JPH06507425A - ４−置換ピペリジンの４級アンモニウム塩、それらの製造及びこれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の名称〕 ４−！換ピペリジンの４級アンモニウム塩、それらの製造及びこれらを含有する 薬学的組成物 〔技術分野〕 本発明は、アミノ基で及び種々のエステル、アミン又はアミド基で置換された新 規な芳香族誘導体の４級アンモニウム塩、並びにそれらのエナンチオマーに関す る。

更に本発明は、該化合物を製造するための方法、並びに治療、特にニューロキニ ン系に関する病理学的な徴候に使用される組成物において本発明の化合物を使用 することに関する。

これらニューロキニンに関する病理学的な徴候には、痛み（Ｄ、Ｒｅｇｏｌｉら 、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１９８７，４０，１０９−１１７）、アレルギ ー及び炎症Ｄ　、　Ｅ、　Ｍａｒ　ｌａｙら、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ。

１９８７．４１，５２７−５４４）　、心不全（Ｊ、Ｌｏｓａｙら、１９７７． ５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ、Ｖａｎ　Ｅｕ１ｅｒ、Ｕ＋Ｓ、及びＰｅｒｎｏｗｉｉ 、２８７−２９３．　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　、消化器 疾患（Ｄ、　Ｒｅｇｏｈら、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈｒｍａｃｏｌ、Ｓｃｉ、、１９ ８５．　６゜４８１−４８４）　、及び呼吸器疾患（Ｊ、Ｍｉｚｒａｈｉら、Ｐ ｈａｒｍａｃｏ−１ｏｇｙ、　１９８２．２５．３９−５０）の様なものがある 。

〔背景技術〕

サブスタンスＰ　（ＳＰ）　、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）（Ｓ、Ｊ、Ｂａ１ｌ ｅｙら、１９８３．　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ、Ｐ、５ｋｒａｂａｎｃｋ編、１ ６−１７　Ｂｏｏｌｅ　Ｐｒｅｓｓ、Ｄｕｂｌｉｎ）　、及びニューロキニンＢ 　（ＮＫＢ）　（Ｓ、Ｐ、Ｗａｔｓｏｎ、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１９８ ３゜２５、　７９３−８０８）の様なニューロキニンレセプターへの内因性リガ ンドが開示されている。

ニューロキニンレセプターは、多数の試料を認識し、現在ＮＫ　ＮＫ２及びＮＫ ３の３つのタイプに分類されている。

ｌ） これまで研究された大部分の試料は、モルモットの回腸（ＮＫ　ＮＫ２及びＮＫ ３）の様に幾つかのタイプのレセプター１ゝ を有するが、これらのうちの幾つかは、犬の頚動脈（ＮＫ１）、内皮のない兎の 肺動脈（ＮＫ　）及びラットの門脈（ＮＫ３）（Ｄ、Ｒｅｇｏｌ　ｉら、Ｔｒｅ ｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃｉ、、１９８８，３８．１−１５）の様な単 一のタイプを有すると言われている。

異なったレセプターのより正確な特徴化は、最近の選択的な作動薬の合成によっ て可能になった。例えば、［５ａｒ９゜Ｍｅ　ｔ−（０）１１］　−ＳＰ、　［ Ｎｌ　ｅ１０］−ＮＫ及び［ＭｅＰｈｅ７］−ＮＫＢは、それぞれＮＫ　ＮＫ２ 及び１ゝ ＮＫ３レセプターに対して、選択的であると言われる（参考；Ｄ、Ｒｅｇｏｌｉ 、１９８８及び１９８９の前掲書）。

例えば、ＮＫ２レセプター及びニューロキニンＡは、気道の神経性の炎症に関係 する（Ｐ、Ｊ、Ｂａｒｎｅｓ、Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　、　１９９０．３０３．１３２−１４６）。

特許出願ＥＰ−Ａ−３３６２３０には、サブスタンスＰ及びニューロキニンＡ拮 抗剤であり、喘息の治療及び予防に有効であるペプチド誘導体が開示されている 。

国際特許出願Ｗ０　９０１０５５２５、ＷＯ９０１０５７２９、ＷＯ９１１０９ ８４４及びＷＯ９１／１８８９９、並びに欧州特許出願ＥＰ−Ａ４３６３３４、 ＥＰ−Ａ−４２９４６６及びＥＰ−Ａ４３０７７１にはサブスタンスＰ拮抗剤が 開示されている。

幾つかの芳香族アミン化合物の４級アンモニウム塩が、ニューロキニンレセプタ ー拮抗剤として価値のある薬学的性質を有し、特にサブスタンスＰ及びニューロ キニンに依存する任意の病理学的症状の治療に有効であることが見い出されてい る。

非ペプチドのサブスタンスＰ拮抗剤、ＣＰ９６，３４５を使用することによって 、５ｎｉｄｅｒら（Ｓｃ　１ｅｎｃｅｓ、　１９９１゜２５１．４３５−４３７ ）は、サブスタンスＰレセプターに対するこのような作動薬の親和性が動物種に 非常に大きく依存することを示した。例えば、これらの著者に従えば、ＣＰ９６ ，３４５は、ラットのレセプター（ラットの皮質膜に結合する３Ｈ−３Ｐ）に対 して２４０ｎＭのＫｉであるが、牛のレセプター（牛の尾の膜に結合する３Ｈ− ５Ｐ）に対しては３ｎＭ＋７）Ｋｉである。他の著者は、ＣＰ９６，３４５が、 ＩＭ９及びＵ３７３ＭＧヒトリンパ芽球細胞へのサブスタンスＰ結合アッセイに おいて０．４ｎＭのＫｉを有することを示した（Ｇｉｔｔｅｒら、Ｅｕｒ、　Ｊ 　、　Ｐｈａｒｍａｃｏ　ｌ−、１９９１，１９７，２３７−２３８）。

特に、特許出願ＥＰ−Ａ−４２８４３４及びＥＰ４７４５６１でクレームされて いる化合物のものを含んだ幾つかの４級アンモニウム塩が、ＩＭＯ系のヒト細胞 のサブスタンスＰレセプターに対する増加した親和性を有することを特に見い出 した。

また驚くことに、これらの４級アンモニウム塩は、対応する３級アミンに比べて ラットの皮質（ｃｏｒｔｅｘ）のサブスタンスＰレセプターに対するこれらの親 和性を実質的に減少させることなくヒト細胞（ＩＭ９）のサブスタンスＰレセプ ターに対する親和性をかなり増加させることが見い出されている。

最後に、予想に反して、これらの４級の塩は、生体内で及び経口投与で活性であ ること、並びにこの活性が、中枢神経系にも用いうろことが見い出された。

〔発明の開示〕

このように、その特徴の１つに従って、本発明は、下記の、さまざまに置換され た芳香族アミン化合物の４級アンモニウム塩に関する。

＊−以下の基であるか、 ・Ａｒは、フェニル基であって、無置換であるか、又は水素、ハロゲン原子、ヒ ドロキシル、Ｃ１−０３−アルコキシ、Ｃ１−０３−アルキル及びトリフルオロ メチルから選択される置換基で１！換若しくは多置換されているものであり、前 記置換基は、同一でも異なっていてもよい；Ｃ５−０７−シクロアルキル基；ピ リジル基；又はチェニル基である； ・Ｘは水素である： ・Ｘ′は水素、若しくは以下のＸ”と結合し、炭素−炭素結合を形成するか、さ もなければＸとＸ′が一緒になり、オキソ基を形成する； ・Ｘ”は、水素若しくはＸ′と炭素−炭素結合を形成する； ＊−又は以下の基である； ・Ａｒは先に定義したとおりである； ・Ｉは０又はｌである；及び ・Ｘｏは、Ｘがゼロの場合のみ水素；ヒドロキシル；Ｃ０−Ｃ４−アルコキシ； ｃｌ−Ｃ４−アシロキシ：カルボキシル；Ｃ１−Ｃ４−カルボアルコキシ；シア ノニーＮＨ−ＧＯ−Ａ１　ｋ基（Ａ　ｌ　ｋはｃ、−Ｃ６−アルキルである）； メルカプト基；又はＣ，−Ｃ４−アルキルチオ基であり、さもなければ、Ｘ　は 、Ｘｏが結合していす る炭素原子と、及びピペリジンの隣接炭素原子と二重結合を形成する； ド、アセテート、メタンスルホネート及びバラトルエンスルホネートアニオンか ら選択されるアニオンである；−ｍは２又は３である； Ａ　ｒ　’は、フェニルであって無置換のもの、又は水素、ハロゲン原子、好ま しくは塩素若しくはフッ素原子、トリフルオロメチル、Ｃ−Ｃ−アルコキシ及び Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される置換基でｌｉｔ換又は多置換されたもので 、前記置換基は同じであるか、異なっている；チェニル；ベンゾチェニル；ナフ チル；又はＣ１−０４−アルキルで任意にＮ−９１換されたインドリルであるニ ーＲは水素又はＣ，−Ｃ６−アルキルである；−丁は下記から選択される基であ る： Ｗは酸素又は硫黄原子である： 及び −２は、Ｔが下記の基である場合は水素、Ｍ若しくはＯＭ又は、Ｔが下記の基で ある場合はＭである；但し、ＭはＣ−ｃ　−アルキル；ａ−ヒドロキシルンジル ；アルキルがＣ１−Ｃ３であるａ−ヒドロキシベンジルアルキル或いはフェニル アルキルであり、これらは無置換であるか又は、ハロゲン、トリフルオロメチル 、Ｃ−Ｃ−アルキル、ヒドロキシル若しくはＣｌ−Ｃ４−アルコキシで芳香環が Ｉ！！換或いは多置換されている；アルキルがｃｌ−０３であるピリジルアルキ ル；アルキルがｃｌ−０３であるナフチルアルキルであり、これは無置換である か又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ−Ｃ−アルキル、ヒドロキシル若し くはＣ−Ｃ−アルコキシでナフチル環が置換されている：アルキルがＣ１−０３ であるピリジルチオアルキル；スチリル；又は置換或いは無置換の単環性、二環 性若しくは五環性芳香族基又はヘテロ芳香族基である。

本説明において、アルキル基又はアルコキシ基は直鎖又は分岐している。置換基 Ｑは、アキシャル位であるか又は二カドリアル位にある。

本発明に従った４級アミンの前駆体である３級アミンは、これ以後下式（Ｉ　ａ ）の化合物と呼ぶ。

これらの前駆体のうち、ｍ、Ａｒ’　、Ｒ，Ｔ及びＺが先に定義したとおりであ り、Ｊが下記の基である式（Ｉ　ａ）もの及びそれらの塩、好ましくは薬学的に 許容し得る塩は、新規であり、本発明の一部を形成する。

但し、Ａｒは先に定義したとおりであり、Ｘはゼロであり、Ｘ□は水素である。

特に、式（Ｉａ’）の前駆体及びこれらの酸付加塩、好ましくは薬学的に許容し 得るものが好ましい。

但し、ｍ、Ａｒ’　、ＲｌＴ及びＺは先に定義したとおりである。

他の前駆体、即ちｍ、Ａｒ’　、Ｒ１及びＪが先に定義したとおりであり、Ｔが −Ｃ（０）−であり、Ｚがα−ヒドロキシベンジルであってこの芳香環が無置換 であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−０３−アルキル、ヒドロ 換された式（Ｉ　ａ）のもの、及びそれらの塩、好ましくは薬学的に許容し得る 塩は、新規であり、本発明の一部を形成する。特に、下式の化合物（Ｉ　ａ”　 ）及びそれらの酸付加塩、好ましくは薬学的に許容し得る塩はとりわけ好ましい 。

但し、Ｊ　ｓ　ｒｎ　１Ａｒ　′、Ｒｓ　Ｔ及びＺは先に定義したとおりである 。

式（Ｉ　ａ）、（Ｉａ’）及び（Ｉａ”）の化合物の塩は、式（Ｉ　ａ）、（Ｉ ａ’）及び（Ｉａ”）の化合物を適切に分離又は再結晶させ得る鉱酸又は有機酸 で形成されるものである。これらの酸には、ピクリン酸、シュウ酸、或いは、例 えばマンデル酸若しくはカンファースルホン酸の様な任意の活性な酸、又は塩酸 塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メ チル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリ コレート、グルコネート、クエン酸塩又はイセチオネートがある。

特に、式（Ｉ）において、Ｚは、単環性、二環性、二環性芳香族基若しくはヘテ ロ環基であって１以上の置換基を有し、芳香族炭素環又は芳香族へテロ環の炭素 原子が基Ｔと直接に結合しているものであるか、又は無置換ベンジル基若しくは 置換基Ｍ＝フェニルアルキルに対して先に述べた基で芳香環が置換されているベ ンジル基である。

好ましくは、Ｚは、無置換、１！換若しくは多置換フェニル基；無置換若しくは 置換ナフチル基；又は無置換ベンジル基若しくはハロゲン、トリフルオロメチル 、Ｃ１−０４−アルキル、ヒドロキシル若しくはＣ□−０４−アルコキシで芳香 環が置換されたベンジル基である。

Ｚがフェニル基である場合、Ｚは好ましくは、ＩＭ換、若しくは特に２，４−位 で２１換され得るが、例えば、２，３−１４，５−１３，４−若しくは３．５− 位でも２！換され得る：Ｚはまた、特に２，４．６−位で３置換され得るが、例 えば２，３．４−１２，３．５−１２，４．５−若しくは３．４．５−位でも３ Ｍ換され得、例えば２，３，４．５−位で４置換され得、又は、５置換され得る 。フェニル基の置換基は、Ｆ　；　Ｃ１；１３　ｒ　；　Ｉ　；ＣＮ：ＯＨ；Ｎ Ｈ２；ＮＨ−ＣＯＮＨ′ＮＯ′ＣＯＮＨ２；ＣＦ３；Ｃ□−Ｃ１ｏ−アル２’　 ２’ キル、好ましくはＣ，−Ｃ４−アルキル即ちメチル若しくはエチルが好ましく、 更に例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルつまりｎ−ペンチル、ヘキシルつまりｎ−ヘ キシル、オクチルつまりｎ−オクチル、ノニルつまりｎ−ノニル、又はデシルつ まりｎ−デシル；２から１０の炭素原子、好ましくは２から４の炭素原子を含有 するアルケニル、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、ブ テニルつま９１−ブテン−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、２ −ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、ペンテニル、ヘキセニル、又はデ セニル；２から１０の炭素原子、好ましくは２から４の炭素原子を含有するアル キニル、例えばエチニル、１−プロピン−１−イル、プロパギル、ブチニルつま り２−ブチン−１−イル、ペンチニル又はデシニル；３から８の炭素原子、好ま しくは５若しくは６の炭素原子を含有するシクロアルキル、シクロペンチル又は シクロヘキシルが好ましく、更に例えば、シクロプロピル、シクロブチ７Ｌｚ、 　１−１２−若しくは３−メチルシクロペンチル、ｌ−１２−１３−若しくは４ −メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル；４から１１の 炭素原子、好ましくは７個の炭素原子を含有するビシクロアルキル、エキソ−若 しくはエンド−２−ノルボルニルが好ましく、更には例えば、２−イソボルニル 若しくは５−カンフイル：１から５の炭素原子、好ましくは１から２の炭素原子 を含有するヒドロキシアルキル、ヒドロキシメチル及び１−又は２−ヒドロキシ エチルが好ましく、更に、例えば１−ヒドロキシプロポー１−イル、２−ヒドロ キシプロポー１−イル、３−ヒドロキシプロポ−１−イル、１−ヒドロキシプロ ポー２−イル、１−ヒドロキシブト−１−イル又は１−ヒドロキシベント−１− イル；１からｌＯの炭素原子、好ましくは１から４の炭素原子を含有するアルコ キシ、メトキシ又はエトキシが好ましく、更には、例えばｎ−プロポキシ、イソ プロポキシ、ｎ　−ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ トキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニ ルオキシ又はデシルオキシ：２からｌＯの炭素原子、好ましくは２から６の炭素 原子を含有するアルコキシアルキル、例えば、メトキシメチル又はｌ−若しくは ２−メトキシエチル、１−若しくは２−ｎ−ブチルエチル又は１−若しくは２− ｎ−オクチルオキシエチルのようなアルコキシメチル若しくはアルコキシエチル ；３から１０の炭素原子、好ましくは４から７の炭素原子を含有するアルコキシ アルコキシアルキル、例えば２−メトキシエトキシメチル、２−エトキシエトキ シメチル若しくは２−イソプロポキシエトキシメチルのようなアルコキシアルコ キシメチル、又は２−（２−メトキシエトキシ）エチル若しくは２−（２−エト キシエトキシ）エチルのようなアルコキシアルコキシエチル：２から１０の炭素 原子、好ましくは３から６の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、例えば ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ若しくは２−ｎ−ブトキシエトキ シ；２からｌＯの炭素原子、好ましくは２から４の炭素原子を含有するアルケニ ルオキシ、アリルオキシが好ましく、更には例えばビニルオキシ、プロペニルオ キシ、イソプロペニルオキシ、ｌ−ブテン−１−１−２−１−３−若しくは−４ −イルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ或いは２−ブテン−２−イルオキシ のようなブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、又はデセニル オキシ：２からｌＯの炭素原子、好ましくは３から６の炭素原子を有するアルケ ニルオキシアルキル、例えばアリルオキシメチル；２からｌＯの炭素原子、好ま しくは２から４の炭素原子を含有するアルキニルオキシ、プロパギルオキシが好 ましく、更には例えば、エチニルオキシ、■−プロピンー１−イルオキシ、ブチ ニルオキシ若しくは２−ブチン−１−イルオキシ、ペンチニルオキシ又はデシニ ルオキシ；３からｌＯの炭素原子、好ましくは３から６の炭素原子を含有するア ルキニルオキシアルキル、例えば、エチニルオキシメチル、プロパギルオキシメ チル又は２−（ブドー２−イン−１−イルオキシ）エチル：３から８の炭素原子 、好ましくは５から６の炭素原子を含有するシクロアルコキシ、シクロペントキ シ若しくはシクロへキシルオキシが好ましく、更には、例えばシクロプロポキシ 、シクロブトキシ、１−１２−若しくは３−メチルシクロヘントキシ、ｌ−，２ −１３−若しくは４−メチルシクロへキシルオキシ、シクロへブチルオキシ又は シクロオクチルオキシ：１から１０の炭素原子、好ましくは１から４の炭素原子 を含有するアルキルチオ、メチルチオ若しくはエチルチオが好ましく、更には、 例えばｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ 、５ｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、 オクチルチオ、ノニルチオ又はデシルチオ；２からｌＯの炭素原子、好ましくは ２から６の炭素原子を含有するアルキルチオアルキル、例えば、メチルチオメチ ル、２−メチルチオエチル又は２−ｎ−ブチルチオエチル；アシルアミノ、即ち １から７の炭素原子、好ましくは１から４の炭素原子を含有するアルカノイルア ミノ、ホルミルアミノ及びアセチルアルアミノが好ましく、更には、プロピオニ ルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイル アミノ若しくはヘプタノイルアミノ、又はアロイルアミノ若しくはベンジルアミ ノ；アシルアミノアルキル、好ましくは２から８の炭素原子、好ましくは３から ６の炭素原子を含有するアルカノイルアミノアルキル、例えばホルミルアミノエ チル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノエチル、ｎ−ブチリルアミノ エチル、ホルミルアミノプロピル、アセチルアミノブロピルブロピオニルアミノ ブロビル、ホルミルアミノブチル若しくはアセチルアミノブチルのようなもの、 並びにプロピオニルアミノブチル又はブチリルアミノブチル：１から６の炭素原 子、好ましくは２から４の炭素原子を含有するアシルオキシ、アセトキシ、プロ ピオニルオキシ若しくはブチリルオキシが好ましく、更には例えばホルミルオキ シ、バレリルオキシ、又はカプロイルオキシ：２から５の炭素原子、好ましくは ２又は３の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル、メトキシカルボニル若し くはエトキシカルボニルが好ましく、更には例えばｎ−プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル 、５ｅｃ−ブトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；４から８の 炭素原子、好ましくは６又は７の炭素原子を含有するシクロアルコキシカルボニ ル、シフトペントキシカルボニル及びシクロへキシルオキシカルボニルが好まし く、更には、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル又はシク ロへブチルオキシカルボニル：２から４の炭素原子を含有するアルキルアミノカ ルボニルアミノ、例えばメチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ ルアミノ又はプロピルアミノカルボニルアミノのようなもの；３から７の炭素原 子、好ましくは３から５の炭素原子を含有するジアルキルアミノカルボニルアミ ノ、ジメチルアミノカルボニルアミノが好ましく、更にはジ−ｎ−プロピルアミ ノカルボニルアミノ又はジイソプロピルアミノカルボニルアミノ：　（ピロリジ ン−１−イル）カルボニルアミノ：４から８の炭素原子、好ましくは６若しくは ７の炭素原子を含有するシクロアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロペンチ ルアミノカルボニルアミノ及びシクロへキシルアミノカルボニルアミノが好まし く、更にはシクロプロピルアミノカルボニルアミノ、シクロブチルアミノカルボ ニルアミノ又はシクロへブチルアミノカルボニルアミノ；３から９の炭素原子、 好ましくは４から７の炭素原子を含有するアルキルアミノカルボニルアミノアル キル、メチルアミノカルボニルアミノエチル、エチルアミノカルボニルアミノエ チル、エチルアミノカルボニルアミノプロビル及びエチルアミノカルボニルアミ ノブチルが好ましく、更には例えばメチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ− プロピルアミノカルボニルアミノブチル及びｎ−ブチルアミノカルボニルアミノ ブチル：４から１１の炭素原子を含有するジアルキルアミノカルボニルアミノア ルキル、例えばジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジエチルアミノカルボ ニルアミノエチル、ジエチルアミノ力ルポニルアミノブロビル及びジエチルアミ ノカルボニルアミノブチル；　（ピロリジン−１−イル）カルボニルエチル；（ ピペリジン−１−イル）カルボニルアミノエチル；５から１２の炭素原子、好ま しくは８から１１の炭素原子を含有するシクロアルキルアミノカルボニルアミノ アルキル、シクロペンチルアミノカルボニルアミノエチル、シクロペンチルアミ ノカルボニルアミノプロビル、シクロペンチルアミノカルボニルブチル、シクロ へキシルアミノカルボニルアミノエチル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミ ノプロピル及びシクロヘキシルアミノカルボニルアミノブチルが好ましく、更に は例えばシクロプロピルアミノカルボニルアミノエチル若しくはシクロへブチル アミノカルボニルアミノエチル；３から１２の炭素原子、好ましくは４から９の 炭素原子を含有するアルコキシカルボニルアミノアルキル、メトキシカルボニル アミノエチル、エトキシカルボニルアミノエチル、ｎ−プロポキシカルボニルア ミノエチル、イソプロポキシカルボニルアミノエチル、ｎ−ブトキシカルボニル アミノエチル、イソブトキシカルボニルアミノエチル、５ｅｅ−ブトキシカルボ ニルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、エトキシカル ボニルアミノプロビル、ｎ−ブトキシカルボニルアミノプロビル、エトキシカル ボニルアミノブチル及びｎ−ブトキシカルボニルアミノブチルが好ましく、更に は例えば、ｎ−プロポキシカルボニルアミノエチル、ｎ−プロポキシカルボニル アミノブチル若しくはイソプロポキシカルボニルアミノブチル；５から１２の炭 素原子、好ましくは８から１１の炭素原子を含有するシクロアルコキシカルボニ ルアミノアルキル、シクロペントキシカルボニルアミノエチル、シクロペントキ シカルボニルアミノプロビル、シクロペントキシカルボニルアミノブチル、シク ロへキシルオキシカルボニルアミノエチル、シクロへキシルオキシカルボニルア ミノプロビル及びシクロヘキシルオキシカルボニルアミノブチルが好ましく、更 には例えばシクロプロポキシカルボニルアミノメチル若しくはシクロヘプチルオ キシカルボニルアミノエチル；２から５の炭素原子、好ましくは２個の炭素原子 を含有するカルバモイルアルキル、カルバモイルメチルが好ましく、更にはカル バモイルエチル、カルバモイルプロピル若しくはカルバモイルブチル；３から９ の炭素原子、好ましくは３から６の炭素原子を含有するアルキルアミノカルボニ ルアルキル、メチルアミノカルボニルエチル、エチルアミノカルボニルメチル、 ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、 ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルイソブチルアミノカルボニルメチル、５ｅ ｅ−ブチルアミノカルボニルメチル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチ ルが好ましく、更には例えば、エチルアミノカルボニルエチル、エチルアミノカ ルボニルプロビル、エチルアミノカルボニルブチル、ｎ−プロピルアミノカルボ ニルメチル若しくはｎ−ブチルアミノカルボニルブチル；４から１１の炭素原子 、好ましくは４から８の炭素原子を含有するジアルキルアミノカルボニルアルキ ル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル及びジ −ｎ−プロピルアミノカルボニルメチルが好ましく、更には例えば、ジエチルア ミノカルボニルエチル、ジエチルアミノカルボニルプロビル若しくはジエチルア ミノカルボキシブチル；　（ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル；（ピペ リジン−１−イル）カルボニルメチル；（ピペリジン−１−イル）カルボニルエ チル；５から１２の炭素原子、好ましくは７又は８の炭素原子を含有するシクロ アルキルアミノカルボニルアルキル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル及 びシクロへキシルアミノカルボニルメチルが好ましく、さらに例えばシクロプロ ピルアミノカルボニルメチル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、シクロヘ プチルアミノカルボニルメチル、シクロへキシルアミノカルボニルエチル、シク ロへキシルアミノカルボニルプロピル若しくはシクロへキシルアミノカルボニル ブチル；３から１０の炭素原子、好ましくは３から５の炭素原子を含有するアル キルアミノカルボニルアルコキシ、メチルアミノカルボニルメトキシが好ましく 、更には例えばメチルアミノカルボニルエトキシ若しくはメチルアミノカルボニ ルプロポキシ；４から１０の炭素原子、好ましくは４から７の炭素原子を含有す るジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、例えばジメチルアミノカルボニルメ トキシ若しくはジエチルアミノカルボニルエトキシのようなもの；　（ビペリニ ンー１〜イル）カルボニルメトキシ；並びに５から１１の炭素原子、好ましくは ７又は８の炭素原子を含有するシクロアルキルアミノカルボニルアルコキシ、例 えばシクロペンチルアミノカルボニルメトキシ若しくはシクロへキシルアミノカ ルボニルメトキシである。

基Ｚはまた、二環性の芳香族基であってもよい。Ｚがナフチル−１−若しくは− ２−イルのような基である場合、前記の基は無置換であってもよく、又は任意に ハロゲン、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、 オキソ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル及びチオアルキル基 （但し、これらのアルキル基はＣ□−Ｃ４である。）から選択される１以上の置 換基を含有し得る。

Ｚが、ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾリル、 ベンズイミダゾリル、キノリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ チェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソキノリル、ベンズオ キサシリル、ベンズイソオキサシリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキシニ ル若しくはピリジニル、イソオキサシリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チェ ニル、フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ビロロリル、ピラ ゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イントリジニル、フタラジ ニル、キナゾリニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマ ニル又は１以上の二重結合が水素化されたカルボアリール基であり得る。前記の 基は、無置換であってもよく、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキ ル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル及びチオ アルキル基（但し、これらのアルキル基はＣ，−Ｃ４である。）のような１以上 の置換基を任意に含有し得る。

式（Ｉ）において、Ｔは、好ましくはカルボニル基である。

置換基Ａ　ｒ　’は、好ましくはフェニル基であり、これは２個の塩素原子で、 特に３位及び４位で有利に置換される。

同大（Ｉ）において、ｍは好ましくは２である。

式（Ｉ）の置換基Ｊは、以下の基が有利である。

但し、Ａｒはフェニルであり、Ｘはゼロであり、Ｘｌは水素又はアセチルアミノ 基である。

有利な化合物において、Ｚは、ナフチル、ベンジル若しくはフェニルであり、こ れらは無置換であるか、又は塩素若しくはフッ素及び０１−０４−アルキル若し くは−アルコキシから選択される置換基で芳香族環が置換されている。好ましく は、Ｚは、イソプロポキシ基で、有利には３位で置換されたベンジル基であるか 、又はハロゲン原子で、有利には４位においてフッ素原子で置換されたナフト− １−イル基である。

これらの有利な化合物のうち、特に好ましくは、基Ｔがカルボニル基であり、基 Ｒが水素若しくはメチル基であり、Ａ　ｒ　’が３．４−ジクロロフェニルであ る。

本発明に従った特に好ましい４級アンモニウム塩は、式（Ｉ）のものであって、 同時に −２が３−イソプロポキシベンジル若しくは４−フルオロナフト−１−イル基で ある； −Ｔがカルボニル基である； −Ｒ及びＱが共にメチルである； −Ａｒ’が３．４−ジクロロフェニルであるニーｍが２である： 及び 一部　は、薬学的に許容し得るアニオンであり、クロライド若しくはメタンスル ホネートが特に好ましい。

これらの化合物のうち、下式のものは、有効なサブスタンスＰ拮抗剤であり、メ チル基がアキシャル位にある化合物が特に好ましい。

但し、ｉＰｒはイソプロピルを表し、Ａｏは先に定義したとおりであり、特にメ タンスルホネート、アイオダイド若しくはクロライドイオンである。

下式の他の化合物は極めて価値がある。

但し、Ａｏは薬学的に許容し得るアニオン、特にメタンスルホネート、アイオダ イド若しくはクロライドイオンである。

式（ｌ′）及び（■”）の化合物は極めて有効であり、ニューロキニン−２及び ／又は−ルセブターに高い親和性を示す。従って、これらは、本発明の好ましい 特徴を構成する。

下式のＮ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（ ３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−３−イソプロポキシフェニルアセトアミ ドは、化合物（１′）を製造するための鍵中間体であり、これ自信ニューロキニ ンレセプターに非常に高い親和性を有している。

この化合物、そのエナンチオマー、及びその酸付加塩は、本発明の他の好ましい 特徴を構成する。これらのもののうち、薬学的に許容し得る酸付加塩が特に有利 である。

他の特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の製造方法に関する。この方法は、置換 基Ｚに存在し得るアミン基が通常のＮ−保護基でＮを保護しである式（Ｉ　ａ） の化合物をその塩の形で下式の過剰のアルキル化剤と処理し、−Ｑ 但し、Ａはアニオンを形成し得る基であり、（１）に対して先に定義したとおり であり、好ましくはクロライド若しくはアイオダイドであり、Ｑは（Ｉ）に対し て先に定義したとおりである； 例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン若しくはアセトニトリルから選択 される有機溶媒中において反応混合物を室温から還流温度の間の温度で１から数 時間加熱し、従来法で処理した後、及び必要であれば脱保護した後、４級アンモ ニウム塩のアキシャル及びエカトリアル配座異性体の混合物を得ることを特徴と する。

Ａｏが薬学的に許容され得ないアニオンである場合、又は４級化反応（ｑｕａｔ ｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）の最後で得られるアニオン以外のア ニオンを得ることが望まれるどのような場合においても、このアニオンは、適切 な酸との反応、任意にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ６８■又はＤｕｏｌｉｔｅ　 Ａ３７５■樹脂のようなイオン交換樹脂上で化合物（Ｉ）を溶出することによっ て他のアニオン、例えばクロライドと交換され得る。

配座異性体は通常の方法、例えばクロマトグラフィー又は再結晶で分離される。

化合物（Ｉ）のそれぞれのアキシャル又はエカトリアル配座異性体は、ラセミの 形態又は光学的に純粋なＲ若しくはＳエナンチオマーの形態で本発明の一部を形 成する。

化合物（Ｉ　ａ）は、以下の方法で製造される。

−ａ）下式の遊離のアミンを、 但し、ｍ５Ａｒ’及びＲは先に定義したとおりであり、Ｅは、例えばテトラヒド ロビラン−２−イルオキシのような〇−保護基、又は下式の基である；但し、Ｊ は先に定義したとおりであり、Ｊが下記の基であって、Ｘｌがヒドロキシルであ るとき、このヒドロキシルは保護されていることが理解されるニ ーＴが一〇〇−である式（Ｉ　ａ）の化合物を調製するときは、下式の酸の官能 性誘導体と処理するか、ＨＯ−Ｇｏ−Ｚ　（ＩＩＩ） 但し、Ｚは先に定義したとおりであり、Ｚがヒドロキシルを有する場合、このヒ ドロキシルは保護されていることが理解される； −又はＴが−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−である式（Ｉ　ａ）を調製するときは、下式のイ ソ（チオ）シアネートと処理し、Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ　（ＩＯ’） 但し、Ｗ及びＺは先に定義したとおりである：下式の化合物を得る； −ｂ）次に、Ｅがテトラヒドロビラン−２−イルオキシである場合、テトラヒド ロビラン−２−イル基を、酸と反応することによって除去するニ ーＣ）生じた下式のＮ−置換アルカノールアミンを、メタンスルホニルクロリド と処理するニーｄ）生じた下式のメシレートを、 下式の２級アミンと反応する。

但し、Ｊは先に定義したとおりである。

−ｅ）適切であれば、Ｘ工で表されるヒドロキシルの脱保護の後、生じた生成物 を所望であれば、その薬学的に許容され得る塩の１つに変換する。

Ｊが下記の基である式（Ｉａ）の新規な化合物を調製する但し、Ａｒは先に定義 したとおりであり、Ｘはゼロであり、Ｘｌは水素である； 化合物（Ｖｌ）を、ステップ（ｄ）において４−Ａｒ−ピペリジン（Ａｒは先に 定義したとおりである）と反応する。

特に、好ましい式（Ｉ　ａ）の化合物を調製するためには、式（Ｖｌ）のメシレ ートを、文献で周知の４−フェニルピペリジン（式■、Ｊ＝ベンジリデン）と反 応する。

使用される酸（ＩＩＩ）の官能性誘導体は、例えばシクロヘキシルカルボジイミ ド若しくはベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリスジメチルアミノホスホニウム へキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）によって適切に活性化されている酸自身 か、さもなければ、アミンと反応する官能性誘導体の一つ、例えば無水物、混合 無水物（ｍｉｘｅｄ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）　、酸塩化物若しくは活性エステル である。ＺがＯＭであるとき、問題の酸は、カルボン酸であり、使用される官能 性誘導体はモノクロリド、即ちクロロホルメートＣｌ−Ｃｏ−０Ｍである。

Ｅが下記の基である式（ＩＩ）の化合物を出発物質に使用する場合、 化合物（Ｉａ）の調製方法は、以下のスキームｌで詳細に表され、例示される。

スキーム１ 上記式（Ｉ［Ｉａ）において、酸塩化物は酸（ＩＩＩ）の反応的な官能性誘導体 と考えられる。しかし、異なった官能性誘導体を使用すること、又は遊離の酸（ ｍ）から出発することは可能である。この手順では、（■′）をＢＯＰとカップ リングし、次いで、塩化メチレン若しくはジメチルホルムアミドのような溶媒中 、室温において、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で酸（ＩＩ Ｉ）を加える。得られた化合物（Ｉ’　ａ）は、例えばクロマトグラフィー若し くは再結晶のような通常の方法で、単離精製される。

（■′）とイソ（チオ）シアネートＷ＝Ｃ二Ｎ−Ｚ　（［［Ｉ’）とを、例えば ベンゼンのような無水の不活性溶媒中、室温で一夜反応し、次いで反応混合物を 通常の方法によって処理し、化合物（Ｉａ”）を得ることも出来る。

使用される出発物質が、Ｅがテトラヒドロビラン−２−イルオキシ基である式（ ｎ）の化合物である場合、本発明の方法は、スキーム２によって表され、例示さ れる。

化合物（■”）と反応剤（ＩＩｌａ）及び（■゛）との反応をスキーム１で先に 説明したように行う。酸塩化物（Ｉ［Ｉａ）は、別の官能性誘導体、又は例えば ＢＯＰによって活性化された遊離の酸で置き換えられ得る。

この方法で得られた中間体（■′）を、温和な酸加水分解によって脱保護し、遊 離のヒドロキシル化された化合物（Ｖ）が得られる。これを式（■）の２級アミ ンで置換するために、この化合物からメシレート　（Ｖｌ）を調製し、最終的に 化合物（Ｉ　ａ）　を得る。

スキーム２ この方法で得られた式（Ｉａ）の化合物は、従来の技術によって遊離の塩基若し くは塩の形態で単離される。

式（Ｉ　ａ）の化合物が遊離の塩基の形で得られる場合、これは、有機溶媒中で 酸で処理し、塩化することによって精製若しくは再結晶し得る。遊離の塩基を、 例えばイソプロパツールのようなアルコールに溶解し、同じ溶媒の選択された酸 溶液と処理し、従来の技術で単離し得る対応する塩を得る。

例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスル ホネート、メチル硫酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩及びナフタ レン−２−スルホン酸塩がこの方法で調製され得る。

反応が完結したとき、式（Ｉ　ａ）の化合物、又は特に好ましくは式（Ｉａ’） の化合物は、それらの塩の１つの形態、例えば塩酸塩若しくはシュウ酸塩の形態 で単離され得る。遊離の塩基は、前記塩を水酸化ナトリウム若しくはトリエチル アミンのようなミネラルベース（ｍｉｎｅｒａｌ　ｂａｓｅ）　、若しくは有機 塩基で中和するか、又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム或は炭酸水素ナト リウム若しくは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩若しくは炭酸水素 塩で中和する。

ラセミ混合物（Ｉ　ａ）又は特に好ましくは（Ｉａ’）の分割で、エナンチオマ ーが単離され得る。

式（Ｉａ）又は特に式（Ｉａ’）の生成物のエナンチオマーを調製するために、 式（［１）の生成物、特に式（■”）及び（■”°）の生成物、又はこれらの前 駆体のラセミ混合物を分割することも可能である。

式（ｎ）の出発化合物を下式のニトリルからニトリルの還元によって調製する。

但し、ｍ、Ｅ、及びＡｒ“は先に定義したとおりである。

Ｒが水素である式（ｎ）の化合物を調製するために、式（■）の出発のニトリル をエタノールのようなアルカノール中においてラネーニッケルのような触媒の存 在下で水素化し、遊離の１級アミンを従来の方法で単離し得る。

Ｒがメチル基である式（ｎ）の化合物を調製することを望む場合は、上述のよう なニトリル（■）の水素化によって得られる遊離のアミンを、クロロホルメート 、例えば式Ｃｌ−Ｃ０−０Ｒのクロロホルメート（Ｒ□はｃ、−ｃ６−アルキル である）と処理し、下式のカルバメートを得る。

これを次に、還元剤、例えば水素化アルミニウムナトリウム若しくは水素化アル ミニウムリチウムのような金属水素化物との反応、又はボランジメチルスルフィ ドのようなボロンヒドリドとの反応のような公知の方法によって還元される。還 元は、エーテル、トルエン若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温か ら６０℃の温度で行われる。生じた下式のアミンは、通常の方法で単離される。

Ｒが水素以外の基である化合物（ＩＶ）調製するために、下式の化合物を、 但し、ｍ、Ｅ、Ａｒ’　、Ｔ及び２は先に定義したとおりである。

還流点に加熱されたテトラヒドロフランのような不活性溶媒中において強塩基、 例えば水素化ナトリウムのような金属水素化物の存在下でハロゲン化アルキルと 処理することが可能である。

式（■）のニトリルは、下式のニトリルから調製される。

Ａ　ｒ　’　ＣＨ２ＣＮ　（ＸＩ　） このものは、下式の化合物とのアルキル化で、所望の化合物（■）を与える。

Ｅ−（ＣＨ２）　、−Ｇ　（■） 但し、ｍ及びＥは先に定義したとおりであり、Ｇはハロゲン原子、例えば臭素原 子、又は保護されたヒドロキシル基である。

Ｅがテトラヒドロビラン−２−イルオキシ基である式（■）のニトリルは、テト ラヒドロビラン−２−イルオキシ（ＴＨＰ−０−）誘導体から合成される。この 誘導体は、式Ｂ　ｒ　（ＣＨ２）　、ＯＨ（ｍは先に定義したとおりである。） のアルカノールとジヒドロビランとを反応し、下記の化合物を得ることによって 得られる。

この誘導体は次に、下式の中間体を調製するために、アルカリ金属ハライドの存 在下でアセトニトリル誘導体（ＸＩ）に加Ｅが下記の基である式（■）のニトリ ルは、但し、Ｊは先に定義したとおりである。

下式のニトリル誘導体を、 ナトリウムアミドの存在下において、トルエンのような溶媒中、３０から８０℃ の温度で、下式の塩素化誘導体に加える公知の方法によって合成される。

塩素化誘導体は、塩化チオニルのような塩素化剤を下式のヒドロキシル化誘導体 と反応することによって調製される。

このヒドロキシル化誘導体は、それ自身下式のアミンから調製される。

但し、Ｘ１＝ＯＨの場合、ヒドロキシル基は任意に、通常の方法によって〇−保 護基で保護されている。

このアミンは、ｍ＝２のときエチレンオキシドと反応され、ｍ＝３のときは、３ −ハロゲノプロパツールと反応される。

本発明に従った化合物（Ｉ）の調製の別法は、下式の３級但し、Ｊ及びＱは（Ｉ ）に対して先に定義したとおりである。

メタンスルホネート化合物（Ｖｌ）と反応し、直接に４級アンモニウム化合物（ Ｉ）を得ることである。この場合、Ａｏは、メタンスルホネートアニオンである 。この反応は、当業者に周知の従来法によって行われる。この方法で得られるメ タンスルホネートアニオンは、次に先に示したイオン交換樹脂を用いて、上記Ａ ｅから選択される他のアニオン、例えばクロライドアニオンで任意に交換され得 る。

式（■）及び（■゛）のアミンは、文献で公知である。これらの調製法は、特許 ＧＢ１０６０Ｚ６０に開示されている。

本発明に従った化合物は、生物学的及び薬学的試験にかけられる。

したがって、本発明の化合物は、サブスタンスＰのレセプターに対してサブスタ ンスＰの結合を拮抗し、これらはラットの皮質で行われた試験では０．１から８ ００ｎＭのＫｉを有し、リンパ芽球細胞系ＩＭ９で行われた試験では０．０１か ら３０ｎＭのＫｉを有していた。

本発明の化合物は低毒性であり、特にこれらの急性毒性は薬としてのこれらの使 用に適合している。このような使用に対して、式（Ｉ）の化合物の有効量が動物 に投与される。

本発明の化合物は、一般に供与量単位で投与される。前記投与量単位は、好まし くは活性成分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として製剤化される。

従って、他の特徴に従って本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有す る薬学的組成物に関する。

上記式（Ｉ）の化合物は、処置される動物の１キログラム体重当たり０．０１か ら１００■の日用量、好ましくは０゜１から５０ｍｇ／ｋｇの日用量で使用され 得る。人では、投与量は、処置される対象の歳又は処置のタイプ、即ち予防若し くは治療に依存して１日当たり好ましくは０．５から４００θ■、好ましくは２ ．５から１０００ｍｇまで変化する。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、若しくは直腸投与において、 活性成分は、従来の薬学的担体と混合され、投与の単位形態で動物及び人に投与 され得る。投与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、 及び経口で摂取される溶液若しくは懸濁液の形態での投与のような経口形態、皮 下及び舌下錠形態での投与、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内若しくは眼内形態で の投与、並びに直腸形態での投与が含まれる。

錠剤の形態での固体組成物が調製されるとき、活性成分は、ゼラチン、澱粉、ラ クトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等と混合される。

錠剤は、蔗糖若しくは他の適切な物質でコートされ得るか、又はこれらは活性が 持続若しくは延長されるように、及び予め決められた量の活性成分が連続的に放 出されるように処理され得る。

ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合 物を軟質若しくは硬質ゼラチンカプセルに注入することによって得られる。

シロッ゛プ若しくはエリキシールの形態での製剤には、活性成分が、甘味料であ って好ましくはカロリーのないもの、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピ ルパラベン、香料並びに適切な着色剤と共に含有され得る。

水分散性の顆粒若しくは粉末は、分散剤若しくは湿潤剤、又はポリビニルピロリ ドンのような懸濁剤と、更には甘味料若しくは味覚矯正剤と混合された活性成分 を含有する。

直腸投与に対しては、座薬が使用される。これは、直腸の温度で融ける結合剤、 例えばカカオバター若しくはポリエチレングリコールで調製される。

非経口的、即ち鼻腔内投与若しくは課内投与に対しては、懸濁水溶液、等張車塩 水若しくは無菌で注射可能な溶液が使用され、これらは薬学的に適合した分散剤 及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコールを含有する。

吸入による投与に対しては、エアロゾルが使用され、これには例えば、ソルビタ ントリオレート若しくはオレイン酸、更にはトリクロロフルオロメタン、ジクロ ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン若しくは任意の他の薬学的に 適合した噴射剤ガスを含有する。

活性成分はまた、適切であれば１以上の担体若しくは添加剤と共にマイクロカプ セルとしても製剤化され得る。

活性成分はまた、サイクロデキストリン、例えばα−１β−若しくはγ−サイク ロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン又はメチ ル−β−サイクロデキストリンとの複合剤の形態でも存在し得る。

上述した組成物は、他の活性剤、例えば気管支拡張剤、鎮咳剤若しくは抗ヒスタ ミン剤のようなものも含有し得る。

それぞれの供与量単位では、式（Ｉ）の活性成分は、予想される日用量に適した 量で存在する。一般に、各々の供与量単位は供与量及び目的の投与のタイプ、例 えば錠剤、ゼラチンカプセル等、セシエイ、アンプル等及びドロップに従って適 切に調節される。この結果、このような供与量単位にはＯ１５から１０００■に 活性成分、好ましくは２．５から２５０■の活性成分が含有され、−日に１から ４回投与される。

本発明の他の特徴に従って、本発明は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ に関連した生理学的疾患、例えば特に中枢神経系の疾患、神経変性疾患、呼吸器 疾患、炎症性疾患、消化器系の疾患、心疾患、痛み及び偏頭痛の治療のための薬 剤を調製するために式（Ｉ）の生成物を使用することに関する。本発明にはまた 、上述の投与量で摘記愁訴を治療する方法も含まれる。

式（Ｉ　ａ）の中間体化合物は、本発明の説明で与えられた方法及び特許出願Ｅ Ｐ−Ａ−４２８４３４及びＥＰ−Ａ−０４７４５６１に従った方法で調製される 。アミン官能基を有する合成中間体の保護は、公知の方法、例えばＥＰ−Ａ−５ １２９０１に従って行われる。

光学的に純粋な化合物（Ｉ　ａ）も、特許出願ＥＰ−Ａ−４２８４３４及びＥＰ −Ａ−０４７４５６１に開示された方法で得られる。

Ｊが下式である式（Ｉ　ａ）の化合物、但し、Ａｒは先に定義したとおりであり 、Ｘはゼロであり、ｘｌは水素である； 特に（Ｉａ’）の化合物はまた、それ自信強力なサブスタンスＰ拮抗剤であり、 特に（Ｉ’　ｂ）は、ラットの皮質及びリンパ芽球細胞系ＩＭ９でそれぞれ行わ れた試験でそのＫｉが０．３から０．６ｎＭであった。

ＩＨ核磁気共鳴スペクトルは２００ＭＨｚで測定された。

１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルは５０ＭＨｚで測定された。化学シフトは、ｐｐｍ で表わした。

融点、ｍ、ｐ、はｋｏｆｆｌｅｒの加熱台で測定した。

（ａ）又は（ｅ）は、置換基Ｑのアキシャル位又は二カドリアル位を表わす。

以下の例は本発明を例示するが、制限を示すものではない。

〔発明を実施するための最良の形態〕

Ａ、アミノアルコール 調製■ （ａ）　α−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）−２−（３，４−ジク ロロベンゼン）アセトニトリル１６．５ｇの水素化ナトリウムの８０％油中分散 物を２００−の乾燥テトラヒドロフランに懸濁した。１００ｇの３゜４−ジクロ ロフェニルアセトニトリルの５００１ｎｔテトラヒドロフラン溶液を２０℃で３ ０分かけて滴下し、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を一２０ ℃に冷却し、１１８ｇの１−ブロモ−２−テトラヒドロピラニルオキシエタンの １００がテトラヒドロフラン溶液を加え、混合物を室温まで戻し、２時間後、５ ０グラムの塩化アンモニウムの３１水溶液を加えた。１．５／のエーテルで抽出 を行い、抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、デカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し 、真空下に濃縮した。次に残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び酢酸エチル（９５１５ｖ／ｖ ）を溶出液に用いシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物の両 分を真空下に濃縮し、１１８ｇのオイルを得た。

（ｂ）２−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）−２−（３，４−ジクロ ロベンゼン）エタンアミン１１８ｇの先に得られたニトリルを７００ｖｔの無水 エタノールに溶解した。３００−の濃アンモニア水溶液を加え、この後、ラネー ニッケル（出発のニトリルの量の１０％）を窒素を流しながら加えた。次に水素 雰囲気下、室温常圧で水素化を行った。

１６／が４時間で吸収された。触媒をセライトで濾去し、濾液を真空下に濃縮し 、残渣を飽和ＮａＣ１に取った。エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、 １１２ｇのオイルを得た。

（ｃ）２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジクロロベンゼン）エタ ンアミン ８１ｇの（ｂ）に従って先に得られた生成物を３８−のメタノールに溶解した。

８０　ｒｎｌの塩酸で飽和されたエチルエーテル溶液を、温度を２０から２５℃ に維持して加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣を ２５０−の水に溶解し、エチルエーテルで２回洗浄し、Ｎ　ａ　ＯＨ溶液でアル カリ性にし、ＣＨＣｌ　で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、抽出物を真空下 に濃縮乾固し、残渣を８００−のイソプロピルエーテルに取り、不溶物をセライ トで濾去し、濾液を真空下に約３００　ｍｌまで濃縮し、濾液にアミノアルコー ルの結晶を生じさせ、混合物を一夜撹拌した。結晶を濾去し、イソプロピルエー テル、次いでｎ−へブタンで洗浄し、３０．２グラムの所望の生成物を得た。Ｍ 、ｐ、＝９０〜９１℃。

（ｄ）２−　（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジクロロベンゼン）エ タンアミン（＋） ４４．７ｇの上記ステップ（Ｃ）に従って得られた生成物の３００　ｍｌメタノ ール溶液を、沸騰した２９ｇのＤ　（−）　−酒石酸の８００　ｔｈｅメタノー ル溶液に加えた。混合物を室温まで戻し、４時間撹拌した。生成物を濾去し、エ タノール、次いでエーテルで洗浄し、３４．１ｇの酒石酸塩を得た。これを１． ７５／のメタノールから再結晶し、２６．６ｇの酒石酸塩を得た。

［α］　２５＝−４，２°　（ｃ＝１．Ｈ２Ｏ中）この酒石酸塩を１２０　ｍｌ の水にとり、ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、抽出 物をＭｇ５ｏ４で乾燥し、真空下に濃縮乾固した。残渣を少量のイソプロピルエ ーテルに取り、ｎ−ペンタンを加え、混合物を濾過し、１５．４ｇの所望の生成 物を得た。Ｍ、ｐ、＝７９〜８０℃。

［ａ］　２５＝＋９．４°　（ｃ＝１．ＣＨ３０Ｈ中）（ｅ）Ｎ−メチル−２− （２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジクロロベンゼン）エタンアミン（ ＋）塩酸塩（ｅｌ）Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジクロロフェニル） ブチル］カルバミン酸エチル１５ｇの前記ステップ（ｄ）に従って得られた生成 物を２００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。９．９−のトリエチルアミンを加え た。混合物を０℃に冷却し、６．３−のクロロ蟻酸エチルの３０１ｎｔＣＨ２Ｃ １２溶液をこの温度で滴下した。１５分後、混合物を水、希ＨＣＩ溶液、次いで 飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを真空下に 濃縮乾固し、オイルの形態で２０ｇの生成物を得た。

（ｅ２）エトキシカルボニル基のメチル基への還元前記のステップ（ｅｌ）で得 られた２０ｇの生成物の１５〇−無水ＴＨＦ溶液を、５．１ｇの水素化アルミニ ウムリチウムの６〇−無水ＴＨＦ溶液に加えた。混合物を１時間還流した。これ を２０＋ｎＺの水で加水分解し、無機物を濾去し、濾液を真空下に濃縮乾固した 。得られたオイルを１００ｖｔのアセトンに溶解した。塩酸を飽和したエチルエ ーテルをｐＨ＝ｌまで加え、この後、エチルエーテルを懸濁物が生じるまで加え た。混合物を１時間撹拌し、結晶を濾去して少量のアセトン、次いでエチルエー テルで洗浄し、ｌ１ｇのＮ−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３ ，４−ジクロロベンゼン）エタンアミン塩酸塩を得た。Ｍ、ｐ、＝１２９℃。

［α］　２５＝＋８．４°　（ｃ＝１．ＣＨ３０Ｈ中）（ｆ）Ｎ−メチル−２− （２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジクロロベンゼン）エタンアミン（ −）　塩酸塩Ｌ（＋）−酒石酸から出発し、上記の手順に従って（−）エナンチ オマーを得た。Ｍ、ｐ、＝１２９℃。

［α］　２０＝　８．４°　（ｃ　＝　１　、　ＣＨ２ＯＨ中）Ｂ、フェニル酢 酸 調製Ｉｆ、１．３−イソプロポキシフェニル酢酸３−イソプロポキシフェニル酢 酸は文献で公知ではないが、アルコキシフェニル酢酸を調製する周知の方法で調 製しうる。

（ａ）３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル１００６エタノール４００　ｔｎｅの ３−ヒドロキシフェニル酢酸５５ｇ溶液を、数滴の濃Ｈ２ｓ０４の存在下で一夜 還流した。

これを真空下に蒸発乾固し、残渣をエチルエーテルに取り、水、次いで飽和Ｎ　 ａ　ＨＣＯ３水溶液で洗浄した。Ｍｇ５０４で乾燥し、エバボレートした後、５ ８ｇのオイルを得た。

（ｂ）３−イソプロピルフェニル酢酸エチル５８ｇ（７）先に得られた生成物、 ８８ｇのに２ｃｏ３及び１０８ｇ（７）２−Ｅｌ−ドブＯハ：ｚ（ＩＦ）３００ ｍｔＤＭＦ溶液を８０〜１００℃で８時間加熱した。ＤＭＦを真空下にエバボレ ートして除き、残渣を酢酸エチルに取り、１０％のに２ｃｏ３水溶液で洗浄した 。ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバボレートした後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液と して用い、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。これにより６１ｇのオ イルを得た。

（ｃ）３−イソプロポキシフェニル酢酸３１ｇの先に得られた生成物及び２０ｇ のＮａＯＨの４００ｖＩエタノール溶液を、２時間還流した。これを蒸発乾固し 、残渣を水に取り、濃ＨＣＩで酸性にした。エチルエーテルで抽出を行い、抽出 物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮乾固して２７ｇの所望の酸 を得た。Ｍ、ｐ、＝３３〜３５℃。

調製■、２．（３−イソプロポキシフェニル）ヒドロキシ酢酸 （ａ）３−イソプロポキシベンズアルデヒド５０ｇの３−ヒドロキシベンズアル デヒドを窒素下で２５０−のＤＭＦに溶解した。６０ｇのに２Ｃ０３次いで６０ ｔｌの２−ヨードプロパンを加え、反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、２． ５１の水にあけた。エチルエーテルで抽出を行い、エーテル層を希ＮａＯＨ溶液 で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して５３．５ｇのオイルを得た。

（ｂ）（３−イソプロポキシフェニル）ヒドロキシアセトニトリル ０．７２ｇの亜硫酸水素ナトリウムを、先に調製した１ｇの生成物の３　ｔｈｅ 懸濁水溶液に加えた。混合物を室温で１８時間放置し、次いで０．８５ｇのＫＣ Ｎの２−水溶液を加え、反応混合物を３０分撹拌した。エチルエーテルで抽出を 行い、抽出物を水で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、真空下に濃縮して １．２ｇの所望の化合物をオイルの形で得た。

（ｃ）（３−イソプロポキシフェニル）ヒドロキシ酢酸１．１ｍｌの水中の先に 得られたＩｇの生成物及び１．１ｄの濃ＨＣＩの混合物を１時間還流した。この 溶液を冷却し、エチルエーテルで抽出し、エーテル層を水で洗浄し、希ＮａＯＨ 溶液で抽出した。水層をＭＣＩで酸性にし、次いでエチルエーテルで抽出し、抽 出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。この酸をイソプロピルエーテル ／ペンタン混合物（５０１５０）から結晶化し、０．４２ｇの所望の生成物を得 た。Ｍ、ｐ、＝９４℃。

Ｃ，アシル誘導体及びスルホニルオキシ誘導体調製■ １、酸を経るアシル化 ２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル”）　−Ｎ− （３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド ６．０５ｍＺのトリエチルアミン、次いでＥＰ−Ａ−４７４５６１に従って調製 した５、０５ｇのＮ−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４− ジクロロベンゼン）エタンアミン、及び７．０８ｇのＢＯＰを、２．８ｇの３− イソプロポキシフェニル酢酸の５０−〇Ｈ２ＣＩ２溶液に加えた。４時間室温で 撹拌した後、混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水、希ＮａＯ Ｈ溶液、飽和ＮａＣ１溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過 し、真空下に濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＡＣＯＥｔ（９６／４　ｖ／ｖ）を 溶出液として用いシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物の両 分を濃縮し、７．０ｇの所望のアシル化された化合物を得た。

２、酸塩化物を経るアセチル化 ２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチ ルチオフェン−２−カルボキサミド８．４−のトリエチルアミンを、先の調製Ｉ 　（ｅ）に従って得られた８、１ｇの生成物の１２０−塩化メチレン溶液に加え た。混合物を０℃に冷却し、２．９７ｇの２−チオフェンカルボン酸の３５ｍ（ 塩化メチレン溶液を滴下した。１５分後、混合物を水、希ＭＣＩ溶液、次いでＮ 　ａ　ＨＣＯ３溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に 濃縮乾固して、９．０ｇの固体を得た。このものをエチルエーテルに取り、濾去 した。Ｍ、ｐ、＝ｌＱ７〜１０８℃。

調製■ １、Ｎ−［４−（２−メタンスルホニルオキシ）−２−（３。

４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルー３−イソプロオボキシフェニル アセトアミド 調製ｌ１１１．に従って先に調製した生成物１１．７ｇを、６゜・６８ｇのトリ エチルアミンの存在下で、１００−のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで６．９４ｇ のメタンスルホニルクロリドを滴下した。反応混合物を室温で一夜放雪し、真空 下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し た。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残 渣のオイルをＣＨ２Ｃｌ。／ＣＨ３０Ｈ（９９／３　ｖ／ｖ）を溶出液に使用し 、シリカゲルで濃縮し、純粋な生成物の両分を濃縮し、１１．０４ｇの所望のメ シレートを得た。

２、Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−メタンスルホニルオキシ’）−２−（３，４ −ジクロロフェニル）ブチルコチオフェン−２−カルボキサミド（−） ４　、８　ｍｌのトリエチルアミンを、先の調製［１２，に従って得られた生成 物１０．７１ｇの１２０ＩＩ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。この混合物を０℃に 冷却し、２　、７　ｍｅのメタンスルホニルクロリドを滴下した。１５分後、混 合物を水で２回、飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過し、真空下に濃縮乾固して発砲体を得た。

Ｄ、アミン誘導体 調製Ｖ １、Ｎ−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルー３−イソプロポキシフェニルアセトアミド 塩酸塩調製ＩＶ１．に従って得られた化合物２ｇ及び４−フェニルピペリジン１ ．４１ｇを１０　ｔｎｔのＤＭＦに溶解し、反応混合物を７０℃で３時間加熱し た。溶液を真空下に濃縮した。残渣をＡｃ０Ｅｔに取り、水及び飽和ＮａＣ１溶 液で順次洗浄し、有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に 濃縮した。残渣をＣＨＣ１／ＣＨ３０Ｈ（９９／３Ｖ　／　Ｖ　）を溶出液に使 用し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物の画分を真空下 に濃縮し、次いでこれによって得られたオイルの形態の塩基をエチル二一テルに 溶解し、塩基の塩酸塩を調製するために塩化水素ガスをこの溶液にバブリングし た。０．２７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ＋　ｐ、＝８９〜９１℃。

２、Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２− （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキ サミド（−）先の調製ＩＶ２．に従って得られた生成物１２．１２ｇ及び４−ヒ ドロキシ−４−フェニルピペリジン１１．８ｇを３０−のＤＭＦに溶解し、７０ ℃で１時間半加熱した。溶液を３０−の氷水にあけ、沈殿を濾過し、乾燥した。

得られた沈殿をＣＨＣ１／　ＣＨ３０Ｈ（９０／　１０　ｖ　／　ｖ）を溶出液 に使用し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物の両分を 真空下に濃縮し、次いで残渣をエーテルから再結晶した。Ｍ、ｐ、＝１２０〜１ ２１’Ｃ０塩酸を飽和させたエチルエーテル溶液をｐＨ＝１まで加えて、塩酸塩 をアセトン中で調製した。沈殿を濾去し、乾燥した。

［α］　２０＝　５１．０　（ｃ＝１．　ＣＨａＯＨ）３、Ｎ−［４−（４−ヒ ドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェ ニル）ブチル］−Ｎ−メチルー４−フルオロ−１−ナフチルアミド塩酸塩１．５ ｇのＮ−メチル−Ｎ−［４−（４−メタンスルホニルオキシ）−２−（３，４− ジクロロフェニル）ブチル］−４−フルオロー１−ナフチルアミド及び１．２８ ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを８１１ＩｔのＤＭＦ中において ８０〜９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで戻し、次いで水にあけ、 酢酸エチルで抽出を行い、有機層を水及び飽和ＮａＣ１で順次洗浄した。次に有 機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣のオイルをＣＨ２ Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ（９８／２　ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカゲルＨのク ロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物の両分の塩酸塩を調製し、次いでア セトン及び酢酸エチルの混合物から再結晶し、２．１ｇの所望の生成物を得た。

Ｍ。

ｐ、＝１８０℃。

４、Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルー３−エトキシ−１−フェニルアセトアミド 塩酸塩２　ｄのトリエチルアミン、次いで２．２ｇのＢＯＰを、２ｇのＮ−（４ −ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（３゜４−ジクロロフェニル）−Ｎ− メチルブチルアミン及び０゜８ｇの３−エトキシフェニル酢酸の４Ｏ−ＣＨ２Ｃ １２溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間放置し、次いで真空下に濃縮した 。残渣を酢酸エチルに取り、水、希ＮａＯＨ溶液、及び飽和ＮａＣ１溶液で順次 洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をＣ Ｈ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ（１００＋１．７　ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカ ゲルのクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物の画分の塩酸塩を調製し、 １．６５ｇの所望の塩酸塩を得た。

Ｍ、ｐ、＝１３０℃。

５、Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジメトキシフェニルアセトアミド 塩酸塩所望の生成物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９１． 　３２゜２３、　２６６３−２６６６に従って調製される３、５−ジメトキシフ ェニル酢酸を使用し、調製Ｖ４．に従って、先の手順で行うことにより得られる 。Ｍ、ｐ、＝１５０℃。

以下の表Ａに挙げである本発明に従った化合物（Ｉ）の非４級の前駆体である式 （Ｉ　ａ）の化合物は、上述した調製を用いて合成した。

表Ａ 例１（化合物１） ＥＰ−Ａ−４２８４３４に従って、先に示したように調製された２ｇのＮ−［４ −（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル） ブチル］−４−フルオロー１−ナフチルアミドを２０−のヨウ化メチルに溶解し た。この溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣をＣＨＣ １／ＣＨ３０Ｈ（９７／３　ｖ／ｖ）次いでＣＨＣ１／ＣＨ３０Ｈ（９５１５ｖ ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。最初に溶 出された化合物は、ピペリジンの窒素上の１位のメチルがアキシャル位にあるも のに対応する。この対応する両分を真空下に濃縮し、１．３ｇの１−［３−（３ ，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロ−１−ナフトイルアミノ）ブチ ル］−４−ベンジル−Ｎ　（ａ）−メチル−１−ピペリジニウムアイオダイドを 得た。Ｍ、ｐ、＝１２０〜１２２℃。

’ＨＮＭＲニアＨ１，３から２．４　（２ＣＨ２及びＣＨＮピペリジンＣＦ３Ｉ ）；１４Ｈ２，４５から３．９　（２ＣＨＮピペリジン、ＣＨＡｒ、Ｎｏ−ＣＨ Ｎｅ−ＣＨ２、ＣＨＡｒ’　、ＮＨＣＨ２）：　１４Ｈ７から８．２（全て芳香 族Ｈ）；ＩＨ８，５（ＮＨ）；ＤＭＳＯ２，４９゜例２（化合物２） ピペリジンの窒素上の１位のメチル基が二カドリアル位にある１−［３−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロ−１−ナフトイルアミノ）ブチル ］−４−ベンジル−Ｎ　（ｅ）−メチル−１−ピペリジニウムアイオダイド０゜ ３ｇを、例１で先に説明した手順に従い、第２の溶出画分を集めることによって 得た。Ｍ、ｐ、＝１２０〜１２２℃。

ＩＨＮＭＲニアＨ１，３から２．４　（２ＣＨ２及びＣＨＮピペリジンＣＨ２７ ？）；１４Ｈ２，４５から４（２ＣＨ２Ｎピペリジン、ＣＨ２Ａ　ｒ　、Ｎｅ− ＣＨ３、Ｎｅ−ＣＨ２、ＣＨＡｒ’　、ＣＨ２ＮＨ）；　１４Ｈ７から８．３（ 全て芳香族Ｈ）；ＩＨ８，６（ＮＨ）；ＤＭＳＯ２，４９゜例３（化合物３） １−［３−（３，４−ジクロロフェニル’）−４−（Ｎ−メチル−３−エトキシ フェニル−１−アセトアミド）ブチル］−４−ベンジル−Ｎ　（ａ）−メチル− １−ピペリジニウムアイオダイドを、Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１ −イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルー３−エト キシ−１−フェニルアセトアミドを出発物質に用い、例１の手順に従って調製し た。Ｍ、ｐ、＝９０’Ｃ０例４　（化合物４） １−　［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−３−エトキシ フェニル−１−アセトアミド）ブチル］−４−ベンジル−Ｎ　（ｅ）−メチル− １−ピペリジニウムアイオダイドを、Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１ −イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルー３−エト キシ−１−フェニルアセトアミドを出発物質に用い、例２の手順に従って調製し た。Ｍ−ｐ、＝１０５℃。

例５（化合物５） 例３　（化合物３）に従って得られた１ｇのアイオダイドを９５°のエタノール ５　ｔｎｔに溶解した。４ｏ−のＤｕｏ　ｌ　ｉ　ｔｅ　Ａ３７５°樹脂を塩素 型の状態にし、先に調製した溶液をこのカラムで溶出し、次いでこのカラムを９ ５６のエタノールで洗浄した。溶出物を真空下に濃縮し、残渣をエーテルに取っ た。混合物を濾過し、０．６９ｇの１−　［３−（３゜４−ジクロロフェニル） −４−（Ｎ−メチル−３−エトキシフェニル−１−アセトアミド）ブチル］−４ −ベンジル−Ｎ（ａ）−メチル−１−ピペリジニウムクロライドを得た。Ｍ。

ｐ、＝ｉｏｓ℃。

例６（化合物６） 先の例１の手順に従い、ヨウ化メチルでアルキル化することによってＮ−［４− （４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジク ロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（−）で あって調製Ｖ２．に従って先に説明したもののピペリジニウムアイオダイドを調 製した。メチルがピペリジンの窒素上でアキシャル位にある化合物、即ちｌ−［ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−２−チェノイルアミノ ）ブチル］−４−ヒドロキシー４−フェニル−Ｎ　（ａ）　−メチル−１−ピペ リジニウム（−）アイオダイドが最初に溶出した。Ｍ、ｐ、＝１５０℃。

例７（化合物７） ピペリジンの窒素上の１位のメチル基がエカトリアル位にある１−［３−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−２−チェノイルアミノ）ブチル］ −４−ヒドロキシー４−フェニル−Ｎ　（ｅ）−メチル−１−ピペリジニウム（ −）アイオダイドは、例６の手順に従い、２番目に溶出される化合物を集めるこ とによって得られた。Ｍ、ｐ、＝１３０℃ 例８（化合物８） 調製Ｖ１．に従って合成された１、１ｇのＮ−［４−（４−フェニルピペリジン −１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルー３− イソプロボキシフ工二ルアセトアミドを、例１の手順に従って１０ｍ１のヨウ化 メチルと反応することにより１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ Ｎ−メチル−３−イソプロポキシフェニルアセチルアミノ）ブチル］−４−フェ ニル−Ｎ　（ａ）−メチル−１−ピペリジニウムアイオダイドを０．５３ｇ得た 。

Ｍ、ｐ、＝１０５〜１０７℃。

例９（化合物９） １−［３−（３，４−ジクロロフェニル）　−４−（Ｎ−メチル−３−イソプロ ポキシフェニルアセチルアミノ）ブチル］−４−フェニル−Ｎ（ｅ）−メチル− １−ピペリジニウムアイオダイドを、例８の手順に従い、クロマトグラフィーで 溶出される第２の両分を集めることによって得た。Ｍ、ｐ。

＝１１２〜１１４℃。

例１０（化合物１０） Ａ）２５＋ｎｅのＡｃ０Ｅｔ中のジｔｅｒ　ｔ−ブチルジカーボネート６ｇを、 調製１　（ｃ）に従って得られた５、　８５ｇの２−（２−ヒドロキシエチル） −２−（３，４−ジクロロベンゼン）エタンアミンの１５０ｍｔＡｃＯＥｔ溶液 に加え、混合物を室温で２０分放置し、次いで３０分還流した。これを真空下に 濃縮し、８．３　ｓｇのＮ−［４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジクロロフェニ ル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

Ｂ）４−のトリエチルアミン及び２．１４−のメシルクロライドを、８．３　ｓ ｇの先に得られたカルバメートの１００ｆｆＩ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に一２０℃で 加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで抽出した 。

エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して９．８７ｇのＮ− ［４−メタンスルホニルオキシ−２−（３゜４−ジクロロフェニル）ブチル］カ ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

Ｃ）９．８７ｇの先に調製したメシレート及び８．０５ｇの４−フェニルピペリ ジンを２０−のＤＭＦに溶解し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。１００ −の水を加え、Ａｃ０Ｅｔで抽出を行った。有機層をデカントし、次に順次Ｎａ ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して１１．８ｇのＮ−［４−（４−フ ェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］カ ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

Ｄ）ｉ　１．８ｇの先に調製した生成物の３０＋ｎｔ無水ＴＨＦ溶液を、２．９ ｇの水素化アルミニウムリチウムの４０１！ｌｅ無水ＴＨＦ懸濁液に加え、反応 混合物を２時間還流した。

これを１５ａ＋ｔの水を加えて加水分解し、無機物を濾去し、濾液を真空下に濃 縮した。残渣を２０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２及びＨＣｔを飽和した１ｉｔｒｅのジエ チルエーテル溶液に取り、次に混合物を真空下に濃縮して６．７ｇのＮ−［４− （４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブ チル］−Ｎ−メチルアミンを得た。これをアセトンから結晶化した。

Ｅ）３．１７−のトリエチルアミン、調製１１２−　に従って得られる１、４０ ｇの（３−イソプロポキシフェニル）ヒドロキシ酢酸及び３．１４ＨのＢＯＰを 順次、３ｇの先に調製したアミンの６０ｔＩｌＣＨ２Ｃ１２溶液に加えた。反応 混合物を室温で１時間撹拌し、水及びＮ　ａ　ＨＣＯａ溶液で順次洗浄した。有 機層をデカントし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を 、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ（９７／　３　ｖ　／　ｖ　）を溶出液に使用し、 シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物の両分を濃縮し、油状 の残渣を得た。これにＨＣＩを飽和させたジエチルエーテル溶液を加え、２ｇの Ｎ−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフ ェニル）ブチル］−Ｎ−メチルーα−ヒドロキシフェニルアセトアミドニ塩酸塩 を得た。

Ｆ）ヨウ化メチルを、先の例と同様の条件下で先に調製したアセトアミドと反応 し、１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−α−ヒドロ キシフェニルアセトアミド）ブチル］−４−フェニル−Ｎ　（ａ）−メチル−１ −ピペリジニウムアイオダイドを得た。Ｍ、ｐ、＝１３０℃。

例１１　（化合物１１） １−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ベンジル　Ｎ−メチルカルバ メート）ペンチル］−４−フェニルー４−アセチルアミノ−Ｎ　（ａ、ｅ）−メ チル−１−ピペリジニウムアイオダイドは、ヨウ化メチルとＮ−メチル−Ｎ−［ ５−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３， ４−ジクロロフェニル）ペンチル］−Ｎ−力ルバミン酸ベンジルとを、先の例と 同様の条件下で反応することによって得られる。Ｍ＋ｐ、＝１３３℃。

以下の表■及び表Ｈに示された１２から３６の化合物を、先の調製及び上記の例 １から１１に手順の従って調製した。

表１ 表　工　（続き１） 表　工　（続き２） （２）不天炭素の絶対配置及びＣ＝１％ＣＨ３０１（中、２５℃での１におけろ ａ、。

表■ 表　■　（続き１） 表　■　（続き２） （１）１換基Ｑの配ｔ：（ａ）＝７キシヤＪし、（ｅ）＝エカト１ノアル。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５　 ＡＣＤ ＣＪ Ｃ０７Ｄ　２１１／１４　９１６５−４Ｃ２１１１５４９１６５−４Ｃ ２１１１５８９１６５−４Ｃ ４０１１０６２０９７６０２−４Ｃ ４０９１０６２１１７６０２−４Ｃ （７２）発明者　ヴアン・プルツク、ディプイエフランス国、３４５７０　ミュ ルビエール・し・モンペリエー、アブニュー・ドユ・シャン・デ・ムーラン　３ ６７ Ｉ （７２）発明者　ブルリエール、ジャン　−　クロードフラシス国、３４０９０ 　モンペリエー、リュ・アントワーヌーローラン・シュシュー

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．下式の４級アンモニウム塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、 −Ｊは、 ＊−以下の基であるか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 ・Ａｒは、フェニル基であって、無置換であるか、又は水素、ハロゲン原子、ヒ ドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル及びトリフルオロ メチルから選択される置換基で１置換若しくは多置換されているものであり、前 記置換基は、同一でも異なっていてもよい；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基；ピ リジル基；又はチエニル基である； ・Ｘは水素である； ・Ｘ′は水素、若しくは以下のＸ′′と結合し、炭素−炭素結合を形成するか、 さもなければＸとＸ′が一緒になり、オキソ基を形成する； ・Ｘ′′は、水素若しくはＸ′と炭素−炭素結合を形成する； ＊−又は以下の基である， ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 ・Ａｒは先に定義したとおりである； ｘは０又は１である；及び Ｘ１は、ｘがゼロの場合のみ水素；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ １−Ｃ４アシロキシ；カルボキシル；Ｃ１−Ｃ４−カルボアルコキシ；シアノ； −ＮＨ−ＣＯ−ＡＩｋ基（ＡｌｋはＣ１−Ｃ６−アルキルである）；メルカプト 基；又はＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基であり、さもなければ、Ｘ１は、これが結 合している炭素原子と、及びピペリジンの隣接炭素原子と二重結合を形成する； −Ｑは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はベンジル基である；−Ａ■は、クロライド 、ブロマイド、アイオダイド、アセテート、メタンスルホネート及びバラトルエ ンスルホネートから選択されるアニオンである；−ｍは２又は３である； −Ａｒ′は、フェニルであって無置換のもの、又は水素、ハロゲン原子、好まし くは塩素若しくはフッ素原子、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及 びＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される置換基で１置換又は多置換されたもので 、前記置換基は同じであるか、又は異なっている；チエニル；ベンゾチエニル； ナフチル；又はＣ１−Ｃ４−アルキルで任意にＮ−置換されたインドリルである ； −Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである；−Ｔは下記から選択される基であ る； ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼Ｗは 酸素又は硫黄原子である； 及び −Ｚは、Ｔが下記の基である場合は水素、Ｍ若しくはＯＭであるか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は、Ｔが下記の基である場合はＭである。 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｍは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；α−ヒドロキシベンジル；アルキルがＣ１−Ｃ３ であるα−ヒドロキシベンジルアルキル或いはフェニルアルキルであり、これら は無置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル 、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで芳香環が１置換或いは多置換 されている；アルキルがＣ１−Ｃ３であるピリジルアルキル；アルキルがＣ１− Ｃ３であるナフチルアルキルであり、これは無置換であるか、又はハロゲン、ト リフルオロメチル、Ｃ １−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシでナフチル 環が置換されている；アルキルがＣ１−Ｃ３であるピリジルチオアルキル；スチ リル；又は置換或いは無置換の単環性、二環性若しくは三環性芳香族基又はヘテ ロ芳香族基である。
2. ２．式（Ｉ）の請求の範囲第１項に記載の化合物であって、Ｚが、無置換、又は 塩素若しくはフッ素及びＣ１−Ｃ４−アルキル若しくはアルコキシから選択され る置換基で置換された、ナフチル、ベンジル、α−ヒドロキシベンジル若しくは フェニルである化合物。
3. ３．式（Ｉ）の請求の範囲第２項に記載の化合物であって、Ｒが、水素又はメチ ルであり、Ａｒ′が、３，４−ジクロロフェニルであり、Ｔが、カルボニルであ り、ｍ、Ｑ、Ｊ及びＡ■が請求の範囲第１項で定義したとおりである化合物。
4. ４．１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−３−イソプ ロポキシフェニルアセチルアミノ）ブチル］−４−フェニル−Ｎ（ａ）−メチル −１−ピペリジニウムアイオダイド
5. ５．１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−３−イソプ ロポキシフェニルアセチルアミノ）ブチル］−４−フェニル−Ｎ（ｅ）−メチル −１−ピペリジニウムアイオダイド
6. ６．１−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−α−ヒドロ キシフェニルアセトアミド）ブチル］−４−フェニル−Ｎ（ａ）−メチル−１− ピペリジニウムアイオダイド
7. ７．式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下式のアルキル化剤を、 Ａ−Ｑ 但し、Ａ及びＱは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して先に定義したとおりである ； 下式のアミン誘導体と反応し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）但し、Ｊ、ｍ、Ａｒ′、Ｒ、Ｔ及び Ｚは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、Ｚがアミン 置換基を含有する場合は、後者はＮ−保護基で保護されていることが理解される ； 反応混合物を、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン若しくはアセトニトリル から選択される溶媒中において、室温と還流点の間の温度で１から数時間加熱し 、従来法で処理した後、及び必要であれば脱保護した後、４級アンモニウム塩（ Ｉ）のアキシャル及びエカトリアル配座異性体の混合物を得、このものを再結晶 又はクロマトグラフィーによって分離することを特徴とする方法。
8. ８．Ｑ、ｍ、Ａｅ、Ａｒ′、Ｒ、Ｔ及びＺが請求の範囲第１項で定義されたとお りであり、Ｊが下記の基である式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 下式のメシレートを、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）但し、ｍ、Ａｒ′、Ｒ、Ｔ及びＺは 請求の範囲第１項で定義したとおりである； 下式の２級アミンと反応し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ａｒ、ｘ及びＸ１は請求の範囲第１項で定義したとおりである； 次いで、生じた生成物（Ｉａ）を、ハロゲン化アルキルＡ−Ｑ（Ａは塩素、臭素 及び沃素から選択され、ＱはＣ１−Ｃ６アルキルである）と反応することによっ てその４級アンモニウム塩に変換し、化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする方法 。
9. ９．式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下式の３級アミンを、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ′）但し、Ｊ及びＱは請求の範囲第 １項で定義したとおりである； 下式の誘導体と反応し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）但し、ｍ、Ａｒ′、Ｒ、Ｔ及びＺは 請求の範囲第１項で定義したとおりである； 式（Ｉ）の化合物（但し、Ａ■はメタンスルホネートである）を得、引き続きこ のアニオンを適切であれば、イオン交換樹脂上で溶出することによってクロライ ドイオンで置換することを可能にすることを特徴とする方法。
10. １０．薬学的組成物であって、少なくとも１つの賦形剤と供に請求の範囲第１項 から第６項の１つに記載の、少なくとも１つの化合物を含有することを特徴とす る組成物。
11. １１．供与量単位の形態での請求の範囲第１０項に記載の薬学的組成物。
12. １２．下式の化合物又はその酸付加塩の１つ。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）但し、ｍ、Ａｒ′、Ｒ、Ｔ及びＺは 請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｊは下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、ｘはゼロであり、Ｘ１は水素であり、Ａｒは請求の範囲第１項で定義した とおりである；である。
13. １３．下式の化合物又はその酸付加塩の１つ。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ′′）但し、Ｊ、ｍ、Ａｒ′及びＲは 請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｔは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚはα− ヒドロキシベンジル基であって、芳香族基が、無置換であるか、又はハロゲン、 トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ４ −アルコキシで１置換若しくは多置換されたものである。
14. １４．下式の請求の範囲第１２項に記載の化合物又はその酸付加塩の１つ。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ′）但し、ｍ、Ａｒ′、Ｒ、Ｔ及びＺ は請求の範囲第１項で定義したとおりである。
15. １５．請求の範囲第１４項に記載の式（Ｉａ′）の化合物の薬学的に許容し得る 酸付加塩。
16. １６．Ｎ−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジク ロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−３−イソプロポキシフェニルアセトアミ ド又はその薬学的に許容し得る塩。
17. １７．Ｎ−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジク ロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−３−イソプロポキシフェニルアセトアミ ド塩酸塩。
18. １８．Ｎ−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジク ロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−α−ヒドロキシフェニルアセトアミド。