CZ285409B6 - Polycyklické aminosloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Polycyklické aminosloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ285409B6
CZ285409B6 CS921329A CS132992A CZ285409B6 CZ 285409 B6 CZ285409 B6 CZ 285409B6 CS 921329 A CS921329 A CS 921329A CS 132992 A CS132992 A CS 132992A CZ 285409 B6 CZ285409 B6 CZ 285409B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
atom
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
CS921329A
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Dr. Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Ing. Proietto
Pierre Ing. Goulaouic
Original Assignee
Elf Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elf Sanofi filed Critical Elf Sanofi
Publication of CS132992A3 publication Critical patent/CS132992A3/cs
Publication of CZ285409B6 publication Critical patent/CZ285409B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sloučeniny vzorce I, kde Y je buď skupina Cy-N nebo Cy-CH.sub.2.n.-N, kde Cy je fenyl, popřípadě substituovaný C.sub.3.n.-C.sub.7.n.cykloalkyl, pyrimidyl nebo pyridyl, nebo skupina X | Ar-/CH.sub.2.n./.sub.x.n.-C, kde Ar je fenyl, popřípadě substituovaný pyridyl nebo thienyl, x je 0 nebo 1, X je vodík, hydroxyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkoxy, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.acyloxy, karboxy, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.karbalkoxy, kyano, N/X.sub.1.n./.sub.2.n., kde X.sub.1 .n.je vodík, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.hydroxyalkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.acyl, nebo -/X.sub.1.n./.sub.2 .n.tvoří s atomem dusíku pyrrolidin, piperidin nebo morfolin, dále S-X.sub.2.n., kde X.sub.2 .n.je vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl, nebo X tvoří s uhlíkem, k němuž je vázán, a se sousedním atomem heterocyklu dvojnou vazbu, m je 2 nebo 3, Ar' je fenyl, popřípadě substituovaný thienyl, benzothienyl, naftyl nebo indolyl, n je 0, 1, 2 nebo ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových polycyklických aminosloučenin, způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro tento způsob a farmaceutických prostředků obsahujících uvedené polycyklické aminosloučeniny jako účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Byly popsány endogenní ligandy pro receptory neurokininů, jakými jsou látka P (SP), neurokinin A (NKA) (S. J. Bailey a kol., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) a neurokinin B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808). Receptoiy neurokininů byly identifikovány v mnohých preparátech a v současnosti se klasifikují do tří typů: NKb NK2 a NK3. Zatímco většina až dosud studených preparátů vykazuje několik typů receptorů, například kyčelník morčete (NKb NK2, NK3), některé z nich mají jen jeden receptor, jako například psí krkavice (NKi) králičí plísníce zbavená endotelu (NK2) a myší vrátnice (NK3) (D. Regoli a kol., trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295, a Pharmacology, 1989, 38, 1 až 15). Přesnější charakterizaci jednotlivých receptorů umožňuje nedávno popsaná syntéza selektivních antigonizujících činidel. /Ser9, Met(O2)n /SP, resp. /Nlelo/NKA4_io, resp. /MePhe7/-NKB takto vykazují selektivitu pro receptory NKb NK2 a NK3 (viz výše citovaný D. Regoli, 1988 a 1989).
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že určité aromatické aminosloučeniny mají zajímavé farmakologické vlastnosti jako antagonizující činidla receptorů neurokininů a jsou zejména vhodné pro léčení patologií látky P a závislého neurokininů.
Předmětem vynálezu jsou polycyklické aminosloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
X 1 /
Y znamená skupinu obecného vzorce Ar-(CH2)X-C,^ ve které
Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo odlišné, nebo pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, x znamená nulu nebo jedničku a
X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -N(X])2, ve které zbytky Xi nezávisle znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, m znamená 2 nebo 3,
Ar' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo póly substituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, výhodné atom chloru nebo atom fluoru, a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo odlišné, nebo naftylovou skupinu, n znamená 0, 1, 2 nebo 3, p znamená 1 nebo 2, přičemž v případě, že p znamená 2, potom n znamená 1 a Q znamená dva atomy vodíku,
Q znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
T znamená skupinu -C- nebo skupinu -CHr-,
II o
q znamená 0 nebo 1 a
Z znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu, zejména atomem chloru nebo atomem fluoru, nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo naftylovou skupinu, která je monosubstituovaná atomem halogenu,
O
II nebo když T znamená skupinu -C-, potom skupina -(CH2)q- Z rovněž znamená benzylovou skupinu, která je substituovaná na -CH- hydroxylovou skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nesubstituovaná nebo substituovaná na aromatickém kruhu atomem halogenu, zejména atomem chloru nebo atomem fluoru, nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nesubstituovaná nebo substituovaná nebo aromatickém kruhu atomem halogenu, zejména atomem chloru nebo atomem fluoru, nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo případně některá z jejich solí s minerálními nebo organickými kyselinami, nebo některá z jejich kvartémích amoniových solí vytvořená s atomem dusíku (b) piperidinu, ve které skupina
znamená skupinu
-2CZ 285409 B6
ve kterém Q' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu a A' znamená anion zvolený z množiny zahrnující chloridový, bromidový, jodidový, acetátový, methansulfonátový a paratoluensulfonátový anion, nebo N-oxidový derivát vytvořený se stejným atomem dusíku, nebo opticky čisté izomery polycyklických sloučenin vzorce I a jejich směsi.
Předmětem vynálezu jsou dále polycyklické aminosloučeniny, které byly definovány výše, ve formě opticky čistých izomerů obecného vzorce Γ r~\ ./CH2>n^Q
YJ10,N-(CH2)m-C -T-(CH2) -Z
I (ch2'p Ar' (I*) ve kterém atom uhlíku označený hvězdičkou má absolutní konfiguraci (+) nebo (-) a Y, m, Ar', n, p, Q, T, q a Z mají výše uvedené významy, nebo některá z jejich solí s minerálními nebo organickými kyselinami nebo některá z jejich kvartémích amoniových solí vytvořená s atomem dusíku (b) piperidinu nebo N-oxidový derivát vytvořený se stejným atomem dusíku.
Předmětem vynálezu jsou také v úvodu definované polycyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo tyto sloučeniny v opticky čisté formě obecného vzorce F /—\ /(CH2)n-^Q
Y (b)N-(CH9) -C I \___/ k 2'm I \ /N -T-(CH9)_-Z
I (CH2)p 2 q Ar'
Y^N-(CH2)m./CH2)n-^Q \ -T-(CH7)-Z (CH2)p 2q
Ar’ (I) (I*)
X 1 /
Y znamená skupinu obecného vzorce Ar-(CH2)X-C, ve kterém Ar, x a X mají výše uvedené významy, a m, Ar', n, p, Q, T, q a Z mají výše uvedené významy, ve formě kvartemí amoniové soli nebo N-oxidového derivátu na dusíku (b), ve kterých skupina
-3CZ 285409 B6 znamená skupinu
nebo skupinu
Ar-(CH2)
ve kterých Q' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu a A' znamená anion zvolený z množiny zahrnující chloridový, bromidový, jodidový, acetátový, methansulfonátový a paratoluensulfonátový anion.
Soli polycyklických aminosloučenin obecného vzorce I zahrnují mezi jinými soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují požadovanou separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, jakými jsou kyselina pikrová nebo kyselina šťavelová nebo některá z opticky aktivních kyselin, mezi které patří například kyselina mandlová nebo kafrsulfonová, nebo s kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli, jakými jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, methansulfonát, methylsulfát, maleát, fumarát, 2naftalensulfonát, glykolát, glukonát, citrát a isethionát.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy polycyklických sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
E-(CH2)m-C ,I_H
I <CH2)p Ar' (Π) ve které m, Ar', n, p a Q mají výše uvedené významy a E znamená hydroxylovou skupinu nebo případně O-chráněnou skupinu, jakou jsou například 2-tetrahydropyranyloxy-skupina, nebo skupinu
ve které Y má výše uvedený význam, přičemž platí, že když Y znamená skupinu
-4CZ 285409 B6
Ar-(CH2)X-C ve které X znamená hydroxylovou skupinu, potom může být jako hydroxylová skupina chráněna, buď s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce II
HO-C-(CH2)q-Z (III)
II o
ve kterém q a Z mají výše uvedené významy, v případě, že má být připravena polycyklická aminová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CO-, nebo s halogenovaným derivátem obecného vzorce IV
Hal-(CH2)q+1-Z (IV) ve kterém q a Z mají výše uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu nebo atom bromu, v případě, že má být připravena polycyklická aminosloučenina obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CH2-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
E-(CH2)m z(CH2)n^Q C\ ^N-T-(CH2)a-Z (CH2)/
Ar’
b) načež se v případě, že E znamená tetrahydropyranyloxyskupinu, odstraní tetrahydropyranyloxy-skupina odstraní působením kyseliny, a
c) v případě, že E znamená hydroxy-skupinu nebo tetrahydropyranyloxy-skupinu, která byla hydrolyzována ve stupni b), se takto získaný alkohol obecného vzorce VI
HO-(CH2)m-C N-T-(CH2) -Z | (CH2)/ q
Ar' uvede v reakci s methansulfonylchloridem a
d) takto získaný mesylát obecného vzorce VII /CH2)n^Q CH3S02-O-(CH2)m-C N-T-(CH2)Q-Z
I (CH2)p
Ar' se uvede v reakci se sekundárním aminem obecného vzorce VIII (VII)
Y NH \_/ (VIII) ve kterém Y má výše uvedený význam, načež se
e) po případě deprotekci hydroxylové skupiny ve významu obecného substituentu X, případně převede sloučeninu takto získaná ve stupni d) nebo přímo získaná ve stupni a) v případě, že E znamená skupinu r~\
Y N—
V_/ na některou z jejích solí s minerální nebo organickou kyselinou nebo na některou z jejích kvartémích amoniových solí vytvořenou s atomem dusíku (b) piperidinu nebo na N-oxidový derivát vytvořený se stejným atomem dusíku.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt pro výše uvedený způsob obecného vzorce II
E-(CH2)m-C N—H
I (CH2)p Ar’ (ID ve kterém m, Ar', n, p a Q mají výše uvedené významy a E znamená hydroxylovou skupinu nebo O-chráněnou skupinu, jakou je například 2-tetrahydropyranyloxy-skupina, nebo skupinu obecného vzorce
ve kterém Y má výše uvedený význam, s výhradou spočívající v tom, že Q znamená atom kyslíku v případě, že E znamená hydroxylovou skupinu, n znamená 2, Ar' znamená 3-methoxyfenylovou skupinu, n znamená 3 a p znamená 1, nebo v případě, že E znamená hydroxylovou skupinu, m znamená 2, n znamená 1 a Ar' znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující nesubstituovanou fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 4-isopropoxyfenylovou skupinu, 4—fluorfenylovou skupinu, 4-isopropoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 2,4-dimethoxyfenyIovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu a 3,4— trimethoxyfenylovou skupinu, a s výhradou spočívající v tom, že v případě, že Q znamená dva atomy vodíku, E znamená hydroxylovou skupinu, m znamená 2, p znamená 2 a n znamená 1, potom je Ar'jiný než nesubstituovaná fenylová skupina, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou skupinou.
Předmětem vynálezu je také meziprodukt pro výše uvedený způsob obecného vzorce V
-6CZ 285409 B6 E_(CH2)m“ f N -T-(CH2)a-Z
I (CH2)p q
Ar' (V) ve kterém E znamená hydroxylovou skupinu nebo O-chráněnou skupinu, jakou je například 2tetrahydropyranyloxy-skupina, a m, Ar', n, p, Q, T a Z mají výše uvedené významy, s výhradou spočívající v tom, že v případě, že Q znamená dva atomy vodíku, E znamená hydroxylovou skupinu, m znamená 2, n znamená 1, p znamená 2, T znamená skupinu -CHr-, q znamená 0 a Z znamená fenylovou skupinu, potom je Ar'jiný než nesubtituovaná fenylová skupina, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
Předmětem vynálezu je také meziprodukt pro výše uvedený způsob obecného vzorce VI z(CH2)n^Q
HO-(CH2)m-Cx ^N_T_(CH2)q-Z i (CH2)p
Ar’ (VI) ve kterém m, Ar', Q, η, p, T, q a Z mají výše uvedené významy, s výhradou spočívající v tom, že v případě, že Q znamená dva atomy vodíku, m znamená 2, n znamená 1, p znamená 2, T znamená skupinu -CH2-, q znamená 0 a Z znamená fenylovou skupinu, potom Ar' je jiný než nesubstituované fenylová skupina.
Předmětem vynálezu je také meziprodukt pro výše uvedený způsob obecného vzorce VII /(CH2)n^Q
CH3SO2-O-(CH2)m-C Ji _T-(CH2)q^.
(CH2)p
Ar’ (VII) ve kterém m, Ar', n, p, Q, T a Z mají výše uvedené významy, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
Předmětem vynálezu je také meziprodukt pro výše uvedený způsob obecného vzorce Iix ,x(CH2)n^Q
HO-<CH2)m-C Γ <„><>
\(CH2)p^N
Ar' ve kterém m, Ar', nap mají výše uvedené významy a Q znamená dva atomy vodíku, v opticky čisté formě.
Předmětem vynálezu je také meziprodukt pro výše uvedený způsob obecného vzorce Vx G-O^CH2)m< (ČR, N-T-ÍCH^ 1 (V·)
Ar’ ve kterém G znamená atom vodíku nebo methansulfonylovou skupinu, m, Ar’, n, p, q, T a Z mají výše uvedené významy a Q znamená dva atomy vodíku, v opticky čisté formě.
Meziproduktem obecného vzorce Π je výhodně 5-tetrahydropyranyloxypropyl-5-(3,4—dichlorfenyl)piperidom, 3-tetrahydropyranyloxypropyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin nebo 3-(2hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin.
Meziproduktem obecného vzorce Iix je výhodně opticky čistý (+)-3-(2-hydroxyethy 1)-3-(3,4dichlorfenyl)piperidin nebo opticky čistý (-}-3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Tento farmaceutický prostředek výhodně obsahuje účinnou složku v kombinaci a alespoň jedním farmaceutickým vehikulem. Výhodně tento farmaceutický prostředek obsahuje v dávkové jednotce 2,5 až 1000 mg účinné složky.
Polycyklické aminosloučeniny obecného vzorce I mohou být terapeuticky použity zejména při léčení patologických stavů, při kterých se uplatňuje účinek neurokininů, jakými jsou bolest, alergie a záněty, oběhová nedostatečnost, gastrointestinální potíže nebo respirační potíže.
Kvartémí aminiové soli, které jsou tvořeny s atomem dusíku (b) piperidinu v případě, kdy Y znamená skupinu Ar-(CH2)x-(C=)-x, se připravují reakcí volných bází sloučenin obecného vzorce I, které mají popřípadě ostatní přítomné aminoskupiny chráněny obvyklou N-chránicí skupinou, s přebytkem alkylačního činidla vzorce
A-Q' kde A představuje snadno odštěpitelnou skupinu a má význam, uvedený pro vzorec I, výhodně chlorid nebo jodid, a Q' má význam, uvedený pro vzorec I, přičemž se reakční směs zahřívá v rozpouštědle, zvoleném například z dichlormethanu, chloroformu, acetonu nebo acetonitrilu, při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu, po dobu 1 až několika hodin, načež se po zpracování obvyklými metodami a po případném sejmutí chránících skupin získá směs axiálních a ekvatoriálních diastereoisomerů kvartemích amonných solí.
Výhodně představuje A ® jodid, který může být vyměněn jiným aniontem nebo farmakologicky přijatelným aniontem, například chloridem, vymýváním sloučeniny I na ionoxové pryskyřici, například Amberlite IRA68 nebo Duoline A375.
Diastereoisomery se rozdělují obvyklými metodami, například chromatografií nebo překrystalováním.
Všechny axiální i ekvatoriální diastereoisomery sloučenin I ve formě racemátu nebo ve formě opticky čistých enantiomerů R a S jsou součástí vynálezu.
N-oxidické deriváty, tvořené na dusíku (b) piperidinu, je-li Υ skupina
-8CZ 285409 B6
X
Ar-(CH2)X-C se připravují reakcí s peroxidovaným derivátem, například s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou nebo s peroxidem vodíku, obvyklými metodami.
Jako funkční derivát kyseliny III se používá kyselina samotná, vhodně aktivovaná například 10 cyklohexylkarbodiimidem nebo hexafluorofosfátem benzotriazolyl-N-oxytrisdimethylaminofosfonia (BOP), nebo funkční deriváty, které reagují s aminy, například anhydrid, smíšený anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovány ester.
Používá-li se jako výchozí produkt sloučeniny vzorce II, kde E představuje skupinu
je možno postup podle vynálezu detailně zobrazit pomocí schématu 1.
Schéma 1
V uvedeném vzorci lila se chlorid kyseliny považuje za funkční derivát kyseliny III. Je však možnou použít i jiný funkční derivát nebo je možno vycházet zvolné kyseliny III a provádět 25 reakci ΙΓ s BOP a pak přidat kyselinu III v přítomnosti organické báze, jako je například triethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, při teplotě místnosti. Získané sloučeniny I se izolují a čistí obvyklými postupy, například chromatografií nebo překrystalováním.
-9CZ 285409 B6
Používá-li se jako výchozí produkt sloučenina II, kde E představuje tetrahydropyranyloxyskupinu (THP-O-), je možno postup podle vynálezu znázornit Schématem 2. Reakce sloučeniny II se složkami lila a IV probíhají stejně, jak je popsáno pro Schéma 1, přičemž chlorid kyseliny lila je možno nahradit jiným funkčním derivátem nebo volnou kyselinou, 5 aktivovanou například pomocí BOP.
Z takto získaného meziproduktu se odstraní chránící skupina mírnou kyselou hydrolýzou, vedoucí k volné hydroxylové sloučenině VI, z níž se připraví mesylát VII, který se pak substituuje sekundárním aminem vzorce VIII za vzniku sloučenin I podle vynálezu.
Schéma 2
/11/
Cl-C0-/CH2/q-Z /lila/ nebo
Hal-/CH2/q+1-Z /IV/
/V/ mírná hydrolýza /H+/
1'
N-T-/CH2/q-Z /VI/ ch3sq2ci ’’
-Z /VII/ q /VIII/ /1 /
-10CZ 285409 B6
Takto získané produkty vzorce I se izolují klasickými metodami ve formě volné báze nebo soli.
Jestliže se sloučenina vzorce I získává ve formě volné báze, provádí se převedení na sůl působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Působí-li se na volnou bázi, rozpuštěnou například v alkoholu, jako je isopropylalkohol, roztokem zvolené kyseliny ve stejném rozpouštědle, získá se odpovídající sůl, která se izoluje klasickými metodami. Připravuje se tak například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, oxalát, maleát, fumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Po skončení reakce je možno sloučeniny vzorce I izolovat ve formě některé jejich soli, například hydrochloridu nebo oxalátu; v tomto případě, je-li to nutné, je možno volnou bázi připravit neutralizací této soli minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo alkalickým uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Z volných bází je rovněž možno připravovat kvartemí amonné soli reakcí s alkylačním činidlem nebo N-oxidické deriváty na dusíku (b) piperidinu, přičemž případné další aminoskupiny, přítomné ve sloučenině I, jsou samozřejmě N-chráněny N-chránicími skupinami, odborníku známými.
Výchozí sloučeniny vzorce II se připravují z komerčních nitrilů nebo se připravují známými postupy podle výše uvedených schémat.
Je-li n rovno nule, připravuje se sloučenina II podle D. C. Bishopa a d., J. Med. Chem., 1968, U, 466-470, podle schématu 3.
Schéma 3
Na
EtOH
II
EtOH-C-CH-CN
/CH3/3 / C-OK, DiYF
a
-11CZ 285409 B6
I H2 ♦ Ra Mi
V
L1A1H
Ar
CHgffigl
Et20 /II, E = THP-Q- a Q = 0/ /II, E = THP-O- a Q = 2H/
Je-li n = 1, 2 nebo 3, připravují se odpovídající sloučeniny II podle schématu 4.
Schéma 4
-12CZ 285409 B6
H2, Ra Ni
NH3/EtOH
N-H
Ar'
/II, E = THP-O- a Q = 0/ /II, E = THP-0- a Q - 2H/
Je-li p = 2, pak n = 1, Q = 2Ham = 2a meziprodukt II se připravuje podle H. Bochowa a d., Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482. Příprava je znázorněna schématem 5.
Schéma 5
tosyl/ /Tri = trltyl/ /II,
HQ-CH2-CH
E = OH/ Ar
liaih4 + sejmutí chr» sk.
Skupiny OH a NH mohou být popřípadě chráněny klasickými O-chránicími nebo N-chránicími skupinami, odborníku známými.
-1310
Dělení racemických směsí I umožňuje izolovat enantiomery I* vzorce I*
kde hvězdička označuje atom uhlíku v konkrétní absolutní konfiguraci (+) nebo (-) a Y, má, Ar', n, p, W, T, q a Z mají význam, definovaný výše pro deriváty vzorce I, nebo jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami nebo na atomu dusíku (b) jejich kvartemí amonné soli nebo N-oxidické deriváty.
Uvedené soli nebo N-oxidické deriváty se připravují, jak uvedeno výše pro odpovídající soli a deriváty derivátů vzorce I.
Enantiomery vzorce I* jsou nové produkty a jsou součástí vynálezu.
Je možno rovněž provádět štěpení racemických směsí produktů vzorce II, kde m, Ar', n, p mají stejný význam jako ve vzorci I, E představuje hydroxyl a Q představuje vodík, za účelem přípravy enantiomerů I* produktů vzorce I.
Dělení racemických směsí se provádí na meziproduktech II, schopných poskytovat soli s opticky aktivními kyselinami. Enantiomeiy se pak rozdělují klasickými metodami, jako je krystalizace nebo preparativní chirální vysokotlaká chromatografie.
Takto připravený opticky čistý aminoalkohol je novou sloučeninou a součástí vynálezu a má vzorec II*
/II*/ kde hvězdička označuje atom uhlíku s určitou konfigurací (+) nebo (-).
Meziprodukty vzorců VI a VII, kde Q představuje vodík, v opticky čisté formě, jsou velmi zajímavé nové produkty a představují další aspekt vynálezu. Tyto produkty mohou být znázorněny vzorcem V*
kde hvězdička, m, Ar', η, p, T, Q a Z mají výše uvedený význam a G představuje vodík nebo methansulfonylovou skupinu.
Racemické směsi sloučenin II se připravují podle výše uvedených schémat 3,4 a 5.
Opticky čisté sloučeniny V* se připravují sledem reakcí, znázorněných na Schématu 2, z opticky čistých (II*) sloučenin II za vzniku finálních produktů podle vynálezu v opticky čisté formě (I*).
-14CZ 285409 B6
Jestliže substituent -(CH2)q-Z představuje benzylovou skupinu, substituovanou na -CHhydroxylem, alkoxyskupinou nebo alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, získá se bud’ směs dvou nebo čtyř diastereoisomerů, podle toho, nechává-li se reagovat a-substituovaný benzylový derivát v opticky čisté formě nebo ve formě racemátu s aminoderivátem v opticky čisté, nebo racemické formě.
Tyto diastereoisomery jsou součástí vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biochemickým testům.
V pokusech, prováděných na membránách myší kůiy nadledvinek a na lymfoblastových buňkách IM9 podle M. A. Cascieriho a D., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164, a D. D. Payi a d., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265, prokázaly sloučeniny I a jejich soli antagonistní vlastnosti vazby substance P.
Stejné sloučeniny a jejich soli prokázaly antagonistní vlastnosti vazby NKA v pokusech, prováděných na myších dvanáctníkových membránách podle L. Bergstoma a d., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
Tyto sloučeniny a jejich soli prokázaly antagonistní vlastnosti vazby eledoisinu v pokusech, prováděných na myších membránách podle A. C. Fostera a d., Br. J. Pharmacol., 1988, 94, 602608.
Eledoisin je peptid, pocházející z obojživelníků, ekvivalentní neurokininu B.
Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty substance P, neurokininu A nebo neurokininu B.
Tak například sloučenina 2 z příkladu 2 antagonizuje vazbu substance P s 8,3 nM Ki, sloučenina 7 z příkladu 7 antagonizuje vazbu neurokininu A s 1,3 nM Ki a sloučenina 3 z příkladu 3 antagonizuje vazbu eledoisinu s 200 nM Ki.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v dávkových jednotkách. Tyto dávkové jednotky jsou výhodně formulovány do farmaceutických prostředků, v nichž je účinná složka smísena s farmaceutickým vehikulem.
Podle dalšího aspektu jsou tedy předmětem vynálezu farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výše uvedené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány v denní dávce 0,01 až 100, výhodně 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného savce. U lidí se dávka může výhodně pohybovat od 0,5 do 4000, přednostně od 2,5 do 1000 mg za den podle věku pacienta nebo typu léčby - profylaktické nebo kurativní.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, topickou nebo rektální aplikaci mohou být účinné látky podávány ve formě jednotných dávek ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a lidem. Vhodné jednotné dávky zahrnují orální formy, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy sublingvální a bukální aplikace, formy subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo intraokulámí a formy rektální aplikace.
Připravuje-li se pevný prostředek ve formě tablet, mísí se hlavní účinná složka s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma apod. Tablety je možno obalovat sacharózou nebo jinými vhodnými látkami neboje lze zpracovat tak,
-15CZ 285409 B6 aby měly prodlouženou nebo zpožděnou účinnost a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné složky.
Prostředky ve formě kapslí se získávají míšením účinné složky s ředidlem a uzavřením získané směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.
Prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku ve spojení se sladidlem, výhodně nekalorickým, s methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem a s přísadami, dodávajícími chuť a barvu.
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergátoiy nebo smáčedly nebo látkami, vytvářejícími suspenzi, jako je polyvinylpyrolidon, jehož i se sladidly nebo chuťovými přísadami.
Pro rektální aplikaci se počítá s čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při teplotě rekta, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální, intranasální nebo intraokulámí aplikaci se používají vodné suspenze, solné isotonické roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují dispergátory a/nebo smáčedla, farmakologicky kompatibilní, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Pro inhalační aplikaci se používá aerosol, obsahující například sorbitántrioleát nebo kyselinu olejovou, stejně jako trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo jakýkoli jiný biologicky kompatibilní hnací plyn.
Účinná složka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Výše uvedené prostředky mohou dále obsahovat jiné účinné produkty, jako jsou například bronchodilatátory, antitusiva nebo antihistaminika.
Příklady provedení vynálezu
Teplota tání nebo rozkladu produktů byly měřeny na Kofflerově bloku. Nukleární magnetická resonanční spektra 13C byla zjišťována při 50 MHz v dimethylsulfoxidu.
Příklad 1
Hydrochlorid 5-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-5-/3,4-dichlorfenyl/-l-benzylpiperidinonu
m = 2, n = 2, p = 1 ,
-16CZ 285409 B6
a) 3,4-dichlortetrahydropyranyloxyethyl-alfa-benzenacetonitril g 55-60% hydridu sodného v oleji se suspenduje ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Po kapkách se při 20 °C během 30 min přidá roztok 85 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu v 500 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá 2 h při teplotě místnosti. Směs se ochladí na - °C a přidá se roztok 98 g 2-bromethoxytetrahydropyranu ve 100 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 2 h se přidá roztok 50 g chloridu amonného ve 3 1 vody. Provede se extrakce 1,5 1 etheru, promytí nasyceným roztokem chloridu sodného, dekantace, sušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethanem. Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a získá se 83,6 g oleje.
b) gamma-tetrahydropyranyloxyethyl-g-kyan-3,4-dichlorbenzylbutanoát ethylnatý g nitrilu, připraveného podle odstavce a), se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, pak se po kapkách při teplotě místnosti přidá roztok 0,067 mol lithiumdiisopropylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Pak se přidá 12 g ethylbrompropionátu a směs se zahřívá 2 h na 50 °C. Směs se ochladí a vlije se do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje etherem, promyje vodou, etherová fáze se oddělí dekantací, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/ethylacetát 100:1 objemově. Zahuštěním čistých frakcí se získá 13 g očekávané sloučeniny.
c) 5-tetrahydropyranyloxyethyl-5-/3,4-dichlorfenyl/piperidinon g předešle připravené sloučeniny se rozpustí v 250 ml ethanolu a 40 ml amoniaku a provede se hydrogenace při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku v přítomnosti Raneyova niklu. Po absorbování teoretického objemu vodíku se směs přefiltruje pres celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, extrahuje etherem, pak se etherová fáze promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Hmotnost 9 g
d) 5-tetrahydropyranyloxyethyl-5-/3,4-dichlorfenyl/-l -benzylpiperidinon
2,05 g bezylbromidu se přidá k roztoku 4,5 g předešle připraveného produktu v 60 ml dimethylformamidu v přítomnosti 0,3 g hydridu sodného. Reakční směs se během 2 h zahřívá na 40 až 50 °C a pak zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:1 objemově.
Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu; hmotnost 2 g.
e) 5-methansulfonyloxyethyl-5-/3,4-dichlorfenyl/-l-benzylpiperidinon g předešle získaného produktu se rozpustí ve 40 ml methanolu, nasyceného plynnou kyselinou chlorovodíkovou, a roztok se 2 h míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do směsi pentan/ether 50:50 a sraženina se odfiltruje. Sraženina se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidá se 0,4 g triethylaminu a 0,45 g mesylchloridu a směs se míchá 0,5 h při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, extrahuje etherem, etherová fáze se promyje vodou, dekantuje, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
-17CZ 285409 B6
Hmotnost 1,6 g.
f) sloučenina 1
0,68 g předešle připraveného produktu a 0,63 g 4-benzylpiperidinu se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu a směs se 2 h zahřívá na 80 °C. Roztok se ochladí, vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se dekantuje, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:3 objemově. Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a připraví se hyedrochlorid, který se vysráží ve směsi ether/pentan 50:50.
Hmotnost 0,25 g, teplota tání 115 °C.
Příklad 2 hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-fenylacetylpiperidinu
a) 3-tetrahydropyranyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidin
4.5 g 5-tetrahydropyranyloxyethyl-5-/3,4-dichlorfenyl/piperidinonu, připraveného v příkladu l.c), se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k suspenzi 0,9 g lithiumaluminiumhydridu, zahřáté na 60 °C. Reakční směs se 1 h zahřívá na 60 °C a pak se ochladí. Přidá se 1 ml vody, 1 ml 4 N hydroxidu sodného a 3 ml vody. Minerální látka se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do etheru, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu; získá se
3.5 g očekávaného produktu.
b) 3-tetrahydropyranyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l,l-fenylacetylpiperidin
0,75 g chloridu kyseliny fenyloctové se přidá k roztoku 1,7 g předešle připraveného produktu a 0,9 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methan 100:0,5 objemově.
Zahuštěním čistých frakcí se získá 1 g očekávaného produktu.
c) 3-methansulfonyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-fenylacetylpiperidin
0,8 g předešle získaného produktu se rozpustí ve 40 ml methanolu, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou, a směs se míchá 0,5 h při teplotě místnosti. Pak se zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do 40 ml dichlormethanu. Přidá se 0,4 g triethylaminu a 0,23 g mesylchloridu a reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, načež se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do
-18CZ 285409 B6 ethylacetátu, promyje vodou, organická fáze se oddělí dekantací, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Hmotnost 0,71 g
d) sloučenina 2
0,7 g předešle připraveného produktu a 0,52 g 4-benzylpiperidinu v roztoku ve 2 ml dimethylformamidu se 3 h zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí, vlije do vody, extrahuje io etherem, etherová fáze se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu a hydrochlorid se překrystaluje ze směsi dichlormethan/ether.
Hmotnost 0,12 g, teplota tání 210-212 °C.
Postupem podle příkladu 1 se připraví sloučeniny 3 až 6, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
Cl
142 HC1
136 HC1 o-ch3
Postupem podle příkladu 2 se připraví sloučeniny 7 až 15, uvedené v tabulce 2.
-19CZ 285409 B6
Tabulka 2
i c = o
OiPr
t.t. °C; sůl
139 HC1
112 HCI
160 HC1
142 HCI
114 HCI
168 HCI
102 HCI
169 HCI
-20CZ 285409 B6
Pokračování tabulky 2
iPr = isopropyl
Postupem podle příkladů 1 a 2 s použitím alfa-nafityl-acetonitrilu místo 3,4dichlorfenylacetonitrilu se připraví sloučeniny 16 až 19, uvedené v tabulce 3.
io Tabulka 3 příklad
Q -T-/CH2/q-Z
t.t. °C; sůl
O -Cl
104 HC1
115 Hel
105 Hel
110 Hel
-21CZ 285409 B6
Příklad 20
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidin/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylazepinu
a) delta-tetrahydropyranyloxyethyl-delta-kyan-3,4-dichlorbenzylpentanoát ethylnatý
K 36 g 3,4-dichlor-alfa-tetrahydropyranyloxyethylbenzenacetonitrilu (připraveného podle příkladu l.a) v roztoku ve 100 ml dimethylformamidu se po malých dávkách přidá 4,6 g 60% hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 3 h při teplotě místnosti, ochladí na 0 °C a pak se přidá 22,4 g 4-brombutyrátu ethylnatého ve 40 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 3 h při teplotě místnosti, vlije se na vodu, extrahuje etherem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s toluenem jako eluentem.
Hmotnost 24 g.
b) 6-tetrahydropyranyloxyethyl-6-/3,4-dichlorfenyl/azepinon g předešle získaného produktu se hydrogenuje v roztoku ve 120 ml ethanolu v přítomnosti Raneyova niklu za atmosférického tlaku při teplotě místnosti.
Po spotřebování teoretického objemu vodíku se katalyzátor odfiltruje a směs se zahustí ve vakuu. Získaný olej se vyjme do 20 ml xylenu a reakční směs se 48 h zahřívá k refluxu. Odpaří se a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:1 objemově. Získá se tak 4 g oleje.
c) 3-tetrahydropyranyloxyethy 1—3—/3,4-dichlorfenyl/azepin
Ze 2 g předešle získaného produktu, 0,49 g lithiumaluminiumhydridu se postupem podle příkladu 2.a) získá 1,7 g očekávaného produktu ve formě oleje.
d) 3-tetrahydropyranyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/-acetylazepin
Z 1,7 g předešle získaného produktu se postupem podle příkladu 2.b) získá 1,7 g očekávaného produktu.
e) 3-methansulfonyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylazepin
Z 1,7 g předešle získaného produktu a 0,34 g mesylchloridu se postupem podle příkladu 2.c) získá 1,5 g očekávaného produktu.
f) sloučenina 20
-22CZ 285409 B6
1,5 g předešle získaného produktu a 1,4 g 4-bezylpiperidinu v roztoku ve 3 ml dimethylformamidu se zahřívá 2 h na 80 °C. Směs se ochladí, vlije do vody, extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu.
Takto získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:2 objemově. Čisté frakce se zahustí a v isopropyletheru se připraví hydrochlorid, který se přefiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se tak 1,3 g očekávaného produktu.
Teplota tání 164 °C.
Příklad 21
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxyfenyl/acetylazetidinu
Cl och3
Tato sloučenina byla připravena podle schématu 3.
a) 3-tetrahydropyranyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxyfenyl/acetylazetidin
K 1 g 3-tetrahydropyranyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/azetidinu v roztoku v 50 ml dichlormethanu v přítomnosti 1 g triethylaminu a 0,5 g kyseliny 3-methoxyfenyloctové se přidá 1,5 g BOP. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, zředěnou sodou, pufrem o pH = 2 a nakonec vodou, nasycenou chloridem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Čistí se chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methan 100:0,75 objemově.
Získá se tak 0,50 g oleje.
b) 3-methansulfonyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxyfenyl/acetylazetidin
K 0,50 g předešle připraveného produktu v roztoku v 50 ml methanolu se přidá ether, nasycený kyselinou chlorovodíkovou, do pH - 1. Roztok se míchá 1 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do vody, extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu.
Získaný olej se vyjme do 30 ml dichlormethanu a přidá se 0,20 g triethylaminu a 0,12 g mesylchloridu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha.
-23CZ 285409 B6
Získá se tak 0,50 g oleje.
c) sloučenina 21
0,50 g předešle popsaného produktu v roztoku ve 2 ml dimethylformamidu s 0,40 g 4benzylpiperidinu se 3 h zahřívá na 80 °C. Reakční směs se pak ochladí, vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha.
Takto získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:2,5 objemově.
Čisté frakce se zahustí ve vakuu a přídavkem etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou se připraví hydrochlorid. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a hydrochlorid se vysráží na etheru, přefiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu.
Získá se tak 0,22 g očekávaného produktu, teplota tání 102 °C.
Příklad 22
Hydrochlorid 4-[2-/4-benzyl-l-piperidinethyl]-4-/3-methylfenyl/-l-/3-chlorfenyl/acetylpiperidinu
Tato sloučenina se připraví podle schématu 5.
a) 4-methansulfonyloxyethyl—4-/3-methylfenyl/-N-tritylpiperidin
K 21 g 4-/2-hydroxyethyl/-4-/3-methylfenyl/-N-tritylpiperidinu (připraveného podle Schématu 5) v roztoku ve 200 ml dichlormethanu, ochlazeném na 0 °C, se po kapkách přidá 3,8 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se ponechá 0,5 h při teplotě místnosti, promyje dvakrát vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Získá se tak 23,5 g pěny.
b) 4-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-4-/3-methylfenyl-N-tritylpiperidin
18,5 g výše popsaného mesylátu a 13,5 g 4-benzylpiperidinu v roztoku ve 40 ml dimethylformamidu se 4 h zahřívá na 60 °C. Reakční směs se nalije na 500 ml ledové vody, odfiltruje se sraženina a promyje vodou. Sraženina se vyjme do etheru, promyje zředěným hydroxidem sodným a pak vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí do sucha.
-24CZ 285409 B6
Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu seluentem dichlormethan/methanol 100:3 objemově.
Získá se tak 18 g pěny.
c) Dihydrochlorid 4-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-4-3-methylfenyl/-piperidinu g předešlého produktu v roztoku ve 150 ml kyseliny mravenčí o koncentraci 50 % se zahřívá 30 min na 60 °C. Směs se ochladí, trifenylmethanol se odfiltruje, promyje vodou, zahustí do sucha. Zbytek se vyjme do vody, promyje etherem, alkalizuje roztokem hydroxidu sodného, extrahuje dichlormethanem, suší nad síranem hořečnatým a zahustí do sucha.
Báze se rozpustí v dichlormethanu, přidá se ether, nasycený kyselinou chlorovodíkovou, a zahustí k suchu. Takto připravený hydrochlorid se míchá v etheru, přefiltruje a suší.
Hmotnost 12,7 g, teplota tání 160 °C.
d) Sloučenina 22
Ke 2 g předešle připraveného produktu v roztoku ve 30 ml dichlormethanu s 0,77 g kyseliny 3chlorfenyloctové a 2,2 g triethylaminu se přidá 2,4 g BOP. Reakční směs se míchá 30 min při teplotě místnosti, zahustí do sucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, pak zředěným roztokem hydroxidu sodného, pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:10 objemově. Hydrochlorid se připraví přídavkem etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou, a zahustí se do sucha. Zbytek se vyjme do isopropyletheru, přefiltruje a suší ve vakuu.
Hmotnost 2,1 g, teplota tání 106 °C.
Postupem podle příkladu 22 se připraví sloučeniny, uvedené v tabulce 4.
Tabulka 4
-25CZ 285409 B6 příklad
-/CH2/q-Z
t.t. °C;
105
146
143
Příklad 26
Hydrochlorid 3-[3-/4-benzyl-l-piperidinyl/propyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxyfenyl/acetylpiperidinu
a) 3,4-dichlortetrahydropyranyloxypropyl-alfa-benzenacetonitril
Postupem stejným jako v příkladu l.a) se z 37,2 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu a 44,6 g 3brompropyoxytetrahydropyranu získá 35 g očekávaného produktu.
b) gamma-tetrahydropyranyloxypropyl-gamma-kyan-3,4-dichlorbenzylbutanoát ethylnatý
Z 35 g předešle získaného produktu a 19,2 g brompropionátu ethylnatého se postupem podle příkladu l.b) získá 28 g očekávaného produktu.
c) 5-tetrahydropyranyloxypropyl-5-/3,4-dichlorfenyl/piperidon g předešle získaného produktu v roztoku v 650 ml ethanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti za atmosférického tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti Raneyova niklu. Po spotřebování teoretického objemu vodíku se odfiltruje
-26CZ 285409 B6 katalyzátor, filtrát odpaří do sucha, zbytek vyjme do etheru, promyje vodou, pufrem o pH = 2, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha.
Získá se tak 18 g očekávaného produktu.
d) 3-tetrahydropyranyloxypropy 1-3-/3,4-dichlorfeny 1/piper idin g předešle získaného produktu v roztoku v 50 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k suspenzi 2,75 g lithiumaluminiumhydridu, zahřáté na 60 °C.
Teplota se udržuje na 60 °C po dobu 1 h. Pak se reakční směs ochladí, hydrolyzuje přídavkem 3 ml vody, 3 ml 4 N roztoku hydroxidu sodného a 9 ml vody. Minerální látka se oddělí a organická fáze se odpaří ve vakuu.
Získá se tak 12,4 g očekávaného produktu.
e) 3-tetrahydropyranyloxypropyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxyfenyl/acetylpiperidin
3,9 g BOP se přidá k roztoku 3 g předešle připraveného produktu, 2,4 g triethylaminu a 1,3 g kyseliny 3-methoxyfenyloctové v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha, vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha.
Takto získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:2 objemově.
Zahuštěním čistých frakcí se získá 3 g očekávaného produktu.
f) 3-methansulfonyloxypropyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxyfenyl/acetylpiperidin
Ze 3 g předešle připraveného produktu a 0,68 g mesylchloridu se postupem podle příkladu 2.c) získá očekávaná sloučenina. Po čištění chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:1,5 objemově a zahuštění frakcí čistého produktu se získá 2 g očekávaného produktu.
g) sloučenina 26 g předešle získaného produktu a 1,6 g 4-benzylpiperidinu v roztoku ve 3 ml dimethylformamidu se zahřívá během 1 h na 70 °C. Reakční směs se ochladí, vlije do vody, extrahuje etherem, promyje vodou a suší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí ve vakuu.
Takto získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100/3 objemově. Čisté frakce se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do acetonu a hydrochlorid se připraví přídavkem etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Hydrochlorid se odfiltruje, promyje pentanem a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Získá se tak 1,1 g očekávaného produktu.
Teplota tání 108 °C.
-27CZ 285409 B6
Příklad 27
Hydrochlorid 3-[3-/4-fenyl-4-acetamido~l-piperidinyl/-propyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-lbenzoylpiperidinu /1 /:
I ch3
a) 3-tetrahydropyranyloxypropyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-benzoylpiperidin
1,13 g benzoylchloridu se přidá ke 3 g 3-tetrahydropyranyloxypropyl-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu, připraveného podle příkladu 26.d). v přítomnosti 1,62 g triethylaminu v roztoku v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 30 min při teplotě místnosti, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do etheru, promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Takto získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:1 15 objemově.
Získá se tak 3 g oleje.
b) 3-methansulfonyloxypropyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-benzoylpiperidin
Ke 3 g předešle připraveného produktu v roztoku v 50 ml methanolu se přidává ether, nasycený kyselinou chlorovodíkovou, do pH = 1. Reakční směs se míchá 30 min při teplotě místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a 1,07 g triethylaminu a pak se přidá 0,72 g mesylchloridu. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h, odpaří se do sucha, 25 zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou a suší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/ethylacetát 100:3 objemově.
Získá se tak 1,6 g očekávaného produktu.
c) sloučenina 27
1,5 g předešle připraveného produktu a 1,5 g 4-fenyl-4-acetamidopiperidinu v roztoku v 5 ml dimethylformamidu se zahřívá na 80 °C po dobu 4 h. Reakční směs se ochladí, vlije do vody, 35 extrahuje dichlormethanem, promyje vodou a suší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:5 objemově. Zahustí se frakce čistého produktu, vyjmou do dichlormethanu a připraví se hydrochlorid přídavkem etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do ethanolu a vysráží etherem.
Sraženina se odfiltruje, promyje pentanem a suší ve vakuu.
Hmotnost 0,60 g, teplota tání 184 °C.
-28CZ 285409 B6
Příklad 28
Hydrochlorid 5-[3-/4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl/propyl]-5-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3methoxybenzyl/piperidonu
OH
Q = O, Ať
Cl
OCH3
a) 5-tetrahydropyranyloxypropyl-5-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxybenzyl/piperidon
0,66 g 60% hydridu sodného se přidá k roztoku 6,4 g 5-tetrahydropyranyloxypropy 1-5-/3,4dichlorfenyl/piperidinu, popsaného v příkladu 26.c/, v 60 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 30 min při teplotě místnosti. Pak se po kapkách přidá 2,5 g 3-methoxybenzylchloridu a reakční směs se zahřívá 1 h na 80 °C. Ve vakuu se odpaří dimethylformamid, zbytek se extrahuje dichlormethanem, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha.
Takto získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/ethylacetát 100:5 objemově. Zahuštěním frakcí čistého produktu se získá 6 g oleje.
b) 5-/3-hydroxypropy 1/-5-/3,4-d ichlorfenyl/-1 -/3-methoxybenzy 1/piperidon g předešle připraveného produktu v roztoku v 50 ml methanolu, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou, se 1 h míchá při teplotě místnosti.
Odpařením do sucha se získá 4,3 g oleje.
c) 5-methansulfonylpropyl-5-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxybenzyl/piperidon
1,14 g mesylchloridu se přidá k 4,3 g předešle připraveného produktu v přítomnosti 2g triethylaminu v roztoku v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, vodou, nasycenou chloridem sodným, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha.
Takto získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:2 objemově. Zahuštěním frakcí čistého produktu se získá 4 g oleje.
d) sloučenina 28
4g předešle připraveného produktu a 3,1 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu v roztoku v 5 ml dimethylformamidu se 2 h zahřívá na 80 °C. Směs se ochladí, vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Získaný olej se vyjme do etheru a hydrochlorid se připraví přídavkem etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Provede se filtrace, promytí etherem a suší se ve vakuu.
Hmotnost 4 g, teplota tání 110-117 °C.
Příklad 29
Dihydrochlorid 3-[3-/4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl/propyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3methoxybenzyl/piperidinu m =3 , n =2 , p = l, Q = H,
OH
Cl
g 5-[3-/4-hydroxy—4-fenyl-l-piperidinyl/propyl]-5-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-methoxybenzyl/piperidonu se přidají k suspenzi 0,60 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá 1 h na 60 °C, ochladí se, hydrolyzuje 5 ml vody, minerální podíl se odfiltruje a odpaří do sucha.
Takto získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:5 objemově, zahustí se frakce čistého produktu a připraví se hydrochlorid v dichlormethanu přídavkem etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou.
Hydrochlorid se oddělí filtrací, promyje etherem a suší ve vakuu pod oxidem fosforečným.
Hmotnost 1,5 g, teplota tání 160-175 °C.
Příklad 30
Dihydrochlorid 3-[2-/4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-benzylpyrrolidinu
OH
Cl
Postupem podle příkladu 29 z produktu, popsaného v příkladu 5, se získá očekávaný produkt.
Teplota tání 170 °C.
Příklad 31
-30CZ 285409 B6
Dihydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/l-naftyl/-l-benzyliperidinu
Postupem podle příkladu 29 z produktu, popsaného v příkladu 17, se získá uvedená sloučenina. Teplota tání 140 °C.
ío Příklad 32
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylpiperidinu (-) /1 /:
1. Příprava opticky čistého aminoalkoholu
a) 3-/2-hydroxyethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidin
K 55 g 3-etrahydropyranyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu v roztoku ve 200 ml methanolu se přidává ethylchlorid do pH = 1. Míchá se 0,5 h při teplotě místnosti, zahustí se do sucha, zbytek se vyjme do vody, alkalizuje roztokem hydroxidu sodného, extrahuje dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a 25 odpaří do sucha. Získá se olej.
Produkt se vyjme do směsi isopropyletheru a etheru 50:50 objemově. Směs se míchá, přefiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Hmotnost 45 g, teplota tání 122 °C.
b) 3-/2-hydroxyethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidin (+)
Ke 43 g předešle získaného produktu v refluxujícím roztoku v 250 ml 100% ethanolu se přidá 35 23,54 g kyseliny L (+) vinné v roztoku v 750 ml 100% ethanolu. Reakční směs se zahřívá 0,5 h
-31CZ 285409 B6 krefluxu, nechá se vychladnout na teplotu místnosti, získané krystaly se odfiltrují, promyjí
100% ethanolem a suší ve vakuu při 50 °C nad oxidem fosforečným.
Hmotnost 31 g.
Produkt se pak překrystaluje z 540 ml 100% ethanolu, promyje etherem a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Hmotnost 25 g [alfa]D 20 = +8,5° (c = 1, H2O)
Tartrát se pak vyjme do vody, neutralizuje roztokem hydroxidu sodného, extrahuje dichlormethanem, promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Olej se vyjme do směsi ether/isopropylether, krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a suší ve vakuu při 50 °C.
Hmotnost 13,5 g, teplota tání 138 °C, [alfa]D 20 = +8,2 (c = 1, methanol)
c) 3-/2-hydroxyethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidin (-)
Předešlým postupem se z kyseliny D (-) vinné získá enantiomer (-).
Teplota tání 139 °C, [alfa]D 20 = -8,4° (c = 1, methanol)
2. Příprava sloučeniny 32
a) 3-/2-hydroxyethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-terc.butylkarbamoylpiperidin
Ke 13 g 3-/2-hydroxyethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu (+) v roztoku ve 100 ml dioxanu se přidá 12,4 g diterc.butyldikarbonátu. Směs se pak míchá 1 h při 40 °C. Odpaří se do sucha, zbytek se vyjme do etheru, promyje vodou a pak pufrem o pH = 2 a nakonec vodou. Suší se nad síranem sodným, provede se filtrace a odpaření do sucha. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:2 objemově. Po zahuštění čistých frakcí se tak získá 16,7 g očekávaného produktu ve formě oleje.
b) 3-methansulfonyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-terc.butylkarbamoylpiperidin
K 16,5 g předešle připraveného produktu v roztoku ve 100 ml dichlormethanu v přítomnosti 4,9 g triethylaminu se po kapkách přidá 5,5 g mesylchloridu. Směs se míchá 0,5 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do etheru, promyje vodou, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá se tak 19 g oleje.
c) 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-terc.butylkarbamoylpiperidin g předešlého produktu a 14 g 4-benzylpiperidinu v roztoku ve 40 ml dimethylformamidu se zahřívá 3 h na 80 °C. Pak se odpaří dimethylformamid, zbytek se vyjme do vody, extrahuje etherem, promyje vodou, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:3 objemově. Čisté frakce se zahustí ve vakuu.
Hmotnost 15 g
d) dihydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu (-)
-32CZ 285409 B6 g předešlého produktu v roztoku v 75 ml methanolu, 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 15 ml vody se míchá 1 h při teplotě místnosti. Odpaří se do sucha, zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu a vysráží se na etheru. Sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu.
Hmotnost 11,5 g, teplota tání 175 °C, [alfa]D 20 = -2,2° (c = 1, methanol)
e) sloučenina 32
10,6 g BOP se přidá k 11 g předešlého produktu, 6,09 g triethylaminu a 4,65 g kyseliny 3isopropoxyfenyloctové v roztoku ve 100 ml dichlormethanu. Míchá se 1 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:5 objemově. Čisté frakce se zahustí ve vakuu, připraví se hydrochlorid v dichlormethanu přídavkem etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se do sucha, překrystaluje z isopropyletheru, přefiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu.
Hmotnost 11,4 g, teplota tání 105 °C, [alfa]D 20 = -2,9° (c = 1, methanol)
Příklad 33
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyethyl/acetylpiperidinu (+)
Postupem podle příkladu 32 s použitím enantiomeru 3-/2-hydroxyethyl/—3-/3,4-dichlorfenyl/— piperidinu (-) jako výchozího produktu se získá uvedená sloučenina 33 jako enantiomer (+).
Teplota tání 105 °C. [alfa]D 20 = +3,0° (c = 1, methanol)
Příklad 34
Hydrochlorid 3-[2-/4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-benzylpiperidinu (-)
-33CZ 285409 B6
a) 3-[2-/4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-terc.butylkarbamoylpiperidin
0,9 g 3-methansulfonyloxyethyl-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-terc.butylkarbamoylpiperidinu, připraveného podle příkladu 32.b), a 0,88 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu v roztoku ve 3 ml dimethylformamidu se 2 h zahřívá na 80 °C. Směs se odpaří do sucha, zbytek se vyjme do vody, extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, nasycenou chloridem sodným, suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:2 objemově. Zahuštěním čistých frakcí se získá 0,8 g oleje.
b) 3-[2-/4-hydroxy—4-fenyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidin
0,8 g předešlého produktu v roztoku v 5 ml methanolu, 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1 ml vody se 1 h míchá při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha a zbytek se použije stejně jako v předchozím odstavci.
Hmotnost 0,77 g.
c) sloučenina 34
K 0,77 g předešlého produktu a 0,3 triethylaminu v roztoku ve 30 ml dichlormethanu se přidá 0,26 g benzoylchloridu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, odpaří do sucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Čistí se chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:3 objemově. Čisté frakce se zahustí, vyjmou do dichlormethanu a připraví se hydrochlorid přídavkem etheru, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Směs se odpaří do sucha, zbytek se krystaluje z etheru, přefiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu.
Hmotnost 0,2 g, teplota tání 176 °C, [alfa]D 20 = -32,0° (c = +, methanol)
Příklad 35
Hydrochlorid 3-[2-/4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-benzoylpiperidinu (+)
-34CZ 285409 B6
Postupem podle příkladu 34 se z 3-/2-hydroxyethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu (-) získá uvedený enantiomer (+).
Teplota tání 176 °C, [alfajo20 = +32,5° (c = 1, methanol)
Příklad 36
Jodid N/a/-methyl-3-[2-/4-benzyl-l-piperidinium/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylpiperidinu
m=2,n = 2,p = 1 , Q = H, Ať =
g produktu, popsaného v příkladu 14, v roztoku v 10 ml methyljodidu se míchá 24 h při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:3 objemově. První eluovaný produkt odpovídá sloučenině, kde methyl v poloze na dusíku (b) 4-benzylpiperidinu je v axiální poloze.
Hmotnost 0,35 g.
13C NMR spektrum:
-35CZ 285409 B6 \ CH3 N /©\ : 43,369 PPm
Příklad 37
Jodid N/c/-methyl/-3-[2-/4-benzyl-l-piperidinium/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylpiperidinu.
m=2,n = 2 p = 1 , Q = H, Ar- =
ío Postupem podle příkladu 36 s jímáním frakce, eluované na druhém místě, se získá produkt, v němž je methyl na dusíku (b) 4-benzylpiperidinu v ekvatoriální poloze.
Hmotnost 0,15 g.
13C NMR spektrum \/CH3 N /®\ : 50,614 ppm
Postupem podle příkladu 36 a 37 se připraví kvartemí amonné soli, uvedené v tabulce 5.
-36CZ 285409 B6
Tabulka 5
Br —O—iPr
124
Br
-O-iPr
144
-C2H5 (a)
-C2H5 (e)
-CH3 (a)
-CH3 (e)
Γ Γ T r
-O-iPr 116
-O-iPr 122
-OC2H5 120
-oc2h5 126
Příklad 44
Chlorid N/a/-methyl-3-[2-/4-benzyl-l-piperidinium/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopro10 poxyfenyl/acetylpiperidinu (-)
m =2, n = 2 p=1 , Q = H, Ať =
-37CZ 285409 B6
a) Příprava jodidového derivátu g produktu, popsaného v příkladu 32, v roztoku v 50 ml methyljodidu se míchá 2 h při teplotě místnosti. Odpaří se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem 5 dichlormethan/methanol 100:3 objemově. Konformer, který se vymývá jako první, odpovídá sloučenině, v níž je methyl v axiální poloze na dusíku (b) 4-benzylpiperidinu.
b) příprava chloridového derivátu io Jodidový ion se pak vymění za chloridový ion elucí produktu na ionoxové pryskyřici Amberlite IRA68®.
Získá se tak 5,6 g kvartemího amoniumchloridu.
Teplota tání 103 °C, [alfa]D 20 = -12,8° (c = 1, methanol)
Příklad 45
Chlorid N/a/-methyl-3-[2-/4-benzyl-l-piperidinium/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylpiperidinu (+)
m=2,n = 2,p = 1 , Q = H, Ar* =
-T-/CH2/q-Z =
Stejným postupem jako v příkladu 44 se z produktu, popsaného v příkladu 33, získá 8,9 g očekávané kvartemí amonné soli.
Teplota tání 104 °C, [alfa]D 20 = +13,0° (c = 1, methanol)
Příklad 46
Jodid N/e/-methyl-3-[2-/4-benzyl-l-piperidinium/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylpiperidinu (-)
-38CZ 285409 B6
Postupem podle příkladu 44.a) s jímáním frakce, vymývané jako druhá, se získá enantiomer, v němž je methyl na dusíku (b) 4—benzylpiperidinu v ekvatoriální poloze. Získá se tak 2,6 g kvartémí amonné soli.
Teplota tání 110 °C, [alfa]D 20 = -0,1° (c = 1, methanol)
Příklad 47
Jodid N/e/-methyl-3-[2-/4-benzyl-l-piperidinium/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylpiperidinu (+)
- T- /CHo/q-Z= -C-CH, II O
Postupem podle příkladu 46 se z produktu, popsaného v příkladu 33, získá očekávaný produkt.
Teplota tání 110 °C, [alfa]D 20 = +0,1° (c = 1, methanol)
-39CZ 285409 B6
Příklad 48
N-oxid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidibium/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/3-isopropoxyfenyl/acetylpiperidinu
m= 2,n = 2 , p=1 , Ar’ =
- T-/CH2/q~Z= -C-CH2
II o
g volné báze sloučeniny, podle příkladu 14 se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 1,1 g kyseliny m-chlorperbenzoové a reakční směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu na objem 5 ml a zbytek se zředí 10 ml dichlormethanu. Roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dekantuje, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:5 objemově: Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z isopropyletheru.
Hmotnost 1,47 g, teplota tání 135 °C.
Příklad 49
Dihydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-piperidinu
Meziprodukt syntézy vzorce II.
a) 4-/4-benzyl-l-piperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyronitril
K 94 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu v roztoku v 500 ml bezvodého etheru se po malých částech přidá 23,5 g natriumamidu. Směs se pak míchá 1 h při teplotě místnosti a pak 3 h za refluxu.
-40CZ 285409 B6
Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 129 g 2-/4-benzyl-l-piperidinyl/-l-chlorethanu v roztoku ve 300 ml etheru. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zahřívá 3 h k refluxu. Směs se ochladí, vlije do 600 ml vody, organická fáze se dekantuje, promyje vodou a extrahuje dvakrát 500 ml 15% roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se míchá a produkt se vysráží ve formě hydrochloridu. Směs se přefiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze 600 ml isopropylalkoholu. Získá se tak 95 g.
Produkt se vyjme do vody a roztok se neutralizuje roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje etherem, promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Získá se 87 g oleje.
b) gama-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-gamma-kyano-3,4-dichlorbenzylbutanoát ethylnatý g předešle popsaného produktu, 28 g ethylakrylátu a 2,5 ml tritonu B v roztoku ve 45 ml dioxanu se zahřívá 24 h na 80 °C. Směs se ochladí, vyjme do etheru, promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 109,5 g oleje.
c) 5-[2-/4-ben2yl-l-piperidinyl/ethyl]-5-/3,4-dichlorfenyl/piperidon
100 g předešle připraveného produktu v roztoku v 1,5 1 ethanolu se hydrogenuje při 60 °C a za atmosférického tlaku v přítomnosti Raneyova niklu. Po spotřebování objemu vodíku se odfiltruje katalyzátor, filtrát odpaří do sucha, vyjme do dichlormethanu, promyje vodou a suší nad síranem sodným. Získá se 44 g oleje.
d) sloučenina 49 g předešlého produktu v roztoku ve 200 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k suspenzi 9,4 g lithiumaluminiumhydridu ve 250 ml tetrahydrofuranu, zahřáté na 60 °C. Směs se pak ještě 3h zahřívá k refluxu. Ochladí se ledem a přidá se postupně 10 ml vody, 10 ml hydroxidu sodného o koncentraci 4 N a 30 ml vody. Minerální podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, vyjme do dichlormethanu a připraví se hydrochlorid. Odpaří se do sucha, trituruje v pentanu, přefiltruje a suší ve vakuu.
Hmotnost 35 g, teplota tání 170 °C.
Příklad 50
Hydrochlorid 3—[2—/4—benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/2-fenyl-2-methoxy/acetylpiperidinu
Nejméně polární diastereoisomer.
-41CZ 285409 B6
1,5 g diaminu, připraveného v příkladu 49, 1,06 g triethylaminu, 0,55 g kyseliny (±)-alfamethoxyfenyloctové a 1,6 g BOP v 25 ml dichlormethanu se míchá 2 h. Směs se odpaří do sucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu seluentem dichlormethan/methanol 100:0,5 objemově. Očekávaným produktem je produkt, eluovaný jako první. Frakce se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do dichlormethanu, připraví se hydrochlorid, odpaří do sucha, trituruje s pentanem, přefiltruje a suší ve vakuu.
Hmotnost 0,50 g, teplota tání 134 °C.
Příklad 51
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/2-fenyl-2-methoxy/acetylpiperidínu
Nejpolámější diastereoisomer.
Postupem podle příkladu 50 selucí směsi dichlormethan/methanol 100:2 objemově se získá nejpolámější diastereoisomer. Hydrochlorid se připraví v dichlormethanu, odpaří se do sucha a vyjme do pentanu.
Hmotnost 0,50 g, teplota tání 118 °C.
Postupem podle příkladů 50 a 51 se připraví dvojice diastereoisomerů 52, 53, 54, 55 a 56, 57, uvedené v tabulce VI.
Kyselinu alfa-hydroxy-3-isopropoxyfenyloctovou, použitelnou pro přípravu sloučenin v příkladech 56 a 57, která je novým produktem, je možno připravit takto:
-42CZ 285409 B6
Kyselina alfa-hydroxy-3-isopropoxyfenyloctová stupeň 1
K roztoku 50 g 3-hydroxybenzaldehydu ve 250 ml dimethylformamidu se přidá 60 g uhličitanu draselného a pak 60 ml 2-jodpropanu.
Reakční směs se zahřívá 18 h na 50 °C. Získaná směs se vlije do 2,51 vody. Extrahuje se etherem, promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného a pak vodou. Suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 53,5 g kapalného zbytku.
Stupeň 2 g produktu, získaného ve stupni 1, se přidá k roztoku 38 g hydrogensiřičitanu sodného ve 120 ml vody. Směs se míchá 20 h a pak se při 20 °C přidá roztok 44,2 g kyanidu draselného v 90 ml vody.
Po 2 h se provede extrakce etherem, promyje se vodou, suší nad síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem heptan/ethylacetát 100:30 objemově. Získá se 57 g produktu ve formě oleje.
stupeň 3 g produktu, získaného podle stupně 2, se přidá k 50 ml vody a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá 1 h na 110 °C. Po ochlazení se extrahuje etherem a promyje vodou. Kyselina se extrahuje zředěným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se okyselí, extrahuje etherem, suší nad síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Kyselina se krystaluje ze směsi toluen/pentan 1:2 objemově.
Hmotnost 27,5 g.
př. Z1 z fyzikální charakteristika t.t. °C
52 -ch3 H nejméně polární diastereoisomer 112
53 -ch3 H nejpolámější diastereomer 120
54 -CzHj H nejméně polární diastereoisomer 124
55 -c2h5 H nejpolámější diastereoisomer 124
56 -OH -O-iPr nejméně polární diastereoisomer 120
57 -OH -O-iPr nejpolámější diastereoisomer 125
-43CZ 285409 B6
Příklad 58
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-[2-/3-chlorfenyl/2-hydroxy]acetylpiperidinu (+) /1 /: /___= \(3)/ CHz \ / > m =2 - n =2 - P =1 -
0,67 g dihydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidin/ethyl]-3-/3,4-dichlorenyl/piperidinu (-), popsaného v příkladu 32.d), 0,17 g triethylaminu, 0,32 g kyseliny S (+) alfa-hydroxy-3chlorfenyloctové a 0,82 g BOP v roztoku v 10 ml dichlormethanu se míchá 2 h. Směs se odpaří do sucha, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:1,5 objemově. Příslušné frakce se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do dichlormethanu, připraví se hydrochlorid, odpaří se do sucha a zbytek se vyjme do pentanu. Směs se přefiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu.
Hmotnost 0,40 g, teplota tání 122 °C, [alfa]D 20 = +68,4° (c = 1, methanol).
Příklad 59
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-[2-/3-chlorfenyl/2-hydroxy]acetylpiperidinu (-)
Postupem podle příkladu 58 se z 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu (+), připraveného podle příkladu 32.d) z 3-/2-hydroxyethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu (-), popsaného ve stupni c) přípravy opticky čistého aminoalkoholu, s použitím kyseliny R (-) alfa-hydroxy-3-chlorfenyloctové získá očekávaný produkt.
Hmotnost 0,50 g, teplota tání 122 °C, [alfa]D 20 = -74° (c = 1, methanol).
-44CZ 285409 B6
Příklad 60
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/-l-[2-/3-chlorfenyl/2-hydroxy]acetylpiperidinu (-)
Q = H, Ar1 =
Cl
Při teplotě místnosti se 2 h míchá 0,67 g 3-[2-/4-benzyl-l-poperidinyl/ethyl]-3-/3,4dichlorfenyl/piperidinu (-), 0,32 g kyseliny R (-) alfa-hydroxy-3-chlorfenyloctové, 0,17 g triethylaminu a 0,82 g BOP v roztoku v 50 ml dichlormethanu. Postupem podle příkladu 58 se pak získá očekávaný produkt.
Hmotnost 0,40 g, teplota tání 128 °C, [alfa]D 20 = -34° (c = 1, methanol).
Příklad 61
Hydrochlorid 3-[2-/4-benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4—dichlorfenyl/-l-[2-/3-chlorfenyl/2-hydroxy]acetylpiperidinu (+) m=2,n=2,p=1 ,
Q = H, Ar' =
Cl
Cl
Postupem podle příkladu 58 se z kyseliny S (+) alfa-hydroxy-3-chlorfenyloctivé a 3—[2—/4— benzyl-l-piperidinyl/ethyl]-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu (+), připraveného podle příkladu 32.d), a z 3-/2-hydroxethyl/-3-/3,4-dichlorfenyl/piperidinu (-), popsaného ve stupni c) přípravy opticky čistého alkoholu, získá očekávaný produkt.
Hmotnost 0,4 g, teplota tání 127 °C [alfa]D 20 = + 35° (c = 1, methanol).

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Polycyklické aminosloučeniny obecného vzorce I
    Y (b)N— (CH,)—
    I x 2
    Ar’ (I) ve kterém
    Y znamená skupinu obecného vzorce Ar-(CH2)X- , ve které
    Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo odlišné, nebo pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, x znamená nulu nebo jedničku a
    X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -N(Xi)2, ve které zbytky Xi nezávisle znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, m znamená 2 nebo 3,
    Ar' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo polysubstituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom fluoru, a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo odlišné, nebo nafitylovou skupinu, n znamená 0, 1, 2 nebo 3, p znamená 1 nebo 2, přičemž v případě, že p znamená 2, potom n znamená 1 a Q znamená dva atomy vodíku,
    Q znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
    T znamená skupinu -C— nebo skupinu -CH2-, q znamená 0 nebo 1 a
    Z znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu, zejména atomem chloridu nebo atome fluoru, nebo alkoxyskupinou
    -46CZ 285409 B6 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo naftylovou skupinu, která je monosubstituovaná atomem halogenu,
    O
    II nebo když T znamená skupinu -C-, potom skupina -(CH2)q-Z může rovněž znamenat benzylovou skupinu, která je substituovaná na -CH- hydroxylovou skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nesubstituovaná nebo substituovaná na aromatickém kruhu atomem halogenu, zejména atomem chloru nebo atomem fluoru, nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo případně některá z jejich solí s minerální nebo organickými kyselinami, nebo některá z jejich kvartémích amoniových solí vytvořená s atomem dusíku (b) piperidinu, ve které
    skupina X __ Ar^CH2)x^Jb)N - znamená skupinu X Q’ MCH2)f\V \--AQ
    ve které Q' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu a A' znamená anion zvolený z množiny zahrnující chloridový, bromidový, jodidový, acetátový, methansulfonátový a paratoluensulfonátový anion, nebo N-oxidový derivát vytvořený se stejným atomem dusíku, nebo opticky čisté izomery polycyklických sloučenin vzorce I a jejich směsi.
  2. 2. Polycyklické aminosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I (cnj—z (I) ve kterém znamená skupinu obecného vzorce Ar-(CH2)x ve které x znamená nulu nebo jedničku a
    -47CZ 285409 B6
    X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxy-skupmu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -N(Xi)2, ve které zbytky X] nezávisle znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, m znamená 2 nebo 3,
    Ar' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo póly substituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom fluoru, a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo odlišné, nebo naftylovou skupinu, n znamená 0, 1, 2 nebo 3, p znamená 1 nebo 2, přičemž v případě, že p znamená 2, potom n znamená 1 a Q znamená dva atomy vodíku,
    Q znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
    T znamená skupinu -C- nebo skupinu -CH2-, q znamená 0 nebo 1 a
    Z znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu, zejména atomem chloru nebo atomem fluoru, nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo naftylovou skupinu, která je monosubstituovaná atomem halogenu.
  3. 3. Polycyklické aminosloučeniny podle nároku 1 ve formě opticky čistých izomerů obecného vzorce I*
    Ar’ (I·) ve kterém atom uhlíku označený hvězdičkou má absolutní konfiguraci (+) nebo (—) a Y, m, Ar', n, p, Q, T, q a Z mají významy uvedené v nároku 1, nebo některá z jejich solí s minerálními nebo organickými kyselinami nebo některá z jejich kvartémích amoniových solí vytvořená s atomem dusíku (b) piperidinu nebo N-oxidový derivát vytvořený se stejným atomem dusíku.
  4. 4. Polycyklické aminosloučeniny podle nároků 1 nebo 3 obecného vzorce I nebo I*
    I ' i Ar’ (I)
    -48CZ 285409 B6 (i·)
    I Ar' x
    1/ ve kterých Y znamená skupinu Ar-(CH2)X- C ,ve kterém Ar, x a X mají významy uvedené v nároku 1, a m, Ar’, n, p, Q, T, q a Z mají významy uvedené v nároku 1, ve formě kvartemí amoniové soli nebo N-oxidového derivátu na dusíku (b), ve kterých skupina
    X znamená skupinu X .0® \/ / Ar-(CH,) N- N—/0 nebo skupinu X Q' Ar-(CH2)XV N- '—/© A©
    ve kterých Q' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu a A’ znamená anion zvolený z množiny zahrnující chloridový, bromidový, jodidový, acetátový, methansulfonátový a paratoluensulfonátový anion.
  5. 5. Způsob přípravy polycyklických aminosloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se
    a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
    E-(CH2)m-C N-H
    I <CH2)p Ar'
    -49(II) ve kterém m, Ar', n, p a Q mají významy podle nároku 1 a E znamená hydroxylovou skupinu nebo případně O-chráněnou skupinu, jakou je například 2-tetrahydropyranyloxy-skupina, nebo skupinu
    Y N\___/ ve které Y má význam podle nároku 1, přičemž platí, že když Y znamená skupinu
    X
    Ar-(CH2)X-C/ ve které X znamená hydroxylovou skupinu, potom může být tato hydroxylová skupina chráněna, buď s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
    HO-C-(CH2)q-Z
    II o
    (ΙΠ) ve kterém q a Z mají významy podle nároku 1, v případě, že má být připravena polycyklická aminová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CO-, nebo s halogenovaným derivátem obecného vzorce IV
    Hal-(CH2)q+1-Z (IV) ve kterém q a Z mají významy podle nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu nebo atom bromu, v případě, že má být připravena polycyklická aminosloučenina obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CH2~, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V E-(CH2)m/(CH2)n'Y^Q
    Ar' (V)
    b) načež se v případě, že E znamená tetrahydropyranyloxyskupinu, odstraní tetrahydropyranyloxy-skupina odstraní působením kyseliny, a
    c) v případě, že E znamená hydroxy-skupinu nebo tetrahydropyranyloxy-skupinu, která byla hydrolyzována ve stupni b), se takto získaný alkohol obecného vzorce VI
    HO-(CH2)m-C N-T-(CH2) -Z (CH2)p q (VI)
    Ar' uvede v reakci s methansulfonylchloridem a
    d) takto získaný mesylát obecného vzorce VII
    -50CZ 285409 B6 /CH2)n
    CH3SO2-O-(CH2)m-C
    I (CH2>p
    Ar' (VII) ^N-T-(CH2)q-Z se uvede v reakci se sekundárním aminem obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém Y má význam podle nároku 1, načež se
    e) po případné deprotekci hydroxylové skupiny ve významu X, případně převede sloučenina takto získaná ve stupni d) nebo přímo získaná ve stupni a) v případě, že E znamená skupinu na některou z jejích solí s minerální nebo organickou kyselinou nebo na některou z jejích kvartémích amoniových solí vytvořenou s atomem dusíku (b) piperidinu nebo na N-oxidový derivát vytvořený se stejným atomem dusíku.
  6. 6. Způsob přípravy polycyklických aminosloučenin obecného vzorce I, podle nároku 2, vyznačený tím, že se
    a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
    E-(CH2)m-C I
    I (£Η2)Ρ ve kterém m, Ar', n, p a Q mají významy podle nároku 2 a E znamená hydroxylovou skupinu nebo případně O-chráněnou skupinu, jakou je například 2-tetrahydropyranyloxy-skupina, nebo skupinu /~\
    Y N— \_/ ve které Y má význam podle nároku 2, přičemž platí, že když Y znamená skupinu
    X
    1/
    Ar-íCH2)x- ve které X znamená hydroxylovou skupinu, potom může být tato hydroxylová skupina chráněna,
    -51CZ 285409 B6 buď s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
    HO-C-(CH2)q-Z
    II o
    (III) ve kterém q a Z mají významy podle nároku 2, v případě, že má být připravena polycyklická aminová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CO-, nebo s halogenovaným derivátem obecného vzorce IV
    Hal-(CH2)q+1-Z (IV) ve kterém q a Z mají významy podle nároku 2 a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu nebo atom bromu, v případě, že má být připravena polycyklická aminosloučenina obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CH2za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
    E-(CH2)m/(CH2)n^Q C\ ^N-T-(CH,)a-Z (ch 2)p 2 q Ar’ (V)
    b) načež se v případě, že E znamená tetrahydropyranyloxyskupinu, odstraní tetrahydropyranyloxy-skupina odstraní působením kyseliny, a
    c) v případě, že E znamená hydroxy-skupinu nebo tetrahydropyranyloxy-skupinu, která byla hydrolyzována ve stupni b), se takto získaný alkohol obecného vzorce VI
    HO-(CH2)m-C N-T-(CH2) -2
    I (CH2>p 9 (VI)
    Ar' uvede v reakci s methansulfonylchloridem a
    d) takto získaný mesylát obecného vzorce VII /(CH2)n-^Q
    CH3S02-0-(CH2)m-C N-T-(CH2)a-Z
    I (CH2>p
    Ar' (VII) se uvede v reakci s sekundárním aminem obecného vzorce VIII
    -52CZ 285409 B6 /---\
    Y NH \___/ (VITO ve kterém Y má význam podle nároku 2, načež se
    e) případně provede deprotekce hydroxylové skupiny ve významu X.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce II /CH2)n^Q
    E-(CH2)m-C N—H
    I (CH2)p Ar* (Π) ve kterém m, Ar', n, p a Q mají významy uvedené v nároku 1 a E znamená hydroxylovou skupinu nebo O-chráněnou skupinu, jakou je například 2-tetrahydropyranyloxy-skupina, nebo skupinu obecného vzorce ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, s výhradou spočívající v tom, že Q znamená atom kyslíku v případě, že E znamená hydroxylovou skupinu, n znamená 2, Ar' znamená 3methoxyfenylovou skupinu, n znamená 3 a p znamená 1, nebo v případě, že E znamená hydroxylovou skupinu, m znamená 2, n znamená 1 a Ar znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující nesubstituovanou fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 4-isopropoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 2,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu a 3,4-trimethoxyfenylovou skupinu, a s výhradou spočívající v tom, že v případě, že Q znamená dva atomy vodíku, E znamená hydroxylovou skupinu, m znamená 2, p znamená 2 a n znamená 1, potom je Ar1 jiný než nesubstituovaná fenylová skupina, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce V E-(CH2)m-C
    Ar* (CH2)n (CH2)p
    VQ /N-TXCH2)q-Z (V) ve kterém E znamená hydroxylovou skupinu nebo O-chráněnou skupinu, jakou je například 2tetrahydropyranyloxy-skupina, a m, Ar', n, p, Q, T a Z mají významy uvedené v nároku 1, s výhradou spočívající v tom, že v případě, že Q znamená dva atomy vodíku, E znamená hydroxylovou skupinu, m znamená 2, n znamená 1, p, znamená 2, T znamená skupinu -CHr-, q
    -53CZ 285409 B6 znamená O a Z znamená fenylovou skupinu, potom je Ar' jiný než nesubstituovaná fenylová skupina, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce VI /CH2)n-^Q
    HO -(CH2)m- C N _T-(CH ) -Z
    I (ch2)/ 2 q
    Ar' (VI) ve kterém m, Ar', Q, η, p, T, q a Z mají významy uvedené v nároku 1, s výhradou spočívající v tom, že v případě, že Q znamená dva atomy vodíku, m znamená 2, n znamená 1, p znamená 2, T znamená skupinu -CH2-, q znamená 0 a Z znamená fenylovou skupinu, potom Ar'je jiný než nesubstituovaná fenylová skupina, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce VII
    CH3SO2-O-(CH2)m-C N-T-(CH2)q-Z
    I (CH2)p
    Ar' (VII) ve kterém m, Ar', n, p, Q, T a Z mají významy uvedené v nároku 1, nebo jeho sůl s minerální nebo organickou kyselinou, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce II*
    HO-(CH2)m-C Γ
    Ar' (xiM) ve kterém m, Ar', nap mají významy uvedené v nároku 1 a Q znamená dva atomy vodíku, v opticky čisté formě, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
    -54CZ 285409 B6
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce V* (CH2>n (ch2)p
    N-T-(CH2)q-Z (V·) ve kterém G znamená atom vodíku nebo methansulfonylovou skupinu, m, Ar', n, p, q, T a Z mají významy uvedené v nároku 1 a Q znamená dva atomy vodíku, v opticky čisté formě, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce II, kterou je 5-tetrahydropyranyloxypropyl-5-(3,4dichlorfenyl)piperidon, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce Π, kterou je 3-tetrahydropyranyloxypropyl-3-(3,4dichlorfenyl)piperidin, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce II, kterou je 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny, vzorce I podle nároku 1.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce II*, kterou je opticky čistý (+)-3-(2-hydroxyethy 1)-3-(3,4dichlorfenyl)piperidin, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce Π*, kterou je opticky čistý (-)-3-(2-hydroxyethy 1)-3-(3,4dichlorfenyl)piperidin, jako meziprodukt pro přípravu polycyklické aminosloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jednu polycyklickou aminosloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  19. 19. Farmaceutický prostředek, v y z n a č e n ý tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jednu polycyklickou aminosloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2.
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačený tím, že obsahuje účinnou složku v kombinaci s alespoň jedním farmaceutickým vehikulem.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačený tím, že obsahuje účinnou látku v kombinaci s alespoň jedním farmaceutickým vehikulem.
  22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačený tím, že v dávkové jednotce obsahuje 2,5 až 1000 mg účinné složky.
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačený tím, že v dávkové jednotce obsahuje 2,5 až 1000 mg účinné složky.
CS921329A 1991-05-03 1992-04-30 Polycyklické aminosloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ285409B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105487A FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS132992A3 CS132992A3 (en) 1992-11-18
CZ285409B6 true CZ285409B6 (cs) 1999-08-11

Family

ID=9412520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921329A CZ285409B6 (cs) 1991-05-03 1992-04-30 Polycyklické aminosloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5340822A (cs)
EP (1) EP0512901B1 (cs)
JP (1) JP3242980B2 (cs)
KR (2) KR100258373B1 (cs)
AT (1) ATE181550T1 (cs)
AU (1) AU652046B2 (cs)
BR (1) BR9201656A (cs)
CA (1) CA2067877C (cs)
CZ (1) CZ285409B6 (cs)
DE (1) DE69229460T2 (cs)
DK (1) DK0512901T3 (cs)
ES (1) ES2137176T3 (cs)
FI (1) FI101299B (cs)
FR (1) FR2676055B1 (cs)
GR (1) GR3030755T3 (cs)
HK (1) HK1005138A1 (cs)
HU (1) HU220598B1 (cs)
IE (1) IE921364A1 (cs)
IL (3) IL101760A (cs)
MX (1) MX9202027A (cs)
MY (1) MY117274A (cs)
NO (1) NO178573C (cs)
NZ (1) NZ242586A (cs)
RU (1) RU2083574C1 (cs)
TW (1) TW219363B (cs)
UA (1) UA35564C2 (cs)
ZA (1) ZA923178B (cs)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
EP0673367A1 (en) * 1992-12-14 1995-09-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5824690A (en) * 1993-05-06 1998-10-20 Hoechst Marion Roussel Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
NZ267209A (en) * 1993-05-06 1997-09-22 Merrell Dow Pharma Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717804B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
AU688072B2 (en) * 1994-07-12 1998-03-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
EP0777666B1 (en) * 1994-08-25 1999-03-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
US5563133A (en) * 1995-02-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US5607947A (en) * 1995-02-21 1997-03-04 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729951B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE69615670T2 (de) * 1995-03-15 2002-08-08 Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater Heterocyclisch substituierte piperazonderivate als tachykinin rezeptor antagonisten
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
EP0830347B1 (en) * 1995-04-13 2004-09-22 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9521781D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
JPH11513991A (ja) * 1995-11-17 1999-11-30 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9524157D0 (en) * 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JP2000502100A (ja) * 1995-12-18 2000-02-22 藤沢薬品工業株式会社 タキキニン拮抗薬としてのピペラジン誘導体
ES2177827T3 (es) * 1995-12-20 2002-12-16 Aventis Pharma Inc 4-(1h-bencimidazol-2-il)(1,4)diazepanes utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601697D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2745811B1 (fr) 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
WO1998005640A2 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Smithkline Beecham S.P.A. Process for the preparation of 3,3-disubstituted piperidines
WO1998011090A2 (en) * 1996-09-16 1998-03-19 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
US6040316A (en) * 1996-09-16 2000-03-21 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
FR2755133B1 (fr) * 1996-10-31 1999-01-15 Sanofi Sa Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
HUP0000315A3 (en) * 1996-12-19 2002-01-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO1998031364A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2347912A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Soo S. Ko Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
FR2789390B3 (fr) * 1999-02-10 2001-03-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
AU781179B2 (en) 1999-11-03 2005-05-12 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US7084152B2 (en) 2000-07-11 2006-08-01 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
WO2004054974A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
CA2535646C (en) 2003-08-15 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
BRPI0608847A2 (pt) 2005-03-08 2010-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
CA3068254A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4371613A3 (en) 2018-02-26 2024-07-24 Ospedale San Raffaele S.r.l. Compounds for use in the treatment of ocular pain
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH518936A (de) * 1967-01-30 1972-02-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten bis-Piperidylalkanen
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
US3903111A (en) * 1972-09-11 1975-09-02 Sandoz Ltd 4-{8 3-Phenyl-pyrrolidin-1-yl{9 -butyrophenone derivatives
DE2701705A1 (de) * 1976-01-28 1977-08-04 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
GB2056439B (en) * 1979-07-18 1983-03-09 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepine derivatives
NZ229552A (en) * 1988-06-20 1992-06-25 Merrell Dow Pharma Neurokinin a antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5563133A (en) * 1995-02-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO178573B (no) 1996-01-15
US5340822A (en) 1994-08-23
JP3242980B2 (ja) 2001-12-25
FI101299B1 (fi) 1998-05-29
GR3030755T3 (en) 1999-11-30
CA2067877A1 (en) 1992-11-04
IL101760A (en) 1997-02-18
UA35564C2 (uk) 2001-04-16
HU9201458D0 (en) 1992-07-28
DK0512901T3 (da) 1999-12-06
IE921364A1 (en) 1992-11-04
NO921734D0 (no) 1992-04-30
CA2067877C (en) 2002-02-12
AU652046B2 (en) 1994-08-11
TW219363B (cs) 1994-01-21
MY117274A (en) 2004-06-30
FR2676055B1 (fr) 1993-09-03
US5770735A (en) 1998-06-23
KR100364306B1 (ko) 2003-01-29
CS132992A3 (en) 1992-11-18
ES2137176T3 (es) 1999-12-16
FI921951A (fi) 1992-11-04
ZA923178B (en) 1993-01-27
AU1591692A (en) 1992-11-05
RU2083574C1 (ru) 1997-07-10
JPH05186425A (ja) 1993-07-27
NO178573C (no) 1996-04-24
KR100258373B1 (ko) 2000-07-01
HK1005138A1 (en) 1998-12-24
KR920021535A (ko) 1992-12-18
EP0512901A1 (fr) 1992-11-11
BR9201656A (pt) 1992-12-15
IL101760A0 (en) 1992-12-30
FI101299B (fi) 1998-05-29
DE69229460D1 (de) 1999-07-29
FI921951A0 (fi) 1992-04-30
FR2676055A1 (fr) 1992-11-06
ATE181550T1 (de) 1999-07-15
NO921734L (no) 1992-11-04
DE69229460T2 (de) 2000-01-20
HUT61539A (en) 1993-01-28
IL117921A (en) 1997-02-18
MX9202027A (es) 1993-01-01
EP0512901B1 (fr) 1999-06-23
IL117921A0 (en) 1996-08-04
HU220598B1 (hu) 2002-03-28
NZ242586A (en) 1995-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285409B6 (cs) Polycyklické aminosloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
RU2143425C1 (ru) Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
EP1527048B1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1680400B1 (fr) Derives de n-[ phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[(azepan-2-yl) phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6611736B2 (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体
WO1991009844A1 (en) Substance p antagonists
CZ294267B6 (cs) Substituované heterocyklické sloučeniny
FR2696178A1 (fr) Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
JP4648544B2 (ja) （１−フェナシル−３−フェニル−３−ピペリジルエチル）ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
BG64623B1 (bg) Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
JP2022506378A (ja) 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なテトラヒドロピリミドジアゼピン及びテトラヒドロピリドジアゼピン化合物
SK4642001A3 (en) Ureidopiperidine derivatives their preparation and use
CA2758367A1 (fr) Derives de n-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2729952A1 (fr) Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090430