KR100194823B1 - 아릴알킬아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아릴알킬아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 무기산 또는 유기산과의 염, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
상기식에서, -Y는 Cy-N의 기 [식중, Cy는 수소, 할로겐원자, 히드록실, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬, 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체 중의 하나로 한번 이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 ; C3∼C7시클로알킬기 ; 피리미디닐기 또는 피리딜기이다]이거나,[식중, Ar은 수소, 할로겐원자, 히드록실, C1∼C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체 중의 하나로 한번 이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 ; 피리딜기 ; 티에닐기이고 ; x는 0또는 1이며 ; X는 히드록실, C1∼C4알콕시 : 알킬이 C1∼C3인 히드록시알킬; C1∼C4아실옥시; 펜아실옥시 ; 카르복실 ; C1∼C4카르바알콕시 ; 시아노 ; 알킬렌이 C1∼C3인 아미노알킬렌; -N-(X1)2의 기(여기서, X1기는 각각 수소, C1∼C4알킬이다) ;의 기(여기서, Alk는 C1∼C6알킬이다) ;의 기(여기서, Alk1은 C1∼C3알킬렌이고, Alk1'은 C1∼C3알킬이다) ; C1∼C4아실-S-X2의 기(여기서, X2는 수소 또는 C1∼C4알킬기이다) ; 또는 X는 X가 결합된 탄소원자 및 헤테로 고리내에서 인접한 탄소원자와 함께 이중결합을 형성한다]이고 ; - m은 2또는 3이며 ; -Ar'는 수소, 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소원자, 트리플로우로메틸, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체중의 하나로 한번 이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 ; 티에닐 : 벤조티에닐 : 나프틸 : 인돌릴 : C1∼C3알킬로 N-치환된 인돌릴이고 ; -R은 수소, C1∼C6알킬이며 ; -T는및중에서 선택된 기(식중, W는 산소 또는 황원자이다)이고 : -Z는 수소이거나, T가의 기일 경우 M또는 OM이거나, T가의 기일 경우 M(여기서, M은 C1∼C6알킬 ; 방향족 고리에 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬, 히드록실, C1∼C4알콕시가 임의 치환되었으며 알킬이 C1∼C3기인 페닐알킬 ; 알킬이 C1∼C3피리딜알킬 ; 나프틸 고리계에 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬, 히드록실, C1∼C4알콕시가 임의 치환되었으며, 알킬이 C1∼C3기인 나프틸알킬 ; 알킬이 C1∼C3기인 피리딜티오알킬 ; 스티릴; 임의 치환된 일-, 이- 또는 삼원 방향족 또는 헤테로 방향족기이다)이다.

Description

아릴알킬아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 아미노기 및 각종 에스테르, 아민 또는 아미드 관능기로 치환된 신규한 방향족 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 용도를 위한 조성물에 있어서, 특히 뉴로키닌(neurokinin) 시스템을 포함하는 병리학적 현상에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 뉴로키닌 수용체를 위한 내인성 리간드는 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA)로서 문헌 [참조 : S. J. BAILEY et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16 ∼ 17 Boole Press, Dublin]에, 그리고 뉴로키닌 B(NKB)로서 문헌 [참조 : S. P. WATSON, Life Sciences, 1983, 25, 797 ∼ 808)에 기재되어 있다. 뉴로키닌 수용체는 다수의 제제에 인식되어 있으며, 현재 3가지 형으로 분류된다 : NK1, NK2및 NK3. 반면, 지금까지 연구되어온 대부분의 제제들은 여러 가지 형의 수용체를 함유하고 [예, 기니아 피그의 회장 (NK1, NK2및 NK3)], 이들중 몇몇은 한가지 형만을 함유한다. [예:개의 경동맥(NK1), 토끼의 폐동맥 내피조각(NK2) 및 쥐의 문맥(NK3)] [참조 : D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290 ∼ 295 및 Pharmacology, 1989, 38, 1 ∼ 15]. 다른 수용체들은 최근 선택적인 아고니스트(agonist)의 합성으로 보다 정확하게 특정화될 수 있게 되었다. 따라서, [Sar9, Met - (O2)11]SP, [Nle10]NKA4-10및 [Me Phe7]NKB는 각각 NK1, NK2및 NK3수용체에 대해 선택성이 있음이 밝혀졌다[참조 : D. REGOLI, 1988 및 1989]. 현재 몇몇의 아민화되고 다양하게 치환된 방향족 유도체가 뉴로키닌 A 수용체 길항제로서 유익한 약제학적 성절이 있음이 발견되었고, 특히 이것은 임의의 뉴로키닌 A - 의존성 병변의 치료에 유용하다. NK2수용체 및 뉴로키닌 A는 예를 들면, 호흡기의 신경성 염증에 포함된다[참조 : P. J. BARNES, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67 ∼ 82 및 G. F. JOOS et al, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 132~146]
지금까지, NK2수용체의 펩티드 길항제만이 기술되어 있었다. 문헌[참조 ; C, A. MAGGI et al., Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588 ∼ 592)에는 NK2수용체의 선택적인 길항제인 펩티드에 대해 기재되어 있다.
유럽 특허원 제0,347,802호에는 뉴로키닌 A 길항제이고, 관절염, 천식, 염증 동통, 위장관-운동항진증, 헌팅톤 증후군, 정신병, 고혈압, 편두통, 담마진 등의 치료에 있어서, 면역 억제제로서 유용한 펩티드 유도체에 대해 기재되어 있다. 유럽 특허원 제 0,336,230호에는 또한 물질 P 및 뉴로키닌 A 길항제이고, 천식의 치료 및 예방에 유용한 펩티드 유도체에 대해 기재되어 있다. 이러한 측면중 하나에 따라, 본 발명은 다양하게 치환된 하기 일반식 (I)의 방향족 아미노 화합물 또는 이의 무기 또는 유기산과의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
- Y는 Cy-N의 기
[식중 : Cy는 수소, 할로겐원자, 히드록실, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬, 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체중의 하나로 한번 이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 : C3∼C7시클로알킬기; 피리미디닐기 또는 피리딜기이다]이거나,의 기
[식중, ·Ar은 수소, 할로겐원자, 히드록실, C1∼C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체중의 하나로 한번 이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 : 피리딜기 : 티에틸기이고 : x는 0또는 1이며 ; x는 히드록실, C1∼C4알콕시 ; 히드록시알킬(여기서, 알킬은 C1∼C3기이다) ; C1∼C4아실옥시 ; 펜아실옥시 ; 카르복실 ; C1∼C4카르바알콕시 ; 시아노 ; 아미노알킬렌(여기서, 알킬렌은 C1∼C3기이다) ; -N-(X1)2의 기(여기서, X1기는 각각 수소, C1∼C4알킬이다) ;의 기(여기서, Alk는 C1∼C6알킬이다) ;의 기(여기서, Alk1은 C1∼C3알킬렌이고 Alk1'는 C1∼C3알킬이다) ; C1∼C4아실 ; -S-X2의 기(여기서, X2는 수소 또는 C1∼C4알킬기이다) ; 또는 X는 Y가 결합된 탄소원자 및 헤테로고리내에서 인접한 탄소원자와 함께 이중결합을 형성한다]이고 ; -m은 2 또는 3이며 ; -Ar는 수소, 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소원자, 트리플로우로메틸, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체중의 하나로 한번 이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 ; 티에닐 ; 벤조티에닐 ; 나프틸 ; 인돌릴 ; C1∼C3알킬로 N-치환된 인돌릴이고 ; -R은 수소, C1∼C6알킬이며 ; - T는및중에서 선택된 기(식중, W는 산소 또는 황원자이다)이고 ; -Z는 수소이거나, T가기일 경우 M또는 OM이거나, T가의 기일 경우 M(여기서, M은 C1∼C6알킬;방향족 고리에 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬, 히드록실, C1∼C4알콕시가 임의 치환되었으며 알킬이 C1∼C4기 페닐알킬 ; 알킬이 C1∼C3기인 피리딜알킬;나프틸 고리계에 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬, 히드록실, C1∼C4알콕시가 임의 치환되었으며, 알킬이 C1∼C3기인 나프틸알킬 ; 알킬이 C1∼C3기인 피리딜티오알킬 ; 스티릴 : 임의 치환된 일-, 이- 또는 삼원 방향족 또는 헤테로방향족기이다)이다.
본 명세서에서, 알킬기 또는 알콕시기는 선형이거나 측쇄형이다. 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 염은 피크린산 또는 옥살산 또는 임의의 활성산, 예를 들면 만델산 또는 캄퍼술폰산과 같은 일반식(I)의 화합물을 결정화 또는 분리시키기에 적당한 무기 또는 유기산의 염 및 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소산염, 인산이수소산염, 메탄술폰산염, 메틸황산염, 말레산염, 푸마르산염, 2-나프탈렌술폰산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 시트르산염 또는 이세티오산염과 같이 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다. 특히, 일반식(I)에서 Z는 한 이상의 치환체를 가질 수 있는 일-, 이- 또는 삼원 방향족 또는 헤테로방향족기이고, 여기서 방향족 탄소고리 또는 방향족 헤테로고리의 탄소원자는 T기에 직접 결합되어 있다. 보다 특별히는, 라디칼 Z 는 비치환되거나 하나 이상의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 페닐기일 수 있다. Z가 페닐기일 경우, 페닐기는 바람직하게는 일- 또는 이치환, 특히 2, 4-이치환 뿐만 아니라, 예를 들면 2,3-, 4,5-, 3,4- 또는 3,5-이치환될 수 있고 ; 또한 삼치환, 특히 2,4,6- 삼치환 뿐만 아니라 예를 들면 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- 또는 3,4,5- 삼치환될 수 있으며 ; 사치환, 예를 들면 2,3,4,5- 사치환되거나 ; 오치환될 수 있다.
페닐기의 치환체는 F ; Cl ; Br ; I ; CN ; OH ; NH2; NH-CO-NH2; NO2; CONH2; CF3; C1∼C10및 바람직하게는 C1∼C4알킬, 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 그 외에 예를 들면, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-펜틸, 헥실 또는 n-헥실, 헵틸 또는 n-헵틸, 옥틸 또는 n-옥틸, 노닐 또는 n-노닐 및 데실 또는 n-데실 ; 탄소수가 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4인 알케닐, 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 또는 1-부텐-1-, -2--3-또는 -4-일, 2-부텐-1-일, 2-부텐-2-일, 펜테닐, 헥세닐 또는 데세닐 ; 탄소수가 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4인 알키닐, 예를 들면, 에티닐, 1-프로핀-1-일, 프로파르길, 부티닐 또는 2-부틴-1-일, 펜티닐, 테시닐 ; 탄소수가 3 내지 8, 바람직하게는 5 내지 6인 시클로알킬, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 바람직하고 그외에 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-, 2-, 또는 3-메틸시클로펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 4- 메틸시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 탄소수 4 내지 11, 바람직하게는 7인 비시클로알킬, 엑소-또는 엔도-2-노르보르닐이 바람직하고, 그외에 예를 들면, 2-이소보르닐 또는 5-캄필 ; 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 1 또는 2인 히드록시알킬, 히드록시메틸 및 1- 또는 2- 히드록시에틸이 바람직하고, 그외에 예를 들면 1-히드록시-1-프로필, 2-히드록시-1-프로필, 3-히드록시-1-프로필, 1-히드록시-2-프로필, 1-히드록시-1-부틸, 1-히드록시-1-펜틸 ; 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 4인 알콕시, 메톡시 또는 에톡시가 바람직하고, 그 외에 예를 들면, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시 또는 데실옥시 ; 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2내지 6인 알콜시알킬, 예를 들면 메톡시메틸 또는 1-또는 2-메톡시에틸, 1- 또는 2-n-부톡시에틸, 1- 또는 2-n-옥틸옥시에틸과 같은 알콕시메틸 또는 알콕시에틸 ; 탄소수 10이하, 바람직하게는 4 내지 7인 알콕시알콕시알킬, 예를 들면 알콕시알콕시메틸(예;2-메톡시에톡시메틸, 2-에톡시에톡시 메틸 또는 2-이소프로폭시에톡시메틸), 알콕시알콕시에틸(예:2-(2-메톡시에톡시)에틸 또는 2-(2-에톡시에톡시)에틸) ; 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6인 알콕시알콕시, 예를 들면 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 또는 2-n-부톡시에톡시 ; 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4인 알케닐옥시, 알릴옥시가 바람직하고, 그 외에 예를 들면, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시, 부테닐옥시(예:1-부텐-1, -2-, -3- 또는 -4-일옥시, 2-부텐-1-일옥시, 2-부텐-2-일옥시), 펜테닐옥시, 헥세닐옥시 또는 데세닐옥시 ; 탄소수 10이하, 바람직하게는 3 내지 6인 알케닐옥시알킬, 예를 들면 알릴옥시메틸 : 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4인 알키닐옥시, 프로파르길옥시가 바람직하고, 그 외에 예를 들면, 에티닐옥시, 1-프로핀-1-일옥시, 부티닐옥시 또는 2-부틴-1-일옥시, 펜티닐옥시 또는 데시닐옥시 ; 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6인 알키닐옥시알킬, 예를 들면 에티닐옥시메틸, 프로파르길옥시메틸 또는 2-(2-부틴-1-일옥시)에틸 ; 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 5또는 6인 시클로알콕시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시가 바람직하고, 그외에 예를 들면, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 1-, 2-, 또는 3-메틸시클로펜틸옥시, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 또는 시클로옥틸옥시 ; 탄소수 1내지 10, 바람직하게는 1내지 4인 알킬티오, 메틸티오 또는 에틸티오가 바람직하고 , 그외에 예를 들면, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 옥틸티오, 노닐티오 또는 데실티오 ; 탄소수 2 내지 10 바람직하게는 2 내지 6인 알킬티오알킬, 예를 들면 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸 또는 2-n-부틸티오에틸 ; 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4인 아실아미노, 즉 알카노일아미노, 포르밀아미노 및 아세틸아미노가 바람직하고, 그외에 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 카프로일아미노, 헵타노일아미노, 뿐만 아니라 아로일아미노 또는 벤조일아미노 ; 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6인 아실아미노알킬, 바람직하게는 알카노일아미노알킬, 예를 들면 포르밀아미노에틸, 아세틸아미노에틸, 프로피오닐아미노에틸, n-부티릴아미노에틸, 프로밀아미노프로필, 아세틸아미노프로필, 프로피오닐아미노프로필, 포르밀아미노부틸, 아세틸아미노부틸, 그외에 프로피오닐아미노부틸, 부티릴아미노부틸 ; 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4인 아실옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 또는 부티릴옥시가 바람직하고, 그외에 예를 들면, 포르밀옥시, 발레릴옥시, 카프로일옥시 ; 탄소수 2내지 5, 바람직하게는 2 또는 3인 알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이 바람직하고, 그외에 예를 들면, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 ; 탄소수 4 내지 8, 바람직하게는 6 또는 7인 시클로알콕시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐이 바람직하고, 그외에 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐 또는 시클로헵틸옥시카르보닐 ; 탄소수 2 내지 4인 알킬아미노카르보닐아미노, 예를 들면, 메틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, 프로필아미노카르보닐아미노 ; 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 5인 디알킬아미노카르보닐아미노, 바람직하게는 디메틸아미노카르보닐아미노, 그외에 디-n-프로필아미노카르보닐아미노, 디이소프로필아미노카르보닐아미노 ; 피롤리디노카르보닐아미노 ; 피페리디노카르보닐아미노 ; 탄소수 4 내지 8, 바람직하게는 6 또는 7인 시클로알킬아미노카르보닐아미노, 시클로펜틸아미노카르보닐아미노, 시클로헥실아미노카르보닐아미노가 바람직하고 그외에 시클로프로필아미노카르보닐아미노, 시클로부틸아미노카르보닐아미노, 시클로헵틸아미노카르보닐아미노 ; 탄소수 3 내지 9, 바람직하게는 4내지 7인 알킬아미노카르보닐아미노알킬, 메틸아미노카르보닐아미노에틸, 에틸아미노카르보닐아미노에틸, 에틸아미노카르보닐아미노프로필, 에틸아미노카르보닐아미노부틸이 바람직하고, 그외에 예를 들면, 메틸아미노카르보닐아미노메틸, n-프로필아미노카르보닐아미노부틸, n-부틸아미노카르보닐아미노부틸 ; 탄소수 4 내지 11인 디알킬아미노카르보닐아미노알킬, 예를 들면 디메틸아미노카르보닐아미노메틸, 디에틸아미노카르보닐아미노에틸, 디에틸아미노카르보닐아미노프로필, 디에틸아미노카르보닐아미노부틸, 피롤리디노카르보닐아미노에틸, 피페리디노카르보닐아미노에틸, ; 탄소수 5내지 12, 바람직하게는 8 내지 11인 시클로알킬아미노카르보닐아미노알킬, 시클로펜틸아미노카르보닐아미노에틸, 시클로펜틸아미노카르보닐아미노프로필, 시클로펜틸아미노카르보닐아미노부틸, 시클로헥실아미노카르보닐아미노에틸, 시클로헥실아미노카르보닐아미노프로필 및 시클로헥실아미노카르보닐아미노부틸이 바람직하고, 그외에 예를 들면, 시클로프로필아미노카르보닐아미노메틸, 시클로헵틸아미노카르보닐아미노에틸 ; 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 4 내지 9인 알콕시카르보닐아미노알킬, 메톡시카르보닐아미노에틸, 에톡시카르보닐아미노에틸, n-프로폭시카르보닐아미노에틸, 이소프로폭시카르보닐아미노에틸, n-부톡시카르보닐아미노에틸, 이소부톡시카르보닐아미노에틸,tert-부톡시카르보닐아미노에틸, 에톡시카르보닐아미노프로필, n-부톡시카르보닐아미노프로필, 에톡시카르보닐아미노부틸, n-부톡시카르보닐아미노부틸이 바람직하고, 그외에 예를 들면, n-프로폭시카르보닐아미노프로필, n-프로폭시카르보닐아미노부틸, 이소프로폭시카르보닐아미노부틸 ; 탄소수 5 내지 12, 바람직하게는 8 내지 11인 시클로악콕시카르보닐아미노알킬, 시클로펜틸옥시카르보닐아미노에틸, 시클로펜틸옥시카르보닐아미노프로필, 시클로펜틸옥시카르보닐아미노부틸, 시클로헥실옥시카르보닐아미노에틸, 시클로헥실옥시카르보닐아미노프로필, 시클로헥실옥시카르보닐아미노부틸이 바람직하고, 그외에 예를 들면, 시클로프로필옥시카르보닐아미노메틸, 시클로헵틸옥시카르보닐아미노에틸 ; 탄소수 2 내지 5, 바람직하게는 2인 카르바모일알킬, 카르바모일메틸이 바람직하며, 그외에 카르바모일에틸, 카르바모일프로필, 카르바모일부틸, 카르바모일부틸 ; 탄소수 3내지 9, 바람직하게는 3 내지 6인 알킬아미노카르보닐알킬, 메틸아미노카르보닐에틸, 에틸아미노카르보닐메틸, n-프로필아미노카르보닐메틸, 이소프로필아미노카르보닐메틸, n-부틸아미노카르보닐메틸, 이소부틸아미노카르보닐메틸, sec-부틸아미노카르보닐메틸, tert-부틸아미노카르보닐메틸이 바람직하고, 그외에 예를 들면, 에틸아미노카르보닐에틸, 에틸아미노카르보닐프로필, 에틸아미노카르보닐부틸, n-프로필아미노카르보닐부틸, n-부틸아미노카르보닐부틸 ; 탄소수 4내지 11, 바람직하게는 4내지 8인 디알킬아미노카르보닐알킬, 디메틸아미노카르보닐메틸, 디에틸아미노카르보닐메틸, 디-n-프로필아미노카르보닐메틸, 피롤리디노카르보닐메틸, 피페리디노카르보닐메틸이 바람직하고, 그외에 예를 들면, 디에틸아미노카르보닐에틸, 피페리디노카르보닐에틸, 디에틸아미노카르보닐프로필, 디에틸아미노카르보닐부틸 ; 탄소수 5 내지 12, 바람직하게는 7 또는 8인 시클로알킬아미노카르보닐알킬, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸 및 시클로헥실아미노카르보닐메틸이 바람직하고, 그외에 예를 들면, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로부틸아미노카르보닐메틸, 시클로헵틸아미노카르보닐메틸, 시클로헥실아미노카르보닐메틸, 시클로헥실아미노카르보닐프로필, 시클로헥실아미노카르보닐부틸 ; 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 5인 알킬아미노카르보닐알콕시, 메틸아미노카르보닐메톡시가 바람직하고, 그외에 예를 들면, 메틸아미노카르보닐에톡시, 메틸아미노카르보닐프로폭시 ; 탄소수 4 내지 10, 바람직하게는 4 내지 7인 디알킬아미노카르보닐알콕시, 예를 들면, 디메틸아미노카르보닐메톡시, 디에틸아미노카르보닐에톡시, (1-피페리딜)카로보닐메톡시 ; 탄소수 5 내지 11, 바람직하게는 7 또는 8인 시클로알킬아미노카르보닐알콕시, 예를 들면 시클로펜틸아미노카르보닐메톡시, 시클로헥실아미노카르보닐메톡시일 수 있다.
라디칼 z는 또한 1-또는 -s나프틸f ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 인데닐과 같은 비시클릭 방향족기일 수 있고 ; 여기서, 하나 이상의 결합은 수소화될 수 있으며, 상기한 기는 비치환되거나, 임의로 알킬, 페닐, 시아노, 히드록시알킬, 히드록실, 옥소, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐 및 티오알킬기(이들 중에서 알킬은 C1∼C4기이다)와 같은 치환체를 하나 이상 함유할 수 있다. 라디칼 z은 또한 피리딜, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조디옥시닐 또는 피리디닐, 이속사졸릴, 벤조피라닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 크로메닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아크리디닐, 이소티아졸릴, 이소크로마닐, 크로마닐 또는 카르복시 아릴기일 수 있고, 여기서 하나 이상의 이중 결합은 수소화될 수 있으며, 상기한 기는 비치환되거나, 임의로 알킬, 페닐, 시아노, 히드록시알킬, 히드록실, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐 및 티오알킬기(이들 중에서, 알킬은 C1∼C4기이다)와 같은 치환체를 하나 이상 함유할 수 있다. Z기는 바람직하게는 염소와 같은 할로겐으로 임의로 이치환된 페닐기 또는 티에닐기이고 ; T기는 바람직하게는 -C=0이며, R기는 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 유기 또는 무기산과의 염으로서 Ar', R, T, Z 및 m이 상기에서 정의한 바와 같고, Y가 일반식의 기 [식중,Ar 및 x는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 히드록실, 아세톡시 또는 일반식의 기(여기서, Alk는 C1∼C6알킬이다)이다]인 일반식(I)의 화합물로 구성된다. 특히 바람직한 화합물은 라세미형 또는 거울상 이성질체 (+) 또는 (-) 뿐만 아니라 유기 또는 무기산과의 염으로의 N-메틸-N-[4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘)-2-(3, 4-데클로로페닐)부틸벤즈아미드이다. 또 다른 측면으로, 본 발명은 하기한 바를 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
- a) 광학적으로 순수한 형태일 수 있는 하기 일반식 (II) 또는 (II')의 유리 아민을, T가 -CO-인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 경우 하기 일반식(III)의 산의 관능 유도체로 처리하거나 또는 T가 -(CW)-NH인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 경우 하기 일반식 (III')의 이소(티오)시아네이트로 처리하여 하기 일반식 (IV)의 화합물을 형성하고;
[상기식에서, m, Ar, R, Z 및 W는 상기에서 정의한 바와 같고, E는 예를 들면, 테트라히드로-2-피라닐옥시 또는의 기(여기서, Y는 상기에서 정의한 바와 같고, X가 히드록실일 때, 이 히드록실기는 보호될 수있다)와 같은 0-보호기이다.]
- b)E가 테트라히드로피라닐옥시인 경우, 산을 작용시켜 테트라히드로피라닐기를제거하며, 이 탈보호는 일반식(II')의 화합물을 수득하기 위하여 임의적으로 일반식(II)의 화합물 상에서 직접 행한 후 일반식 (III) 또는 (III')의 화합물로 처리하고 ;
- c) 수득한 하기 일반식(V)의 N-치환 알칼올아민을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하며;
- d) 수득한 하기 일반식 (VI)의 메실레이트를 하기 일반식(VII)의 2급 아민으로 처리하고;
(식중, Y는 상기에서 정의한 바와 같다)
- e) 적당하다면, X로 나타내는 히드록실을 탈보호시킨 후, 수득한 생성물을 그의 염으로 임의로 전환시킨다.
산의 관능 유도체(III)로서, 예를 들어 시클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸릴-N-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 또는 선택적으로 아민과 반응한 관능 유도체중의 하나, 예를 들어 무수물, 혼합 무수물로 적당하게 활성화된 산자체 또는 산 염화물 또는 활성화된 에스테르가 사용된다. Z가 OM기인 경우, 문제의 산은 카르본산이며, 모노클로라이드 즉 클로로포르메이트 Cl-CO-OM을 관능 유도체로서 사용한다.
E가의 기를 나타내는 하기 일반식(II)의 화합물을 출발물질로 사용하는 경우 본 발명의 방법은 하기 도식 1에 상세히 예시할 수 있다.
상기 일반식 (IIIa)에서, 산염화물은 산의 반응성 관능 유도체로 간주한다. 그러나 다른 관능 유도체를 사용하거나, 또는 유리산으로부터 출발하여 BOP(벤조트리아졸릴-N-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)와 (II')의 결합을 수행한 후 예를 들어 트레에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서, 실온에서 산(III)을 가하며, 수득된 화합물(I)은 예를 들어 크로마토그래피나 재결정과 같은 통상적인 방법에 따라 분리 및 정제할 수 있다.
(II')를 예를 들어 벤젠과 같은 무수 불활성 용매 중에서 실온에서 이소(티오)시아네이트 W=C=N-Z(III')와 하룻밤 반응시킨 후 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물을처리하여 화합물(I)를 수득한다.
E가 테트라히드로피라닐옥시 기를 나타내는 식 (II)의 화합물을 출발물질로 사용하는 경우, 본 발명의 방법은 도식2로서 예시할 수 있다.
도식1에서 전술한 바와 같이 화학물(II)와 시약(IIIa) 및 (III')의 반응이 진행되며 산 염화물(IIIa)은 다른 관능 유도체 또는 예를 들어 BOP으로 활성화된 유리 산으로 대체될 수 있다.
이렇게 하여 수득한 중간 물질(IV')은 온화한 산 가수분해에 의해 탈보호되어 유리 히드록실 화합물(V)를 수득한다. 테트라히드로히라닐옥시 기의 가수분해에 의한 탈보호는 직접 식(II')의 화합물 상에서 수행될 수 있다. 그후 히드록실화 화합물(II')을 수득하고 하기 도식2에 나타낸 바와 같이 (IIIa) 또는 (III')시약과 직접 반응시켜 일반식 (V)의 화합물을 수득한다.
일반식 (V)의 화합물로부터 시작하여 메시레이트(VI)를 제조하며, 이는 식 (VII)의 2차 아민으로 치환되어 최종적으로 본 발명에 따른 화합물(I)을 수득한다.
이렇게 수득한 일반식(I)의 생성물은 통상적인 기술에 따라 유리 염기 또는 염기 형으로 분리된다. 일반식(I)의 화합물을 유리 염기의 형태로 수득하는 경우, 유기 용매내에서 선택된 산으로 처리하여 조염(salification)을 수행한다. 같은 용매중의 선택된 산의 용액으로, 예를 들어 이소프판올과 같은 알콜에 용해된 유리염기를 처리하여 대응하는 염을 수득하며, 이 염은 통상적인 기술로 분리한다. 그러므로 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 메탄술폰산염, 메틸황산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염 또는 2-나프탈렌술폰산염 등을 제조한다.
반응 종료시, 일반식(I)의 화합물은 염산염 또는 옥살산염과 같이 그의 염중 하나의 형태로 분리될 수 있으며; 이 경우 필요하다면 유리 염기는 상기 염을 염화 나트륨 또는 트레에틸아민과 같은 무기 또는 유기 염기로, 또는 탄산 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염으로 중화시켜 제조할 수 있다.
라세미 혼합물 및 필요하다면 부분입체 이성질체(I)의 혼합물의 분리는 본 발명의 일부를 형성하는 거울상 이성질체 또는 부분입체를 분리할 수 있게 한다. 분리는 상기 도식2의 일반식 (II)또는 (II')의 화합물상에서도 수행할 수 있으며 도식중 그후의 반응에서는 라세미화가 일어나지 않는다. 유리하게는, 분리는 일반식(II') (식중, R은 상기에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 수소이다) 화합물상에서 수행된다. 분리는 예를 들어 D-(+)타르타르산 또는 D-(-)타르타르산과 같은 광학적으로 순수한 산으로 염을 형성하고, 부분 입체 이성질체 염을 분리하고 가수분해하는 공지된 방법에 따라 수행한다. 구체적으로 분리에 적당한 화합물은 R이 수소이고 Ar'가 2, 4- 또는 3, 4- 디클로로페닐기인 일반식 (II')의 화합물이다. 식(II)의 출발 화합물은 니트릴을 환원시킴으로써 하기 일반식(II)의 니트릴로부터 제조한다.
(상기식에서, m, E 및 Ar'는 상기에서 정의한 바와 같다.)
R이 수소인 일반식(II)의 화합물을 제조하기 위해 식(VIII)의 출발 니트닐은 라니 니켈과 같은 촉매의 존재하에서 에탄올과 같은 알칸올중에서 수소화가 되기 쉽고 유리 1차 아민은 통상적인 방법에 따라 분리할 수 있다.
R 이 메틸기인 일반식 (II)의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 상술한 바와 같이 니트릴(VIII)을 수소화시켜 수득된 유리 아민을 예를 들어 Cl-CO-OR1(식중 R1은 C1∼C6알킬)의 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트로 처리하여 하기 일반식의 카르바메이트를 수득한다.
그후 예를 들어 수소화알루미늄나트륨 또는 수소화 알루미늄 리튬과 같은 금속 수소화물 또는 보란 디메틸술피드와 같은 붕소 수소화물의 환원제의 작용과 같은 공지된 방법으로 환원시킨다. 환원은 실은 내지 60'C에서 에테르, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 수행한다. 이렇게 하여 수득한 하기 일반식 (II)의 아민을 일반적인 방법으로 분리한다.
또한 하기 일반식 (IV)의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매내에서 예를 들어 수소화나트륨과 같은 금속수소화물의 강한 염기의 존재하에서 알킬 할로겐화물로 처리하여 가열 및 호 수소가 아닌 화합물(IV)를제조할 수 있다.
(상기식에서, m, E, Ar', T 및 Z은 상기에 정의한 바와 같다)
하기 일반식 (VIII)의 니트릴은 하기 일반식(XII)의 화합물로 알킬화시켜 하기 일반식 (XI)의 니트릴로부터 제조한다.
(상기식에서, m 및 E는 상기에서 정의한 바와 같고 G는 브롬원자와 같은 할로겐 원자 또는 보호 히드록실기이다.)
E가 테트라히드로피라닐옥시기인 일반식 (VIII)의 니트릴의 합성은 일반식 Br-(CH2)m-OH(여기서, m은 상기에서 정의한 바와 같다)의 알칸올과 디히드로피란의 반응에 의해 수득한 테트라히드로피라닐옥시(THP-O-) 유도체로부터 하기 일반식(XII)의 화합물을 수득한 후, 알칼리 금속 수소화물의 존재하에 아세토니트릴 유도체(XI)에 가하여 하기 일반식 (VIII)의 중간 물질을 제조하여 수행된다.
E가(여기서, Y는 상기에 정의한 바와 같다.)의 기를 나타내는 일반식 (VIII)의 니트릴의 합성은 30 내지 80℃에서 톨루엔과 같은 용매내에서 소듐 아미드 존재하에 하기 일반식(XIV)의 니트릴 유도체를 하기 일반식(XIII)의 염소화 유도체에 첨가하는 공지의 방법에 따라 수행된다.
염소화 유도체(XIII)은, 하기 일반식 (VII)의 아민으로부터 제조되는 하기 일반식 (XV)의 히드록실 유도체 상에서 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제를 작용시켜 제조되며,
X가 OH인 경우, 히드록실기는 일반적인 방법에 따라 O-보호기로 임의로 보호되며, m=2인 경우 아민은 에틸렌 옥사이드와 반응하며 m=3인 경우 3-할로프로판올과 반응한다.
본 발명에 따른 화합물에 생화학적 및 약리학적 실험을 행한다. NR2수용체에의 결합에 대한 길항제 성질은 문헌 [예: L. BERGSTOM 등, Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764∼771)에 따라 쥐의 십이지장 막에 대하여 수행한 시험에 의해 나타낸다. 시험은 또한 그의 활성화가 근육 수축을 유도하는 NR2수용체를 가진 내피 세포층이 없는 토끼 폐동맥에서 수행한다. 다른 분리된 기관에 대한 시험은 문헌(예: D. REGOLI 등., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290∼295 및 Pharmacology, 1989, 38, 1-15)에 따라 수행한다. NK2아고니스트에 의해 유도된 기니아 피그의 기관지 경련에 대한 시험은 문헌 (예: H. KONZETT 등, Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 195, 71∼4)에 따라 수행한다. 본 발명에 따른 화합물은 그의 수용체로부터의 [[2-125I]히스티딜] 뉴로키닌 A를 3∼0.50nM정도의 Ki로 치환된다. 토끼 폐동맥에 대한 시험에서, 동일한 화합물이 10.4∼9의 PA2를 나타내었다.
기니아 피그의 기관지 경련에 대하여 수행한 시험에서, 동일한 화합물은 200㎍/kg의 양을 정맥 투여할 때 [Nle10] 뉴로키닌 A에 대하여 길항 작용을 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물이 부여한 뉴로키닌 A에 대한 길항성의 면에서, 본 화합물은 어떠한 뉴로키닌 A-의존성 병변에도 유용할 수 있을 뿐만 아니라, 특히 예를 들어, 천식 또는 기관지 수축과 같은 호 흡기관의 신경성 염증에 유용하다. 본 발명에 따른 화합물은 독성이 낮다; 특히 급성 독성은 의약품으로서의 용도에 적합하다. 이러한 용도에서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 허용 가능한 염증 하나의 유효량을 포유 동물에게 투여한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 복용 단위의 형태로 투여된다. 상기 복용 단위는 활성 약제학적 부형제와 혼합된 약제학적 조성물로 제형화되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 허용 가능한 염증의 하나를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥, 경피, 국부 또는 직장투여용 약제학적 조성물에서, 활성성분을 통상적인 약제학적 캐리어와의 혼합한 1회 복용 투여 형태로서 정제, 젤라틴, 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 현탁액과 같이 입으로 취하는 경구 형태, 설하 및 구강 투여 형태, 피하, 근육내, 정맥, 코내부, 눈내부 투여 형태, 직장 투여 형태 및 예를 들어, 스프레이 또는 건조 분말의 형태인 활성 성분을 함유하는 에어로졸을 사용하여 코, 목 또는 기관지와 같은 점막에 흡입 또는 도포하는 투여 형태로 투여할 수 있다.
원하는 효과를 얻으려면, 활성 성분의 복용량은 1일당 0.25∼1000mg, 바람직하게는 2∼250mg사이에서 변할 수 있다. 각 단위 복용량은 약제학적 캐리어와 배합된 0.25∼250mg, 바람직하게는 1∼125mg의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 복용량은 하루에 1∼4번 투여할 수 있다. 고체 조성물이 정제의 형태로 제조되는 경우, 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아고무 등과 같은 약제학적 부형제와 혼합된다. 정제는 슈크로오스 또는 다른 적당한 물질로 코우팅하거나, 또는 활성을 유지시키거나 지연시키고 예정된 양의 활성 성분을 연속하여 방출시키는 방법으로 처리할 수 있다. 젤라틴 캡슐 형태의 체제는 활성성분과 희석제를 혼합하고, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 수득한 혼합물을 부어 수득한다. 시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는 바람직하게는 에너지 함량이 없는 감미제, 및 맛과 적당한 색을 부여하는 약제 뿐만 아니라 방부제인 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 함께 활성 성분을 함유할 수 있다.
수-분산성 분말 또는 과립은 감미료 또는 맛 교정제 뿐만 아니라 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제 또는 습윤제 또는 분산제 등과 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 직장 투여용으로, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같이 직장 온도에서 녹는 결합제와 함께 제조된 좌약이 사용된다.
비경구적, 코내부 또는 눈 내부 투여용으로, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜과 같이 약리학적으로 적합한 분산제 및 또는 습윤제를 함유하는 수성 현탁액, 등장성 식염 용액 또는 살균한 주사 용액을 사용한다.
흡입에 의한 투여용으로, 예를 들어 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 또는 생물학적으로 적합한 추진 기체 뿐만 아니라 소르비탄 트리올레에이트 또는 올레산을 함유하는 에어로졸을 사용한다.
활성 성분은 적당한 하나 이상의 캐리어 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐의 형태로 제형화될 수 있다. 상술한 조성물은 예를 들어 기관지 확장제, 기침약, 항히스타민제와 같은 다른 활성 생성물을 함유할 수도 있다. 하기에 나타내는 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면 예시한다.
하기의 실시예에서 다음과 같은 약어가 사용된다.
M.P : 섭씨 온도로 나타내는 순간 용점.
Ac : 아세틸
AcO : 아세톡시
NMR 스펙트럼은 중수소화 디메틸슬폭시드 내의 200MHz에서 기록한다.
up : 분석되지 않은 피이크
s : 단일선
bs : 넓은 단일선
t : 삼중선
Mult : 다중선
[실시예 1]
N-[2-(3, 4 - 디클로페닐) - 4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]-2, 4 - 디클로로벤즈아미드 히드로클로라이드
a) α-(테트라히드로-2-피라닐옥시에틸)-3, 4 - 디클로로벤젠아세토니트릴
오일중 80% 수소화 나트륨 16.5g을 무수 테트라히드로푸란 200ml중에 현탁시킨다. 500ml테트라히드로푸란중의 100g의 3, 4-디클로로벤젠아세토니트릴 용액을 20℃에서 30분간 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 100ml테트라히드로 푸란중의 1-브로모테트라히드로-2-피라닐옥시에탄 118g의 용액을 가하고 혼합물을 실온으로 되돌리고, 2시간 후에 3ℓ의 물 중의 염화암모늄 50g의 용액을 가한다. 혼합물은 1.5ℓ의 에테르로 추출하고, 유기 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 침전이 생긴후에 분리하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축한다.
잔류물은 실리카겔 크로마트그래피한다(용출액 : 디클로로메탄 → 95:5(v/v) 디클로로메탄 / 에틸아세테이트).순수한 생성물의 분획을 진공하에서 농축하여 118g의 오일을 수득한다.
b) β-(테트라히드로-2-피라닐옥시에틸)-3, 4-디클로로벤젠에탄아민.
상기에서 수득한 118g의 니트릴을 순수한 에탄올 700ml중에서 용해시킨다. 300ml의 진한 암모늄 용액을 가한 후, 질소기류하에서 라니 니켈(니트릴 초기 양의 10%)을 가한다. 혼합물은 실온 및 대기압에서 수소 기류하에서 수소화한다. 16ℓ의 수소가 4시간 동안 흡수된다. 촉매는 셀라이트 상에서 여과에 의해 분리되며 여과액은 진공하에서 농축시킨후 잔류물은 염화나트륨 포화 용액중에 취한다. 에테르로 추출한 후, MgSO4로 건조시켜 112g의 오일을 습득한다.
c) N-[2-(3, 4 -디클로로페닐)-4-(테트라히드로-2-피라닐옥시)부틸]-2, 4 - 디클로로벤즈아미드.
상기에서 수득한 80g의 아민을 800ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각하고 38.4ml의 트리에틸아민 및 55g의 2, 4 - 디클로로벤조일 클로라이드를 차례로 가한다. 그후 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반한 후 물로 세척한다. 침천이 생긴후에 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 진공하게 농축시켜 120g의 오일을 습득한다.
d) N - [2-(3, 4 - 디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-2, 4 - 디클로로벤즈아미드.
상기에서 수득한 120g의 생성물을 12g의 파라톨루엔술폰산 존재하에 메탄올 1ℓ중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 취하고 10% 탄산나트륨 용액으로 세척한다. 침전이 생긴후에 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시켜 106g의 오일을 습득한다.
e) N - [4-(메탄술포닐옥시)-2-(3, 4- 디클로로페닐)부틸] -2, 4 -디클로로벤즈아미드.
상기에서 수득한 106g의 알콜을 1ℓ의 디클로로메탄중에 용해시키고, 44ml의 트리에틸아민 및 24.2ml의 메탄 술포닐 클로라이드를 0℃로 냉각된 용액에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고 빙냉수로 3회 세척하고, 침전이 생긴 후에 분리하고, MgSO4로 건조 및 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 재결정한다. m=95g M.p. 93℃
f) 화합물 1
상기에서 수득한 생성물 1g, 0.8g의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 및 1ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열한다. 냉각후 에테르로 희석하고 묽은 수산화 나트륨 및 물의 순서로 세척한다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증발제거시키고 잔류물은 40g의 실리카 크로마토그래피한다(용출액: 디클로로메탄 → 90 : 10(v/v) 디클로로메탄/메탄올). 순수한 분획을 농축하여 0.9g의 생성물을 수득하고, 에테르성 염화수소를 가하여 pH1로 함으로써 디클로로메탄중에 그의 히드로클로라이드를 생성한다. 침전물은 여과에 의해 분리한 후 에테르중에서 고화시킨다.
m=0.95g
NMR
8.75 (t, 1H): 7.7 - 7(up, 11H) : 5.4 (s , 1H) : 3.6-2.6)(up, 9H); 2.6-1.6(up, 6H)
[실시예 2]
N - [ 2 - (3, 4 - 디클로로) - 4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]-아세트아미드 히드로클로라이드.
실시예 1의 단계 c)에서 2, 4- 디클로로벤조일 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하는 것 이외는 실시예 1의 단계 a), b), c), d) 및 e)를 반복실시하여 N - [ 2 - (3, 4 - 디클로로페닐) -4-메실옥시부틸]-아세트아미드를 제조한다.
[화학물 2]
상기 제조된 생성물 6.5g, 4-히드록시-4-페닐피페리딘 6.8g 및 디메틸포름아미드 10ml의혼합물을 60℃로 가열한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 침전이 일어난 후 유기상을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마트그래피(용출액:10:90(v/v)메탄올/디클로로메탄)로 정제한다. 순수한 생성물 분획을 농축하여 잔류물을 수득하고 에테르성 염화수소로 염화시켜 히드로클로라이드 6g을 수집한다. 7.95(t, 1H) ; 7.7 - 7.0(up, 8H) ; 3.6 - 2.6(up, 9H) ; 2.6 - 1.3(up, 9H).
[실시예 3]
N-에틸-N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드.
a) N-에틸-β-[(4-히드록시-4-페닐피레리딜)에틸]-3, 4-디클로로벤젠에탄아민 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 20ml중의 상기 수득된 화합물 25.5g의 용액을 테트라히드로푸란 10ml중의 수소화알루미늄 리튬 0.96g의 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시킨다. 이어서, 냉각하고 4N 수산화나트륨 용액 4ml로 가수분해하고, 알루미나를 여과제거하고 테트라히드로푸란으로 헹군 후 여과액을 증발시킨다. 에테르성 염화수소 용액으로 염화시킨 후, 이소프로판올/이소프로필 에테르 혼합물에서 염화수소를 고화시켜 4.7g을 수집한다.
b) 화합물 3
디클로로메탄 중의 상기 수독된 생성물 2.45g의 용액에 트리에틸아민 2.75ml 및 2-테노일 클로라이드 0.8g을 0℃에서 차례로 가한다. 0.1N 수산화나트륨 용액으로 가수분해하고 디클로로메탄으로 추출한 후 생성물을 실리카 H 크로마토그래피(용출액:2.5 : 97.5(v/v) 메탄올/디클로로메탄)로 정제한다. 순수 생성물은 에테르성 염화수소 용액으로 염화시키고 히드로클로라이드 1.0g을 최종 수집한다. NMR 7.75 - 6.9(up, 11H) ; 5.35(s. 1H) ; 3.9 - 2.55(up, 11H) ; 2.55 - 1.5(up, 6H);0.95(t, 3H).
[실시예 4]
N-에틸-N-[2-(3, 4 - 디클로로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]-4-메톡시벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 3의 단계 b)의 방법을 사용하여 단계 a)에서 수득된 화합물에서 출발하고 2-테노일 클로라이드를 4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체함으로써 화합물 4를 수득한다. M.p 165℃
[실시예 5]
N-{4-[4-히드록시-4-(2-피리딜메틸)피페리딜]-2-(3, 4-디클로로페닐)부틸}-2, 4-디클로로벤즈아미드 디히드로클로라이드
a) N - [2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(4, 4-에틸렌디옥시피페리딜)부틸]-2, 4 -디클로로벤즈아미드
실시예 1의 단계 e)에서 수득된 메실레이트 12.1g 및 4, 4-에틸렌디옥시피페리딘 8.6g의 혼합물을 100℃로 15분간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 디클로로메탄내에 취하여 물로 세척한다. 침전이 일어난 후 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액 : 2 : 98(v/v) 메탄올/디클로로메탄)한다.
순수 분획을 농축하여 예상 생성물 12.15g을 수득한다.
b) N - [2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(4-옥소피페리딜부틸]-2, 4-디클로로벤즈아미드
상기 수득된 생성물을 아세톤 100ml 중에 용해시키고, 6N염산 100ml을 가한다. 2시간 후, 물 1ℓ 및 에테르 1ℓ를 가하고 수성상을 회수한다. 수성상을 수산화나트륨을 가하여 pH10로 조정한 후 에테르 1ℓ로 추출한다. 유기상을 건조 증발시킨 후 순수한 생성물 9.7g을 수득한다.
c) 화합물 5
테트라히드로푸란 중의 2-피콜릴리튬의 2.15M 용액을 테트라히드로푸란 5ml중의 상기 수득된 생성물 1g의 용액에 25℃에서 질소 기류하에 가하여 적색 착색현상이 지속되게 한다[Synthesis p.43, 1974]. 가수분해 및 에테르 추출후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액;15:85(v/v) 메탄올/디클로로메탄)한다. 순수 분획을 증발시키고 에테르성 염화수소 용액으로 잔류물을 염화시킨 후 백색 포말 400ml을 수득한다. NMR 8.8 - 7.15(up, 11H) ; 5.3(broad s, 1H) ; 4 - 2.55(up, 11H) ; 2.35 - 1.4(up, 6H).
[실시예 6]
N-[4-(4-벤질-4-히드록시피페리딜)-2-(3, 4-디클로로페닐)부틸]-N'-(1-나프닐)우레아 히드로클로라이드
a) N-[4-테트라히드로-2-피라닐옥시)-2-(3, 4-디클로로페닐)부틸]-N'-(1-나프틸)우레아
톨루엔 50ml중의 β-(테트라히드로-2-피라닐옥시에틸)-3, 4-디클로로벤젠에탄아민 12g을 톨루엔 50ml중의 1-나프틸 이소시아네이트 7.6g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 메탄올 50ml을 가하고, 혼합물을 진공하에 농축한다.
b) N-[4-히드록시-2-(3, 4-디클로로페닐)부틸]-N'-(1-나프닐)우레아
p-톨루엔 술폰산 2g을 상기 수득된 생성물의 용액에 가하고, 혼합물을 10분간 가열하여 환류시킨다. 용액을 중탄산나트륨으로 세척하고 농축건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액;에틸 아세테이트)로 정제한 후, 무색 오일 13.1g을 수득한다.
c) n -[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-메실옥시부틸]-N'-(1-나프틸)우레아
트리에틸아민 5.37ml 및 메실 클로라이드 2.77ml을 디클로로메탄 100ml중의 상기 수득된 생성물 13.1g의 용액에 0℃에서 차례로 가한다. 용액을 빙냉수 100ml로 3회 세척하고 유기상을 건조 증발시킨다. 잔류물을 이소프로판올에서 재결정화한 후 여과하고 이소프로필 에테르로 헹군다.
m = 8g M.p. 120℃
d) 화합물 6
상기 수득된 생성물 4g, 4-히드록시-4-벤질피페리딘 4g 및 디메틸 포름아미드 4ml의 혼합물을 100℃로 20분간 가열한다. 이어서, 전부 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액:4:96(v/v)메탄올/디클로로메탄 혼합물)로 정제한다. 에테르성 염화수소 용액으로 염화시킨 후, 순수한 히드로클로라이드 1.0g을 수집한다. NMR 8.7(s, 1H);8.2-6.8(up, 16H);3.5-2.5(up, 11H);2.3-1.3(up, 6H). 실시예 1∼5와 동일한 방법으로 하기 표 1, 2 및 3에 나타낸 화합물을 합성한다. 이들 화합물은 모두 히드로클로라이드이다.
[실시예 14]
N-메틸-N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]벤즈아미드 히드로클로라이드
a) 에틸 N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로-2-피라닐옥시)부틸] 카르바메이트 에틸 클로로포르메이트 20.4ml을 -20℃로 냉각된, 실시예 1의 단계 b)에서 수득된 아민 80g 및 디클로로메탄 800ml중의 트리에틸아민 39ml의 용액에 적가한다. 30분후, 혼합물을 물 및 pH2 완충액으로 차례로 2회 세척한다. 침전이 일어난후 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시킨후 진공 농축하여 오일 형태의 생성물 98g을 수득한다.
b) N-메틸-β-[(테트라히드로-2-피라닐옥시)에틸]-3, 4-디클로로벤젠에탄아민
테트라히드로푸란 200ml에 현탁된 수소화알루미늄 리튬 20g을 질소로 정화한 2ℓ들이 3목 플라스크에 도입한다. 테트라히드로푸란 800ml중의 상시 수득된 카르바메이트 98g의 용액을 20℃에서 가한다. 혼합물을 조심스럽게 가열 환류시키고 환류를 18시간 동안 유지한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 35ml 및 진한 수산화나트륨 용액 17ml과 물 150ml의 혼합물로 차례로 가수분해 한다. 무기물질을 여과 분리하고, 여액을 진공 농축하여 오일 형태의 생성물 80.5g을 수득한다.
c) N-메틸β-히드록시에틸-3, 4-디클로로벤젠에탄아민 히드로클로라이드
진한 염산 20ml을 에탄올 500ml중에 용해된 상기 수득된 보호된 아미노 알콜 50g에 가한다. 2시간 30분후, 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 아세토니트릴 200ml중에 용해시키고, 에테르 350ml을 서서히 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 결정을 여과 제거하고 에테르로 헹군다. m=32.8g M.p.152℃
d) tert-부틸 N-메틸-N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]카르바메이트
트리에틸아민 20ml을 디옥산 300ml 및 물 30ml중에 용해된 상기 생성물의 히드로클로라이드 32.8g에 가한다. Boc2O(디-tert-부틸 디카르보네이트) 27g을 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 이것을 60℃로 30분간 가열한다. 농축 건조시킨후 잔류물을 에테르에 취하고 유기상을 물, pH2 완충액 및 물로 차례로 세척한다. 이것을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축하여 오일 40g을 수득한다.
e) t-부틸 N-메틸-N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-메탄술포닐옥시부틸] 카르바메이트
트리에틸아민 17ml을 디클로로메탄 400ml중에 용해된 상기 수득된 알콜 40g에 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 메실 클로라이드 9.3ml을 적가한다. 15분후, 혼합물을 물로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축 건조하여 오일 49g을 수득한다.
f) tert-부틸 N-메틸-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]카르바메이트 히드로클로라이드
상기 수득된 생성물 20g 및 디메틸 포름아미드 40ml중의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 18g의 혼합물을 70℃로 1시간 30분동안 가열한다. 용액을 빙냉수 300ml에 붓고 침전물을 여과제거하고 물로 헹군다. 고형분을 에테르에 취하고 유기상을 MgSO4로 건조시킨후 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피[디클로로메탄중의 메탄올 구배 5% 이하로 용출함)로 정제하여 순수 생성물 22g을 수득한다.
g) N-메틸-β-[(4-히드록시-4-페닐피페리딜)에틸)-3,4-디클로로벤젠메탄아민 디히드로클로라이드
진한 염산 100ml 및 물 20ml을 메탄올 100ml중의 상기 수득된 유도체 22g의 용액에 가한다. 1시간후, 반응 혼합물을 진공 농축한다. 포말을 수득하여 에테르내에서 분쇄한후 건조시킨다. m=20.7g
h) 화합물 14
벤조일 클로라이드 0.51ml을 상기 수득된 생성물 2g 및 트레에틸아민 2ml을 디클로로메탄 20ml중에 용해시킨 용액에 -78℃에서 질소 기류하에 가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 0.1N 수산화나트륨 용액으로 가수분해하고 디클로로메탄으로 추출한후 생성물을 크로마토그래피(용출액; 10:90(v/v) 메탄올/디클로로메탄)로 정제한다. 순수한 생성물 1.37g을 회수하고, 에테르성 염화수소를 가하여 pH1로 만든 생성물의 히드로클로라이드 1.40g을 포말형태로 최종 수득한다.
NMR 7.7∼6.6(up, 13H);5.35(s, 1H);3.8∼2.5(up, 12H);2.5∼1.5(up, 6H).
[실시예 15]
N-메틸-N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]-N'-벤질우레아 히드로클로라이드
실시예 14의 공정 g)에서 수득된 생성물 2g 및 트리에틸아민 1.2ml을 디클로로메탄 20ml중에 용해시킨 용액에 벤질 이소시아네이트 0.60ml을 0℃에서 질소 기류하에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 0.1N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액;6:94(v/v)메탄올/디클로로메탄)로 정제한다. 생성물을 에테르성 염화수소 용액으로 염화시키고, 히드로클로라이드 1.8g을 수득한다. NMR 7.7∼6.9(up, 13H);6.75(t, 1H);5.4(broad s, 1H);4.1(up, 2H);3.7∼2.5(up, 12H); 2.5∼1.4(up, 6H).
[실시예 16]
에틸 N-메틸-N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]카르바메이트 히드로클로라이드
에틸 클로로포르메이트 0.44ml을 디클로로메탄 20ml중의 상기 실시예 14의 단계g)에서 수득된 생성물 2g 및 트리에틸아민 2ml의 용액에 -78℃에서 질소 기류하에 가한다. 5분후, 혼합물을 0.1N 수산화나트륨 용액으로 가수분해하고 디클로로메탄으로 추출한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액;8:92(v/v)메탄올/디클로로메탄)로 정제한다. 순수 분획을 진공 농축하고, 에테르성 염화수소를 가하여 히드로클로라이드 1.1g을 백색포말 형태로 수득할 수 있다. NMR 7.7∼7.1(up, 8H);5.45(s,1H); 4.1∼2.6(up, 14H); 2.6∼1.6(up, 6H); 1.1.(t, 3H). 실시예 14∼16의 방법에 따라 표 4 및 표5에 나타낸 화합물을 합성한다. 이들 화합물은 히드로클로라이드이다.
[실시예 33]
N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜 부틸]-N-메틸-2-티오페네카르복스아미드 히드로클로라이드
a) N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로-2-피라닐옥시)부틸]-2-티오페테카르복스아미드
50ml 디클로로메탄중의 트리에틸아민 1.7g과 실시예 1 b)에 따라 수득한 아민 4.77g의 혼합물을 실온에서 교반한다. 20ml 디클로로메탄중에 용해된 2.19g의 2-테오닐 클로라이드를 실온에서 적가한 후 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 용매를 감압하에 농축하고 전류물을 물로 세척하고 유기상을 에테르로 추출하고 5% 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액의 순서로 세척하고; 침천이 생긴후 분리하고 Na2SO4로 건조 및 여과시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액:98:2(v/v)메탄올/디클로로메탄)한다. 순수한 분획을 수집하고 진공하에 농축한다. 잔류물을 5% 수산화나트륨 용액으로 세척하고 에테르도 추출하고 건조시킨다. 4.6g의 무색의 오일을 수득한다.
b) N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로-2-피라닐옥시)부틸]-N-메틸-2-티오페네카르복스아미드
10ml 테트라히드로푸란중의 55% 수소화나트륨 0.45g과 상기에 수득한 아미드 3.4g의 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 조합물은 투명하게 되며 오렌지색이 된다. 10ml 테트라히드로푸란 중의 1.23g의 요오도메탄을 가한 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한후 가열하여 1시간 동안 환류한다. 테트라히드로푸란을 농축하고 잔류물을 물에 취하고 에테르로 추출하고 유기상을 물 및 염화나트륨 용액으로 다시 1회 세척하고 감압하에 농축한다. m=3.4g
c) N-[2-(3, 4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-2-티오페네카르복스아미드
수지(앰버리스트(Amberlyst)H-15, Aldrich, 무수술폰산 수지) 0.35g 존재하에 상기에서 수득한 3.5g의 생성물을 30ml의 메탄올에 용해시키고 혼합물을 1시간 30분동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하고 잔류물을 헥산으로 세척한 후 에테르 / 핵산 혼합물내에 취한다. 2.6g의 백색 결정을 수득한다. M.p. 107∼109℃
d) N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄술포닐옥시부틸]-N-메틸-2-티오페네카르복스아미드
30ml 디클로로메탄중의 트리에틸아민 0.65g과 상기에서 수득한 알콜 2g을 실온에서 교반한다. 10ml 디클로로메탄중의 0.69g의 메실 클로라이드의 용액을 적가한다. 첨가가 끝나면 혼합물을 30분간 가열하여 환류시킨다. 디클로로메탄을 감압하에 증발 제거시키고, 잔류물을 물에 취하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 5% 중탄산나트륨 및 염화나트륨 포화 용액의 순서로 세척하고 Na2SO4로 건조한후 용매를 증발 제거시킨다. m=1.2g
e) 화합물 33
상기에서 수득한 생성물 1g, 4-히드록시-4-페닐피페리딘 1g 및 디메틸포름아미드 2ml의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각후, 혼합물을 에테르로 희석하고 물 및 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척한다. MgSO4로 건조시킨후 용매를 증발 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액 : 디클로로메탄⇒2.5% 메탄올을 첨가한 디클로로메탄)한다. 0.7g의 생성물을 수득하며, 히드로클로라이드가 생성된다; 디클로메탄중에 용해시킨후, 에테르성 염화수소를 가하여 pH1로 한후 혼합물을 진공하에 농축한다. 히드로클로라이드를 에테르내에서 고화시킨다. m=0.74g NMR 7.8∼6.8(up, 11H);5.3(s, 1H);3.8∼2.5(up, 12H);2.5∼1.4(up, 6H). 표 6에 기재한 화합물을 실시예 33에 따라 제조한다. 이들 화합물은 모두 히드로클로라이드이다.
[실시예 34]
N-메틸-N-{2-(3, 4-디클로로페닐)-4-[4-히드록시-4(4-히드록시페닐)피페리딜]부틸]-2-티오페네카르복스아미드 히드로클로라이드로
a) 아민의 제조 : 4-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘
[제1단계] 4-(벤질옥시) 브로모벤젠
150ml 디메틸포름아미드 중의 4-브로모페놀 32.6g, 벤질 브로마이드 34.2g 및 탄산칼륨 42g을 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물에 취한후 에테르로 추출하고 유기상을물로 세척하고 침전이 생긴후 분리하고, MgSO4로 건조하고 진공하에 농축한다. 잔류물을 이소프로판올 내에서 재결정한다. m=30g M.p. 61℃
[제2단계] 1-벤질-4-(4-벤질옥시페닐)-4-히드록시피페리딘
상기에서 제조한 생성물 14g을 100ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고 60℃에서 20ml의 테트라히드로푸란으로 회수한 1.2g의 마그네슘에 가한다. 첨가가 끝나면 온도를 60℃에서 2시간 동안 유지한 후 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 10g의 4-벤질피페리돈의 용액을 적가하고 혼합물을 실온으로 되돌린다. 혼합물을 염화암모늄 포화용액에 붓고, 생성된 혼합물을 에테르로 추출하고 유기상을 물로 세척하고 침전이 생긴후 분리하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그레피한다(용출액:97.5:2.5(v/v)디클로로메탄/메탄올). 순수한 분획을 농축하여 9g의 예상 생성물을 수득한다. M.p.=104∼107℃
[제3단계] 4-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘
200ml의 에탄올에 용해된 상기에서 수득한 생성물 6g을 실온 및 대기압에서 목탄상 팔라듐(10% Pd)존재하에서 수소 첨가한다. 이론적인 부피의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에테르에 취하고 결정을 여과 제거한다. m=1.1g M.p. 232∼235℃
b) 화합물 34
실시예 33d)에 따라 상기에서 수득한 생성물 2.1g, 상기 a)단계에서 수득한 아민 1g 및 트리에틸아민 1.1g을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 80℃로 2시간동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물에 취하고 6N 염산 용액을 사용하여 pH3으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 침전이 생긴후 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 아세톤에 취하고 에테르내에서 고화시킨다. m=0.7g NMR 9.3(s, 1H);6.6∼8(up, 10H); 5.2(s, 1H);2.6∼4(up, 12H);1.6∼2.4(up, 6H)
[실시예 42]
N-[4-(4-벤질-4-아세틸옥시페리딜)-2-(3,4-디클로로페닐) 부틸]-2,4-디클로로벤즈아미드 히드로클로라이드.
10ml 디클로로메탄 중에 용해된 실시예 1에 따라 수득한 N-[4-(4-벤질-4-히드록시피페리딜)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-2,4-디클로로벤즈아미드 히드로클로라이드(화합물 7) 0.4g에 2당량의 트리에틸아민 존재하에 0.12g의 아세틸 클로라이드를 가한다. 실온에서 1시간 교반후, 혼합물을 물로 세척하고 침전이 생긴후 유기상을 분리하고 MgSO4로 건조시킨후 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다(용출액:디클로로메탄⇒95:5(v/v)디크롤로메탄/메탄올). 순수한 생성물의 분획을 진공하에 농축한후 에테르성 염화수소를 가하여 pH1로 하고 진공하에 에테르를 농축시킨다. 히드로클로라이드를 에테르내에서 고화시킨다. m=0.26g NMR 8.5(t, 1H):7.7∼6.98(up, 11H):3.6∼2.6(up, 11H):2.4∼1.8(up, 9H). 실시에 1∼42에 따라 표 7에 기재한 화합물을 제조한다.
[실시예 71]
N-메틸-N-[4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딜)-2-(3, 4-디클로로페닐)부틸)] 벤즈아미드 히드로클로라이드
A) 아민의 제조
a) 4-아세트아미도-4-페닐-1-벤질피페리딘 히드로클로라이드
260ml의 95% 황산을 온도를 25∼30℃로 유지하면서 300ml 아세토니트릴에 현탁된 69g의 1-벤질-4-히드록시-4-페닐피페리딘에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 얼음에 붓고 30% 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 물로 세척한후 아세톤 내에서 건조시킨다. m=58g M.p. 180.6∼182℃
b) 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드
염산으로 포화시킨 에테르를 600ml 메탄올에 용해된 상기에서 제조한 생성물 58g에 가하여 pH1로 한다. 혼합물을 목탄상 팔라듐(10% Pd)6g의 존재하에 대기압 및 실온에서 수소 첨가한다. 이론적인 부피의 수소가 흡수되면, 여과에 의해 촉매를 분리하고, 여과액을 진공하에 농축하고 에탄올 내에서 잔류물을 재결정한다. m=45g M.p. 286.5∼288℃
B) 화합물 71의 제조
a) N-[4-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-N--메틸벤즈아미드
이 화합물은 실시예 제 e)단계에 따라 제조한다. M.p. 100∼102℃
b) 화합물 71
1.4g의 4-아세트아미도-4-페닐피페리딘 및 1.4g의 상기의 메실레이트를 3ml DMF 내에서 2시간 동안 80℃로 가열한다. 얼음을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 침전이 생긴 후 유기상을 분리하고 물 및 NaCl포화 용액의 순서로 세척하고 MgSO로 건조시킨다. 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피한다(용출액:디클로로메탄/메탄올(97:3,v/v). 순수한 생성물의 분획을 농축하여 메탄올에 취한 잔류물을 수득한다. 염산으로 포화시킨 에테르를 첨가하여 히드로클로라이드를 수득한다.
m=0.8g
(up, N-CH3, 모든 CH2, CH-C6H5: 13H, 7.00∼7.80
[실시예 72]
(-)-N-메틸-N-[4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딜)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]벤즈아미드 히드로클로라이드
[제1단계] α-(테트라히드로-2-피라닐옥시에틸)-3,4-디클로로벤젠아세톤니트릴
이 화합물은 실시예 1a)에 따라 제조한다.
[제2단계] β-(테트라히드로-2-피라닐옥시에틸)-3,4-디클로로벤젠에탄아민
이 화합물은 실시예 1b)에 따라 제조한다.
[제3단계] β-히드록시에틸-3,4-디클로로벤젠에탄아민
제2단계에 따라 상기에서 수득한 생성물 81g을 38ml의 메탄올에 용해시킨다. 온도를 20∼25℃에서 유지하면서 80ml의 에테르성 염화수소포화용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한후 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 250ml의 물에 용해시키고 용액을 에테르로 2회 세척하고, NaOH용액으로 알칼리화하고 디클로로메탄으로 추출한다. MgSO4로 건조시킨 후, 유기상을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 80ml의 이소프로필 에테르에 취하고 불용성 물질의 일부를 셀라이트를 통한 여과에 의해 분리하고 여과액을 진공하에 농축하여 약 300ml로하고 아미노 알콜의 결정을 접종하여 하룻밤 교반한다. 생성물을 여과제거하고 이소프로필 에테르 및 펜탄의 순서로 헹군다. 30.2g의 예상 생성물을 수득한다. M.p. 90∼91℃
[제4단계] (+)-β-히드록시에틸-3,4-디클로로벤젠에탄아민
300ml 메탄올 중의 상기 제3단계에 따라 수득한 44.7g의 생성물의 용액을 800ml 메탄올 중의 (D)-(-)-타르타르산 29g의 끓는 용액에 가한다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 4시간 동안 교반한다. 이를 여과하고 잔류물을 에탄올 및 에테르의 순서로 헹군다. 34.1g의 타르트레이트를 수득한다. 생성물을 1.75ℓ의 메탄올 내에서 재결정하여 26.6g의 타르트레이트를 수득한다.
타르트레이트를 120ml의 물에 취한다. 혼합물을 NaOH용액으로 알칼리화하고 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조하고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 소량의 이소프로필 에테르에 취하고, 펜탄을 가하고 혼합물을 여과하여 15.4g의 생성물을 수득한다. 용점 79∼80℃
[제5단계] 에틸-N-[4-히드록시-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]카르바메이트
상기의 제4단계에 따라 수득한 생성물 15g을 200ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 9.9ml의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 30ml 디클로로메탄 중의 6.3ml 에틸 클로로포르메이트의 용액을 이 온도에서 적가한다. 15분후, 혼합물을 물, 묽은 HCl 및 NaHCO3포화 수용액의 순서로 세척한다. MgSO4로 건조시킨후, 농축 및 건조시켜 오일 형태로 20g의 생성물을 수득한다.
[제6단계] (+)-N-메틸-β-glemfhrtldpxlf-3,4-디클로로벤젠에탄아민 히드로클로라이드
150ml 무수 THF중의 상기 제5단계에 따라 수득한 생성물 20g의 용액을 60ml THF중의 현탁된 5.1g의 수소화알루미늄리튬에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시킨다. 이를 20ml의 물로 가수분해하고, 무기 물질을 여과제거하고 여과액을 농축하여 건조시킨다. 수득한 오일을 100ml의 아세톤에 용해시킨다. 염산으로 포화시킨 에테르를 가하여 pH1로 한 후 혼합물이 혼탁해질 때까지 에테르를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 결정을 여과 제거하고 소량의 아세톤 및 에테르의 순서로 헹구어 11g을 예상 생성물을 수득한다. M.p. 129℃
[제7단계] (-)-N-[4-히드록시-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-N-메틸벤즈아미드
8.4ml의 트리에틸아민을 120ml의 디클로로메탄에 현탁된 상기 제6단계에 따라 수득된 생성물 8.1g에 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 35ml 디클로로메탄 중의 벤조일 클로라이드 3.4ml의 용액을 적가한다. 15분후, 혼합물을 물, 묽은 HCl 및 NaHCO3수용액으로 세척한다. 이를 MgSO4으로 건조시키고 농축하여 건조시킨다. 고체를 수득하고 이를 에테르에 취하여 여과 제거한다. m=9.0g M.p. 129℃
[제8단계] (-)-N-[4-메탄술포닐옥시-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-N-메틸벤즈아미드
4.8ml의 트리에틸아민을 120ml 디클로로메탄에 용해된 상기 제7단계에 따라 수득된 생성물 10.5g에 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 2.7ml의 메탄술포닐 클로라이드를 적가한다. 15분후, 혼합물을 물 및 NaCl 포화 수용액의 순서로 2회 세척한다. MgSO4로 건조 및 농축하여 건조시켜 포말을 수득한다.
[제9단계] 화합물
72 22.7g의 4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘 히드로클로라이드를 20ml의 물에 용해시킨다. 10ml의 진한 수산화나트륨 용액을 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 수득한 용액을 제8단계에서 수득한 생성물에 가한다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 30 ml의 DMF를 가하고 혼합물을 1시간 30분 동안 70℃로 가열한다. 용액을 30ml의 빙수에 매우 천천히 붓는다. 침전물을 여과제거하고 물에 수회 취하고 배수한다. 이를 실리카겔 크로마토그래피(용출액:순수한 디클로로메탄→10% 이하의 메탄올을 첨가한 디클로로메탄)로 정제한다. 히드로클로라이드 : 기본물질을 아세톤에 용해시킨다. 염산으로 포화시킨 에테르를 가하여 pH1로 한다. 용액을 이소프로필에테르에 붓고, 혼합물을 여과하고 생성물을 건조시킨다. m=11g
[실시예 73]
(+)-N-메틸-N-[4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딜)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]벤즈아미드 히드로클로라이드
제4단계의 D-(-)-타르타르산을 L-(+)-타르타르산으로 대체하여, 상기 실시예41에 기재한 (-) 거울상 이성질체와 동일한 방법으로 (+) 거울상 이성질체를 제조한다.
[실시예 74]
(-)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]-N-메틸-2-티오페네카르복스아미드 히드로클로라이드
이 화합물은 상기 실시예72의 방법으로 제조한다.
[실시예 75]
(+)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-히드록시-4-페닐피페리딜)부틸]-N-메틸-2-티오페네카르복스아미드 히드로클로라이드
이 화합물은 상기의 실시예72 및 73의 방법으로 제조한다.
상기의 실시예 1d) 또는 실시예 42c)에 따라 합성한 알콜이 화합물(I) 제조의 중요 중간 물질이다. 하기 표 A에 화합물(I)의 제조에 유용한 각종 알콜을 기재하였다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 무기산 또는 유기산과의 염
    상기식에서, -Y는 Cy-N의 기 [식중, Cy는 수소, 할로겐원자, 히드록실, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬, 트리플루오로메틸 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체 중의 하나로 한번 이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 ; C3∼C7시클로알킬기 ; 피리미디닐기 또는 피리딜기이다]이거나,의 기[식중, Ar은 수소, 할로겐원자, 히드록실, C1∼C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체 중의 하나로 한번 이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 ; 피리딜기 ; 티에닐기이고 ; x는 0또는 1이며 ; X는 히드록실, C1∼C4알콕시 ; 알킬이 C1∼C3인 히드록시알킬 ; C1∼C4아실옥시 ; 펜아실옥시 ; 카르복실 ; C1∼C4카르바알콕시 ; 시아노 ; 알킬렌이 C1∼C3인 아미노알킬렌 ; -N-(X1)2의 기 (여기서, X1기는 각각 수소, C1∼C4알킬이다) ;의 기(여기서, Alk는 C1∼C6알킬이다);의 기(여기서, Alk1은 C1∼C3알킬렌이고, Alk1'는 C1∼C3알킬이다); C1∼C4아실;-S-X2의 기(여기서, X2는 수소 또는 C1∼C4알킬기이다); 또는 X는 X가 결합된 탄소원자 및 헤테로고리내에서 인접한 탄소원자와 함께 이중결합을 형성한다]이고;- m은 2또는 3이며;-Ar'는 수소, 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소원자, 트리플로우로메틸, C1∼C4알콕시, C1∼C4알킬 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체중의 하나로 한번이상 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐 ; 티에닐 ; 벤조티에닐 ; 나프틸 ; 인돌릴 ; C1∼C3알킬로 N-치환된 인돌릴이고 ; -R은 수소, C1∼C6알킬이며; T는및중에서 선택된 기 (식중, W는 산소 또는 황원자이다)이고 ; -Z는 수소이거나, T가의 기일 경우 M 또는 OM이거나, T가의 기일 경우 M(여기서, M은 C1∼C6알킬;방향족 고리에 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬, 히드록실, C1∼C4알콕시가 임의 치환되었으며 알킬이 C1∼C3기인 페닐알킬; 알킬이 C1∼C3기인 피리디알킬; 나프틸 고리계에 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼C4알킬, 히드록실, C1∼C4알콕시가 임의 치환되었으며, 알킬이 C1∼C3기인 나프틸알킬; 알킬이 C1∼C3기인 피리딜티오알킬; 스티릴; 임의 치환된 일-, 이- 또는 삼원 방향족 또는 헤테로방향족기이다.]
  2. 제1항에 있어서, Ar'가 3,4- 디클로로페닐기인 화합물 또는 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 히드록실, 아세틸옥시 또는 일반식(여기서, Alk는 C1∼C6알킬이다) 인 화합물 또는 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸인 화합물 또는 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, T가 -C=0기인 화합물 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, T가 -C=O기 이고 Z가 티에닐기인 화합물 또는 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, T가 -C=O 기이고 Z가 염소와 같은 할로겐으로 이치환 될 수 있는 페닐기인 화합물 또는 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 라세미형 또는 거울상 이성질체형의 N-메틸-N-[4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딜)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]벤즈아미드 또는 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  9. (-)-N-메틸-N-[4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딜)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸] 벤즈아미드 및 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  10. (+)-N-메틸-N-[4-(4-(페닐-4-아세틸아미노피페리딜)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]벤즈아미드 및 그의 무기산 또는 유기산과의 염.
  11. 하기한 바를 특징으로 하는 제1항 내지 제7항에 따른 화합물의 제조방법. -a) 광학적으로 순수한 형태일 수 있는 하기 일반식(II) 또는 (II')의 유리아민을, T가 -CO-인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 경우 하기 일반식(III)의 산의 관능 유도체로 처리하거나 또는 T가 -C(W)-NH-인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 경우 하기 일반식(III')의 이소(티오)시아네이트로 처리하여 하기 일반식(IV)의 화합물을 형성하고;
    [상기식에서, m, Ar', R, Z 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같고, E는 예를 들면, 테트라히드로-2-피라닐옥시 또는의 기(여기서, Y는 제1항에서 정의한 바와 같고 X가 히드록실일 때, 이 히드록실기는 보호될 수 있다)와 같은 O- 보호기이다.] -b) E가 테트라히드로피라닐옥시기인 경우, 산을 작용시켜 테트라히드로피라닐기를 제거하며, 이탈보호는 일반식(II')의 화합물을 수득하기 위하여 임의적으로 일반식(II)의 화합물 상에서 직접 행한 후 일반식(III) 또는 (III')의 화합물로 처리하고; c) 수득한 하기 일반식(V)의 N-치환 알칸올아민을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하며;
    d) 수득한 하기 일반식 (VI)의 메실레이트를 하기 일반식(VII)의 2급 아민으로 처리하고;
    (식중, Y는 제 1항에서 정의한 바와 같다) e) 적당하다면, X로 나타내는 히드록실을 탈보호시킨 후, 수득한 생성물을 그의 염으로 임의로 전환시킨다.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 활성성분을 하나 이상의 약제학적 부형제와 혼합한 복용단위인 약제학적 조성물.
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