handling, eller med utgangspunkt i forbindelser med formel IX, hvor Y5 er halogenert alkanoyl, som trif luoracetyl, ved reduktiv avspalting, eksempelvis ved behandling med et dilettmetallhydrid, som natriumborhydrid, fortrinnsvis i et alkanol, som metanol.
Utgangsstoffene med formel IX kan eksempelvis bli fremstilt analogt med fremgangsmåtevariant a), hvor man går ut fra den tilsvarende forbindelsen med formel IXa
Omsetningen av forbindelser med formel X og XI ifølge fremgangsmåtevariant f) utføres eksempelvis ved vannavspalting, eksempelvis ved azeotrop destillasjon, spesielt med toluen, og deretter reduksjon med boran eller et dilettmetallhydrid, som et alkalimetallborhydrid, for eksempel med natriumboranat eller natriumcyanoborhydrid.
Utgangsstof fer med formel X, hvor er den under formel I nevnte acylrest, Xj står for hydroksymetylen og Y5 og Y7 sammen står for okso, og deres farmasøytiske anvendbare salter viser like farmakologiske egenskaper og sammenlignbar virkningsstyrke med sluttstoffet med formel I.
I de fremstilte forbindelser med formel I, hvor R3 står for hydrogen, kan man innføre en rest R3 som er karbamoyl eksempelvis ved kondensering med isocyansyre eller et karba-moylhalogenid.
Fremstilte salter kan på vanlig måte bli omdannet til de frie forbindelsene, for eksempel ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller- hydrogen-karbonat, eller ammonik, eller en annen ovenfor nevnt saltdannende base henholdsvis med en syre, som en mineral-syre, for eksempel med saltsyre eller en annen nevnt saltdannende syre.
Dannede salter kan på kjent måte bli overført til andre salter, syreaddisjonssalter for eksempel ved behandling med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, en annen syre i et egnet oppløsnlngsmiddel, i hvilken det dannede uorganiske saltet er uoppløselig og derved blir utskilt fra reaksjonslikevekten, og basesalter ved frigiving av den frie syre og fornyet saltdannelse.
Forbindelsene med formel I, inkludert deres salter, kan bli dannet i form av hydrater eller omfattende oppløsnings-middelet som blir anvendt for krystalliseringen.
På grunn av den nære sammenhengen mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter skal det i det ovenfor-stående og nedenfor stående under frie forbindelser og deres salter forstås også de tilsvarende salter henholdvis frie forbindelser.
Fremstilte diastomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk kjemiske forskjellene til bestanddelene på kjent måte bli renset i rene diastomer henholdsvis racemater, eksempelvis ved kromatografl og/eller fraksjonert krystall isering.
Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder dele i optiske antipoder, eksempelvis ved krystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av den dannede diastomerblandingen henholdvis racematblandingen med en optisk aktivt hjelpefor-bindelse, for eksempel tilsvarende syre, basiske eller funksjonelt omdannbare gruppene som finnes i de tilsvarende forbindelsene med formel I, kan bli frigitt med en optisk aktiv syre, base eller en optisk aktiv alkohol, i blandede diastomere salter henholdsvis funksjonelle derivater som ester, rensing av de samme i diastomerene, i de ønskede enantiomerene på vanlig måte. Baser, syrer henholdsvis alkoholer som er egnet for dette, er eksempelvis optisk aktive alkalbldbaser, som stryknin, chinchonin eller brucin, eller D- eller L-( 1-fenyl )etylamin, 3-pipecolin-efedrin, amfetamin og lignende syntetisk tilgjengelige baser, optisk aktive karbon- eller sulfonsyrer, som kinasyre eller D- eller L-vinsyre, D- eller L-di-o-toluenvinsyre, D- eller L-eplesyre, D- eller L-mandelsyre, eller D- eller L-kamfer-sulfonsyre, henhodlsvis optisk aktive alkoholer, som borneol eller D- eller L-(1-fenyl)etanol.
De nye forbindelsene med formel I kan for eksempel finne anvendelse 1 form av farmasøytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av den aktive substansen, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg for enteral, for eksempel oral, eller parental levering. Her anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder virkestoffet sammen med fortynningsmidler, for eksempel lactose, dekstrose, saccharose, mannit, sorbit, cellulose og/eller smøremidler, for eksempel kiseljord, talk, stearin-syre eller salter av disse, som magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan eventuelt Inneholde bindemidler, for eksempel magnesiumaluminium-sillkat, stivelse, som mals-, vete-, ris- eller pilrot-stivlese, gelatin, traganth, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, når ønskelig, sprengmiddel, for eksempel stivelse, agar, alglnsyre eller et salt av disse, for eksempel natrium-alginat, og/eller brusebland ing, eller absorpsjonsmlddel, fargestoff, smaksstoff og søtemiddel. Videre kan man anvende de nye forbindelsene med formel I i form av parentalt leverbare preparater eller infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotone vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvor disse for eksempel ved lyofiliserte preparater, som inneholder virkestoffet alene eller sammen med et baerematerial, for eksempel mannit, kan bli fremstilt før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være sterile og/eller Inneholde hjelpestoffer, for eksempel konserverings-stabillser irigs-, nettdannelse og/eller emulgeringsmidler, løselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparatene kan, når ønskelig, inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, blir fremstilt på kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonell blande-, granulserings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsf remgangsmåter og inneholder fra omkring 0,1* til 100*, foretrukket fra omkring 1* til omkring 50* lyofilisiat til omkring 100* aktivt stoff.
Doseringen av foreliggende forbindelser kan avhenge av forskjellige faktorer som applikasjonsmåte, art, alder og/eller individuell tilstand. Den daglig leverte dosen ligger ved oral applikasjon mellom omkring 0,25 og omkring 10 mg/kg og for varmblodige med en kroppsvekt på omkring 70 kg, fortrinnsvis mellom omkring 20 mg og omkring 500 mg.
De etterfølgende eksemplene tjener som illustrasjon av oppfinnelsen; temperaturer er i celsiusgrader, trykk er angitt mbar: Eksempel 1; ( 2R. 4S) oe ( 2R . 4R)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlmetvl-benzoyl )- N-( 2- fenetvl )- 4- piperldinaain- hydroklorid
Til en blanding av 3,65g (11,4 mmol) (2R,4RS)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-piperidinamin i 30 ml metanol, 9,35 mg (11,4 mmol) natriumacetat, 0,65 ml (11,4 mmol) eddlksyre og 1,44 g (12 mmol) fenylacetaldehyd ble det under nitrogen ved 0<*>C i løpet av 10 minutter porsjonsvis tilsatt 1,26 g (17,1 mmol) natriumcyanoborhydrid (85*). Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur, igjen tilsatt 0,376g (2,4 mmol) fenylacetaldehyd og omrørt i 16 timer ved 4" . Metanol ble fjernet i rotasjonsfordamper og den rødlige reaksjonsblandingen ble skilt mellom eter og ln-natrium-blkarbonatoppløsnlng. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket og magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Man oppnådde en blanding av hydrokloridet til forbindelsen i tittelen med formelen som gul olje. Disse ble kromatografert med etylenklorid/- metanol/konsentrert ammonlak (97,5:2,25:0,25) som eluerlngs-middel for adsklllelse av dl as tornerene på klselgel, hvor man fremstilte de rene diastomerene som frie baser.
DC: metylenklorid/metanol (98:2)
Diastomer A (2R.4R):Rf«0,16 smeltepunkt 248-249'C, [a]D--56,9° (c-0,946, metanol),
MS: M<+>-426 (fri base).
Diastomer B (2R.4S): Rf-0,06, smeltepunkt 270<*>C (nedbryting), [a]D=-+30,6* (c-0,759, metanol), MS: M<+->426 (fri base).
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger:
a) ( R)- 3- benzvlamlno- 4- fenylsmøresyreetylester
En oppløsning av 42,2 g (0,203 mol) (R)-3-amino-4-fenylsmør-syreetylester fremstilt ved forestring av den kjente (R)-3-amino-4-fenylsmørsyre med etanol, 11,6 ml (0,203 mol) iseddik, 33,3 g (0,406 mol) natriumacetat og 20,9 ml (0,207 mol) benzaldehyd i 400 ml metanol ble ved -5 til 5<*> porsjonsvls tilsatt totalt 19,1 g natriumcyanoborhydrid (0,304 mol). Etter avsluttet tilsetning lot man det reagere ut 1 time ved romtemperatur. Den gule suspensjonen lnndampet nesten fullstendig i rotasjonsfordamper og hvor den grøt-aktige resten ble skilt mellom eddlkester og vann, som man innstilte på pH ca 8 med ammonaikoppløsning. Den organiske fasen ble vasket med vann og nøytral saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og lnndampet til tørrhet hvorved man fikk en gul olje. Denne ble kromatografert på klselgel med metylenklorid/metanol 99:1, hvor man oppnådde forbindelsen i tittelen som en svakt gul olje. Gjennom tilsetning av- oksalsyre til en eterisk oppløsning av tittelforbindelsen oppnådde man oksalatet.
Smeltepunkt 142-143<*>C.
DC: metylenklorid/metanol (95:5) : Rf - 0,63
MS: M<+->91 - 206 (60*)
[a]jj- +3<*> (c-1, etanol) fri base
[a]D- -0,8<*> (c-1, CHCl3)oksalat
b ( R )- N- benzvl- N~ r( l- etoksykarbonylmetyl- 2- f enyl ) etvl" l - karbamoyl- eddiksyremetylester
Til en oppløsning av 115,8g (0,389 mol) (R)-3-benzylamino-4-fenylsmøresyreetylester, 56,8 ml (0,408 mol) trietylamin og 366 mg dimetylaminopyridin i 630 ml toluen, som var avkjølt i isbad, dryppet man i løpet av 2,5 time en oppløsning av 43,8 ml (0,408 mol) malonsyremonometylesterklorid i 480 ml toluen, slik at temperaturen holdt seg innenfor 0-5<*>. Suspensjonen fikk reagere ut i 2 timer og ble så helt i 500 ml isvann. Den organiske fasen ble tatt av, vasket med 0.1N saltsyre-oppløsning, IN natriumbikarbonatoppløsning og isvann, deretter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den dannede gule oljen ble kromatografert på klselgel med eddikester/heksan (1:2), hvorved man oppnådde tittelforbindelsen.
DC: eddikester/heksan (1:2), Rf = 0,25
MS: M<+> - 397 (3*)
[a]D= +19,5- (c - 1,3, CHC13)
c ) ( 6R )- l. 6- dlbenzyl - 2 . 4- diokso- 3- plperldinkarbonsyremetvl-ester
Til en oppløsning av 53,9g (0,135 mol) (R)-N-benzyl-N-[/l-etoksy-karbonylmetyl-2-fenyl )etyl]-karbamoyl-eddiksyremetyl-ester i 520 ml tert.-butanol tilsatte man ved romtemperatur 15,2g (0,135 mol) kaliumtertiærbutanolat og lot det reagere i 1 time. Den lysegule suspensjonen ble ved romtemperatur tilsatt en ekvivalent (8,1 g) iseddlk og ble inndampet til ca 100 ml totalt volum. Konsentratet ble fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert 3 ganger hver med 300 ml eddlkester. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, de sammenslåtte organiske fasene tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som en klar gul olje, som uten ytterligere rensing ble benyttet videre; DC. eddlkester/metanol (1:1); Rf-0,3.
d) ( 6R )- l. 6- dlbenzvl- 2. 4- piperldindion
En oppløsning av 106,lg (0,301 mol) (6R )-l,6-dibenzyl-2,4-diokso-3-piperidinkarbonsyremetylester i 298 ml toluen og 445 ml 10* (vol/vol) eddiksyre ble oppvarmet i 2,5 time til 80<*. >Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, nøytrali-sert ved tilsetning av 48g fast natriumkarbonat under isvann avkjøling, fasene ble skilt og den vandige fasen ekstrahert igjen med 300 ml eddlkester. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den dannede oljen ble omkrystallisert fra eter for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt 97-97,5*
DC:eddikester/heksan (2:1), Rf-0,31
[a]D: +166,9<*> (c-1, CHC13)
MS: M<+>-293 (2,4*)
e) ( 2R. 4RS)-!. 2- dlbenzvl- 4- DlDerldinamln
( variant el)
ela) 6R)- 1. 6- dlbenzyl- 4-( metoksyimino)- 2- piper i don
En oppløsning av 10g (0,034 mol) (6R)-1,6-dibenzyl-2,4-piperidinon i 68 ml pyridin ble tilsatt 3,09g (0,037 mol) metoksyamin-hydroklorid og oppvarmet i 1 time til 85* . Den klare gule oppløsningen ble helt på iskald lN-saltsyreopp-løsning (pH ca 3) og ekstrahert med toluen. Det organiske ekstraktet ble vasket med lN-saltsyreoppløsning, så med 1N-sodaoppløsning og med saltvannsoppløsning. Deretter ble den tørket over natriumsulfat og Inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som voksaktige krystaller .
Smeltepunkt: 63-77*
DC: eddikester/heksan (1:1), Rf - 0,52
MS: M<+>: 322 (1,456)
På grunnlag av <*>H-NMR (CDC13) foreligger en syn/anti-blanding i forhold på ca 7:3, metoksysignaler til oksimeteren ved 3,92 henholdsvis 3,88 ppm.
elb) ( 2R. 4RS)-!. 2- dlbenzvl- 4- piperldlnamin
I et destillasjonsapparat med påsatt Vigreuxkolonne og med 406 varmt vann strømmende gjennom kjøleren, oppvarmet man en oppløsning av 9,19g (0,0285 mol) (6R )-l,6-dibenzyl-4-(metoksyamino )-2-piperidon i 90 ml tetrahydrofuran under argon til tilbakeløpskjølingstemperatur. Til denne opp-løsningen dryppet man i løpet av 20 minutter 6,1 ml (0,0643 mol) boran/dimetylsulfldkompleks fulgt av en ny tilsetning av 9 ml (0,0949 mol) boran/dimetylsulf ldkompleks i løpet av 4 timer. Under tilsetningen av boran/dimetylsulfidkomplekset slipper det frigitte dimetylsulfid ut gjennom destillasjons-apparatet .
Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen avkjølt i isvannbad til 0 til 4<*> og overskudd av boran hydrolysert gjennom en langsom tilsetning av 20 ml metanol.
Etter avslutning av den krfatlge, eksoterme hydrolysen ble oppløsningsmlddelet fjernet ved vannstrålevakuum direkte på apparatet. Deretter ble resten kokt i løpet av 2 timer under tilsetning av 90 ml 5N saltsyreoppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur ved fortynnet ble fortynnet med 200ml vann, ekstrahert med eter for fjerning av syre- og nøytraldel, deretter ble vannfasen avkjølt i isvannbad, innstilt til pH ca 9 og basedelen ekstrahert med eter/- tetrahydrofuran (2:1). Det organiske ekstraktet ble inntørket over magnesiumsulfat og Inndampet til tørrhet hvorved man oppnådde råproduktet i form av en gulaktig olje. Denne ble benyttet direkte i neste trinn; DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammonlak (90:10:0,4), Rf=0,3.
Gjennom oppløsning metanolsk saltsyreoppløsning og tilsetning av eter med amorft dihydroklorid av tittelf orbindelsen utfelt; smeltepunkt 105-182<*>.
varant e2)
e2a)( 6R )- l . 6- dibenzvl- 2 . 4- pjperidindlon- 4- etvlenketal
En oppløsning av 30 g (0,102 mol) (6R )-l,6-dibenzyl-2,4-piperidindion, 50 mletylenglykol og 1,8 g p-toluensyre-monohydrat i 800ml toluen ble oppvarmet i 3 timer i vann-utskiller. Oppløsningen avkjølt til romtemperatur ble vasket med 100 ml lN-bikarboantoppløsnlng og saltvannsoppløsning, den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, ' hvorved man oppnådde det rå ketalet som olje. Denne ble kromatografert på klselgel med eddlkester og krystallisert fra olje oppnådd fra kromatograflen fra eter, hvorved man oppnådde den frie forbindelsen i tittelen i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 91-93°
DC: eddiksester/heksan (3:1), Rf = 0,53
SM: M<+>: 337
e2b) ( 2R )- l . 2- dlbenzyl- 4- plperldon- etylenketal
En oppløsning av 10,2 g (0,0302 mol) (6R)-1,6-dibenzyl-2,4-piperidindion-4-etylenketal i 100 ml tetrahydrofuran ble under argon i løpet av 10 minutter tilsatt 7,6 ml (0,0756 mol) boran/dimetylsulf ldkompleks og oppvarmet 1 1 time til tilbakeløpskjølingstemperatur. Deretter tilsatt man oppløs-ningen som var avkjølt til romtemperatur, 40 ml 2N-natronlut og oppvarmet på ny i 2 timer til tilbakeløpskjølings-temperatur, deretter ble tetrahydrofuran fjernet ved rotas jons fordampe r og reaks jonsblandlngen ble ekstrahert med eter. Det organiske ekstraktet ble vasket med natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen; DC: eddikester/heksan (2.1), Rf - 0,81; MS: M<+->.323.
e2c) ( 2R)- 1. 2- dlbenzvl- 4- plperldon
En oppløsning av 85,7g (0,261 mol) (2R)-1,2-dibenzyl-4-piperidon-etylenketal i 170 ml dioksan og 1000 ml 2,25 M saltsyreoppløsning ble oppvarmet i 29 timer til 70* C. Deretter fjernet man dioksanet under vakuum, innstilte vannfasen med 30* natronlut under isvannsavkjling til pH 8 og esktraherte med eter. Eterekstraktet ble vasket med 1N-natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som rødlig olje, som på grunn av sin instabilitet ble viderebearbeidet uten ytterligere rensing; DC: eddikester/heksan (1:1): Rf-0,71; FD-MS: M<+>:279
e2d) ( 2R )- l , 2- dlbenzvl- 4-( metoksyimlno )- piperldln
3g (0,01071 mol) (2R)-1,2-dibenzyl-4-piperidon, 4,4g (0,0537 mol) natriumacetat og 942 mg (0,0113 mol) metoksyamin-hydroklorid ble oppløst i 30 ml etanol og oppvarmet i 30 minutter til 60<*.> Deretter ble etanolen fjernet under vakuum og resten delt meloom vann og eddlkester, det organiske ekstraktet tørket over- natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde råproduktet. Dette ble kromatografert på klselgel med eddikester/heksan (3:1), hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som en olje.
DC: eddikester/heksan (1:1), Rfj-0,84, Rf2-0,76 (syn-/anti-okslmeter)
MS: M<+>.308 (1*), M<+->91: 217 (90*).
<i>H-NMR-spektrum (CD3OD), S(ppm)-3,85 (s, -N-OCH3), 3,825 (s):
ca 1:1
e2e) 2R . 4RS)- 1. 2- dibenzvl- 4- plperldlnamln
I en oppløsning av 5,43g (17,6 mmol)(2R)-1,2-dibenzyl-4(metoksyimino)-pipridin i 60 ml tetrahydrofuran kondenserte man ved -78<*> 180 ml ammonlakgass som var tørket over kaliumhydroksyd. Til denne oppløsningen tilsatte man ved -70* 3,7g (69 mmol) ammoniumklorid og porsjonsvls l,6g (70,4 mmol) natrium-metall. Etter 1 time tilsatte man til den dannede suspensjonen igjen 3,7g ammoniumklorid og 0,6g natriummetall og omrørte i 2 timer ved -70<*.> Deretter ble kjølebadet fjernet og ammoniakgassen sluppet fri.
Resten ble skilt mellom lN-ntronlut og eter, den organiske fasen fraskilt, den vandige fasen igjen ekstrahert, den organiske fasen vasket med saltvannsoppløsning, de sammenslåtte organiske fasene tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som en gul olje; DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1), Rf-0,33), MS. M<+>-280.
f) ( 2R. 4RS)- N-( 1. 2- dibenzvl- 4- plneridvl)- trlfluoracetamid-trlfluoracetat
En oppløsning av 6,88g (24,5 mmol) (2R,4RS)-1,2-dibenzyl-4-piperidinamin i 20 ml metylenklorid i isbad ble tilsatt 5,1
ml (36,8 mmol) trifluoreddiksyreanhjdrid og deretter omrørt 1 time i romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som et svakt gult skum; DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (190:9:1), Rf - 0,41 (cis) for eksempel 9,57 trans) diastomerer; MS: M<+->91 (benzyl) - 285 (14*).
g) ( 2R. 4RS)- N-( 2- benzyl- 4- Dlperldvl )- trlfluoracetamld-trlf luoracetat
Til en oppløsning av 19,3g (39,4 mmol) (2R,4RS)-N-(1,2-dibenzyl-4-piperidyl )-trifluoracetamid-trif luoracetat i 160 ml dioksan tilsatte man under nltrogenatmosfære 3,Og 10* palladiumkatalysator på kull og nydrerte ved romtemperatur under normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble befridd for katalysator over Celit® og resten ble ettervasket med dioksan. Filtratet ble inndampet til tørrhet og tørket under høyvakuum, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som uten ytterligere rensing ble anvendt videre; DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) Rf-0,24 for eksempel 0,3 (to svakt adskilte diastomerer).
h) ( 2R. 4RS)- N- r2- benzvl- l-( 3. 5- dlmetylbenzovl)- 4- plperldvl1-trifluoracetamid
Til en isvannavkjølt blanding av l,39g (3,44 mmol) (2R, 4RS)-N-(2-benzyl-4-piperidyl )-trifluoracetamid-trifluoracetat og 10 ml toluen/vann (1:1) tilsatte man under omrøring 710 mg fast natriumbikarbonat og 712 mg 3,5-dimetylbenzoylklorid. Deretter lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, omrørte i 2 timer og skilte blandingen mellom toluen og lN-natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den fargeløse oljen ble kromatografert med eddikester/heksan 1:2 på klselgel, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen. Denne ble uten ytterligere rensing benyttet videre.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (190:9:1) Rf = 0,5, (ingen adskillelse av de to diastomerene under disse betingelsene)
SM: M<+> = 418 (3*), M<+->91 (43*) i ) ( 2R. 4RS )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl )- 4- plperidlnaroin
En oppløsning av 4,73g (10,4 mmol) (2R,4RS)-N-[2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidyl]-trifluoracetamid i 50 ml tetrahydrofuran/metanol 1:1 ble ved romtemperatur under nltrogenatmosfære tilsatt 4,1 ml 5n-natr iumhydroksyd-oppløsning og kokt med tilbakeløpskjøling 1 3 timer. Etter avsluttet reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt i isvann, stilt til pE ca 1 med lN-saltsyreoppløsning og det organiske oppløsningsmiddelet fjernet i rotasjonsfordamper. Den gjenværende sure vannfasen ble først ekstrahert med eter for fjerning av syre- og nøytraldel, deretter ble den under isvannavkjøling innstilt på pH ca 10 ved tilsetning av 10n natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat og Inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde den frie basen som brunlig olje, som uten ytterligere rensing ble anvendt videre; DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (90:9:1) Rf-0,29, MS: M<+>=322 (0,03*), M<+->91 « 231 (62*).
Analogt med dette oppnådde man med utgangspunkt i L-fenyl-analinol (2S,4RS )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin i følgende ovenfor stående reaksjonssekvens.
Eksempel 3: ( 2R« . 4S» )- 2- benzvl- l-( 3- trlf luormetvlbenzovl )- N-( 4- chlnolylmetyl)- 4- plperidinamln
Analogt med eksempel 2 ble 0,184g (0,307 mmol) (2R«,4S" )-2-benzyl -1- ( 3-tr i f luormetylbenzoyl )-NB-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,046 g (1,23 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen med formelen som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,28, FD-MS: M<+> - 503.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R» . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3- trifluormetylbenzoyl )-N-(4-chinolvlmetvl)- N- tr i f luoracetyl- 4- plperidinamln
Analogt med eksempel 2j ble 106 mg (0,56 mmol) 3-trifluor-metylbenzosyre først omsatt med 58jil (0,795 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzy 1 -N- ( 4-chinolylmetyl)-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf-0,56, FD-MS: M<+>-599.
Eksempel 4 . ( 2R« . 4S« )- 2- benzyl- l-( 3. 5- bls( trifluormetvl )-benzoyl )- N-( 4- chlnolvlmetvl )- 4- piperldlnamln
Analogt med eksempel 2 ble 0,271g (0,406 mmol) (2R« AS<*>)-2-benzyl-l-(3, 5-bis( trif luormetyl)-benzoyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,061g (1,23 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf-0,21, FD-MS: M<+>-571.
Utgangsforblndelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- bls-( trlfluormetvl )- benzo. vl )-N-(4-chinolylmetyl )- N- trlf luoracetyl- 4- piper id Inamln
Til en oppløsning av 200 mg (467 mmol) (2R« ,4S« )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin og 113 mg (561 mmol) 3,5-bis-( trif luormetyl )benzosyre i 3 ml metylenklorid ble det tilsatt 143 mg (561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosfinsyreklorid og 144jil (1,03 mmol) trietylamin og reaksjonsblandlngen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Deretter ble den fortynnet med metylenklorid og den organiske fasen vasket med 10% sitronsyre, 1N-natriumhydrogenkarbonat oppløsning og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det gulaktige skummet ble kromatografert med metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) på klselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1 ) Bp=0,34, FD-SM: M+«*667.
Eksempel 7: ( 2R* . 4S« )- 2- benzyl- l-( 3. 5- diklorbenzoyl )- N-( 4-chinolylmetvl )- 4- plperidlnamln
Analogt med eksempel 2 ble 1,21 g (2,01 mmol) (2R*,4S«)-2-benzyl -1- (3 , 5-diklorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-trlf luoracetyl -4-piperidinamin omsatt med 0,305 mg (8,06 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som et hvitt skum; DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,37; FD-MS: M<+>=503.
Utgangsforblndelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«, 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl )- X-( 4- chinolvlmetvl)-X- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2j ble 1,11 g (5,85 mmol) 3,5-diklor-benzosyre først omsatt med 0,63 ml (8,77 mmol) thionylklorid og deretter med lg (2,34 mmol) (2R« ,4S")-2-benzyl-X-(4-chinolylmetyl)-X-trifluoracetyl-4-piperidinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,65, FD-MS: M<+>=599.
Eksempel 9: ( 2R*. 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- kIor- fenvlacetvl )- X-( 4-chinolylmetyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 256 mg (0,441 mmol) (2R«, 4S<*>)-2-benzyl-l-(4-klor-fenylacetyl )-N-(4-chinolylmetyl)-X-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 66 mg (1,76 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som et hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) R<f>=0,48, FD-MS: M<+>=484.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S«)- 2- benzyl- 1-( 4- klor- fenvi acetyl)- N-( 4- chinolvi - metyl )- N- trif luoracetyl - 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2j ble 96 mg (0,56 mmol) 4-klor-fenyleddiksyre først omsatt med 58^1 (0,795 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S« )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl )-N-tri f luoracetyl -4-piperidinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,39, FD-MS: M<+>=580.
Eksempel 10: ( 2R-. 4S^)- 2- benzyI- l-( benzvloksvkarbonvl )-\-( 4-chinolylmetyl )- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 80 mg (0,142 mmol) (2R*,4S»)-2-benzyl-l-(benzyloksykarbonyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-tri-f luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 22 mg (0,57 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som fargeløs olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,43, FD-MS: M<+>=465.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S» )- 2- benzyl- l-( benzyloksykarbonvl )- N-( 4- chinolvi-me tyl )- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Til en oppløsning av 200 mg (0,468 mmol) (2R*, 4S* )-2-benzyl - N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin i 4 ml metylenklorid tilsatte man ved 0° 67>j1 (0,468 mmol) klormaursyrebenzylester og 72jj1 (0,515 mmol) trietylamin og omrørte blandingen ved denne temperaturen i 16 timer. Deretter ble igjen 34>j1 (0,234 mmol) klormaursyrebenzylester og 36 pl (0,257 mmol) trietylamin tilsatt og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble det fortynnet med metylenklorid og den ortganiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Oljen ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,61, FD-MS: M<+>=561.
Eksempel 16: ( 2R". 4S« )- 2- benzyl- l-( fenylkarbamoyl)- X-( 4-chinolyImetyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 210 mg (0,384 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-( f eny lkarbamoyl )-N-( 4-chinoly Ime ty 1 )-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 58 rr.g (1,54 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde fornindelser. i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenkloric/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,33, FD-MS: M<+>=450.
Ttgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( fenvlkarbamovl )- X-( 4- chinolylmetvl )- N-trlfluoracetyl- 4- piperidinamin
Til en oppløsning av 72 mg (0,608 mmol) fenylisocyanat i 5 ml toluen ble det tilsatt en oppløsning av 200 mg (0,468 mmol)
( 2R* , 4S* )-2-benzy 1 -K-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piperidinamin og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved
100°. Den hvite suspensjonen ble avkjølt og filtrert. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvite krystaller med smeltepunkt 245° (dekomponering). DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,76, FD-MS: M<+>=546.
Eksempel 17: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l( difenvlacetvl )- N-( 4-chinolylmetyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 235 mg (0,378 mmol) (2R",4S«)-2-benzyl-l-(difenylacetyl )-N-(4-chinolylmetyl )-X-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 58 mg (1,51 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,49, FD-MS: M<+>=525.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzyl- l- dif envlacetyl )- X-( 4- chinolylmetyl )- X-tri fluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2j ble 248 mg (1,17 mmol) difenyleddik-syre først omsatt med 128ul (1,76 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R *,4S*)-2-benzyl-N—(4 - chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1)
Rf=0,45, FD-MS: M+=621.
>
Eksempel 20: ( 2R* . 4S* 1 )- 2- benzvl- l-( 2. 3- difenylpropionyl )- X-( 4- chinolylmetyl)- 4- piperIdinamin
Analogt med eksempel 2 ble 340 mg (0,535 mmol) (2R",4S")-2-benzyl-l-(2 ,3-difenylpropionyl )- X-(4-chinolylmetyl )-X-trifluracetyl-4-piperidinamin omsatt med 81 reg (2,14 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som
diastereomerblanding i form av hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol /kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,37, FD-MS: M<+>=539.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som føler: ( 2R* . 4S« )- 2- benzyl - l-( 2 . 3- di f enylpropionyl )- X-( 4- chinolylmetvl)- X- tr ifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4 ble 300 mg (0,702 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl- X-(4-chinolylmetyl )-X-tr i f luoracetyl -4-pi per idinamin omsatt med 190 rag (0,842 mmol) (R,S)-2,3-difenylpropionsyre, 2,14 mg (0,842 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid og 216 >j1 (1,54 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,74, FD-MS: ;<+>=635.
Eksempel 26: ( 2S«. 4R«)- 2- benzvl- l- f2-( 5- klor- lH- l . 2 . 4-triazol- l- yl ) fenoksyetyll - X-( 4- chinol ylme tvi )- 4- piper idinamin
Analogt med eksempel 2 ble 100 mg (0,54 mmol) (2R",4S<*>)-2-benzyl-[2-(5-klor-lH-l ,2 , 4-tr 1azol-1-yl)fenoksyetyl]-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 23 mg (0,62 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,23, FD-MS:M<+>=553.
Ttgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R»1 . 4S« )- 2- benzvl- l- r2-( 5- klor- lH- 1. 2. 4- triazol- l- vl )-f enoksvetyll - N- ( 4 - chinol yl me tyl )- N- trif luoracetyl - 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 24 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzy 1 - N- (4-chinolylmetyl) -N-t r i f luoracetyl-4-pi per idinamin omsatt med 141 mg (0,468 mmol) 2-(5-klor-(1H-1,2 ,4-triazol-l-yl )fenoksy )etylbromid og 129 mg (0,936 mmol) kal iumkarbonat. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,23, FD-MS: M<+>=649.
Eksempel 27: Diastereomer A av ( 2R* . 4S* )- 2- benzyl- 1 -(( S )-fenvlalan<y>l )- N-( 4- chinolylmetyl )- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 112 mg (0,195 mmol) av diastereomer A fra (2R*,4S« )-2-benzyl-l-((S)-fenylalanyl)-X-(4-chinolylmetyl )-N-trlfluoracetyl-4-piperidlnamin omsatt med 30 mg (0,801 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,21,FD-MS:M<+>=478.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger:
a) ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-(( S)- X- tert. - butvloksvkarbonvl - fenvlalanvl)- X-( 4- chinolylmetyl)- X- tr i f luoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4 ble 300 mg (0,702 mmol) (2R«,4S* )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl )-X-tr i f luoracetyl - 4-piperidinamin omsatt med 223 mg (0,842 mmol) (S )-X-tert.-butyloksykarbonyl-fenylalanin, 214 mg (0,842 mmol) bis-(2-okso-3-oksazol-idinyl)-fosfinsyreklorid og 215pl (1,54 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding i form av en gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1 ) Rf=0,37, FD-MS:M<+>=674.
b) Diastereomere av ( 2R«. 4S«)- 2- benzyl- l-(( S)- fenvlalanvl)- X-( 4- chinolylmetyl )- X- trif luoracetyl- 4- piperidinamin
Til 920 mg (1,36 mmol )(2R« ,4S« )-2-benzyl-1-((S )-X-tert.-butyloksykarbonyl-fenylalanyl )-X-(4-chinolylmetyl )-X-trif luoracetyl-4-piperidinamin ble det tilsatt 3,1 ml (4,09 mmol ) trif luoreddiksyre og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter inndampet i rotasjonsfordamper, resten tatt opp i vann, ved 0° innstilt basisk med IX natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble for adskilling av diastereomerene kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2500:50:1) på kiselgel. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1)
diastereomer a: Rf=0,24, FD-MS: M<+>=574
diastereomer B: Rf=0,22, FD-MS: M<+>=574.
Blandingsf raksjonene av diastereomerene A og B ble ikke ytterligere adskilt.
Eksempel 28: diastereomer B av ( 2R«. 4S* )- 2- benzvl- l-(( S )-fenvlalanyl )- X-( 4- chinolylmetyl )- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 115 mg (0,2000 mmol) av diastereomer B av (2R*,4S*)-2-benzyl-l-( (S)-fenylalanyl)-X-(4-chinolylmetyl )-X-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 30 mg (0,801 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,20, FD-MS: M<+>=478.
For utgangsforblndelsene til dette se eksempel 27a.
Eksempel 29: diastereomer A av ( 2R*. 4S»)- 2- benzyl- 1-(( R )-fenylalanyl)- X-( 4- chinolylmetyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 174 mg (0,303 mmol) av diastereomer A av ( 2R* ,4S* )-2-benzyl-l-( (R )-fenylalanyl )-X-(4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 46 mg (1,211 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenkloric/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,28, FD-MS: M<+>=478.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: Diastereomer av ( 2R« , 4S« )- 2- benzyl- l-( ( R )- fenylalanyl )- X-( 4-ch i noi ylme tyl ) - X- tr i f luoracetyl- 4- piper idinamin
Analogt med eksempel 27b ble 1,10 g (1,63 mmol) (2R* , 4S*)-2-benzyl-l-( (R)-X-tert. -but yl ok sy karbonyl -fenylalanyl )-X-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperdinamin omsatt med 3,8
ml (48,8 mmol) trif luoreddiksyre..Man oppnådde diastereomerene av forbindelsen i . tittelen. DC: metylenklorid/-
metanol/kons. ammoniak (1000:50:1)
diastereomer A. Rf=0,52, FD-MS: M<+>=574,
diastereomer B: Rf=0,50, FD-MS: M<+>=574.
Blandingsf raksjonene av diastereomerene A og B ble ikke videre renset.
Eksempel 30: diastereomer B av ( 2R«. 4S»)- 2- benzyl- l-(( R)-fenylalanyl )- X-( 4- chlnolylmetvI )- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 92 mg (0,160 mmol) av diastereomer B av (2R« ,4S* )-2-benzyl-l-( (R)-fenylalanyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 25 mg (0,640 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i ti ttelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/KONS. AMMONIAK (350:50:1) Rf=0,49, FD-MS:M<+>=478.
For utgangsforblndelsene til dette se eksempel 27a.
Eksempel 31: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-(( S)- N- acetvl- fenvlalanvl )-N- ( 4- chinol ylme tyl ) - 4- pi per idinamin
Analogt med eksempel 2 ble 160 mg (0,259 mmol) av diastereomerblandingen av (2R* ,4S" )-2-benzyl-( (S)-N-acetyl-fenylalanyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 39 mg (1,04 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,22, FD-MS: M<+>=520.
Ttgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som felger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzyl- l-(( S)- N- acetvl- fenvlalanyl)- N-( 4-chinolylmetyl )- N- trif luoracetyl- 4- piperidinamin
Til en oppløsning av 180 mg (0,313 mmol) av diastereomerblandingen av (2R« ,4S" )-2-benzyl-l-( (S )-fenylalanyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin i 2 ml pyridin ble ved 0° tilsatt 35 pl (0,376 mmol) ediksyre-anhydrid og blandingen ble omrørt ved 0<3> i 2,5 time. Etter inndamping i rotasjonsfordamper ble den oljeaktige resten tatt opp i metylenklorid, vasket med vandig sitronsyre og med IN natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,39, FD-MS:M<+>=616.
Eksempel 32: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( ( R )- N- acetvl- fenvlalanvl )-N-( 4- chlnolylmetyl )- 4- piperldinamin
Analogt med eksempel 2 ble ved 185 mg (0,411 mmol) av diastereomerblandingen av (2R*' ,45" )-2-benzyl-l-( (R )-N-acetyl-fenylalanyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 62 mg (1,64 mmol) natriumborhydrid. Mar. oppnådde forbindelsen i tittelen
som diastereomerblanding (hvitt skum). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,42, FD-MS:M<+>=520.
Utgangsforbindelsen til dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( ( R )- N- acetvl- fer. vlalanvl )\-( 4- chinolvlmetyl )- X- tr i f luoracetyl - 4- piper idinamin
Analogt med eksempel 31 ble 200 mg (0,348 mmol) av diastereomerblandingen av (2R*,4S" )-2-benzyl-l-( (R )-fenylalanyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamir. omsatt med 39ul (0,417 mmol) eddiksyreanhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding (hvitt skum). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1; Rf=0,28, FD-MS: M<+>=616.
Eksempel 36: ( 2R« . 4S«)- 2- benzvl- 1-( 3- klorbenzovl)- X-( 4-chinolylmetyl ) 4- piperidinamin
Analogt m$d eksempel ble 254 mg (0,449 mmol) (2R*,4S*)-2-benzyl-l-( 3-klorbenzoyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 68 mg (1,80 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,29, FD-MS:M<+>=470.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S» )- 2- benzvl- l - ( 4 - klorbenzovl )- N-( 4- chinol vime tvi )- X-trlfluoracetyl- 4- plperidinamin
Analogt med eksemepl 35 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl- X -(4-chinolylmetyl )-X-tr i f luoracetyl -4-pi per idinamin omsatt med 72ul (0,515 mmol) trietylamin og 60pl (0.46S mmol) 3-klorbenzoylklorid til produktet. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,71, FD-MS: M<+>=566.
Eksempel 38: ( 2R. 4S)- 2- benzyl- l-( 3. 5- bis-( trifluormetyl )-benzoyl )- N-( 4- chlnolylmetyl )- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2g ble 3,35 g (7,78 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-bis-(trifluormetyl) -benzoyl )-4-piper idinamin omsatt med 1,34 g (8,56 mmol) chinolin-4-karboksaldehyd og 1,3 g magnesiumsulfat i 30 ml toluen og deretter redusert med 324 mg (8,56 mmol) natriumborhydrid i 25 ml metanol. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
(3,5 g, 79*) som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,21, FD-MS: M<+=>571, [a]D=+0,7 (c-1, MeOH), IR: 1635 cm"<1>.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger:
a) ( 2R . 4R)- 2- benzyl- l- t- butyloksykarbonyl- 4- hydroksy-<p>iperidin
Til en oppløsning av 26,9 g (92,3 mmol) (2R* ,4RM )-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin i 200 ml pyridin ble det ved 0°C tilsatt 24 g (111 mmol) (- )-camphansyreklorid hvor den dannede heterogene blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0° og deretter 16 timer ved romtemperatur. Etter inndamping i rotasjonsfordamper ble reaksjonsblandingen tatt opp i metylenklorid, vasket 2 ganger med sitronsyre, en gang med vann og en gang med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i rotas jons fordamper.
Man oppnådde 47,8 g av diastereomerblandingen av camphan-syreesteren som orange olje.
Diasteromer A: R^=0,52; diastereomer B: Rf=0,47.
Disse ble kromatografert med toluen/etylacetat (9:1) på klselgel og de diastereomere estere krystallisert fra heksan. Man oppnådde diastereomer A som hvite krystaller (14,2 g, 33%) ; smeltepunkt 114 - 115° C og diastereomer B som hvite krystaller (15,3 g, 35*), smeltepunkt 138 - 139°C.
Oppløsning av diastereomer B i 300 ml metanol ble tilsatt 130 ml 0,5 N natronlut og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Etter inndamping i rotasjonsfordamper ble reaksjonsblandingen tatt opp i metylenklorid, vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i rotasjonsfordamper. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje (9,3 g, 98*). DC: toluen/etylacetat (7:3) Rf=0,34, FD-MS: M<+=>291, [a]D=+32°
(c=l, metanol ).
b) ( 2R. 4R)- 2- benzyl- l- t- butvloksvkarbonyl- 4-( 0- metyl-sulfonyl) hydroksypiperidin
Analogt med eksempel 2d ble 9,3 g (32 mmol) (2R,4R )-2-benzyl-1-t-butyloksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin omsatt med 5 ml (63,8 mmol) metansulfonsyreklorid i lo ml pyridin. MAn oppnådde forbindelsen i tittelen (llg, 93*) som fargløse nåler. Smeltepunkt: 137°C, DC: toluen/etylacetat (4:1) Rf-0,42, [a]D=+21° (C-1, MeOH).
c ) ( 2R . 4S)- 2- benzyl- l- t- butyloksykarbonyl- 4- piperidinazid
Analogt med eksempel 2e ble 10,9 g (29,6 mmol) (2R,4R)-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4- (O-metylsulfonyl )-hydroksy-piperidin omsatt med 1,6 g (32,6 mmol) litiumazid i 60 ml N,N-dimetylformamid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen i blanding med 2-benzyl-N-t-butyloksykarbonyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridin (9,2 g, vektforhold ifølge NMR: 4,7:1), som ikke ble videre renset.
d) ( 2R. 4S)- 2- benzyl- 4- piperidinazid
Blandingen fra eksempel 38c (beregnet innhold av (2R,4S)-2-benzyl-1-t-butyloksykarbonyl-4-piper idinazid: 7,58g (80*)) ble tilsatt 36 ml trif luoreddiksyre og omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Deretter ble det inndampet i rotas jonsfordamper, resten tatt opp i metylenklorid og vasket med 2N natronlut. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) på klselgel. Forbindelsen i tittelen (4,7 g, 92*) ble oppnådd som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,63, IR: 2100cm~<1>, [a]D=28,8° (c=1, metanol).
e ) ( 2R . 4S )- 2- benzvl- l- ( 3 . 5- bis-( trif luormetvl )- benzoyl )- 4-piperidlnazid
Analogt med eksempel 4a ble 2,2 g (10,2 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-4-piperidinazid omsatt med 2,5 g (12,2 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl )-benzosyre, 3,1 g (12,2 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosfinsyreklorid og 3,1 ml (22,4 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen (4,16 g, 90*) som en gul olje. DC: toluen/etylacetat (9:1) Rf=0,45, FD-MS: M<+=>456, [a]D= +,51° (c-1, metanol).
f) ( 2R . 4S )- 2- benzyl- l-( 3 . 5- bis-( trif luormetyl)- benzoyl )- 4-piperidinamin
Analogt med eksempel 2f ble 4,lg (9,0 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-l-( 3 , 5-bis-( trif luormetyl )-benzoyl )-4-piperidinazid med 10* Pd/C hydrert. man oppnådde forbindelsen i tittelen (3,38 g, 87*) som en olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1 ) R<f>=0,47, FD-MS: M<+=>430, [o]jj=-3,0° (c-1, metanol).
Eksempel 39: ( 2R . 4S )- 2- benzyI- l-( 3. 5- diklorbenzovl )- N-( 4-chlnolylmetyl ) r- 4- piper idinamin
Analogt med eksempel 2g ble 1,95 g (5,37 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-l-( 3 ,5-diklorbenzoyl )-4-piper idinamin omsatt med =,93g (5,90 mmol) chinolin-4-karboksaldehyd og 0,9 g magnesiumsulfat i 18 ml toluen og deretter redusert med 223 mg (5,90 mmol) natriumborhydrid i 18 ml mtanol. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
(2,2g, 82*) som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,35, FD-MS:M<+>=503, 505, [o]D=-19,3 (c-1, MeOH), IR: 1635, 1595, 1565 cm-<1>.
Utgangsforblndelsene for dette ble fremstilt som følger:
a ) ( 2R , 4S )- 2- benzyl- l-( 3 . 5- dikl or benzoyl )- 4- piperidinazid
Til en oppløsning av 2,4 g (11,1 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-4-piperidinazid og 2,2 ml (15,5 mmol) trietylamin i 35 ml metylenklorid ble det ved 0°C dryppet oppløsningen av 2,8g (13,3 mmol) 3,-diklorbenzoylklorid. Etter 18 timers omrøring ved 0'C ble det inndampet i roarasjonsfordamper og den gule oljen skilt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den oppnådde oljen ble kromatografert med toluen/etylacetat (9:1) på kiselgel. Forbindelsen i tittelen (4,04 g, 94*) ble oppnådd som en halv krystallinsk masse. DC: toluen/etylacetat (9:1) Rf=0,51; FD-MS :M+=388, 390; [a]D=33,4° (c-1, MeoH).
b ) ( 2R , 4S )- 2- benzyl- l-( 3 . 5- dlklorbenzoyI)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2f ble 4,02 (10,3 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-4-piperidinazid hydrert med 10*
Pd/C. Forbindelsen i tittelen (l,97g, 52*) ble oppnådd sort olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1; Rf=0,40, FD-MS: M<+>=362,364; IR: 3660, 3360, 1630cm_2<1>; [a]jj=+22,7° (c-1, metanol).
Eksempel 40: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 2 . 4- diklorbenzovl )- N-( 4-chinolvlmetvl )- 4- piperidinamin
Oppløsningen av 195 mg (0,325 mmol) (2R«,4S" )-2-benzyl-l-( 2 , 4-diklorbenzoyl )-N-( 4-chinolylmetyl)-N- tr i f luoracetyl -4-piperidinamin og 26 mg (0,649 mmol), natriumhydroksyd i 2 ml metanol og 2 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 18 timer ved 0"C. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet, tatt opp i metylenklorid og vasket med vann og saltvannsoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den gule oljen ble kromatografert med metylenklorid på klselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
(157 mg, 96*) oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Ef=0,45, FD-MS: M<+>=503, 505 .
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R ' . 4S« )- 2- benzvl- l-( 2 . 4- dlklorbenzovl )- N-( 4- chinol vimet vi )-N- tri fluoracetyl- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 35a ble 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl -N- ( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl -4-piperidinamin
Analogt med eksempel 35a ble 200 mg (0,468 mmol) (2R" , 4S" )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 91ul (0,655 mmol) trietylamin og 78 ul (0,561 mmol) 2,4-diklorbenzoylklorid til forbindelsen i tittelen (240 mg, 86*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,57, FD-MS: M<+>=599,601.
Eksempel 41: ( 2R« , 4S« )- 2- benzvl- l-( fenvlacetvl )- N-( 4-chinolvlmetyl )- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 40 ble 192 mg (0,352 mmol) (2R*,4S* )-2-benzy 1-1 - ( 2-f enylacetyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr if luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 141 pl (0,704 mmol) 5N natronlut i lml tetrahydrofuran og 1 ml metanol. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
(73 mg, 46*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,43, FD-MS: M<+>=449.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( fenvlacetvl)- K-( 4- chinolvlmetvl)- X-trlf luoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 35a ble 200 mg (0,468 mmol) (2R* ,-4S* )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-pi per id i nam in omsatt med 72 ul (0,515 mmol) trietylamin og 62 pl (0,468 mmol) fenylacetylklorid til forbindelsen i tittelen (280 mg, 81*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,54, FD-MS:M<+>=545.
Eksempel 42: ( 2R' . 4S« )- 2- benzvl- l-( 2. 6- dlklorbenzolv )- N-( 4-chinolvlmetyl )- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 40 ble 138 mg (0,230 mmol) (2R*,4S« )-2-benzyl-l-( 2 ,6-diklorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 18,4 mg (0,460 mmol) natriumhydroksyd i 1,5 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml metanol. Tit t el forbindeIsen
(56 mg, 48*) ble oppnådd som hvitt skum. DC. metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,50, FD-MS: M<+>=503,505.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 2. 6- dlklorbenzovl )- X-( 4- chlnolvlmetyl )-N- tr ifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 35a ble 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 91 ul (0,655 mmol) trietylamin og 80ul (0,561 mmol) 2,6-diklorbenzoylklorid til forbindelsen i tittelen (158 mg, 56*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,62, FD-MS: M<+>=599,601.
Eksempel 43: ( 2R«. 4S« )- 2- benzyl- l-( 3. 5- dibrombenzovl )- N-( 4-chinolvlmetvi )- 4- piperidlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,166 g (0,241 mmol) (2R",4S")-2-benzyl -1 - ( 3 , 5-dibrombenzoyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,037 g (0,96 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
(0,094g, 66*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,23, FD-MS: M<+>=591,593, 595 .
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R» . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dibrombenzovl )- y-( 4- chinolvlmetvl )-\- tr 1 f luoracetyl - 4- piperidinamin
Analogt med ' eksempel 2a ble 197 mg (0,70 mmol) 3,5-dibrom-benzosyre (fremstilt ifølge J. Organometallic Chem. 215, 281
(1981) først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R<*>,4S<«>)-2-benzyl-X-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin og 130 pl (0,936 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (168 mg, 52*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,60, FD-MS: M<+>=687, 689, 691.
Eksempel 45 : ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3- toloyl )- X-( 4- chinolylmetyl )- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,251g (0,460 mmol) (2R*,,4S»') -2-benzyl-l-( 3-toluoyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piper idinamin omsatt med 0,070 g (1.S4 rr.fr. ol ) natriumborhydrid. Tittelforbindelsen
(0,172 g, 83*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,27, FD-MS: M<+>=449.
Utgangsforbindelsen fra dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3- toluovl )- X-( 4- chinolvlmetyl )- X-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2a ble 96 mg (0,70 mmol) m-toluensyre først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R* ,4S* )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinami omsatt med 118 ul (0,842 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (251 mg, 98*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,51, FD-MS: M<+>=545.
Eksempel 46: ( 2R«. 4S« )- 2- benzyI- l-( 3- bormbenzovl)- X-( 4-chinolylmetyl)- 4- piperIdinamin.
Analogt med eksempel 2 ble 0,271 g (0,444 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3-brombenzoy1 )-X-(4-chinolylmetyl)-X-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,067 g (1,78 mmol) natriumborhydrid. Tittel forbindelsen
(0,212 g, 93*)ble oppnådd som olje. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,29,FD-MS:M+=513 , 515 .
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R" . 4S« ) - 2- benzyl- l-( 3- brombenzoyl )- X-( 4- chinol ylme tyl )- X-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2a ble 141 mg (0,70 mmol) m-brom-benzosyre først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R*, 4S« )-2-benzyl-X-( 4-chinolylmetyl )-X-trifluoracetyl-4-piperidinamin og 1181 (0,842 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (271 mg, 95*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,71, FD-MS: M<+>=609,611.
Eksempel 49: ( 2R«. 4S«)- 2- benzyl- l-( 2- klorbenzoyl)- X-( 4-chinolylmetyl )- 4- piperldinamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,165 g (0,291 mmol) (2R* , 4S* )-2-benzyl-l-( 2-klorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-tri fluor-acetyl-4-piperisinamin omsatt med 0,044 g (1,16 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
(0,109 g, 80*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,33, MS: M<+>=469,471; IR: 3680, 1640, 1605, 1580CB<T1>.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzyl- l-( 2- klorbenzoyl )-\-( 4- chinolylmetyl )- X-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R *, 4 S M ) - 2 - benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 88 mg (0,560 mmol) 2-klorbenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-( 2-okso-3-oksazol idinyl )-fosf insyreklorid og 144>j1 (1,03 mmol)- trietylamin. Forbindelsen i tittelen (179 mg, 68*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,42, FD-MS: M<+>=565, 567.
Eksempel 50: ( 2R* . 4S« )- 2- benzyl- l-( 4- klorbenzovl )- X-( 4-chinolylmetyl )- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,202g (0,291 mmol) (2R*,4S" )-2-benzyl-l-(4-klorbenzoyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr if luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,054 g (1,43- mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
(0,136 g, 81*) ble oppnådd sorr. hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,17, FD-MS: M<+=>469, 471; IR: 3675, 1625, 1595, 1570 cm-<1>.
Utgangsforbindelsen for dette kan bli fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- klorbenzoyl )- K-( 4- chinolvlmetyl )- X-tri fluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R*,4S« )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 88 mg (0,560 mmol) 4-klorbenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosf insyreklorid og 144ul (1,03 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen (210 mg, 80*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,44, FD-MS: M+=565 , 567.
Eksempel 54: ( 2R» , 4S« )- 2- benzyl- l-( 3 . 5- diklorbenzoyl )- X-( 4-chinol, ylme tyl )- X- f enyl karbamoyl - 4 - pi per i di namin
Analogt med eksempel 16a ble 200 mg (0,396 mmol) (2S*,4R* )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-( 4-chinolylmetyl)-4-piperidinamin omsatt med 45 mg (0,377 mmol) fenylisocyanat. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en fast rest (129 mg, 52*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,42, FD-MS :M+=622,624.
Eksempel 55: ( 2R«. 4S« )- 2- benzyl- l-( 3. 5- diklorbenzoyl)- X-( 2-fenvletyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,130 g (0,231 mmol) (2R* ,4S* )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-X-( 2-f er.y 1 ety 1 )-X-trif luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med O.G35g (0,923 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i titteler.
ble oppnådd som olje (O.OlOg, 945É). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,34, FD-MS:M<+>=466,468.
Utgangsforblndelsene for dette ble femstilt som følger-:
a) ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l- t- butvloksvkarbonvl- N-( 2- fenvletyl )-4- piperidinamin
Analogt med eksempel lia ble lg (3,44 mmol) (2R",4S" )-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4-piperidinamin omsatt med 1 ml (4,48 mmol) fenylacetaldehyd, 0,433g (6,89 mmol) natrlumcyanoborhydrid, 0,791 g (9,64 mmol) natriumacetat og 434ul eddiksyre til forbindelsen i tittelen (805 mg, 60%). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,35, FD-MS:M<+>=394.
b) ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l- t- butyloksykarbonyl- X-( 2- fenvletvl )-X- tri fluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2h ble 618 mg (1,57 mmol) (2R",4S« )-2-benzyl -1 -1 -butyloksykarbonyl-N-( 4-chinolylmetyl -4-piperidinamin omsatt med 240 ul (1,72 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid og 284pl (2,04 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som hvitt skum (572 mg, 72*). DC: toluen/etylacetat (9:1) Rf=0,47, FD-MS: (M+H)<+>=491.
c) ( 2R«. 4S« )- 2- benzyl- X-( 2- fenyletyl )- X- trifluoracetyl- 4-piperidinamin
Analogt med eksempel 38d ble 615 mg (1,25 mmol) (2R*,4S« )-2-benzy 1-1-t-butyloksykarbonyl-N -(2-fenyletyl )-X-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 1,9 ml (25 mmol) triflur-eddiksyre. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som olje (308 mg, 63*=. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,63, FD-MS: M<+>=390.
d) ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl )- X-( 2- fenyletyl )-X- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2a ble 189 mg (0,992 mmol) 3,5-diklor-benzosyre først omsatt med 0,108 ml (1,49 mmol) thionylklorid og deretter med 155 mg (0,397 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-X-(2-fenyletyl )-X-trifluoracetyl-4-piperidinamin og 166ul (1,19 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (135 mg, 60*). DC:metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,70, FD-MS: M<+>=562,564.
Eksempel 56: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- bis-( trifluormetyl )-benzoyl )- K-( 2- fenyletyl )- 4- piperIdinamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,190g (0,301 mmol) (2R*,4S" )-2-benzyl-l-(3, 5-bis-( trif luormetyl )benzoyl)-N-(2-fenyletyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,046 g (1,21 mmol) <1> natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (C,12 3g, 76*). DC. metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,22, FD-MS: M<+>=534, IR: 1630cm-<1>.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: 2R* , 4S* )-2-benzyl-l-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyl )-N-(2-f enyletyl )-N-tr if luoracetyl -4-piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 150 mg (0,384 mmol) (2R« ,4S* )-2-benzyl-N-( 2-fenyletyl )-N- tr i f luoracetyl -4 -piper idinamin omsatt med 93 mg (0,461 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl )-benzosyre, 117 mg (0,461 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosfinsyreklorid og 118ul (0,845 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd olje (191 mg, 79*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,79, FD-MS: M<+>=630.
Eksempel 58: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3 . 5- diklorbenzovl)- N-( 3. 5- dImetvibenzoyl)- 4- pi perIdinamin
Analogt med eksempel 2a ble 124 mg (0,825 mmol) 3,5-dimetyl-benzosyre først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,550 mmol) (2R* ,4S«)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin og 138 pl (0,991 mmol) trietylamin til produktet.
(200 mg, 73*). DC. metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1 ) Rf=0,61, FD-MS: (M-t-H )+=494,496; IR: 3240, 1625cm" 1 m
Eksempel 59: ( 2R«. 4S»)- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklcrbnezovl)- X-( 4-chinolylkarbonyl )- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,550 mmol) (2R* , 4S* )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-4-piperidinamin omsatt med 105 mg (0,660 mmol) chinolin-4-karbonasyre, 16S mg (0,661 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosfinsyreklorid og 169pl (1,21 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (278 mg, 97*). DC: metylenklorid/- metanol/kons.ammoniak (700:50:1) Rf=0,45, FD-MS: M<+>=517,519; IR: 3395, 1755, 1620cm_<1>. Eksempel 60: ( 2R«, 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl )- X-( 3-indolvikarbonyl- 4- piperidinamin Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,550 mmol) (2R*,4S" )-2-benzyl-1-( 3 ,5-diklorbenzoyl )-4-piperidinamin omsatt med 106 mg (0,661 mmol) indol-3-karbonsyre, 168 mg (0,661 mmol) bis-(2-okso-3-oksazol idinyl )-fosf insyreklorid og 169 ul (1,21 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (92 mg, 33*). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,61, FD-MS: M<+>=505,507; IR: 3450, 3260, 1770, 1635cm_<1>.
Eksempel 61: ( 2R«. 4S» )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzyl )- X-( 2-indolylkarbonyl )- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,550 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-1-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-4-piperidinamin omsatt med 106 mg (0,661 mmol) indol-2-karbonsyre, 168 mg (0,6661 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosfinsyreklorid og 169 ul (1,21 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som hvite krystaller (89 mg, 32*) med smeltepunkt 254°C. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,56, FD-MS: M<+=>505,507; IR: 3430, 3290, 1625cm_<1. >Eksempel 64: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl )- N-( fenvlacetvl)- 4- piperidinamin Analogt med eksempel 39a ble 200 mg (0,551 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-( 3 ,5-diklorbenzoyl )-4-piperidinamin omsatt med 99ul (0,661 mml ) fenylacetylklorid og lOSul (0,771 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som hvitt skum (127 mg, 48*). DC_ metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,56, FD-MS: M<+>=480, 482; IR: 3660, 3405, 1665, 1630cm_<1>.
Eksempel 70: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl )- K-( 3-indolylmetvl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2g ble 200 mg (0,551 mmol) (2R",4S" )-2-benzyl-l-(3,5-dlklorbenzoyl )-4-piperidinamin omsatt med 80 mg (0,551 mmol) indol-3-karboksaldehyd og 90 mg magnesiumsulfat i 2 ml toluen og deretter redusert med 22 mg (0,584 mmol) natriumborhydrid i 2 ml metanol. Forbindelser, i tittelen
ble oppnådd som hvitt skum (75 mg, 28*). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (400:50:1) Rf=0,49, FD-MS: M<+>=491, 493, IR: 3460, 1630 cm-<1>. Eksempel 76: ( 2R. 4S)- og ( 2R. 4R)- 2- benzyl- l-( 3. 5- dlmetvl-benzoyl )- X-( 4- chinolylmetyl )- 4- plperldinamin- dihydrokcyklorid Analogt med eksempel oppnår man utgangspunkt i 1,26 g (3,9 mmol) (2R,4R/S)-2-benzyl-l-(3,5dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin, oppnådd som blanding av ca 70* (2R.4R)- og ca 30* (2R,4S )-diastereomere gjennom reduksjon ved hjelp av borandimetylsulf id ifølge eksempel elb, på grunn av anvendelse av tilsammen 2,26g (14,4 mmol) chinolin-4-karboks-aldehyd av en blanding av hydrokloridet av begge de diastereomere forbindelsene ifølge tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) diastereomer A (2R.4R): Rf=0,5, MS: M<+> = 463
diastereomer B (2R.4S); Rf=0,45, MS: M<+=>463, smeltepunkt 144-145', [a]D=+25° (c=0,94 i etanol).
Dette ble oppløst i eddikester behandlet med eterisk HC1-oppløsning, hvorved man oppnådde dihydrokloridet av forbindelsen i tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak )90:9:1) diastereomer A (2R.4R): Rf = 0,5, smeltepunkt 172-174°, [a]n=-55,7° (c=l, etanol)
diastereomer B (2R.4S): Rf=0,45, smeltepunkt 174-176°, [a]D=+18° (c=l, etanol).
Eksempel 77: ( 2S. 4R) og ( 2S . 4S )- 2- benzvl- 1-( 3 . 5- dimetvlbenzoyl )- N-( 2- fenetyl )- 4- piperidinamin- hvdroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde utgangspunkt i l,87g (5,8 mmol) (2S,4R/S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-piperidinamin oppnådd som blanding av ca 70* (2S.4S)- og ca 30*
(2S.4R)-diastereome gjennom reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, og under anvendelse av fenylacetaldehyd, hydrokloridet av begge de diastereomere forbindelsene i tittelen.
DC: metylenklorid/metanol (98:2)
diastereomer A (2S.4S): Rf=0,16, smeltepunkt 250-251°C, [a]D=+56,2<*> (c=0,980, metanol)
MS: M<+=>426 (fri base).
Diastereomer B (2S.4R): Rf = 0,06, smeltepunkt 250'C (under degradering), [a]D=-29,7° (c=0,768, metanol), MS: ;<+> = 426 (fri base).
Eksempel 78: ( 2R. 4S )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetylbenzovl )- X-( 3-chinolvlmetyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 511 mg (1,59 mmol) (2R , 4RS )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin under anvendelse av chinolin-3-karbaldehyd, forbindelsen i tittelen gjennom krystallisering fra heksan/- etylacetat (1:1) i form av fargeløse krystaller.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1)
Rf=0,5, smeltepunkt 91-93°C, MS: M<+>=463 (fri base), [o]jj=0,7s (c=l,09 , metanol ).
Eksempel 79: ( 2R . 4S )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetylbenzovl )- X-( 2-chinolylmetyl) - 4- piperidinamin- dihydroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 541 mg (1,68 mmol) (2R , 4RS )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin under anvendelse av chinolin-2-karbaldehyd, forbindelsen tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1)
Rf=0,5, degraderingspunkt: 110°C, MS: M<+> = 463 (fri base, [a]jj=+4,8° (c = l,105, metanol).
Eksempel 80: ( 2R. 4S)- og ( 2R. 4R)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl )- N- benzvl- 4- piper idinamin- hydroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 0,748 g (2,32 mmol) (2R , 4R/S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin, oppnådd som blanding av ca 10% (2R.4R)- og ca 30* (2R,4S )-diastereomerer ved reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb under anvendelse av bensaldehyd, hydrokloridet av begge de diastereomere forbindelsene ifølge tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (95:4,5:0,5) diastereomer A (2R.4R): Rf=0,45, smeltepunkt 244-246°C, [a]D=-50,4° (c=0,979, kloroform),
MS: M<+> = 412 (fri base).
Diastereomer B (2R.4S): Rf=0,33, amorf.
[a]D=+7,9° (c=l,0, kloroform), MS: M<+>=412 (fri base).
Eksempel 81: ( 2S. 4R)- og ( 2S . 4S )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetvlbenzovl )- y- benzyl- 4- piperidinamin- hvdroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt 4,5 g (13,95 mmol) (2S,4R/S )-2-benzyl-l-( 3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin, oppnådd som blanding av ca 70* (2S.4S)- og ca 30* (2S,4R )-diastereomere ved en reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, under anvendelse av benzaldehyd, hydrokloridet til begge de diastereomere forbindelsene i tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (95:4,5:0,5) diastereomer A (2S.4S): Rf=0,45, smeltepunkt 246-247<s>C, [a]jj=+51,2" (c=0,672, kloroform),
ms: m<+> - 412 (FRI BASE) .
Diastereomer B (2S.4R): Rf=0,33, amorf
[a]D=-7,7° (c=0,784, kloroform), MS: M<+> = 412 (fri base).
Eksempel 82: ( 2R. 4S)- og ( 2R. 4R)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetvlbenzovl )- N-( 4- pyrldylmetyl )- 4- piperldinamin- dihydroklorld
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 100 mg (0,279 mmol) (2R,4R/S )-2-benzyl-l-( 3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin, oppnådd som en blanding av ca 70* (2R.4R)- og ca 30* (2R,4S)-diastereomerer ved reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, og ved anvendelse av pyridin-4-karbaldehyd, begge de diastereomere forbindelsene ifølge tittelen. DC. metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) diastereomer A (2R.4R): Rf=0,68, fra 142°C under degradering, [<q>]d=-57,3' (c=0,508, etanol), MS: M<+>=413 (fri base). Diastereomer B (2R.4S): Rf=0,44, fra 145°C under degradering, [a]D=+23,0<*> (C=0,300, etanol), MS: M<+>0413 (fri base).
Eksempel 84: ( 2S. 4R) og ( 2S. 4S )- 2- benzvl- 1-( 3. 5- dimetvlbenzoyl )- N- ( 4- chinolylmetyl)- 4- pi per idinamin
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 12,1 g (37,5 mmol) (2S,4RS )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin, oppnådd som en blanding av ca 70* (2S.4S)- og ca 30* (2S,4R )-diastereomere ved reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, og ved anvendelse av chinolin-4-karbaldehyd, begge diastomerene har forbindelsen i tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) diastereomer' A (2S.4R): Rf=0,59, smeltepunkt 144-145'C (fri base) [a]<D>=-25,l° (c=l,0, etanol), MS: M<+> = 463 (fri base).
Eksempel 85: ( 2R". 4S«. 1' R» )- K- benzvl- l-( 3 . 5- dimetvlbenzoyl )-2-( 1 * - hydroksy- 1' - benzyl )- 4- piper idinamin ( diastereomer A) og ( 2R*'. 4R*'. l, R,')- y- benzyl- l-( 3. 5- dlmetylbenzoyl)- 2-( l'-hydroksy- 1'- fenyl- metyl )- 4- piperidinamin ( diastereomer B)
En opplesning av 400 mg (1,18 mmol) (2R" , 1 'R*-1-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-2-( 1 * -hydroksy-1' -fenylmetyl )-4-piperidon og 139 mg (1,3 mmol) benzylamin i toluen/heksan ble oppvarmet under azeotrop fjerning av vann i 18 timer med tilbakeløps-kjøling. Reaksjonsblandingen blir inndampet under redusert trykk og den ti lbakebl i vende oljen blir tatt opp i metanol, ved 0 til 5° tilsatt 111 mg r.atr iumcyanoborhydrid (85* i mineralolje) og omrert ved 25' i 4 timer. Opplesnings-middelet ble tatt av under redusert trykk og råproduktet tatt opp i en blanding av eddiksyreetylester og 10* natrium-karbonatoppløsning. Den organiske fasen ble skilt av, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Kromatograf i' på silikagel med eddiksyreetylester som løpemiddel ga begge forbindelsene i tittelen; TLC (eddiksyreetylester ):
diastereomer A: Rf=0,28; smeltepunkt 159-160°
diastereomer B: Rf=0,09; smeltepunkt 190-192°.
Utgangsmaterialet kan bli fremstilt som følger:
a) 1- tert.- butvloksykarbonvl- 4- piperidonetylenketal
Til en oppløsning av 14,3 g 4-piperidinoetylenketal i 100 ml
toluen ble det under omrøring ved 0 til 5° langsomt tilsatt 26,1 g ditertiaerbutylkarbonat oppløst i 20 ml toluen. Det ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og inndampet under
redusert trykk og destillert under redusert trykk. Man oppnådde 22,2 g av forbindelsen i tittelen. Kokepunkt 83-85°
(0,2 torr). TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:3): Rf=0,20.
b ) 2R« . 1 ' R* )- l- tert.- butoksvkarbonvl- 2-( l'- hvdroksv- l ' fenvl-metyl )- 4- plperldonetylenketal ( diastereomer A) og ( 2R* . 1' S« )-1 - t er t. - butoksvkarbony1- 2-( 1 ' - hydroksy- 1'- fenylmetyl ) - 4 - piperidinoetylenketal ( diastereomer B)
24,3 g (100 mmol) 1-tert.-butoksykarbonyl-4-piperidinoetylenketal og 32,8 ml tetrametyletylendiamin ble oppløst i 100 ml dietyleter, avkjølt til 70° og langsomt tilsatt 87,5 ml (120 mmol) av en oppløsning av sekundaerbutyllitium (1,4-molar oppløsning i cykloheksan/isopentan). Det ble omrørt i 4 timer ved -70°, deretter tilsatt 12,72 g (120 mmol) benzaldehyd og lot det oppvarme til 0° . Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet ammoniumkloridoppløsning og ristet med edikksyreetyl-ester. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket med mettet koksal toppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel med eddiksyreetylester som løpemiddel ga 12,2 g av diastereomer A og 21,6 g av diastereomer B av forbindelsen i tittelen. TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): diastereomer A (2R<«>, l'R<*>): Rf=0,43, smeltepunkt 133-134° diastereomer B (2R<»>,1'S<*>): Rf=0,34, smeltepunkt 114-116°
c ) 2-( 1' - hydroksy- 1' - fenyl- metyl )- 4- piperidon
En suspensjon av 2,6 g (7,44 mmol) (2R<*>,1'R<*>)-l-tert.-butoksykarbonyl-2-(l' -hydroksy-1 '-fenyl-metyl )-4-piperidonetylenketal i 30 ml 6N saltsyre ble oppvarmet, til 60° i 1 time, så avkjølt, nøytralisert med natriumkarbonat og ristet med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Man oppnådde forbindelsen i tittelen med smeltepunkt 124-126°; Rf=0,26
(metylenklorid/metanol/ 25% vandig ammoniakoppløsning, 90:9,5:0,5).
d) ( 2R«. 1' R« )- l-( 3. 5- dlmetylbenzovl :- 2-( 1'- hvdroksv- 1'- fenvl-metyl)- 4- piperidon
Det under c) fremstilte rå 2-( 1' -hycrcksy-1'fenyl-metyl)-4-piperidon ble tatt opp i en blanding av 20 ml diklormetan og 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, avkjølt under omrøring til 0-5° og i løpet av 1,5 time dråpevis tilsatt 1,5 g (8,9 mmol) 3,5-dimetylbenzoylklorid. Det ble deretter omrørt i 1 time, fortynnet med eddiksyreetylester, vasket etter hverandre med IN HC1 og mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk til tørrhet; Forbindelsen i tittelen kan bli renset ved kromatografi på silikagel med eddiksyreetylester/heksan (1:1) som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf=0,19, FD-MS: M<+> = 338.
På analog måte som beskrevet under b), c) og d) kan man også fremstille de følgende forbindelsene: (2R* , 1 'R*)-l-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-2-<1'-hydroksy-1'-(4-klorfenyl)metyl)-4-piperidon, TLC (eddikester/heksan; 1:1): Rf=0,35; FD-MS: 479, 481;
(2R* , 1'R*)-!-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-<1•-hydroksy-1'-( 3,4-
diklorfenyl)metyl)-4-piperidon, TLC (eddikester/heksan; 1:1): Rf=0,16, smeltepunkt: 222-223° ;
Eksempel 86: ( 2R«. 4S«. 1 ' R* 1 )- 2-( 1 ' hvdroksv- 1'- fenyl- me tvi )- l-( 3 . 5- dimetylbenzoyl )- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- piperldinamin ( diastereomer A) og ( 2R« . 4R«. 1 ' R* 1)-!-( 3 . 5- dlmetvlbenzovl )- 2-( 1 '- hydroksy- 1'- fenyl- metyl)- K-( 4- chlnolylmetvl)- 4- piperidinamin ( diastereomer B)
Forbindelsene i tittelen kan bli fremstilt på analog måte med det som er beskrevet i eksempel 85 med utgangspunkt i 4-chinolinmetylamin. Den blir skilt i diastereomerene og renset ved kolonnekromatografi på slikigel med eddiksyreetylester og eddiksyreetylester/metanol (50:1) som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester): diasetereomer A (2R*,4S«,1'R*): Rf=0,08, FD-MS: M<+> = 479 diasetereomer B (2R<*>,4R<«>, 1<«>R<«>): Rf=0,01, FD-MS: M<+> = 479
Eksempel 87: ( 2R« . 4S«. 1' S« )- l-( 3. 5- dimetylbenzovl)- 2-( 1 '-hydroksy- 1' - fenyl- metyl )- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- piperidinamin ( diastereomer A) og ( 2R* . 4R« . 1 ' S« )-!-( 3. 5- dimetvl- benzoyl )- 2-( 1' - hydroksy- 1 ' fenyl- metyl )- N-( 4- chinolylmetyl )- 4- pjperidin-amln ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt på analog måte med det som er beskrevet i eksempel 85 med utgangspunkt i 420 mg (1,24 mmol) (2R*,1*S«)-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-2-(1 • -hydroksy-2'-fenyl-metyl )-4-chinolylmetylamin. Diastereomerene blir skilt og renset ved kolonnekromatograf i på silikagel med eddiksyreetylester og diklormetan/metanol/35* ammoniakopp-løsning (95:4,5:0,5) som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester ): diastereomer A (2R<«>,4S<*>,1'S<*>): Rf = 0,08, FD-MS: M+ = 479 diastereomer B (2R<*>,4R<*>,1'S<*>): Rf = 0,01, FD-MS: M+ = 479
Utgangsmaterlalet kan for eksempel bli fremstilt som følger: a) ( 2R«. 1* S«)- l-( 3. 5- dimetvlbenzovl )- 2-( 1•- hydroksy- 1'- fenvl-metyl )- 4- piperidon Forbindelsen i tittelen blir fremstilt på analog måte med hva som er beskrevet i eksempel lc fra 860 mg (2,46 mmol) (2R«,l'S*)-l-tert. -butoksykarbonyl-2-(1' -hydroksy-1' -fenyl-metyl )-4-piperidinoetylenketal (eksempel lb), og blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel med eddiksyreetylester/- heksan (2:3) som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf = 0,24; FD-MS: M+ = 337. Eksempel 88: ( 2R* l. 4S* l. l' R>1)- 2-( l '- hvdroksv- l' - ( 4- kl or f en vi )-metyl)- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl ) - K-( 4 - chinol vime tyl )- 4- plper-idinamln ( diastereomer A) oe ( 2R«. 4R« . l' R")- l-( 3. 5- dlmetvl-benzoyl)- 2-( 1'- hydroksy- 1'-( 4- klorfenyl ) metvl)-N-( 4- chlnolvl-metvl)- 4- plperidinamin ( diastereomer B) Forbindelsen i tittelen kan fremstilt på analog måte som i eksempel 1 fra 310 mg (0,833 mmol) (2R* , 1 'R* )-l-(3,5-d imetylbenzoyl )-2-{l'-hydroksy-l'-(4-klorfenyl ) metyl> - 4 - piperidon og 145 mg (0,92 mmol) 4-chinolylmetylamin, og bli adskilt og renset ved kolonnekromatograf i på silikagel med eddiksyreetylester/isopropanol (95:5 - 90:10) som løpemiddel. TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniak oppløsning (90:9,5:0,5) Diastereomer A ( 2R* ,4S* , 1 'R* ): Rf=0,47, FD-MS: (M+D+514 diastereomer B (2R<«>,4R<*>,1'R<*>): Rf=0,35, FD-MS: M+ = 513 rtgangsmaterialet kan for eksempel bli fremstilt som følger: a) ( 2R«. l' R«)- l- tert. - butoksykarbonvl- l-( 1 * - hydroksy- 1'-( 4-klorfenyl) metyl>- 4- piperidonetylenketal ( diastereomer A) og
( 2R«. l' S»M- l- tert. - butyloksykarbonvl- 2-( 1'- hvdroksv- l' -( 4-klorfenvl) metvl>- 4- piperidinoetylenketal ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt analogt med det beskrevet i eksempel lb, med utgangspunkt i 4-klorbenz-aldehyd, adskilt ved kolonnekromatograf i på silikagel med eddiksyreetylester/heksan (1:3) som løpemiddel og renset så vel som bli krystallisert fra eddiksyreetylester/heksan. TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): diastereomer A (2R<«>, 1'R<*>): Rf=0,44, smeltepunkt 129-130° diastereomer B (2R* , 1 "S*1 ): Rf = 0,35, smeltepunkt 160-161° b) ( 2R«. l' R«)- l-( 3 . 5- dlmetvl benzovl )- 2-( 1 • - hvdroksv- l' ( 4-klorfenvl) metvl)- 4- plperidon Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt analogt med eksempel lc og bli krystallisert fra eddiksyreetylester. Smeltepunkt 222-225°; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf=0,17 Eksempel 89: ( 2R« . 4S«. 1* S«)-!-( 3. 5- dimetvlbenzovl)- 2-{ 1'-hydroksy- 1 ' - ( 4 - k 1 orf enyl ) - metyl)- X -( 4- chinolylmetyl ) - 4-piperidinamin ( diastereomer A) og ( 2R« . 4R«. 1 ' S« )-!-( 3 . 5-dimetylbenzoyl )- 2-( 1' - hydroksy- 1'-( 4- kl or fenyl)- met vi )- X-( 4-chinolylmetyl )- 4- piperidinamin ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt analogt med eksempel 1 med utgangspunkt i (2R<*>,1'S<*>)-l-(3,5-dimetylbenzoyl ) - 2-{ 1 ' -hydroksy-1 ' - ( 4-klor fenyl )metyl}-4-piper i don som startmateriale og adskilt og renset ved kolonnekromatograf! på silikagel med -diklormetan/metanol/25* ammoniak-oppløsning (95:4,5:0,5) som løpemiddel. TLC (eddiksyre): diastereomer A (2R<*>,4S<*>,1<*>S<*>): Rf=0,24, FD-MS: M<+>=514
diastereomer B (2R*,4R* , 1'S*): Rf = 0,06, FD-MS: M+ = 514
Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) ( 2R« . 1 ' S«) 1-( 3. 5- dimetvibenzoyl)- 2 -( 1'- hvdroksv- 1'-( 4-klorfenyl) metyl)- 4- plperidon
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med hva som er beskrevet i eksempel lc med utgangspunkt (2R<*>,1'S*)-l-tert.-butoksykarbonyl-l-{l'-hydroksy-1 '-(4-klorfenyl)metyl>-4-piperidonetylenketal (eksempel 4a, diastereomer B). Smeltepunkt 195-197°; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf=0,26.
Eksempel 90: ( 2R" . 4S« . 1 * S« )- l-( 3. 5- dimetvlbenzoyl )- 2-( 1' - hydroksy- 1 '-( 3 . 4- diklorf enyl )- metyl )- X-( 4- chinolylmetvl )- 4-pjperldinamin ( diastereomer A) oe ( 2R«. 4R«. 1' S«)- l-( 3. 5-d ime tyl benzoyl )- 2- l' - hydroksy- 1' - ( 3. 4- diklorf enyl)- metyl ( 4- chinolylmetyl)- 4- piperidinamin ( diastereomer B)
Tittelforbindelsene ble fremstilt analogt med det som er beskrevet i eksempel 1, med utgangspunkt i (2R*,1'S* )-l-(3,5-d ime tyl benzoyl )-2-{ 1' -hydroksy-1 * -(3,4-di kl or f enyl )metyl >-4-piperidon og adskilt fra kolonnekromatograf i på silikagel med diklormetan/metanol/25* ammoniakopplesning (90:9,5:0,5): diastereomer A (2R* ,4S*>, 1'S*1): Rf=0,38; smeltepunkt 138-140° diastereomer B (2R*1,4R* , 1 'S**): Rf=0,22; smeltepunkt 188-190°
Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli femstilt som følger:
a) ( 2R« . 1 ' R* )- l- tert. - butoksvkarbonvI- 2-( 1' - hvdroksv- l '-( 3. 4-diklorfenyl ) metyl )- 4- piperidlnoetvlenketal ( diastereomer A)
og ( 2R« . 1 ' S« )- l- tert.- butoksvkarbonvl- 2-( 1'- hvdroksv- l'-( 3 . 4-dlklorfenyl ) metyl )- 4- piperidonetylenketal ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med det som er beskrevet i eksempel lb, med utgangspunkt i 3,4-diklorbenz-aldehyd i stedet for benzaldehyd. Diastereomerene blir adskilt ved kolonnekromatografi på silikagel med eddiksyreetylester/heksan (1:3) som løpemiddel og ble krystallisert fra eddiksyreetylester/heksan. TLC (eddiksyreetylester /heksan; 1:1): diastereomer A (2R* , 1 'R* ): Rf = 0,57, IR-spektrum (metylenklorid): 3700-3300, 1680 cm-<1>
diastereomer B (2R<«>,1'S<«>): Rf = 0,48, smeltepunkt 160-162°
b) ( 2R« . 1 ' S« )- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl )- 2-( 1 '- hvdroksv- l'-( 3. 4-diklorfenvl)- metyl)- 4- piperidon
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med eksempel lc fra ( 2R* , 1 'S* )-l-tert. -butoksykarbonyl-l-( 1' -hydroksy-1' -
( 3 ,4-diklorfenyl )metyl )-4-piperidonetylenketal og krystallisert fra eddiksyreetylester/heksan: smeltepunkt 152-152,5°; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1), Rf = 0,24.
Eksempel 92: ( 2R». 4S« )- 2-( 4- klorbenzvl)- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl )- N-( 4- chinolinylmetvl )- 4- piperidinamin
En blanding av 550 mg (1,54 mmol) (2R" ,4S« )-2-( 4-klorbenzyl )-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin og 242 mg (1,54 mmol) 4-chinolinkarbokdsaldehyd ble oppløst i 30 ml toluen og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Dette ble gjentatt to ganger. Resten ble tatt opp i 10 ml etanol, tilsatt 70 mg (1,85 mmol) natriumboranat og omrørt i 3 timer ved 25° . Blandingen ble gjort sur med IN saltsyre og deretter omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen helt i mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble vasket med mettet koksalt-oppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet ble to ganger omkrystallisert fra eddiksyreetylester og ga forbindelsen i tittelen med formelen
i form av hvite krystaller; smeltepunkt 148-149'; MS: M+497.
Utgangsstof f ene kan eksempelvis bli fremstilt som følger:
a ) X- 5 - ( 4- kl or fenyl ) pent- l- en- 4- yl- 3, 5- dimetylbenzamid
Til en ved 0" omrørt oppløsning av 5,Og (25,6 mmol) X-[l-(4-klorfenyl )-pént-4-en-2-yl]amin og 5,33 ml (38,4 mmol) trietylamin i 100 ml diklormetan ble det i løpet av 2 timer tilsatt 4,3 g (25,6 mmol) 3,5-dimetylbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time, tilsatt IX saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket nøytral med mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble krystallisert fra eddiksyreetylester/heksan og ga 7,36 g (88*) som hvite krystaller; smeltepunkt 116-118°; TLC (heksan/eddiksyreetylester; 3:1): Rf 0,37
b ) X-( 5-( 4- klorfenyl ) pent- l- en- 4- yl) - X- etoksymety 1 - 3 . 5-dimetvlbenzamid
Til en kraftig omrørt oppløsning av 5,5g (16,8 mmol) N-(5-(4-klorfenyl )pent-l-en-4-yl )-3,5-dimetylbenzamid og 100 mg benzyltributylammoniumklorid i 15 ml 50* vandig natriumhydroksyd oppløsning og 15 ml diklormetan ble det ved 0 til 5° i løpet av 2 timer tilsatt 2,36 ml (25,2 mmol) klormetyl-eter i små porsjoner. Den organiske fasen ble tatt opp i diklormetan og vann, den organiske fasen fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den oljeaktige resten ble kromatografisk renset på silikagel med eddiksyreetylester/heksan (1:4) som løpemiddel; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:3): Rf = 0,50; <1>H-NMR (300 MHz, CDC13): blanding av rotamere, 5 = 7,31 - 7,18 (m,4H), 7,04-6,85 (m,2,6H) 6,42 (br. s, o,4H), 5,92-5,60 (m, 1H), 5,20-5,02 (m, 3H), 4,54-4,24 (m, 2H), 3,96-3,67 (m, 1H) , 3,25-2,40 (m. 6H), 2,28 (s, ca 5H), 2,24 (s, ca 1H) , 1,34-1,21 (m, ca 0.5H), 1,08 (t.J = 7, ca 2.5H).
c) 2R«. 4S«)- 2-( 4- klorbenzvl)-!-( 3. 5- dimetylbenzoyl)- X- acetyl-4- piperidinamin
Til en -20° avkjølt oppløsning av 1,0 g N-( 5-( 4-klorfenyl )-pent-l-en-4-yl)-N-etoksymetyl-3,5-dimetylbenzamid i acetontril tilsatt man etter hverandre 0,61 ml til tetra-klorid og 0,24 ml acetanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -20° og 1 time ved 25° , helt i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning og tilsatt eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den rå forbindelsen i tittelen (orange olje) ble renset ved kromatograf i på silikagel med diklormetan/- metanol/25* ammoniakoppløsning (95:5:0,1) som løpemiddel. TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsning; (90:10:0,1): Rf = 0,45; FD-MS: M+ = 398.
d) ( 2R«. 4S«)- 2-( 4- klorbenzyl )-!-( 3 . 5- dimetylbenzoyl )- 4-plperidinamin
En suspensjon av 730 mg (1,83 mmol) (2R*> ,4S")-2-(4-klorbenzyl )-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-acetyl-4-plperidinamln i 6N saltsyre ble oppvarmet i 16 timer til 100°, hvoretter utgangsstoffet går 1 oppløsning. Reaksjonsblandingen blir gjort basisk med 10* vandig natriumkarbonatoppløsning og tatt opp i eddiksyreetylester. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den rå forbindelsen i tittelen ble kromatografisk renset på silikagel med diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsning (90:10:01) som løpemiddel og oppnådd som nesten fargeløs harpiks. TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsning; 90:10:01): Rf = 0,26; FD-MS: (M+l)+ = 357.
Eksempel 93: ( 2R« . 4S« )- 2-( 3 . 4- dikIorbenzvl )-!-( 3 . 5- dimetvlbenzovl )- N-( 4- chinolylmetyl )- 4- piperidlnamin Forbindelsen i tittelen med formelen
kan bli fremstilt analogt med eksempel 8 med utgangspunkt i ( 2R* , 4S")-2-(3 ,4-diklorbenzyl )-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin som utgangsstoff; smeltepunkt 121-124°; TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsning; 90:9,5:0,5): Rf 0,30; FD-MS: M+ =531/533
utgangsstoffene kan bli fremstilt som følger:
a) N-( 5-( 3. 4- diklorf enyl ) pent- l- ene- 4- yl)- 3 . 5- dimetvlbenzamid Forbindelsen 1 tittelen ble oppnådd med 93* utbytte analogt med fremgangsmåten i eksempel 8a; smeltepunkt 155-157° ; IR-spektrum (KBr): 3230, 1625, 1595cm-<1>; TLC (heksan/eddiksyreetylester; 2:1): Rf=0,46
b ) N-( 5- ( 3 . 4 - dl kl or f enyl ) pent- l- ene- 4- vl )- y- etoksvmetvl - 3 . 5-dlmet<y>lbenzamid
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd analogt med hva som er beskrevet i eksempel 8b; IR-spektrum (film): 1640, 1600cm-<1>; TLC (heksan/eddiksyreetylester; 2:1): Rf = 0,58
c ) ( 2R« . 4S« )- X- acetvl- 2-( 3 . 4- dlklorbenzyl )- l- ( 3 . 5- dimetyl - benzoyl)- 4- piperidinamin
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd analogt med det som er beskrevet i eksempel 8c; IR-spektrum (KBr): 3260, 1655, 1605, 1595, 1540cm-<1> (KBr); TLC (diklormetan/metanol; 10:1); Rf=0,32
d ) ( 2R«. 4S«)- 2-( 3 . 4- diklorbenzyl)-!-( 3. 5- dimetylbenzovl )- 4-piperidinamin
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med hva som er beskrevet i eksempel 8d; TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsning; 300:25:3): Rf = 0,46
Eksempel 99: Tabletter, hver inneholdende 50 mg (2R,4S)-2-benzyl - ( 3 , 5-dimetylbenzoyl ) -N- ( 2-fenetyl)-4-piperidinamino eller et salt, for eksempel hydrokloridet, av dette kan bli fremstilt som følger:
Sammensetning ( 10000 tabletter)
Virkestoffet ble blandet med lactosen og 292g av potetstivelsen, blandingen fuktet med en etanolisk oppløsning av gelatinen og granulert gjennom en sil. Etter tørking ble resten av potetstivelsen, magnesiumstearatet, talket og silisiumdioksydet blandet til og blandingen ble presset til tabletter hver med en vekt på 145,0 mg og 50,0 mg virkestoff-innhold, som hvis ønskelig kunne bli utstyrt med et delespor for finere tilpasning av doseringen.
Eksempel 100: Lakktabletter, hver inneholdene 100 mg (2R.4S)-2-benzyl-2-(3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-( 2-f ene tyl)-4-pi per idinamin eller et salt av dette, for eksempel hydrokloridet, kan bli fremstilt som følger:
Sammensetning ( for 1000 lakktabletter)
Virkestoffet, lactosen og 40g av maisstivelsen ble blandet og fuktet med et klister fremstilt av 15g maisstivelse og vann (under oppvarming) og granulert. Granulatet ble tørket, resten av maisstivelsen, talken og kalsiumstearatet ble tilsatt og blandet med granulatet. Blandingen ble presset til tabletter (vekt: 280 mg) og denne ble lakkert med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulosen og skjellakken i metylenklorid; sluttvekt av lakktabletten; 283 mg.
Eksempel 101; Gelatinstikkapsler, inneholdende 100 mg virkestoff, for eksempel (2R , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-(2-fenetyl)-4-piperidinamin eller et salt av dette for eksempel hydrokloridet, kan for eksempel bli fremstilt som følger:
Sammensetning for ( 1000 kapsler)
Natriumlaurylsulfatet ble siktet til gjennom en sikt med en maskevidde på 0,2mm til det lyofiliserte virkestoffet. Begge komponentene ble grundig blandet. Deretter ble laktosen siktet til gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6mm og deretter ble den mikrokrystal1inske cellulosen siktet til gjennom en sil med en maskevidde på 0,9 mm. Deretter ble det på ny grundig blandet i 10 minutter. Til sist ble magnesiumstearatet siktet til gjennom en sikt med en maskevidde på 0,8 mm. Etter 3 minutters ytterligere blanding ble 390 mg av den dannede formuleringen fylt i hver av gelatinstikkapslene av størrelse 0.
Eksempel 102: På analog måte som beskrevet i de ovenfor eksemplene 90 til 101, kan man også danne farmasøytiske preparater som inneholder en annen av forbindelsene med formel I fremstilt ifølge de foranstående fremstillings-eksemplene.

Claims (1)

1. l-acyl-2-aralkyl-4-(alkyl - )-amino-piper idinforbindelse , karakterisert ved formelen
hvor R} står for i fenyldelen med halogen og/eller triazolyl substituert fenoksylaverealkyl, ikke-substituert eller med laverealkyl, halogen og/eller trifluormetyl substituert benzoyl, fenyllaverealkanoyl eller difenyllaverealkanoyl, fenyllaverealkoksykarbonyl, N-fenylkarbamoyl eller en gruppe med formel Ia
hvor R5 står for laverealkyl substituert med fenyl og R^, står for hydrogen, laverealkanoyl;
R2 står for fenyl som eventuelt er substituert med halogen;
R3 står for hydrogen eller N-fenylkarbamoyl;
R4 står for fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, 4-chinolinyl eller indolyl; X^ står for metylen eller hydroksymetylen;
X3 står for karbonyl eller laverealkyl en;
eller et salt derav. 2 .
Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), karakterisert ved at
Ri står for ikke-substituert eller med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl mono- eller di-substituert benzoyl;
R2 står for fenyl som eventuelt er substituert med halogen med opptil atomnummer 35;
R3 er hydrogen;
R4 er ikke-substituert chinolyl;
står for metylen; og
X3 står for <C>1-C3-alkylen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (2R,2S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(4-chinolinylmetyl )-4-piperidinamin eller et salt derav. 4 .
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (2R,2S )-2-benzyl-l-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N-(4-chinolinylmetyl )-4-piperidinamin eller et salt derav. 5 .
Farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer og tilstander utvalgt fra smertetilstander, migrene, angsttilstander, schizofreni, depresjoner, Morbus Parkinson, rheumatoid Arthritis, Iritis, Konjunktivitis, kronisk bronkitt, ulcerativ Colitis, Morbus Chron og hypertensjon, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1-4, i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved siden av vanlige hjelpe- og tilsetningsstoffer. 6.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer og tilstander utvalgt fra smertetilstander, migrene, angsttilstander, schizofreni, depresjoner, Morbus Parkinson, rheumatoid Arthritis, Iritis, Konjunktivitis, kronisk bronkitt, ulceratin Colitis, Morbus Chron og hypertensjon.
NO923123A 1991-08-12 1992-08-11 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem NO303448B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH237491 1991-08-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO923123D0 NO923123D0 (no) 1992-08-11
NO923123L NO923123L (no) 1993-02-15
NO303448B1 true NO303448B1 (no) 1998-07-13

Family

ID=4232283

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923123A NO303448B1 (no) 1991-08-12 1992-08-11 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem
NO973117A NO973117D0 (no) 1991-08-12 1997-07-04 1-acylpiperidinforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO973117A NO973117D0 (no) 1991-08-12 1997-07-04 1-acylpiperidinforbindelser

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5310743A (no)
EP (1) EP0532456B1 (no)
JP (1) JP3118090B2 (no)
KR (1) KR100261367B1 (no)
AT (1) ATE120456T1 (no)
AU (1) AU660180B2 (no)
CA (1) CA2075684C (no)
DE (1) DE59201771D1 (no)
DK (1) DK0532456T3 (no)
ES (1) ES2070617T3 (no)
FI (1) FI104631B (no)
GR (1) GR3015954T3 (no)
HU (1) HU221305B1 (no)
IL (2) IL102769A (no)
MX (1) MX9204627A (no)
MY (1) MY110227A (no)
NO (2) NO303448B1 (no)
NZ (1) NZ243888A (no)
PH (1) PH29963A (no)
RU (1) RU2114829C1 (no)
SA (1) SA94140632A (no)
TW (1) TW204342B (no)
ZA (1) ZA926013B (no)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0560268B1 (en) * 1992-03-13 1995-01-04 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
WO1994022826A1 (en) * 1993-04-07 1994-10-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing n-acylated 4-amino piperidine derivatives as active ingredients
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5883098A (en) * 1993-11-29 1999-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
JPH10506399A (ja) * 1994-09-30 1998-06-23 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト １−アシル−４−マリファチルアミノピペリジン化合物
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
KR100389253B1 (ko) * 1995-02-22 2003-08-19 노파르티스 아게 1-아릴-2-아실아미노-에탄화합물및뉴로키닌,특히뉴로키닌1길항제로서의그의용도
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
WO1997003066A1 (en) * 1995-07-07 1997-01-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists
US6288225B1 (en) 1996-05-09 2001-09-11 Pfizer Inc Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
WO1997017957A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
KR100389298B1 (ko) * 1996-04-12 2003-10-30 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된테트라사이클릭테트라하이드로퓨란유도체
AU2898297A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
DE59711622D1 (de) * 1996-09-10 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2273807A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6319920B1 (en) 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
TW537894B (en) * 1998-05-26 2003-06-21 Novartis Ag A spontaneously dispersible pharmaceutical composition comprising a piperidine substance P antagonist
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
PT1107744E (pt) * 1998-08-25 2003-08-29 Wolfgang Mueller Utilizacao de antagonistas da substancia p para o tratamento do sindrome de fadiga cronica e/ou fibromialgia
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
DK1178984T3 (da) 1999-05-21 2003-06-10 Pfizer Prod Inc 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchroman-derivater
GB9917408D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
ES2304984T3 (es) 1999-11-03 2008-11-01 Amr Technology, Inc. Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
EP1241257A4 (en) 1999-12-21 2005-03-16 Takeda Pharmaceutical TACHYKININ-SIMILAR POLYPEPTIDES AND ITS APPLICATION
CN100430401C (zh) 2000-07-11 2008-11-05 Amr科技公司 新的4-苯基取代的四氢异喹啉类化合物及其治疗用途
BR0112750A (pt) 2000-07-26 2003-09-09 Smithkline Beecham Plc Aminopiperidina quinolinas e seus análogos azaisostéricos com atividade antibacteriana
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
CZ20032258A3 (cs) 2001-02-23 2004-01-14 Merck & Co., Inc. N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2002352124A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003239302A1 (en) * 2002-01-29 2003-09-02 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TW200406410A (en) 2002-01-29 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1472222A1 (en) * 2002-02-08 2004-11-03 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
JP2004285038A (ja) * 2002-05-31 2004-10-14 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン誘導体、その製造法および用途
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0220953D0 (en) * 2002-09-10 2002-10-23 Novartis Ag Organic compounds
JO2485B1 (en) 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
DE60312042T2 (de) 2002-12-23 2007-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
WO2004056805A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7390905B2 (en) 2003-11-28 2008-06-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Piperidine compound and process for preparing the same
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US7232831B2 (en) * 2004-03-22 2007-06-19 Mediquest Therapeutics, Inc. Tetrahydro-β-carboline compounds and use thereof
CN101119969B (zh) 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
ES2350647T3 (es) 2005-03-08 2011-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1).
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
AU2007276433B2 (en) * 2006-07-20 2011-06-16 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as CETP inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
CN102264701A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012145471A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP4277982A1 (en) * 2021-01-14 2023-11-22 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Macrocycle complement factor b inhibitors
CA3220039A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Jr. David St. Jean Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US5145967A (en) * 1989-04-20 1992-09-08 Anaquest, Inc. Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5126455A (en) * 1989-12-13 1992-06-30 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
ES2093099T3 (es) * 1990-05-31 1996-12-16 Pfizer Preparacion de piperidinas sustituidas.
HUT62891A (en) * 1990-06-01 1993-06-28 Pfizer Process for producing 3-amino-2-arylquinuclidine compounds and pharmaceuticql composition comprising such compounds
DE69109125T2 (de) * 1990-09-28 1995-09-28 Pfizer Ringverknüpfte analoge von stickstoffenthaltenden nichtaromatischen heterocyclen.

Also Published As

Publication number Publication date
IL118750A0 (en) 1996-10-16
US5646144A (en) 1997-07-08
CA2075684A1 (en) 1993-02-13
HUT67088A (en) 1995-01-30
HU221305B1 (en) 2002-09-28
US5541195A (en) 1996-07-30
MY110227A (en) 1998-03-31
NO973117D0 (no) 1997-07-04
US5310743A (en) 1994-05-10
HU9202615D0 (en) 1992-10-28
NO923123L (no) 1993-02-15
FI923575A0 (fi) 1992-08-10
JPH07196649A (ja) 1995-08-01
AU2096592A (en) 1993-03-04
DK0532456T3 (da) 1995-06-12
IL102769A (en) 1999-01-26
FI923575A (fi) 1993-02-13
NO973117L (no) 1993-02-15
KR930004297A (ko) 1993-03-22
MX9204627A (es) 1993-04-01
ES2070617T3 (es) 1995-06-01
CA2075684C (en) 2003-01-07
ATE120456T1 (de) 1995-04-15
RU2114829C1 (ru) 1998-07-10
NO923123D0 (no) 1992-08-11
FI104631B (fi) 2000-03-15
ZA926013B (en) 1993-03-31
TW204342B (no) 1993-04-21
DE59201771D1 (de) 1995-05-04
SA94140632A (ar) 2005-12-03
JP3118090B2 (ja) 2000-12-18
EP0532456B1 (de) 1995-03-29
NZ243888A (en) 1996-03-26
KR100261367B1 (ko) 2000-07-01
EP0532456A1 (de) 1993-03-17
GR3015954T3 (en) 1995-07-31
IL102769A0 (en) 1993-01-31
AU660180B2 (en) 1995-06-15
PH29963A (en) 1996-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO303448B1 (no) 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem
EP0930298B1 (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
US5770735A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
AU678023B2 (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
AU700693B2 (en) Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
US6509346B2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
HUT56543A (en) Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US20030078427A1 (en) Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CA2199621A1 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
JP2001039950A (ja) Ｎ−アシル環状アミン誘導体
JPH11513991A (ja) アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US20020169155A1 (en) Chemokine receptor anagonists and methods of use therefor
CA2033363A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
US20090281081A1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1688418B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
WO2006101245A1 (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
DD251131A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer trisubstituierter azacycloalkane bzw. azacycloalkene
US20060223814A1 (en) Nk-2 antagonist basic linear compounds and formulations containing them
MXPA99000965A (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
JP2000169449A (ja) 含フッ素１，４―ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
JP2000178231A (ja) 含フッ素１，４―ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees