CZ2009385A3

CZ2009385A3 - Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu

Info

Publication number: CZ2009385A3
Application number: CZ20090385A
Authority: CZ
Inventors: Kaminská@Katerina; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, K. S.
Priority date: 2009-06-16
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2010-07-28
Also published as: CZ301920B6

Abstract

Zpusob výroby opticky cistého nebo opticky obohaceného (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu vzorce I, pricemž se v 1. stupni opticky cistý nebo opticky obohacený (S)-4-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanol vzorce II, nechá reagovat s kyselinou mravencí v inertním rozpouštedle, s bodem varu vyšším než 60 .degree.C, za varu a za soucasného azeotropického odnímání vody a ve 2. stupni získaný formamid vzorce III se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštedle. Opticky cistý nebo opticky obohacený formamid vzorce III.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (5)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorofenyl)butanolu vzorce I,

'Cl

Cl .!/

Dosavadní stav techniky

Při výrobě antidepresiva Saredutantu, chemicky (5)-N-[4-(4-Acetylamino-4-fenylpiperidiií-l-yl)-2-(3,4-dich[orfenyl)butyl]-V-methylbenzamidu, se jako jeden z klíčových intermediátů uplatňuje 4-amino’3-(3,4-dichlorůfenyl)butanol (dále jen amínoalkohol). Využívá se, v racemické nebo enantiomemě čisté (S)-formě, téměř ve všech patentovaných postupech. Primární aminoskupinu je nutné převést na skupinu N-methylbenzamidovou,

V základním patentu US 5 236 921 se V-methylace provádí převedením aminoalkoholu na příslušný karbamát reakcí s ethylchloroformiátem a jeho následnou redukcí L1AIH4 v refluxujícím THF.

Postup podle patentu EP 698 601 vychází také ze 4-amino-3-(3,4-dichlor(Jfenyl)butanolu. Kroku A-methylace předchází V-benzoylace a chránění hydroxylové skupiny tetrahydropyranylovou skupinou. Následně se aminoskupina methyluje dimethylsulfátem a nakonec se odstraní chránící skupina z hydroxylové funkce.

Další z metod mono V-methylace aminoalkoholu byla publikována v Bioorg. Med. Chem Letters 1993, 13, 2211. Je založena na reduktivní aminaci paraformaldehydem v přítomnosti boranujako redukčního činidla.

Každá z výše uvedených metod má specifické nevýhody, Redukce L1AIH4 způsobuje parciální hydrogenolýzu atomů chloru z aromatického jádra. Takto vzniklé dechlorované nečistoty lze z produktu jen těžko odstranit a objevují se i ve finálním produktu - Saredutantu. Komplikacemi druhé z metod je jednak zdlouhavé zavádění a opětovné odstranění chránící THP skupiny, které tak postup prodlužuje o dva kroky, a jednak technologicky hůř zvládnutelné používání toxického dimethyl-sulfátu jako methylačního činidla. U metody reduktivní aminace nebyly popsány výtěžky a způsob čištění produktu. Lze však z analogie předpokládat, že methylace není selektivní a dochází i k methylaci do vyššího stupně. Odstranění takto vzniklých vedlejších produktů z reakčních směsí může vyžadovat i nákladné chromatografické čištění.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní postup výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (5)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)buta-nolu vzorce I

který spočívá v Mformylaci opticky čistého nebo opticky obohaceného (Ó)-4-amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butanolu vzorce II,

II působením kyseliny mravenčí, a následující redukci získaného formamidu vzorce III

Cl

III pomocí boranu.

Detailní popis vynálezu

Tento vynález je založen na netriviálním zjištění, že k A-formylaci primárního aminu vzorce II je možno vysoce efektivně provádět technologicky jednoduše proveditelným zahříváním s mravenčí kyselinou za odnímání vznikající vody.

Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený (.Vj-enantiomer 4-methylamino-3(3,4-dichlorfenyl)buta>molu vzorce I

I) je možno efektivně vyrábět tak, že se opticky čistý nebo opticky obohacený (>S)-4-amino-3-

nechá reagovat s kyselinou mravenčí v inertním výše vroucím rozpouštědle za varu, přičemž bod varu rozpouštědla je vyšší než 60 °C, a současného azeotropického odnímání vody (stupeň 1),

III a získaný formamid vzorce III se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 20 °C až • i SI e ' t ; bodl varu směsi (stupeň 2).

Opticky čistý nebo opticky obohacený ůS')-/V-methylamin vzorce I lze tímto způsobem vyrobit snadno, bez komplikujícího chránění hydroxylové skupiny, ve značně vysokém výtěžku a s vysokou čistotou jako krystalickou látku ve formě hydrochloridu. Další výhodou z praktického hlediska je skutečnost, že formamid vzorce III je krystalická, a tudíž snadno čistitelná látka,

1.Stupeň: Opticky čistý nebo opticky obohacený (Sj-aminoalkohol vzorce II se nechá reagovat s kyselinou mravenčí v množství 1,0 až 4 ekvivalenty s výhodou 1,1 až

I, 5 ekvivalentu za varu a za současného odlučování vznikající vody, vhodně např. s použitím Deanovy-Starkovy aparatury. Reakce se provádí v inertním výše vroucím rozpouštědle vhodném pro azeotropické odstraňováni vody, jako je např. toluen, xylen, chlorbenzen, 1,1,2trichlorethan, dichlorethan, benzen.

Ž.Stupeň: Formamid III získaný ve stupni jedna se rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan, a potom se redukuje boranem. Přitom se boran používá buď ve stabilizované formě komplexu např. s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem nebo Ύ,Ύ-dimethylanilinem, nebo se výhodně generuje in-silu z BF₃Et₂O a borohydridu alkalického kovu, výhodně NaBEU Tento postup se provádí tak, že se k roztoku formamidu vzorce III přidá borohydrid, např. NaBH₄v množství 1,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 2,5 až 3 ekvivalenty. Následně se prikape BF₃’Et₂O v množství 1 až 4 ekvivalenty s výhodou 2 až 2,9 ekvivalentu. Redukce se provádí v rozmezí teplot 20 °C ažvaru směsi, výhodně v rozmezí teplot 60 °C až,be^varu směsí. Po dokončení reakce se produkt vzorce I isoluje výhodně ve formě krystalické soli s kyselinami, jako např. hydrochloridu.

Postup je možno se stejnou efektivitou aplikovat na racemický primární amin vzorce

II, a získat tak, přes intermediámí racemický formamid vzorce III, racemický amin vzorce I, který se v případě potřeby může opticky štěpit známými postupy.

Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují, způsob provedení podle vynálezu.

konkkrétnirtfríkladv provedení /_r7^, z .x a

Příklad 1;

9,34 g (5)-4-amino-3(3,4-dichlorofenyl)butanolu vzorce II a 4,45 ml 85% kyseliny mravenčí (1,3 ekvivlentu) se refluxuje v toluenu s použitím azeotropického nástavce. Po dvou hodinách se reakce ukončí nalitím do 50 ml nasyceného roztoku Na₂CO₃. Vrstvy se oddělí, vodná se extrahuje 70 ml ethylacetátu, spojené organické podíly se promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku NaCl, vysuší se nad MgSCU a odpaří do sucha. K. získanému oleji se přilije asi 130 ml diethyletheru. Za důkladného míchání vypadávají z roztoku bílé krystaly formamidu vzorce III. Jejich odsátím a promytím díethyíetherem se získá 8,11 g produktu :ií! , (78 %) s HPLC čistotou > 97%, 1.1.: 79*80 °C; H-NMR (250MHz; CDC1₃): 8,05 (s 1H); 7,40 (d, 1H, >10,0); 7,30 (d, 1H, >2,5); 7,04 (dd, 1H, >10,0; >2,5); 6,01 (bs, 1H), 3,74-3,51 (m, 2H); 3,51-3,26 (m, 2H); 3,08-2,93 (m, 1H); 2,63 (bs, 1H); 2,00-1,87 (m, 1H); 1,83-1,70 (m, 1H); ¹³C-NMR (250 MHz, CDC1₃): 161,4; 142,5; 132,8; 131,0; 130,9; 129,8; 127,2; 59,9; 43,1; 41,6; 36,0.

Příklad 2:

8,04 g formamidu vzorce III se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Do roztoku se přidá NaBH₄ (3 ekvivalenty) a suspenze se ochladí na cca 15 °C. Do vzniklé suspenze se pomalu přikape BF₃Et₂O (2,8 ekvivalentu). Teplota se zvýší k refluxu a směs se míchá 1 h. Poté se reakční směs opět zchladí na 15 °C a pomalu se přikape MeOH (15 ml) a 30 min se míchá za laboratorní teploty. Následně se přikape 18/% vodná kyselina chlorovodíková a celá směs se míchá 2 h. Vyloučený anorganický podíl se odfiltruje, fitrát se alkalizuje roztokem NaOH a extrahuje 3x150 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí vodou a solankou a suší nad MgSO₄. Odpařením se získá 8,9 g (116 %) surové báze methylaminu. Ta se rozpustí v acetonu a do pH ~ 1 se přikape ether nasycený plynným chlorovodíkem, přičemž se roztok samovolně zahřeje. Při chladnutí začnou z roztoku vypadávat bílé krystaly. Odsátím se získá 6,7 g (77%) hydrochloridu methylaminu vzorce I sHPLC čistotou > 99,0%. t.t.: 127,5až X129 °C. 'H-NMR (250MHz; CDClj): 7,36 (d, 1H, >8,2); 7,26 (d, 1H, >2,1); 7,02 (dd, 1H, >8,2; >2,1); 3,71-3,63 (m, 1H); 3,57-3,47 (m, 1H); 3,1 (bs, 1H); 2,85-2,70 (m, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,97-1,81 (m, 2H); ¹³C-NMR (250 MHz, CDC1₃): 145,0; 132,5; 130,5; 130,3; 129,17; 126,62; 60,9; 57,7; 44,3; 39,2; 36,0.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (ój-enantiomeru 4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)buta-nolu vzorce I vyznačující se tím, že se v 1.stupni opticky Čistý nebo opticky obohacený (5)-4’amino-3(3,4-dichlorofenyl)butanol vzorce II_r ,n) nechá reagovat s kyselinou mravenčí v inertním rozpouštědle, s/bedeny varu vyššíMnež 60f C, za varu a za současného azeotropického odnímání vody,.

a ve 2.stupni získaný formamid vzorce III

III:

se podrobí reakci s boranem v inertním organickém rozpouštědle.
2, Způsob výroby podle nároku 1 vyznačuj ící se tím, že se v 1.stupni kyselina mravenčí použije v množství 1,0 až 4,0 ekvivalenty vzhledem k látce II.
3. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že se v 1.stupni použije kyselina mravenčí v množství 1,1 až 1,5 ekvivalentu vzhledem k látce II.
4. Způsob výroby podle nároku 1 až 3_; vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle zvoleném z řady : toluen, xylen, chlorbenzen, 1,1,2-trichlorethan, dichlorethan, benzen.
5. Způsob výroby podle nároků 1 až 4_; vyznačující se tím, že se ve 2.stupni k redukci použije boran stabilizovaný tvorbou komplexu např. s tetrahydrofuranem, dimethylsulfidem, MN-dimethylanilinem.

o
6. Způsob výroby podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve 2.stupni k redukci použije boran generovaný reakcí borohydridu alkalického kovu, například borohydridu sodného, v množství 1,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 2,5 až 3 ekvivalenty vzhledem k látce III, s fluoridem boritým, výhodně v komplexu s diethyletherem, v množství 1,0 až 4 ekvivalenty s výhodou 2 až 2,9 ekvivalentu vzhledem k látce III.
7. Způsob výroby podle nároku 6_; vyznačující se tím, že se ve 2.stupni k redukci použije boran generovaný reakcí borohydridu alkalického kovu, například borohydridu sodného, s fluoridem boritým připravený in-situ.
8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků ^vyznačující se tím, že se ve

2.stupni redukce provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném zrady; tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan v rozmezí teplot 20 °C až bod( varu směsi, výhodně 'lípl oba v rozmezí teplot 60 °C až.boťf varu směsi.
9. Opticky čistý nebo opticky obohacený (Sj-formamid vzorce III