RU2070196C1 - Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2070196C1
RU2070196C1 SU5001435/04A SU5001435A RU2070196C1 RU 2070196 C1 RU2070196 C1 RU 2070196C1 SU 5001435/04 A SU5001435/04 A SU 5001435/04A SU 5001435 A SU5001435 A SU 5001435A RU 2070196 C1 RU2070196 C1 RU 2070196C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
alk
mineral
Prior art date
Application number
SU5001435/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Эмон-Альт Ксавье
Fr]
Гуляуик Пьер
Гул уик Пьер
Проиетто Винченцо
Ван Брук Дидье
It]
Be]
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26228221&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2070196(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9011039A external-priority patent/FR2666335B1/fr
Priority claimed from FR9107824A external-priority patent/FR2678267B1/fr
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Application granted granted Critical
Publication of RU2070196C1 publication Critical patent/RU2070196C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве антагонистов рецепторов нейрокинина А. Сущность изобретения: Продукты арилалкиламины ф-лы, где Y - группа
Figure 00000001
, в которой Cy - фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксигруппой С1-C4, циклоалкил С3-C6, пиримидил, Аr'- незамещенный или замещенный фенил, R - водород, С1-C3-алкил, Т - группа -СО- или -СОNH, m=2 или 3, Z - M или ОМ, где М - C1-C4-алкил. Реагент 1: Соединение ф-лы 2. Реагент 2: НСО-Z или О=C=N-Z. 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 13 табл.
Соединение 1
Figure 00000002

Соединение 2

Description

Изобретение относится к новым производным арилалкиламинов, а также к содержащей их фармкомпозиции, которая может найти применение при патологиях, в которых задействована система нейрокининов.
Рецепторы нейрокининов обнаружены во многих препаратах, и в настоящее время классифицируются на три типа: НК1, НК2 и НК3. В большинстве изученных препаратов имеются несколько типов рецепторов, например, в подвздошной кишке морской свинки (НК1, НК2 и НК3), но некоторые из препаратов имеют только один тип рецептора, такие как сонная артерия собаки (НК1), легочная артерия кролика без эндотелия (НК2) и воротная вена крысы (НК3).
Известны эндогенные лиганды к рецепторам таких нейрокининов, как вещество Р (SP), нейрокинин А (NKA) и нейрокинин В (NKB).
Известно также, что рецептор НК2 и нейрокинин А участвуют например, при нейрогенных воспалениях дыхательных путей (P.J.Barnes, Arch. Int. Pharmacodyn. 1990,
Figure 00000007
, 67 82, и G.F.Joos et al. Arch. Int. Pharmacodyn. 1990,
Figure 00000008
, 132 146).
В настоящее время известны только пептидные антагонисты рецепторов НК2. Например, публикация С. А. Maggi и др. Br.J.Pharmacol. 1990,
Figure 00000009
, 588 592 описывает пептиды, которые являются селективными антагонистами рецепторов НК2.
В заявке на европейский патент 0347802 описаны производные пептидных антагонистов нейрокинина А, рекомендуемые в качестве иммунодепрессантов при лечении артрита, астмы, воспалительных болей, желудочно-кишечной гипермоторики, болезни Хантингтона, психозов, гипертонии, мигреней, крапивницы и т. д.
Заявка на европейский патент 0336230 также описывает производные пептидных антагонистов вещества Р и нейрокинина А, используемые при лечении и профилактике астмы.
Заявителем разработан новый класс производных арилалкиламинов, которые являются непептидными антагонистами рецепторов нейрокинина А и могут использоваться при различных нейрокинин А зависимых патологиях.
Изобретение относится, в частности, к производным арилалкиламинов общей формулы I:
Figure 00000010

в которой:
Y означает либо группу
Figure 00000011
, в которой:
Cy означает фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом или алкоксигруппой C1-C4, циклоалкил C3-C6, пиримидил, либо группу:
Figure 00000012

в которой Ar означает фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз одним из заместителей, выбранных из группы: атом галогена, гидроксил, алкокси С1-C4, трифторметил, алкил С1- C4, причем указанные заместители могут быть идентичными или различными, пиридил или тиенил, n=0 или 1,
Х означает гидроксил, алкоксигруппу С1-C4, гидроксиалкил, в котором алкил является остатком С1-C4, ацилоксигруппу С1-C4, карбоксигруппу, фенилацилокси, карбалкокси С1-C4, цианогруппу, аминоалкилен, в котором алкилен является остатком С1 -C3, группу -NH-CO-Алк, где Алк означает C1- C4-алкил, группу Алк1-NH-CO-Алк2, где Алк1 означает С1-C3-алкилен и Алк2 означает С1 -C4-алкил, ацил C1-C4, или же Х образует вместе с атомом углерода, с которым он связан в гетероцикле, двойную связь,
m=2 или 3,
Ar' означает фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз галогеном, предпочтительно хлором, бензотиенил, нафтил, индолил или индолил N-замещенный алкилом С1-C3,
R означает водород, алкил С1-C3,
T означает С-О- или -СО-NH-,
Z означает М или ОМ, где М означает алкил С1-C4, фенил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном, алкилом С1-C4 или группой алкокси С1-C4, нафтил, который может быть замещен галогеном, фенилалкил, в котором алкильная часть означает остаток С1-C3, и который может быть замещен на ароматическом ядре галогеном, алкилом С1-C4 или алкоксилом С1- C4, тиенил, фурил, пирролил, тиадиазолил, а также их соли с органическими или минеральными кислотами.
В настоящем описании алкильные группы или алкоксигруппы являются линейными или разветвленными.
Соли соединений с формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением включают как соли с минеральными или органическими кислотами, которые обеспечивают разделение или подходящую кристаллизацию соединений с формулой (I), такими как пикриновая кислота или щавелевая кислота или оптически активная кислота, например миндальная или камфосульфоновая кислота, так и соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, такими как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, гликолят, глюконат, цитрат, изатионат.
Особенно предпочтительным соединением является N-метил-N-/4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил)-2- (3,4-дихлорфенил)-бутил/-бензамид в виде рацемата или одного из его энантиомеров (+) или (-), а также его соли с минеральными или органическими кислотами.
Соединения согласно изобретению и их соли могут быть получены способом, который заключается в том, что
а) свободный амин формулы:
Figure 00000013

в которой m, Ar' и R являются такими, как определено выше, а Е представляет собой О-защитную группу, такую так, например, 2-тетрагидропиранилоксигруппа, или группу
Figure 00000014

в которой Y имеет указанные выше значения, причем, если Y представляет собой группу
Figure 00000015

где Х является гидроксилом, то этот гидроксил может быть защищен:
обрабатывают
либо функциональным производным кислоты формулы:
HO-CO-Z (III)
в которой Z имеет указанные выше значения, когда нужно получить соединение формулы (I), где Т является группой -CO-,
либо изоцианатом формулы:
O=C=N-Z (III')
в которой Z имеет указанные выше значения, когда нужно получить соединение с формулой (I), где Т является группой -CO-NH-,
с получением соединения формулы:
Figure 00000016
(IV)
б) затем, когда Е представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, отщепляют тетрагидропропиранил под действием кислоты,
в) обрабатывают полученный таким образом N-замещенный алканоламин формулы:
Figure 00000017
(V)
метансульфонилхлоридом,
г) осуществляют взаимодействие полученного мезилата формулы:
Figure 00000018
(VI)
со вторичным амином формулы:
Figure 00000019
(VII)
в которой Y имеет указанные выше значения, и полученный продукт, после возможного снятия защиты с гидроксила, переводят в случае необходимости в одну из его солей.
В качестве функционального производного кислоты (III) используют саму кислоту, активированную подходящим образом, например, при помощи циклогексилкарбодиимида или при помощи гексафторфосфата бензотриазолил-N-окситрисдиметиламинофосфония (БОФ), или же одно из функциональных производных, которые реагируют с аминами, например, ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или активированный сложный эфир. Когда Z является группой ОМ, то соответствующая кислота является угольной кислотой, а в качестве функционального производного используют монохлорид, а именно: хлорформиат CI-CO-OM.
Когда в качестве исходного продукта применяют соединение формулы (II), где Е представляет собой группу
Схема I
Figure 00000020

В приведенной выше формуле (IIIa) рассматривают хлорангидрид кислоты в качестве реакционноспособного функционального производного кислоты (III). Однако можно использовать другое функциональное производное или можно исходить из свободной кислоты (III), осуществляя взаимодействие соединения (II') с БОФ (гексафторфосфатом бензотриазолил-N-окситрисдиметил-аминофосфония), затем присоединяя кислоту (III) в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при комнатной температуре, далее полученные соединения (I) изолируются и очищаются в соответствии с обычными методами, такими как, например, хроматография или перекристаллизация.
Можно также проводить реакцию соединения (II') с изоцианатом O=C=N-Z (III') в безводном инертном растворителе, таком как, например, бензол, в течение ночи при комнатной температуре с последующей обработкой реакционной смеси в соответствии с обычными методами.
Когда в качестве исходного соединения используют соединение формулы (II), где Е представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, то способ по настоящему изобретению может быть представлен и проиллюстрирован схемой 2.
Реакции соединения (II'') с реагентами (IIIa) и (III') протекают, как описано выше для схемы I, причем хлорангидрид кислоты (IIIa) может быть заменен другим функциональным производным или свободной кислотой, активированной, например, при помощи БОФ.
Figure 00000021

Полученное указанным образом промежуточное соединение (IV') подвергается снятию защиты в результате мягкого кислотного гидролиза с целью образования свободного гидроксилированного соединения (V). Снятие гидролизом группы тетрагидропиранилокси может быть осуществлено непосредственно с соединения II''. Получают таким образом гидроксилированное соединение II''', которое подвергают реакции непосредственно с реактивами IIIа и III', как описано в схеме 2 для получения соединения V.
Исходя из соединения V получают мезилаты VI, замещают его вторичным амином формулы VII и получают соединения формулы I.
Полученные таким образом продукты с формулой (I) изолируются в виде свободного основания или соли в соответствии с классическими методами.
Соединения по настоящему изобретению являются малотоксичными: в частности, их слабая токсичность совместима с их применением в качестве медикаментов. Для такого применения вводят млекопитающим эффективное количество соединения с формулой (I) или одной из его солей, являющихся фармацевтически приемлемыми.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента соединение формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
В фармацевтических композициях для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трасндермического, локального или ректального введения активные ингредиенты могут вводиться в виде единичных форм введения в смеси с классическими фармацевтическими носителями. Соответствующие единичные формы введения включают формы для орального приема, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы для подъязычного и защечного приема, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного введения, формы для ректального введения, формы для введения путем ингаляции и путем обработки слизистой оболочки, например, носа, горла или бронхов, например, при помощи аэрозоля, содержащего активный компонент в виде жидкости для пульверизации или сухого порошка.
Доза активного компонента может варьироваться между 0,25 и 1000 мг в день, предпочтительно между 2 и 250 мг.
Каждая единичная доза может содержать от 0,25 до 250 мг активного компонента, предпочтительно от 1 до 125 мг, в комбинации с фармацевтическим носителем. Эта единичная доза может вводиться от 1 до 4 раза в день.
Когда приготавливают твердую композицию в виде таблеток, то смешивают активный ингредиент с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик. На таблетки можно наносить покрытие из сахарозы или других соответствующих веществ или же можно их обрабатывать таким образом, чтобы они имели пролонгированную активность или активность замедленного действия и чтобы они непрерывно выcвобождали предопределенное количество активного компонента.
Препарат в желатиновых капсулах получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и приливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
Препарат в виде сиропа или эликсира может содержать активный компонент вместе с подсластителем, предпочтительно некалорийным, с метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, а также с придающим вкус агентом и с подходящим красителем.
Порошки и гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или со смачивающими агентами или с агентами для перевода в суспензию, как например, поливинилпирролидон, а также с подсластителями или с корректорами вкуса.
Для ректального введения используют свечи, которые приготавливаются со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, масло какао или полиэтиленгликоли.
Для парентерального, интраназального или внутриглазного введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные растворы, предназначенные для инъекций, которые содержат диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, фармакологически совместимые, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Для введения путем ингаляции используют аэрозоль, содержащий, например, триолеат сорбитана или олеиновую кислоту, а также трихлорфторметан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан или любой другой биологически совместимый выталкивающий газ.
Активный компонент может также вводиться в виде микрокапсул, в случае необходимости, с одним или несколькими носителями или добавками.
Указанные выше композиции могут также содержать другие активные соединения, такие как, например, бронходилятаторы, противокашлевые или антигистаминные средства.
Последующие примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.
В приведенных ниже примерах были использованы следующие сокращения:
Ас: ацетил,
АсО: ацетоксигруппа,
Тпл: мгновенная температура плавления, выраженная в градусах Цельсия.
Спектры ЯМР были получены при 200 МГ2 в дейтерированном диметилсульфоксиде:
м: массив,
с: синглет,
рс: расширенный синглет,
т: триплет,
М: мультиплет.
Пример 1.
Хлоргидрат N-(2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил) -бутил)-2,4-дихлорбензамида.
Figure 00000022

m=2; R=H;
Figure 00000023

а) α -(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолацетонитрил.
16,5 г гидрида натрия с содержанием 80% в жидком масле переводят в суспензии в 200 мл сухого тетрагидрофурана. При температуре 20oС прибавляют по капле за 30 минут раствор, содержащий 100 г 3,4-дихлорбензолацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждается до температуры -20oС и прибавляют раствор 118 г 1-бром-2-тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, дают смеси вернуться к комнатной температуре и спустя 2 часа прибавляют раствор 50 г хлорида аммония в 3 литрах воды. Экстрагируют при помощи 1,5 литров эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом.
Остаток хроматографируется нар силикагеле, элюент: дихлорметан, затем дихлорметан-этилацетат 95 5 (об/об). Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 118 г жидкого масла.
в) b -(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин.
Растворяют 118 г полученного выше нитрила в 700 мл абсолютного этанола. Прибавляют 300 мл концентрированного гидроксида аммония, затем при продувании азотом добавляют никель Ренея (10% от количества исходного нитрила). Затем гидрогенируют в атмосфере водорода при комнатной температуре и обычном давлении.
За 4 часа поглощаются 16 литров водорода, Катализатор отделяют в результате фильтрования на целите, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток поглощают насыщенным раствором хлорида натрия. После экстракции эфиром и сушки над MgSO4 получают 112 г жидкого масла.
с) N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)-бутил/ -2,4-дихлорбензамид.
Растворяют 80 г полученного выше амина в 800 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до температуры 0oС, прибавляют 38,4 мл триэтиламина, затем 55 г хлорангидрида 2,4-ди-хлорбензойной кислоты. Потом реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, затем промывают водой. Органическую фазу декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 120 г жидкого масла.
d) N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутил/-2,4-дихлорбензамид.
Растворяют 120 г полученного выше продукта в 1 литре метанола в присутствии 12 г пара-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают в дихлорметане и промывают 10%-ным раствором карбоната натрия. Органическую фазу декантируют и сушат над MgSO4, в результате чего получают 106 г жидкого масла.
е) N-/4-метансульфонилокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/ -2,4-дихлорбензамид.
Растворяют 106 г полученного выше спирта в 1 л дихлорметана, затем прибавляют к охлажденному до температуры 0oС раствору 44 мл триэтиламина и 24,2 мл метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oС в течение 45 минут, промывают 3 раза ледяной водой, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира.
m=95 г
Тпл=93oС
f) Соединение 1.
Cмесь, состоящую из 1 г полученного выше продукта, 0,8 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидина и 1 мл диметилформамида, нагревают при температуре 60oС в течение 2 часов. После охлаждения разбавляют эфиром, промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем водой. После сушки над MgSO4 выпаривают растворители и хроматографируют остаток на 40 г кремнезема; элюирование: дихлорметан, затем дихлорметан/ метанол 90/10 (об/об). Концентрирование чистых фракций приводит к получению 0,9 г продукта, который превращают в хлоргидрат в дихлорметане, прибавляя раствор хлороводорода в эфире до pH=1. Осадок отделяют фильтрованием, затем сгущают в эфире.
m=0,95 г
ЯМР: 8,75 (т,1Н), 7,7 7 (М,11Н), 5,4 (с,1Н), 3,6 2,6 (м,9Н), 2,6 - 1,6 (м,6Н).
Пример 2.
Хлоргидрат N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил/-ацетамида.
Figure 00000024

m=2, R=H; T-Z=
Figure 00000025

Получают N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-мезилоксибутил/-ацетамид, поступая как это описано в примере 1 на стадиях а), в) с), d), и е), но заменяя на стадии с) хлорангидрид 2,4-дихлорбензойной кислоты на ацетилхлорид.
Соединение 2.
Нагревают до температуры 60oС смесь, состоящую из 6,5 г полученного выше продукта, 6,8 г 4-гидрокси-4-фенил-пиперидина и 10 мл диметилформамида.
Спустя один час реакционную смесь приливают к воде и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу декантируют сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле; элюент: метанол/дихлорметан 10/90 (об/об). Концентрирование фракций чистого продукта приводит к остатку, который превращают в соль при помощи раствора хлороводорода в эфире, в результате получают 6 г хлоргидрата.
ЯМР: 7,95 (т,1Н), 7,7 7,0 (м,8Н), 3,6 2,6 (м,9Н), 2,6 1,3 (м, 9Н).
Пример 3.
Хлоргидрат N-этил-N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилперидинил)- бутил/-2-тиофенкарбоксамида.
Figure 00000026

m=2, R=-CH2CH3, T-Z=
Figure 00000027

a) Хлоргидрат N-этил/4-гидрокси-4-фенилпиперидинил/- β -этил-3,4-дихлорбензолэтанамина.
К суспензии, состоящей из 0,96 г алюмогидрида лития в 10 мл тетрагидрофурана, прибавляют раствор, содержащий 5,5 г полученного перед этим соединения 2 в 20 мл тетрагидрофурана, затем реакционную смесь нагревают при температуре флегмы в течение 2 часов. Потом охлаждают и гидролизуют при помощи 4 мл 4 н раствора гидроксида натрия. Фильтруют от глинозема, промывают тетрагидрофураном и выпаривают. После образования соли при помощи раствора хлороводорода в эфире хлоргидрат уплотняют в смеси изопропанол/изопропиловый эфир, получают 4,7 г продукта.
в) Соединение 3.
При температуре 0oС к раствору 2,45 г полученного выше продукта в дихлорметане, прибавляют 2,75 мл триэтиламина, затем 0,8 г 2-теноилхлорида. После гидролиза при помощи 0,1 н раствора гидроксида натрия и экстракции в дихлорметане продукт очищают методом хроматографии на кремнеземе Н, элюент: метанол/дихлорметан 2,5/97,5 (об/об). Чистый продукт переводят в соль при действии раствора хлороводорода в эфире и получают 1,0 г хлоргидрата.
ЯМР: 7,75 6,9 (м,11Н), 5,35 (с, 1Н), 3,9 2,55 (м,11Н), 2,55 1,5 (м,6Н), 0,95 (т,3Н).
Пример 4.
Хлоргидрат N-этил-N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил/-4-метоксибензамида.
Поступая в соответствии с примером 3, стадия в), исходя из соединения, полученного на стадии а), и заменяя 2-теноилхлорид на хлорангидрид-4-метоксибензойной кислоты, получают соединение 4.
Т.пл.165oС.
Пример 5.
Дихлоргидрат N-[4-[4-гидрокси-4-(2-пиридинилметил)-пиперидинил] -2 -(3,4-дихлорфенил)-бутил]-2,4-дихлорбензамида.
Figure 00000028

m=2, R=H, T-Z=
Figure 00000029

a) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4,4-этилендиоксипиперидинил)- бутил]-2,4-дихлорбензамид.
Нагревают при температуре 100oС в течение 15 минут смесь 12,1 г мезилата, полученного в примере 1 на стадии е), и 8,6 г 4,4-этилендиоксипиперидина. Смесь охлаждают, поглощают дихлорметаном, промывают водой. Органическую фазу декантируют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле; элюент: метанол/дихлорметан 2/98 (об/об).
Концентрирование чистых фракций приводит к получению 12,15 г ожидаемого продукта.
в) N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-оксопиперидинил)- бутил/-2,4-дихлорбензамид.
Растворяют полученный выше продукт в 100 мл ацетона, затем прибавляют 100 мл 6 н хлороводородной кислоты. Спустя 2 часа прибавляют 1 литр воды и 1 литр эфира и извлекают водную фазу. Последнюю затем доводят до значения pH 10 в результате прибавления гидроксида натрия, потом экстрагируют при помощи одного литра эфира. После сушки и выпаривания органической фазы, получают 9,7 г чистого продукта.
с) Соединение 5.
При температуре 25oС в атмосфере азота к раствору 1 г полученного выше продукта в 5 мл тетрагидрофурана, прибавляют 2,15 М раствор 2-пиколиллития в тетрагидрофуране до устойчивого красного окрашивания (См. Synthesis, стр. 43, 1974). После гидролиза и экстракции в эфире остаток хроматографируют на силикагеле: элюент: метанол/дихлорметан 15/85 (об/об). После выпаривания чистых фракций и перевода в соль остатка при действии раствора хлороводорода в эфире, получают 400 мг пенообразного вещества белого цвета.
ЯМР: 8,8 7,15 (м,11Н), 5,3 (широкий с. 1Н), 4 2,55 (м,11Н), 2,35 - 1,4 (м,6Н).
Пример 6.
Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-4-гидроксипиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил) -бутил]-N'-нафт-1-илмочевина.
Figure 00000030

m=2, R=H, T-Z=
Figure 00000031

a) N-[4-(2-тетрагидропиранилокси)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-N'-нафт-1-илмочевина.
К раствору 7,6 г нафт-1-илизоцианата в 50 мл толуола прибавляют 12 г β -/2-тетрагидропиранилоксиэтил/-3,4-дихлорбензолэтанамина в 50 мл толуола. Перемешав реакционную смесь в течение 10 минут, прибавляют 50 мл метанола и концентрируют под вакуумом.
в) N-[4-гидрокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-N'-нафт-1-илмочевина.
К раствору полученного выше продукта прибавляют 2 г п-толуолсульфоновой кислоты и нагревают смесь до температуры флегмы в течение 10 мин. Раствор промывают бикарбонатом натрия и концентрируют досуха. После очистки остатка методом хроматографии на силикагеле при элюировании этилацетатом получают 13,1 г бесцветного жидкого масла.
c) N-[2-(3,4-дихлорфенил)4-мезилоксибутил]-N'-нафт-1-илмочевина.
К раствору 13,1 г полученного выше продукта в 100 мл дихлорметана, прибавляют при температуре 0oС 5,37 мл триэтиламина, затем 2,77 мл мезилхлорида. Потом раствор промывают 3 раза при помощи 100 мл ледяной воды, затем органическую фазу сушат и выпаривают. Потом остаток перекристаллизовывают из изопропанола, затем фильтруют и промывают изопропиловым эфиром.
m=8 г
Т.пл. 120oС.
d) Соединение 6.
Нагревают при температуре 100oС в течение 20 минут смесь, состоящую из 4 г полученного выше продукта, 4 г 4-гидрокси-4-бензилпиперидина и 4 мл диметилформамида. Все это затем приливают к воде и экстрагируют дихлорметаном. Потом остаток очищают методом хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метанол/дихлорметан 4/96 (об/об). После перевода в соль раствором хлороводорода в эфире получают 1,0 г чистого хлоргидрата.
ЯМР: 8,7 (с,1Н), 8,2 6,8 (м,16Н), 3,5 2,5 (м,11Н), 2,3 1,3 (м,6Н).
Соединения, описанные ниже в таблицах 1, 2 и 3, были синтезированы тем же способом, что и в примерах 1 5. Все эти соединения являются хлоргидратами.
Пример 14.
Хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил) -бутил]-бензамида.
Figure 00000032

m=2, R=-CH3, T-Z=
Figure 00000033

a) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси) -бутил]-карбамат этила.
К охлажденному до температуры -20oС раствору 80 г амина, полученного в примере 1 на стадии в), и 39 мл триэтиламина в 800 мл дихлорметана, прибавляют по капле 26,4 мл этилхлорформиата. Спустя 30 минут промывают два раза водой, затем буферным раствором с pH=2. Декантируют органическую фазу и сушат над MgSO4, затем концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 98 г продукта в виде жидкого масла.
в) N-/метил/-/2-тетрагидропиранилокси/- β -этил-3,4-дихлорбензолэтанамин.
В трехгорлую колбу объемом 2 литра, продуваемую азотом, вводят 20 г алюмогидрида лития в виде суспензии в 200 мл тетрагидрофурана. При температуре 20oС прибавляют раствор 98 г полученного выше карбамата в 800 мл тетрагидрофурана.
Осторожно нагревают до температуры флегмы и поддерживают ее в течение 18 часов.
Охлаждают до температуры 0oС и гидролизуют при помощи 35 мл воды, а затем смесью, состоящей из 17 мл концентрированного раствора гидроксида натрия и 150 мл воды. Отделяют твердые вещества фильтрованием, затем концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 80,5 г продукта в виде жидкого масла.
с) Хлоргидрат N-метил- b -гидроксиэтил-3,4-дихлорбензол-этанамина.
К 50 г полученного выше защищенного аминоспирта, растворенного в 500 мл этанола, прибавляют 20 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Спустя 2 часа 30 минут концентрируют под вакуумом, растворяют остаток в 200 мл ацетонитрила, затем медленно добавляют 350 мл эфира. Перемешивают в течение одного часа, отфильтровывают кристаллы, промывают эфиpом.
m=32,8 г
Т.пл. 152oС
d) N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутил]-трет-бутилкарбамат.
К 32,8 г хлоргидрата полученного выше продукта, растворенного в 300 мл диоксана и 30 мл воды, прибавляют 20 мл триэтиламина. Потом добавляют 27 г Вос2O (ди-трет-бутил-дикарбоната), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Нагревают при температуре 60oС в течение 30 минут. После концентрирования досуха извлекают эфиром, промывают водой, затем буферным раствором с pH=2, потом опять водой. Сушат над MgSO4, концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 40 г жидкого масла.
е) N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метансульфонилоксибутил] - трет-бутилакарбамат.
К 40 г полученного выше спирта, растворенного в 400 мл дихлорметана, прибавляют 17 мл триэтиламина. Охлаждают до температуры 0oС и добавляют по капле 9,3 мл мезилхлорида. Спустя 15 минут промывают 2 раза водой, сушат над MgSO4, концентрируют досуха, в результате чего получают 49 г жидкого масла.
f) Хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилперидинил)- бутил]-трет-бутилакарбамата.
Нагревают смесь, состоящую из 20 г полученного выше продукта и 18 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидина в 40 мл диметилформамида, при температуре 70oС в течение 1 часа 30 минут. Затем приливают раствор к 300 мл ледяной воды, отфильтровывают осадок и ополаскивают водой. Твердое вещество потом извлекают эфиром, сушат над MgSO4 и выпаривают. Сырой продукт очищается методом хроматографии на силикагеле при элюировании с градиентом метанола в дихлорметане (до 5%). Получают 22 г чистого продукта.
g) Дихлоргидрат N-метил-/4-гидрокси-4-фенилпиперидинил/- b -этил-3,4-дихлорбензолметанамина.
К раствору 22 г полученного выше производного в 100 мл метанола прибавляют 100 мл концентрированной хлороводородной кислоты и 20 мл воды. Спустя один час реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Получают пенообразное вещество, которое превращают в порошок в эфире, затем сушат.
m=20,7 г
h) Соединение 14
К раствору 2 г полученного выше продукта и 2 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана, при температуре -78oС в атмосфере азота прибавляют 0,51 мл бензоилхлорида и оставляют с перемешиванием в течение 10 минут. После гидролиза при помощи 0,1 н раствора гидроксида натрия и экстракции в дихлорметане продукт очищают методом хроматографии при элюировании смесью метанол/дихлорметан 10/90 (об/об). Получают таким образом 1,37 г чистого продукта, который превращают в хлоргидрат, прибавляя раствор хлороводорода в эфире до pH= 1. Получают в конце концов 1,40 г хлоргидрата в виде пенообразного вещества.
ЯМР: 7,7 6,6 (м,13Н), 5,35 (с,1Н), 3,8 2,5 (м, 12Н), 2,5 1,5 (м,6Н).
Пример 15.
Хлоргидрат N-метил-N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил/-N'-бензилмочевины.
Figure 00000034

m=2, R=CH3,
Figure 00000035

При температуре 0oС в атмосфере азота к раствору, содержащему 2 г продукта, полученного в соответствии с примером 14 на стадии g), и 1,2 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана, прибавляют 0,60 мл бензилизоцианата и оставляют смесь при перемешивании в течение 1 часа. После промывания 0,1 н раствором гидроксида натрия продукт очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: метанол/дихлорметан- 6/94 (об/об). Затем образуют соль продукта при действии раствора хлороводорода в эфире и получают 1,8 г хлоргидрата.
ЯМР: 7,7 6,9 (м,13Н), 6,75 (т,1Н), 5,4 (широкий с,1Н), 4,1 (с,2Н), 3,7 2,5 (м,12Н), 2,5 1,4 (м,6Н).
Пример 16.
Хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил]-этилкарбамата.
Figure 00000036

m=2, R=-CH3, T-Z=
Figure 00000037

При температуре -78oС в атмосфере азота к раствору 2 г продукта, полученного выше в соответствии с примером 14 на стадии g), и 2 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана, прибавляют 0,44 мл этилхлорформиата. Спустя 5 минут гидролизируют при помощи 0,1 н раствора гидроксида натрия и экстрагируют в дихлорметане. Затем продукт очищается методом хроматографии на силикагеле; элюент метанол/дихлорметан 8/92 (об/об). Чистые фракции концентрируют под вакуумом и в результате прибавления раствора хлороводорода в эфире получают 1,1 г хлоргидрата в виде пенообразного вещества белого цвета.
ЯМР: 7,7 7,1 (м,8Н), 5,45 (с,1Н), 4,1-2,6 (м,14Н), 2,6 1,6 (м,6Н), 1,1 (т,3Н).
Соединения, описанные в таблицах 4 и 5, получены согласно примерам 14 - 16. Эти соединения являются хлоргидратами.
Пример 33.
Хлоргидрат N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил]-N-метил-2-тиофенкарбоксамида.
Figure 00000038

m=2, R=CH3, T-Z=
Figure 00000039

а) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)- бутил] -2-тиофенкарбоксамид.
При комнатной температуре перемешивают смесь, состоящую из 4,77 г амина, полученного в соответствии с примером 1 на стадии в), и 1,7 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Потом прибавляют по капле при комнатной температуре 2,19 г 2-теноилхлорида, растворенного в 20 мл дихлорметана, и оставляют при комнатной температуре реакционную смесь в течение ночи. Растворитель концентрируют под вакуумом, остаток промывают водой, экстрагируют эфиром, промывают 5% раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, органическую фазу декантируют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент: метанол/дихлорметан 98/2 (об/об). Чистые фракции собирают и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают 5% раствором гидроксида натрия, экстрагируют эфиром и сушат. Получают 4,6 г бесцветного жидкого масла.
в) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)- бутил]-N-метил-2-тиофенкарбоксамид.
При комнатной температуре перемешивают смесь, состоящую из 3,4 полученного выше амида и 0,45 г гидрида натрия с содержанием 55% в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционная смесь становится прозрачной жидкостью оранжевого цвета. Затем прибавляют 1,23 г иодометана в 10 мл тетрагидрофурана и потом перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и нагревают при температуре флегмы в течение 1 часа. Концентрируют тетрагидрофуран, извлекают остаток водой, экстрагируют в эфире, промывают второй раз в воде с раствором хлорида натрия и концентрируют под вакуумом.
m=3,4 г
c) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутил]-N-метил-2- тиофенкарбоксамид.
Растворяют 3,5 г полученного выше продукта в 30 мл метанола в присутствии 0,35 г смолы (Амберлист Н-15 Алдриш, сухая кислотная сульфосмола) и нагревают смесь при температуре флегмы в течение 1 часа 30 минут.
Смесь фильтруют на целите, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток промывают в гексане, затем извлекают смесью эфир/гексан. Получают 2,6 г кристаллов белого цвета.
Т.пл.107 109 oС.
d) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метансульфонилоксибутил] - N-метил-2-тиофенкарбоксамид.
При комнатной температуре перемешивают 2 г полученного выше спирта и 0,65 г триэтиламина в 30 мл дихлорметана.
Затем прибавляют по капле раствор, 0,69 г мезилхлорида в 10 мл дихлорметана. По окончании прибавления нагревают при температуре флегмы в течение 30 минут. Выпаривают дихлорметан под вакуумом, извлекают остаток водой, экстрагируют этилацетатом, промывают 5% раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na2SO4, выпаривают растворитель.
m=1,2 г
е) Соединение 33
Смесь 1 г полученного выше продукта, 1 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидина и 2 мл диметилформамида, нагревается при 60oС в течение 2 часов.
После охлаждения разбавляют эфиром, промывают в воде, затем разбавленным раствором гидроксида натрия. Сушат над MgSO4, затем выпаривают растворители. Остаток хроматографируется на силикагеле; элюент: дихлорметан до дихлорметана с добавкой 2,5% метанола. Получают 0,7 г продукта, который превращается в хлоргидрат; после растворения в дихлорметане прибавляют раствор хлороводорода в эфире до значения pH=1, затем концентрируют под вакуумом. Хлоргидрат уплотняется в эфире.
m=0,74 г
ЯМР: 7,8 6,8 (м,11Н), 5,3 (с,1Н), 3,8 2,5 (м,12Н), 2,5 1,4 (м,6Н).
Пример 34.
Хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)- пиперидинил]-бутил]-2-тиофенкарбоксамида.
Figure 00000040

m=2, R=-CH3, T-Z=
Figure 00000041

a) Получение амина: 4-гидрокси-4-/4-гидроксифенил/-пиперидин.
Стадия 1.
4-бензилоксибромбензол.
Перемешивают 32,6 г 4-бромфенола, 34,2 г бензилбромида и 42 г карбоната калия в 150 мл диметилформамида при температуре 40oС в течение двух часов.
Раствор концентрируется под вакуумом, остаток извлекается водой, затем экстрагируют эфиром, промывают водой, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
Остаток перекристаллизовывается в изопропаноле.
m=30 г
Т.пл.61 oС.
Стадия 2.
1-бензил-4-/4-бензилоксифенил/-4-гидроксипиперидин.
Растворяют 14 г полученного выше продукта в 100 мл тетрагидрофурана и прибавляют к 1,2 г магния, находящегося в 20 мл тетрагидрофурана, при температуре 60oС. По окончании прибавления поддерживают температуру при 60oC в течение 2 часов и охлаждают затем до температуры -10oС. Потом прибавляют по капле раствор 10 г 4-бензилпиперидона и дают вернуться смеси к комнатной температуре. Смесь приливают к насыщенному раствору хлорида аммония, экстрагируют эфиром, промывают водой, декантируют, сушат над MggSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 97,5/2,5 (об/об). Концентрирование чистых фракций дает 9 г целевого продукта.
Т.пл. 104 107oС.
Стадия 3.
4-гидрокси-4-/4-гидроксифенил/-пиперидин.
При комнатной температуре и атмосферном давлении 6 г полученного выше продукта, растворенного в 200 мл этанола, гидрогенизуют в присутствии 10% палладия на угле. Когда теоретический объем водорода поглощается, отфильтровывают катализатор, концентрируют фильтрат под вакуумом, извлекают остаток эфиром и отфильтровывают кристаллы.
m=1,1 г
Т.пл. 232 235oС.
Соединение 34.
Растворяют 2,1 г продукта, полученного выше в соответствии с примером 33 на стадии d), 1 г амина, полученного выше на стадии 3, и 1,1 г триэтиламина в 5 мл диметилформамида и нагревают при температуре 80oС в течение 2 часов. Концентрируют смесь под вакуумом, извлекают остаток водой и подкисляют до значения pH=3 при помощи 6 н раствора хлороводородной кислоты, экстрагируют этилацетатом, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
Остаток извлекают ацетоном и сгущают в эфире.
m=0,7 г
ЯМР: 9,3 (с,1Н), 6,6 8 (м,10Н), 5,2 (с,1Н), 2,6 4 (м,12Н), 1,6 2,4 (м, 6Н).
Соединения, описанные в таблице 6, получены согласно примеру 33. Эти соединения являются все хлоргидратами.
Пример 42.
Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-4-ацетилоксипиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-2,4-дихлорбензамида.
Figure 00000042

m=2, R=H, T-Z=
Figure 00000043

К 0,4 г хлоргидрата N-[4-(4-бензил-4-гидроксипиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-2,4-дихлорбензамида (соединение 7, полученное в соответствии с примером 1), растворенного в 10 мл дихлорметана в присутствии двух эквивалентов триэтиламина, прибавляют 0,12 г ацетилхлорида.
После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре промывают водой, декантируют органическую фазу, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан, затем дихлорметан/метанол 95/5 (об/об). Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, затем прибавляют раствор хлороводорода в эфире до значения pH=1 и концентрируют эфир под вакуумом.
Хлоргидрат уплотняется в эфире.
m=0,26 г
ЯМР: 8,5 (т,1Н), 7,7 6,98 (м,11Н), 3,6 2,6 (м,11Н), 2,4 1,8 (м,9Н).
Соединения, описанные в таблицах 7 10, были получены в соответствии с примерами 1 42.
Прибавляют по капле 260 мл 95%-ной серной кислоты к 69 г 1-бензил-4-гидрокси-4-фенилпиперидину, образующему суспензию с 300 мл ацетонитрила, поддерживая температуру между 25 и 30oС. Потом реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем постепенно приливают ко льду и нейтрализуют при помощи 30%-ного раствора гидроксида натрия.
Осадок отделяют путем фильтрования, промывают водой, затем сушат в ацетоне.
m=58 г
Т.пл. 180,6 182 oС
в) Хлоргидрат-4-ацетамидо-4-фенилпиперидина.
К 58 г полученного выше продукта, растворенного в 600 мл метанола, прибавляют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значения pH=1. Затем гидрогенируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле. Когда поглощается теоретический объем водорода, отделяют катализатор путем фильтрования, концентрируют фильтрат под вакуумом и перекристаллизовывают остаток в этаноле.
m=45 г
Т.пл. 286,5 288oС.
B) Получение соединения 71.
а) N-[4-метансульфонилокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-N-метилбензамид.
Это соединение получается в соответствии с примером 1 стадия е).
Т.пл. 100 102oС.
в) Соединение 71.
При температуре 80oC в течение 2 часов нагревают 1,4 г 4-ацетамидо-4-фенилпиперидина и 1,4 г полученного выше мезилата в 3 мл ДМФ. Прибавляют лед и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу декантируют и последовательно промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl и сушат над MgSO4. Концентрируют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 97/3 (об/об).
Концентрирование фракций чистого продукта дает остаток, который извлекается метанолом. Прибавление эфира, насыщенного хлороводородной кислотой, дает хлоргидрат.
m=0,8 г
ЯМР: 3Н при 2 (с,
Figure 00000044
) 18 Н между 2,10 и 3,90 (м,N-CH3, все СН2, CH-C6H5): 13 H между 7,00 и 7,80 (м,Н ароматические), 1 Н при 8,20 (с,
Figure 00000045
)
Пример 72.
Хлоргидрат N-метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-бензамида (-).
Стадия 1.
Альфа-/2-тетрагидропиранилоксиэтил/-3,4-дихлорбензолацетонитрил.
Это соединение получается в соответствии с примером 1, стадия а).
Стадия 2.
Бета-/2-тетрагидропиранилоксиэтил/-3,4-дихлорбензол-этанамин.
Это соединение получается в соответствии с примером 1, стадия в).
Стадия 3.
Бета-гидроксиэтил-3,4-дихлорбензолэтанамин.
Растворяют 81 г продукта, полученного согласно стадии 2, в 38 мл метанола.
Прибавляют 80 мл раствора эфира, насыщенного хлороводором, поддерживая температуру между 20 и 25oС. Перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. Растворяют остаток в 250 мл воды, промывают 2 раза эфиром, подщелачивают раствором NaOH, экстрагируют дихлорметаном. После сушки над MgSO4 концентрируют досуха, извлекают 800 мл изопропилового эфира, отделяют нерастворимую часть фильтрованием на целите, концентрируют под вакуумом до 300 мл вводят затравку для кристаллизации при помощи кристаллов аминоспирта, перемешивают в течение ночи.
Фильтруют, споласкивают изопропиловым спиртом, затем пентаном. Получают 30,2 г ожидаемого продукта.
Т.пл. 90 91oС.
Стадия 4.
Бета-гидроксиэтил-3,4-дихлорбензолэтанамин (+).
К кипящему раствору, содержащему 29 г D (-) винной кислоты в 800 мл метанола, прибавляют раствор 44,7 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 3, в 300 мл метанола.
Дают вернуться к комнатной температуре и перемешивают в течение 4 часов. Фильтруют, споласкивают этанолом, затем эфиром. Получают 34,1 г тартрата.
Перекристаллизовывают из 1,75 о метанола, в результате чего получают 26,6 г тартрата.
(α) 25 D -4,2 (c=1,H2O).
Тартрат поглощают 120 мл воды. Подщелачивают при помощи раствора NaOH, экстрагируют 2 раза дихлорметаном, сушат над MgSO4, концентрируют досуха. Извлекают в небольшом количестве изопропилового эфира, прибавляют пентан, фильтруют, в результате чего получают 15,4 г продукта.
Т.пл. 79 80oС.
(α) 25 D +9,4 (с=10 МеОН).
Cтадия 5.
N-/4-гидрокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/-этилкарбамат.
Растворяют 15 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 4, в 200 мл дихлорметана. Прибавляют 9,9 мл триэтиламина.
Охлаждают до температуры 0oС и прибавляют по капле при этой температуре раствор, содержащий 6,3 мл этилхлорформиата в 30 мл дихлорметана. Спустя 15 минут промывают водой, затем разбавленной HCl, потом насыщенным водным раствором NaHCO3. После сушки над MgSO4 концентрируют досуха, в результате чего получают 20 г продукта в виде жидкого масла.
Стадия 6.
Хлоргидрат N-метил-β -гидроксиэтил-3,4-дихлорбензолэтанамина (+).
К 5,1 г алюмогидрида лития, образующего суспензию в 60 мл безводного ТГФ, прибавляют раствор 20 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 5, в 150 мл безводного ТГФ. Нагревают до образования флегмы в течение 1 часа. Гидролизуют при помощи 20 мл воды, отфильтровывают твердое вещество, концентрируют досуха. Полученное жидкое масло растворяют в 100 мл ацетона. Прибавляют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значения pH= 1, затем эфир до образования мути. Перемешивают в течение 1 часа, отфильтровывают кристаллы, ополаскивают небольшим количеством, ацетона, затем эфира, в результате чего получают 11 г целевого продукта.
Т.пл. 129oС.
(α) 25 D +8,4 (c=1, MeOH).
Стадия 7.
N-[4-гидрокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-N-метилбензамин (-).
К 8,1 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 6, образующего суспензию в 120 мл дихлорметана, прибавляют 8,4 мл триэтиламина. Охлаждают до температуры 0oС и прибавляют по капле раствор, содержащий 3,4 мл бензоилхлорида в 35 мл дихлорметана. Спустя 15 минут промывают водой, затем разбавленной HCl, потом водным раствором NaHCO3. Сушат над MgSO4, концентрируют досуха. Получают твердое вещество, которое извлекается эфиром и фильтруется.
m=9,0 г
Т.пл. 129oС.
(α) 25 D -19 (c=1, MeOH).
Cтадия 8.
N-[4-метансульфонилокси-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-N-метилбензамид (-).
К 10,5 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 7, растворенного в 120 мл дихлорметана, прибавляют 4,8 мл триэтиламина. Охлаждают до температуры 0oС и прибавляют по капле 2,7 мл метансульфонилхлорида. Спустя 15 минут промывают 2 раза водой, затем насыщенным водным раствором NaCl. Сушат над MgSO4, концентрируют досуха, в результате чего получают пенообразное вещество.
(α) 25 D -2,3 (c=1, CHCl3).
Стадия 9.
Соединение 72.
Растворяют 22,7 г хлоргидрата 4-фенил-4-ацетиламинопиперидина в 20 мл воды. Прибавляют 10 мл концентрированного раствора гидроксида натрия. Экстрагируют 2 раза дихлорметаном, сушат над MgSO4. Полученный раствор прибавляют к продукту, полученному на стадии 8. Концентрируют досуха, прибавляют 30 мл ДМФ и нагревают при температуре 70oС в течение 1 часа и 30 минут. Очень медленно приливают раствор к 30 мл смеси воды + лед. Отфильтровывают осадок, извлекают его за несколько раз водой и обезвоживают его. Очищают методом хроматографии на кремнеземе, элюирование чистый дихлорметан, затем дихлорметан с добавкой метанола до 10%
Хлоргидрат: основание растворяют в ацетоне. Прибавляют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значения pH=1. Приливают раствор к изопропиловому эфиру, фильтруют, сушат.
m=11 г
(α) 25 D -29,5 (c=1, MeOH).
ЯМР: 3 Н при 1,85 (с,
Figure 00000046
), 18 H между 2,00 и 3,75 (м,N-CH3, все CH2, CH-C6H5), 13 Н между 6,80 и 7,70 (м,Н ароматические), 1 Н при 8,10 (с,
Figure 00000047
).
Пример 73.
Хлоргидрат N-метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-бензамида (+).
Энантиомер (+) получается в соответствии с той же самой методикой, что и для энантиомера (-), описанной выше в примере 41, заменяя на стадии 4 Д-винную кислоту (-) на L-винную кислоту (+).
(α) 25 D +30,6 (c=1, MeOH).
ЯМР: 3 Н при 1,85
Figure 00000048
18 Н между 2,00 и 3,75 (м,N-CH3, все СH2, CH-C6H5), 13 H между 6,80 и 7,70 (м, Н ароматические), 1 Н при 8,10
Figure 00000049
.
Пример 74.
Хлоргидрат N-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил]-N-метил-2-тиофенкарбоксамида (-).
Это соединение получается при проведении синтеза в соответствии с примером 72, приведенным выше.
(α) 25 D -51,0 (c=1, MeOH).
Пример 75.
Хлоргидрат N-/2-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил/-N-метил-2-тиофенкарбоксамид (+).
Это соединение получается при проведении синтеза в соответствии с примерами 72 и 73, приведенными выше.
(α) 25 D +52,7 (c=1, MeOH).
Пример 76.
Хлоргидрат 1-[4-(бензоилметиламино)-3-(3,4-дихлорфенил)- бутил] -4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Figure 00000050

3.02 г соли паратолуолсульфоновой кислоты 4-фенилпиперидино-4-карбоновой кислоты перемешивают в присутствии 1,8 г /2 эквивалента/ трет. бутаноата калия в 50 мл ДМФ при 80oС в течение 15 минут. Добавляют затем 1,72 г N-[4-метансульфонилокси-3-(3,4-дихлорфенил)бутил] -N-метилбензамид, полученный в условиях примера 1, стадия е/, и нагревают реакционную смесь при 80oС в течение четырех часов. Концентрируют смесь под вакуумом, поглощают остаток водой, добавляют буфер с pH=7, отделяют водную фазу, обрабатывают смолистый остаток этилацетатом и промывают последовательно буферным раствором с pH=7, водой и насыщенным раствором NaCl, декантируют органическую фазу, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Получают 1,8 г масла, которое очищают хроматографией на силикагеле; элюант: СH2Cl2/CH3OH (80/20 об. ).
Концентрирование фракций чистого продукта приводит к 1 г маслообразного целевого продукта, который переводят в хлоргидрат путем введения эфирного раствора, насыщенного газообразной хлорводородной кислотой.
m=0,9 г, т.пл.131oС.
Ниже приведены результаты биологических и фармакологических испытаний новых соединений.
1. Фармакологические исследования "ин витро"
А. Сродство продуктов к рецепторам нейрокининов различных мембранных препаратов.
Сродство продуктов с рецепторами нейрокининов было установлено путем следующих измерений:
ингибирование связи вещества Р к его рецептору на мембранах коры головного мозга крысы при использовании 125I-вещество Р в качестве лиганда по методу Кашери и пр. J.Biol.Chem. 258, 5158 5164 (1983) и по методу Паяна и др. J. Immunol. 133, 3260 3265 (1984).
ингибирование связи нейрокинина А к его рецептору на мембранах двенадцатиперстной кишки крысы при использовании 125I-нейрохинин-А в качестве лиганда по методу Берг стрема и пр. Molecular Pharmacol. 32, 764 - 771 (1987).
ингибирование связи нейрокинина-В с его рецептором на мембранах корм головного мозга при использовании 125I-эледоизин в качестве лиганда по методу Кашери и др. J.Biol.Chem. 260, 1501 1507 (1985).
Активность продуктов выражена в Кi (нМ), и вычислена с применением программного устройства ЕВDA (Ligand).
В таблице 11 величины Кi (нМ) представлены для различных исследованных продуктов. Табличные данные показывают, что продукты имеют сродство к рецепторам нейрокининов, в первую очередь к рецептору нейрокинина А и в меньшей мере к рецептору вещества Р и нейрокинина В.
Б. Антагонистическая активность продуктов к рецепторам нейрокининов различных изолированных органов.
Рецепторы нейрокининов, находящиеся в многочисленных препаратах, сгруппированы в три типа: NK1, NK2 и NK3.
Антагонистическую активность продуктов оценивали по методике Реголи и др. Trends Pharmacol. Sci. 9, 290 295 (1988) и Pharmacology 38, 1 15 (1989), используя препараты и агонисты, приведенные в таблице 12.
Антагонистическую активность продуктов характеризовали величинами pA2. Эти величины были рассчитаны по методу Ван Россума, Arch. Int. Pharmacodym. Trer. 143, 299 330 (1963).
В таблице 13 указаны величины pA2 для различных испытанных продуктов. Результаты показывают, что эти продукты являются антагонистами нейрокининов, в первую очередь на уровне рецептора и NK2 и в меньшей мере на уровне рецептора NK.
II. Фармакологические исследования "ин витро" на препаратах изолированных органов человеческого тела.
Кольцевидные полоски человеческих бронхов, мочевого пузыря и толстой кишки были подготовлены в виде препаратов с целью регистрации их изометрического напряжения в насыщенном кислородом растворе Кребса-Хензелайта при 37oС. Сокращения вызывались антагонистом (бета Ala8)-NKA (4-1.0). Соединение N 72 вызывало сравнимый антагонизм при величине pA2 между 9,2 и 9,5 в отношении различных изолированных человеческих органов.
III. Фармакологические исследования "ин виво"
В морских свинках (I) вызывали бронхоспазм с помощью вещества (NIe10)-NKA(4-10). Животные были анестезированы с помощью уретана (1,75 мг/кг веса тела), который вводили внутрибрюшинно, причем животные были предварительно обработаны атропином (0,5 мг/кг), дифенгидрамином (1 мг/кг) и индометацином (2 мг/кг) в виде внутривенных инъекций. Вещество (NIe10)-NKA(4-10) вводили внутривенно дозой 5 мкг/кг по истечении 5, 15, 30, 45 и 60 минут после введения соединения N 72, которое вводили либо внутривенно, либо через двенадцатиперстную кишку увеличивающимися дозами. При контрольных экспериментах повторные инъекции (NIe10)-NKA(4-10) вызывали воспроизводимый бронхоспазм, который оценивали по методу Концетт-Реслера.
Исследования "ин виво"
Исследования "ин виво" фармакологической активности соединения N 72 проводили на модели бронхоспазма, вызванного агентом NKA в анестезированных морских свинках (1). Соединение N 72 вводили либо внутривенно, либо через 12-перстную кишку до инъекций вещества (NIe10)-NKA(4-10). В этих случаях соединение N 72 вызывали подавление бронхоспазма, вызванного инъекциями (NIe10)-NKA(4-10), причем степень подавления спазма зависела от дозы соединения N 72. Через час после введения расчетная средняя доза подавления (ID50) была равна 37 мкг/кг (внутривенно) или 350 мкг/кг (через 12-перстную кишку). Само по себе соединение 72 не изменяло тонус покоя бронха при дозах до 200 мкг/кг (внутривенно) или 5 мг/кг (через 12-перстную кишку), демонстрируя отсутствие агонистической активности. Эти результаты говорят о том, что соединение 72 является антагонистом рецепторов NK2 "ин виво" при введении внутривенно или через 12-перстную кишку.
Полученные результаты показывают следующее:
1. Предлагаемые соединения обнаруживают сродство с рецепторами нейрокининов, в частности, к рецептору NKA.
2. Предлагаемые соединения являются антагонистами эффекта нейрокининов, в особенности на уровне рецептора, который предпочтительно связывает нейрокинин А.
3. Предлагаемые соединения проявляют фармакологическую активность "ин виво" на модели патологий, зависимых от нейрокинина А.
4. Предлагаемые соединения являются антагонистами сокращений, вызываемых нейрокинином А в изолированных человеческих органах, и могут быть использованы в терапевтических целях.

Claims (11)

1. Арилалкиламины общей формулы
Figure 00000051

где Y группа Cy N', где Cy фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, C1 C4-алкоксигруппой, C3 - C6-циклоалкил, пиримидил, либо группа
Figure 00000052

где Ar фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз одним из заместителей, выбранных из группы атом галогена, гидроксил, C1 - C4-алкокси, трифторметил, C1 C4-алкил, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, пиридил или тиенил;
x 0 или 1;
X гидроксил, C1 C4-алкоксигруппа, гидроксиалкил, в котором алкил является остатком C1 C4, C1 - C4-ацилокси, карбокси, C1 C4-карбалокси, группа циано, аминоалкилен с C1 C3-алкиленом, группа -NH-CO-Alk, где Alk - C1 C4-алкил, группа Alk1-NH-CO-Alk2, где Alk1 C1 C3-алкилен, а Alk2 C1 C4-алкил, C1 C4-ацил; или X образует вместе с атомом углерода, с которым они связаны в гетероцикле, двойную связь;
m 2 или 3;
Ar' фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз галогеном, предпочтительно хлором, бензотиенил, нафтил, индолил или индолил, N-замещенный C1 C3-алкилом;
R водород, C1 C3-алкил;
Т -CO- или -CO-NH-;
Z М или ОМ, где М C1 C4-алкил, фенил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном, С1 C4-алкилом или группой C1 C4-алкокси; нафтил, которой может быть замещен галогеном; фенилалкил, в котором алкильная часть означает остаток C1 - C3 и который может быть замещен в ароматическом ядре галогеном, C1 C4-алкилом или C1 C4-алкоксилом; тиенил, фурил, пирролил, тиадиазолил,
а также их соли с органическими или минеральными кислотами.
2. Соединение по п. 1, в котором Ar' 3,4-дихлорфенильная группа, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.
3. Соединение по пп. 1 и 2, в котором X гидроксил, ацетилоксигруппа или группа
Figure 00000053

где Alk C1 C4-алкил,
или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.
4. Соединение по пп. 1 3, в котором R метил, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.
5. Соединение по пп. 1 4, в котором T группа -CO-, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.
6. Соединение по пп. 1 5, в котором T группа -CO- и Z тиенил, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.
7. Соединение по пп. 1 6, в котором Z фенил, возможно замещенный двумя галогенами, такими как хлор, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.
8. Соединение по пп. 1 7, представляющее собой N-метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил-1)-2-(3,4-дихлорфенил) бутил]-бензамид в форме рацемата или одну из его солей с органической или минеральной кислотой.
9. Соединение по пп. 1 7, представляющее собой (-)-N-метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил-1)-2- (3,4-дихлорфенил)бутил] бензамид или его соль с минеральной или органической кислотой.
10. Соединение по пп. 1 7, представляющее собой (+)-N- метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил-1)-2-(3,4-дихлорфенил) бутил]бензамид или его соль с минеральной или органической кислотой.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина A, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит один из арилалкиламинов общей формулы I
Figure 00000054

где Y либо группа Cy-N', где Cy фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, C1-C4-алкоксигруппой, C3 - C6-циклоалкил, пиримидил, или группа
Figure 00000055

где Ar фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз одним из заместителей, выбранных из группы: атом галогена, гидроксил, C1 - C4-алкокси, трифторметил, C1 C4-алкил, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, пиридил или тиенил;
x 0 или 1;
X гидроксил, C1 C4-алкокси, гидроксиалкил, в котором алкил является остатком C1 C4, C1 C4-ацилокси, карбокси, C1 C4-карбалкокси, цианогруппа, аминоалкилен с C1 C3-алкиленом, группа -NH-CO-Alk, где Alk C1 - C4-алкил, группа Alk1-NH-CO-Alk2, где Alk1 C1 C3-алкилен, Alk2 C1 C4-алкил, C1 - C4-ацил, или X образует вместе с атомом углерода, с которым они связаны в гетероцикле, двойную связь;
m 2 или 3;
Ar' фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз галогеном, предпочтительно хлором, бензотиенил, нафтил, индолил или индолил, N-замещенный C1 C3-алкилом;
R водород, С1 C3-алкил;
T -CO- или -CO-NH-;
Z M или OM, где M C1 C4-алкил; фенил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном, C1 C4-алкилом или C1 C4-алкоксилом; нафтил, который может быть замещен галогеном, фенилалкил, в котором алкильная часть означает остаток C1 C3 и который может быть замещен на ароматическом ядре галогеном, C1 - C4-алкилом или С1 C4-алкоксилом; тиенил, фурил, пирролил, тиадиазолил,
а также их соли с минеральной или органической кислотой, в количестве 0,25 250 мг единичной дозы.
SU5001435/04A 1990-09-05 1991-09-04 Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе RU2070196C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9011039 1990-09-05
FR9011039A FR2666335B1 (fr) 1990-09-05 1990-09-05 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9107824 1991-06-25
FR9107824A FR2678267B1 (fr) 1991-06-25 1991-06-25 Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2070196C1 true RU2070196C1 (ru) 1996-12-10

Family

ID=26228221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5001435/04A RU2070196C1 (ru) 1990-09-05 1991-09-04 Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5236921A (ru)
EP (1) EP0474561B1 (ru)
JP (1) JP2620435B2 (ru)
KR (1) KR100194823B1 (ru)
AT (1) ATE174332T1 (ru)
AU (1) AU657272B2 (ru)
BR (1) BR9103802A (ru)
CA (1) CA2050639C (ru)
CZ (1) CZ285994B6 (ru)
DE (1) DE69130597T2 (ru)
DK (1) DK0474561T3 (ru)
ES (1) ES2127722T3 (ru)
FI (1) FI98457C (ru)
GR (1) GR3029435T3 (ru)
HK (1) HK1005290A1 (ru)
HU (2) HU222351B1 (ru)
IE (1) IE913082A1 (ru)
IL (1) IL99320A (ru)
LV (1) LV10606B (ru)
MY (1) MY142065A (ru)
NO (1) NO177226C (ru)
NZ (1) NZ239661A (ru)
PL (1) PL167994B1 (ru)
PT (1) PT98849B (ru)
RU (1) RU2070196C1 (ru)
SG (1) SG47703A1 (ru)
UA (1) UA27224C2 (ru)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) * 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
ES2119174T3 (es) * 1993-01-28 1998-10-01 Merck & Co Inc Azaciclos espiro-sustituidos como antagonistas de los receptores de las taquiquininas.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
DE69504300T2 (de) * 1994-01-13 1999-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon, Hertfordshire Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin-antagonisten
GB2287404A (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Pfizer Antiinflammatory and analgesic compositions
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
AU688072B2 (en) * 1994-07-12 1998-03-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
AU3162695A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
CN1067385C (zh) 1994-08-25 2001-06-20 默里尔药物公司 用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9505084D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Pfizer Ltd Benzamide derivative
WO1996028441A1 (en) * 1995-03-15 1996-09-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69633442T2 (de) * 1995-04-13 2006-01-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Neue substituierte piperazinderivate mit tachykininrezeptor-antagonistischer wirkung
US5716970A (en) * 1995-04-27 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Diuretic compound
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
DE69626123T2 (de) * 1995-06-06 2003-10-09 Schering Corp., Kenilworth Substituierte benzokondensierte heterocyclen als neurokinin antagonisten
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
IL125605A0 (en) * 1996-02-21 1999-03-12 Hoechst Marion Roussel Inc Novel substituted n-methyl-n-(4(4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
EP0882038B1 (en) * 1996-02-21 2002-12-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. substituted n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
NZ334966A (en) * 1996-10-28 2000-10-27 Schering Corp Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
AU6133098A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
IL135408A0 (en) * 1997-11-21 2001-05-20 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
CA2336806A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Keith Russell N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
FR2784377B3 (fr) 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
EP1142892A4 (en) * 1998-12-16 2003-09-17 Nippon Kayaku Kk METHOD FOR PRODUCING NEW NAPHTYRIDINE DERIVATIVES
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6486180B1 (en) 1998-12-18 2002-11-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2482100A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
US20040030160A1 (en) * 1999-12-24 2004-02-12 Kunihiko Sakano Process for preparation of tetrahydropyranyoxyamines
AU2001273129A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
CA2441235C (en) 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
CA2443672C (en) 2001-04-12 2011-03-29 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
PE20030703A1 (es) * 2001-09-06 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3
DZ3292A1 (fr) * 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
CA2463626C (en) * 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
AU2004265020B8 (en) 2003-08-15 2009-11-05 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
JP4987871B2 (ja) 2005-08-15 2012-07-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体
US7592344B2 (en) 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20090076083A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saredutant
CZ2009385A3 (cs) * 2009-06-16 2010-07-28 Zentiva, K. S. Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3103516A (en) * 1959-07-29 1963-09-10 J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta-
BE701994A (ru) * 1966-07-29 1968-01-02
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
AT376669B (de) * 1982-11-26 1984-12-27 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thienylessigsaeureamid-derivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeureadditionssalze davon
ZA842753B (en) * 1983-05-18 1984-11-28 Upjohn Co 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4920116A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Schering A.G. N-(aminoalkyl)-substituted(N or C alkyl)-aryl-4(methylsulfonylamino)benzamides
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
DE3766335D1 (de) * 1986-09-17 1991-01-03 Zambeletti Spa L N-1-acylierte-(1-(phenyl- oder benzyl-))-1,2-aethylendiamine.
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Barnes P.J. Arch. Int. Pharmacodyn, 1990, 303, p. 67 - 82. Патент ЕПВ N 0336230, кл. C 07 K 7/06, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1005290A1 (en) 1998-12-31
CA2050639C (en) 1997-12-02
HU211893A9 (en) 1995-12-28
IL99320A0 (en) 1992-07-15
ES2127722T3 (es) 1999-05-01
US5350852A (en) 1994-09-27
MY142065A (en) 2010-08-30
NO177226B (no) 1995-05-02
DK0474561T3 (da) 1999-08-16
JPH04261155A (ja) 1992-09-17
HU222351B1 (hu) 2003-06-28
EP0474561A1 (fr) 1992-03-11
CZ285994B6 (cs) 1999-12-15
UA27224C2 (ru) 2000-08-15
NZ239661A (en) 1994-06-27
US5236921A (en) 1993-08-17
KR100194823B1 (ko) 1999-06-15
JP2620435B2 (ja) 1997-06-11
FI98457C (fi) 1997-06-25
NO913469L (no) 1992-03-06
IL99320A (en) 1995-07-31
PL167994B1 (pl) 1995-12-30
PL291618A1 (en) 1992-08-24
ATE174332T1 (de) 1998-12-15
EP0474561B1 (fr) 1998-12-09
NO913469D0 (no) 1991-09-04
HUT59098A (en) 1992-04-28
KR920006314A (ko) 1992-04-27
SG47703A1 (en) 1998-04-17
LV10606A (lv) 1995-04-20
LV10606B (en) 1996-04-20
NO177226C (no) 1995-08-09
CA2050639A1 (en) 1992-03-06
BR9103802A (pt) 1992-05-19
DE69130597T2 (de) 1999-05-20
FI914174A (fi) 1992-03-06
PT98849A (pt) 1992-07-31
AU657272B2 (en) 1995-03-09
GR3029435T3 (en) 1999-05-28
CS272491A3 (en) 1992-03-18
PT98849B (pt) 1999-02-26
IE913082A1 (en) 1992-03-11
FI98457B (fi) 1997-03-14
AU8354291A (en) 1992-03-12
DE69130597D1 (de) 1999-01-21
FI914174A0 (fi) 1991-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2070196C1 (ru) Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
RU2083574C1 (ru) Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
RU2084453C1 (ru) Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов
RU2099327C1 (ru) Производные 4-алкиленпиперидина или их соли с минеральными или органическими кислотами, или соли четвертичного аммония, обладающие активность в отношении системы нейрокининов, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5773620A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
EP0655055B1 (en) Tachykinin antagonists
US5935951A (en) 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
RU2143425C1 (ru) Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
RU2157807C2 (ru) Замещенные гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
US20030216380A1 (en) Novel gamma secretase inhibitors
JP2008524154A (ja) Ｃｃケモカイン受容体ｃｃｒ１のアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体類及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
AU751592B2 (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists
AU602888B2 (en) 3 aminoethyl 5 glycinamidoindoles
RU2114828C1 (ru) Энантиомеры ароматических азотсодержащих производных и их соли с неорганическими или органическими кислотами и способ их получения
KR19980703590A (ko) 5-ｈｔ1ａ 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는 페녹시에틸아민유도체, 그의 제조, 그의 약물로서의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 제약 조성물
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2666335A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676227A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2688218A1 (fr) Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner