TW201733B - - Google Patents

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201733 Λ 6 Η 6 五、發明説明（1 本發明闞於新芳香族衍生物，此芳番族衍生物為胺基姐 所取代•並有不同的胺或醣胺功能姐；也闞於此芳香族衍 生物的鏡像異構物。 本發明也闞於此等化合物（此等化合物可能是鏡像選揮 性的）的製法•及依本發明將此化合物製成姐合物作療 之用，特別是使用於有鬭於神經激呔系铳的病理現象*如 疼（D . ϋEG0LT et a 1. , Life Scineses, 19 8 7 1 40 * 109 —117 ) ， β敏及發炎（J. R. MORLAY et al·, Life Scienses ， 1987· 41， 527 — 544 )，循環不良（ J. LOSAY e t a 1 . , 1 9 7 7 * Substance P, von Euler, U.S. and Pernow e t . , 287—293，Raven Press, New York)，爾颺障礙（D. REGOLT et al.. Trends Phar«^col.Sci..l985，6 .481 —484 ) •呼吸陣礙（ J. MIZRAHI et a 1. , Pharmacology.1982，25· 39 — 50) 先 閲 而 *注 意 項 〆，- 經濟部屮央標準XJn工消份合作社印3i 神烴激呔接受Μ的内生性配位體曾被說明《•如P物霣 (SP) ·神蛵激肽 A ( ΗΚΑ > ( S. J. bAILEY et a 1.. 1983 * Substance P, P. Skrabanck ed.,16— 17 Boole Press, Dubl in )及神纆激肽 B ( HKB ) (S.P. WATSON. Life Sciences.1983, 25. 797 —808 )。 許多製劑上部有神經激肽接受《•且被分成三型：N1U •NK2及NK3 。壜去大多敝製劑都有幾種不间型的接受》 •如天竺《十二指腸（HIU ，NK2 .NKS) ·而有一些只 有一型•如狗頰動脈（NIU) ·兔肺醣脈内皮（NK2) · 本紙張尺度逡《中《國家樣準(CNS) T4規格(210x29/公 —Υ— 201733 Λ 6 η 6 經濟部屮央梂準杓卩工消贽合作社印製 五、發明説明（2 ) . t 參 · 規門靜脈（HK3 ) (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol· Sci.,1988* 9* 290 — 295 and Pharmacology· 198 9· 38 · 1 — 15) 〇 藉了有選擇性的拮抗物的合成，現已能找出不同接受體 的正確性質。這樣，[Sare，Met - (〇2) ,11〕SP， 〔 Nle10 〕NKAm 及〔Me Phe7 〕HKB 對 HIU ，HK2 及 HK3 接受 體都有不同的選揮性（見D. REGOLI ，1988 andl989，如 前述）。現已發現有些芳香族胺基化合物有作為神經激肽 接受體拮抗物的儍點，可用Μ處理任何P物S及有Μ神經 澳肽的病理情況。 是以·本發明一方面Μ於下式的芳香族胺基衍生物： /~\ Q R ./N-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z - (I) At, 其中： —m 等於2或3 ; 一 Ar 代表笨基，未取代的或經一或多次取代的（取代基 是鹵素，較佳是氯或氟；h — C3垸基；三氟甲基； 烷基為Ci 一 c3的烷氧基；羥基或甲撐二氧基），嘍 >«基·吡啶基•或由Ci-Cs烷基取代或未取代的咪 唑基； (請先閲讀背而之注意事項洱堝筠本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙Λ疋度遑《中β 家焓毕(CHS) τ 4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（Η) 1?201733 Λ 6 Η 6

Ar’代表苯基•未取代的或經一或多次取代的（取代基 是S素，較佳是氱或氟；Ci-Ca烷基；三氟甲基； 烷基為Ci-Cs的烷氧基；羥基或甲棰二氧基）·噻 晡基；咪唑基苯并_暖基（二者是未取代的或以鹵 素，較佳是氯或氟原子•取代的）；蔡基（未取代 的或Μ由素·較佳是氟原子.·取代的）；二笨基狙 ;吲哚基（未取代的或在氮上Μ苄基取代的）； X 代表氧原子，碕原子，躐及亞«，一 ΝΗ—姐，一Ν

I CO— Aik姐或一Ν— Aik姐（其中Aik代表Ci

I

Xl 閲 ,¾ 背 而，注· 意 事 項 朴>，- π

3 烷基姐 > N — Alk_N 姐（其中Aik代 經濟部中央標準x;=x工消·ίν合作社印世

Q X2 表“一%»烴· Xi&X2各自代表氫、Ci— C3焼基成 其賺於氰原子上的形式、從吡咯烷、嚒啶或1<|_38| 出的雜環）； 代表箧· Ci— C·*梭基姐或一（CH2)·» — A·*式的按基 烷基姐，此fiQ是2或3 ·而Ab’是釅啶基，4 — 苄基釅啶基成二烷胺基姐•每一烷基都可能含i至 4僩磺原子； 本姝張尺度遑用中家«準(CHS>T4規格(2Η1Χ297公釐) Λ 6 Η 6 201733 五、發明説明（4 ) (請先閲讀，背而之從意事項典艰i 頁) -R 代表氬，甲基姐或（CH2) L姐，此處η是從2到 6的螯數，L是fi或肢基姐； -T 代表由下式邇出的姐

Ο W I 及 丨 -C - - C - HH-; W 是氧或碴原子，及 -Z ，當T代表 0 0

I I —C 一姐時，代表Mh〇M，或當T代表一C—HH —時 •代表Μ ; 經濟部屮央梂準Αα:工消"合作社印91 Μ代表»性或有支鐽的Ci-Ce烷基；α —羥基苄基· α 一烷基苄基或苯基烷基*此中烷基含1至3俚碳原子· 芳基姐可能是未取代的•也可能是由鹵索、1到4儷碳 原子的烷氧基、1到4僩碳原子的烷基作單一或多一取 代的；含1到3届碳原子的烷基的吡啶烷基；含1到3 届碳原子的烷基的蔡基烷基；含1到3個碳原子的烷基 的吡啶味烷基；苯乙烯基；含1到3届碾原子的烷基的 1—甲基一2 —咪唑基磺烷基：1—氧（代）苯基一 3 一茚滿一2 —基；未取代的，單一或多一取代的芳香族 或雑芳香族姐； 或與焦機或有機釀所成的Η或第四銨鼸中的一個》通式（ I )化合物之第四銨鹽市由載啶氲形成。是Μ · 本紙張尺度遑ffl中β國家毕(CNS) Τ 4規格(210x297公放) 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5 )

Ar-X-^~~'N - 姐是由下式所代表：

(請先閱請背而之注意亊項洱碭寫本頁) 經濟部屮央橾準而W工消费合作社印製 其中· • Q '代表C ：l — Ce烷基姐或苄基姐，而 • A代表由氯化物、溴化物、碘化物、醋酸酯、甲烷磺酸 酯、或對位甲笨磺酸酯選出的陰離子。 依據本發明通式（I)化合物的鹽包括與有機酸或無櫬 酸所形成的鹽二者，此等酸可使通式（丨）化合物成合適 的结晶或分離，如苦味酸或草酸或光學活性的酸，例如扁 桃酸或撺腦磺酸，及可形成B藥上可接受的鹽的酸，此等 馥如《酸鹽、氫溴酸強、硫酸發、氫硫酸強、二篋磷酸鹽 、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、縮蘋果酸鹽、富馬酸鹽、2 一奈基磺酸鹽、乙酵酸鹽、诵辘酸鹽、檸樺酸锂或異硫代 酸雔。 特別是•在通式.（I)中· Z代表單-或二-或三-環 芳香族或雑芳香族姐，此等姐可帶一或更多取代基，其中 碳瑁或芳香族雑環上的碳原子直接瞄於T姐。 本紙ft尺度逍《中BB家樣毕（CNS)T4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（||) «· 1 Ί · 201733 五、發明説明（6) 更特定的是，Z根可Μ是苯基姐•而此苯基姐又可K是 未取代的或視情形含一或更多偏取代基。 ν 當Ζ是苯基時，較佳是單一或二一取代的，特別是2， 4 一二取代的，但也可是，例如，2，3 — *4*5 —， 3，4_，或3，5 —二取代的；也可是三取代的•特別 是2，4，6 —三取代的，但也可是，例如，2，3，4 —，2，3，5 _ * 2 * 4 · 5 —，或 3 · 4，5 —三取 代的；四取代的，例如，2，3，4，5 —四取代的；或 五取代的。苯基姐的取代基可Μ是：F ;Cl;Br; I ; 經濟部屮央桴準XJA工消1V>合作社印3i CH ； OH; NH2 ； NH-CO—NH2 ； N〇2 ； C0NH2 ； CF3 ； Ci-Cw及較佳是匕―“垸基，尤M甲基或乙基為佳，及 •例如，η —丙基，異丙基，η — 丁基，異丁基·第二丁 基，第三丁基，戊基或η —戊基，己基或η —己基•庚基 或η —庚基，辛基或η —辛基·壬基或η —壬基，及癸基 或η—癸基；含2至10俚較佳是2至4届碳原子的烯烴基 •例如，乙烯基，烯丙基，1 一丙烯基*興丙烯基，丁烯 基或 1— 丁烯一 1 —、一 2 —、一3 —、一 4 基，2 — 丁 基一1—基* 2— 丁烯一 2 —基，戊烯基，己烯基或壬烯 基；含2至10且較佳是2至4届碳原子的炔《基·例如乙 炔基· 1—丙炔一 1—基*丙炔基•丁炔基或2 — 丁炔一 1 一基·戊炔基*壬炔基；含3至8且較佳是5或6個碳 原子的環烷基•尤以環戊基或環己基為佳· Μ及·例如， 環丙基、瓖丁基、1一，2— ·或3 —甲基瓖戊基、1 — • 2 —，3_·或4 一甲基瓖己基、環庚基、或瓖辛基， IZ — 本姝張尺度边用中《«家«準（CNS)T4規格(210X297公放) Λ 6 Β 6 201733 五、發明説明（7 ) 含4至11且較佳是7俚碳原子的二環烷基，尤以外一或内 一 2 —斩冰片基為佳，以及，例如，2 —異冰片基或5 — 茨基；含1至5且較佳是1至2個碳原子的羥基烷基，尤 Κ1 一或2 —羥基乙基為佳，Μ及，例如，1一羥基一 1 一丙基，2 —理基一 1 — 一丙基· 3 _基一1 —丙基. 1—羥基一 2 —丙基* 1—羥基一 1_ 丁基，1 一羥基— 1 —戊基；含1至10且較佳是1至4届碳原子的烷氧基， 尤Κ甲氧基或乙氧基為佳，Μ及，例如，η —丙氧基，異 丙氧基1 η — 丁氧基，異丙氧基，第二丁氧基，第三丁氧 基，戊氧基•己氧基·庚氧基*辛氧基，壬氧基，癸氣基 ;含2至10且較佳是2至6涸碳原子的烷氧烷基•例如烷 氧甲基或烷氧乙基，如甲氧甲基或1 —或2 —甲氧乙基· 1—或2 — η— 丁氧乙基，1 一或2 — η—辛氧乙基；含 3至10且較佳是4至7僩碳原子的烷氣烷氧烷基，例如烷 氧烷氧甲基•例如2 —甲氣乙氧甲基· 2 —乙氧乙氧甲基 或2 —異丙氧乙氧甲基，烷氧烷氧乙基，如2 — (2 —甲 氧乙氧）乙基或2_ (2 —乙氣乙氧）乙基）；含2至 經浒部屮央標準：：ΓΠ工消"合作杜印51 10且較佳是3至6届碳原子的烷氣烷氣基，例如2 —甲氣 乙氧基· 2 —乙氧乙氧基或2 — η — 丁氧乙氧基；含2至 10且較佳是2至4儷碳原子的烯《氧基•尤Μ丙烯基氧基 為佳* Μ及，例如•乙烯氧基，丙烯氧基，異丙烯氧基. 丁嫌氧基如1 一 丁嫌1 一、一 2 — · 一 3 —或一4 —基氧 基，2 —丁烯一 2 —基氣基，戊烯氣基•己烯氧基或癸嫌 氧基；含3至10且較佳是3至6«磺原子的烯《基氣烷基 本紙张尺度遑用中Β 家煤準(CNS) Τ4規格(210x297公;jt} 201733 Λ 6 η 6 五、發明説明（8 ) •例如烯丙基氣甲基；含2至10且較佳是2至4儸碳原子 的炔熳基氧基•尤以丙炔基氧基為佳，Μ及，例如•乙炔 基氣基· 1 一丙炔一 1基氣基•丁炔基氣基或2 —丁炔一 1一基氧基•戊炔基氧基或癸炔基氧基；含3至10且較佳 是3至6届碾原子的炔烴基氧烷基，例如乙炔基氣甲基， 丙炔基氧甲基或2 (2— 丁炔一 1—基氣）乙基；含3 至8且較佳是5至6俚磺原子的瓖烷氣基•尤Μ琢戊基氣 基為佳，以及•例如*環丙基氧基，環丁基氧基，1一， 2—·或3—甲基環戊基氣基 1 - * 2 3 —，或 4 先 閲 Jtl 背 'fij •法 意 項 π 經濟部中央桴準乃貝工消费合作社印製 一甲基環己基氧基，瓖庚基氧基或環辛基氣基；含1至 10且較佳是1至4儷碳原子的烷硪基•尤Μ甲磺基或乙碴 基為佳，以及*例如 一丙《[基*異丙疏基 η 一丁硫 基·興丁磓 基•辛破基 的烷基硫烷 丁磧乙基； 子的烷釀基 及丙醮基胺 ，己釀基胺 基：醣基胺 原子的烷II 丙釀基胺乙 基•第二丁碴基 ，壬確基；含2 基•例如甲碴甲 醯基胺基*即含 胺基，尤以甲醢 基•丁鼸基胺基 基•庚黼基胺基 基烷基•較佳是 基胺烷基•如甲 •第三丁碴基 至10且較佳是 基 丁黼基 基胺丙基•丙_基胺丙基· • Μ及丙釀基胺丁基•丁醮 基，2 1至7 基胺基 •興丁 •及芳 含2至 釀基胺 胺乙基 甲釀基 基胺丁 一甲碲 且較佳 及乙釀 醯基胺 釀基胺 8且較 乙基· •甲醣 胺丁基 基；含

，戊碴 2至6 乙基或 是1至 基胺基 * ·戊 基或笨 佳是3 乙釀基 基胺丙 •乙黼 1 S R 基，己疏 個磺原子 2 — η — 4個碳原 為佳•以 釀基胺基 甲醵基胺 至6俚碳 胺乙基， 基，乙釀 基胺丁基 日住》 14 — 本蛛張尺度遑用中《家«準(CNS) Τ 4規格(21CIX297公 201733 Λ 6 __Π_6 五、發明説明（9 ) 經濟部屮央榀準工消"合作社印製 2至4β磺朦子的鼸基氣基•尤Μ乙_基氣基•丙釀基氧 基或丁釀基氧基為佳，以及，例如•甲醮基氧基•戊醮基 氧基•己醢基氣基：含2至5且較佳是2至3個碾原子的 烷氧羰基，尤以甲氧期基及乙飆»基為佳•以及•例如· η —丙氧獷基•異甲氧蒙基· η — 丁氧鑛基•興甲氧饕基 ，第二丁氣嫌基或第三丁氣蒙基；含4至8且較佳是6至 7價碳原子的環烷基鑛基•尤Μ環戊氧羰基、環己氧獷基 為佳· Μ及瓖丙氣期基•環丁氧羰基或環庚氧羰基；含2 至4僩破原子的烷胺羰胺基·如甲胺羰胺基*乙胺羰胺基 ，丙胺羰胺基；含3至7且較佳是3至5個碳原子的二烷 胺羰胺基，較佳是二甲胺羰胺基，及二η —丙胺獷肢基· 二異丙胺羰胺基；吡咯烷羰胺基；哌啶羰胺基•含4到8 且較佳是6到7届磧原子的環烷胺欲胺基，尤佳是琢戊基 胺黐胺基及環己基胺羰胺基，Κ及環丙基胺羰胺基，環丁 基胺羰胺基•環庚基胺羰胺基；含3到9且較佳是4到7 個碳原子的烷胺鑛胺烷基•尤Μ甲胺鑛胺乙基，乙胺鑛胺 乙基•乙胺期胺丙基·乙胺期胺丁基為佳，Μ及，例如， 甲胺嫌胺甲基·η—丙胺》胺丁基·η—丁胺期胺丁基； 含4到11僩磧原子的二烷基胺黐基肢烷基，如二甲胺期胺 甲基，二乙胺期胺乙基•二乙胺期胺丙基，二乙胺捵胺丁 基*吡咯烷基數胺乙基，哌啶羰胺乙基：含5到12且較佳 是8到11個碳原子的環烷基胺數胺烷基，尤以瓖戊基胺嫌 胺乙基，瑁戊基胺期胺丙基•環戊基胺羰胺丁基，環己基 胺羰胺乙基，環己基胺捵胺丙基及瓖己基胺羰胺丁基為佳 (請先閲讀背而之注意事項外祺(：、頁) _!_*—— 本紙ft尺度逍用中《«家«毕(CNS)Τ4規格(210X297公放) —15 — 201733 Λ (Ϊ η 6

五、發明·説明（IQ • Μ反•例如•環丙基胺_R甲基· 庚基蒙黐胺乙基； 經濟部屮央標準杓U工消伢合作杜印3i 含3到12且較佳是4到9儺磺腰子的烷氧_胺烷基*尤Μ 甲氣基禳胺乙基•乙«基鸚漦乙基· η —丙«基蒙胺乙基 ，異丙氣基蒙胺乙基· η —丁氧基鑛胺乙基，麇丁氧基籌 胺乙基•第二丁氧基蒙R乙基·第三丁氧基鑛胺乙基•乙 氧基鑛肢丙基· η —丁氧基蒙胺丙基，乙氣基蒙胺丁基* η—丁氧基鑛胺丁基為佳•以及•例如·η—丙氣基獷胺 丙基· η —丙氧基羰胺丁基，興丙氧基羰胺丁基；含5到 12且較佳是8到11俚碳原子的瓖烷氣基羰胺烷基，尤Μ琢 戊氧基羰胺乙基 > 環戊氧基羰胺丙基，環戊親基羰胺丁基 ，環己氧基黐胺乙基•瓖己氧基嫌胺丙基*環己氧基羧胺 丁基為佳，以及，例如•環丙氧基羰胺乙基•環庚氣基欲 胺乙基；含2到5且較佳是2偏破原子的胺甲釀基烷基， 尤Μ胺甲tt基甲基為佳，Μ及胺甲釀基乙基*胺甲醢基丙 基•胺甲鼸基丁基；含3到9且較佳是3到6個碳原子的 烷胺羰烷基，尤Μ甲胺鑛乙基，乙胺羰甲基，η —丙胺鑛 甲基·興丙胺3»甲基，η — 丁胺雄甲基•異丁胺期甲基， 第二丁胺期甲基·第三丁胺獷甲基為佳•以及•例如乙胺 雄乙基•乙胺黐丙基•乙胺數丁 *· η —丙胺期丁基· η 一 丁胺期丁基；含4到11且較佳是4到8僩碳原子的二烷 胺嫌烷基•尤以二甲胺雄甲基，二乙胺欲甲基，二一 η — 丙胺羰甲基為佳•以及•例如.二乙胺羰乙基，二乙胺羰 丙基*二乙胺羰丁基；吡咯烷基期甲基；《啶基羰甲基； 味啶基羰乙基；含5到12且較佳是7到8儷《原子的環烷 —16 — (請先閲讀背而之注意事項Λ-祺<‘ /頁) 本紙張尺度遑用中β β家楳毕(CNS) T 4規格(210x297公Λ) 201733 Λ (5 Β6 五、發明说明（11) 經浒邶屮央標準riw工消伢合作社印31 基胺»烷基•尤Μ環戊基胺嫌甲S及瑁己基胺期甲基為佳 • Μ及•例如•環丙基胺獷甲基*環丁基醱羧甲基•環廣 基胺禳甲基•瑁己基胺獷乙基；環己基胺黐丙基’環己基 胺_ 丁基；含3到10且較佳是3到5儸碾原子的烷胺黐 烷氣基•尤Μ甲基覿獷甲氣基為佳•以及*例如·甲基該 鑛乙氧基•甲基胺蒙丙氣基••含4到10且較佳是4到7價 磧原子的二烷基胺期烷氧基，如二甲基胺羧甲氧基，二乙 基胺羰乙氧基，（1_釅啶基）羰基甲氧基；含5到11且 較佳是7到8届磧原子的環垸基胺雄烷氧基•如琢戊基胺 羰甲氧基，環己基胺羧甲氧基。 Ζ姐較佳是笨基姐；苄基姐；笨甲醮基姐；Ci- 烷基 的苯确烷基姐。 Z姐較佳是由_素或Ci- 焼氧基作單一或二一取代的 •尤佳是2· 4 —二氯苯基。 Z根也可代表二環芳香族姐•如1一或2—桊基；1一 .2 —，3 — · 4 — · 5 —，6 — · 7 —却基；其中一 β 或多《鍵可能是氫化的•此等姐可能是未取代的·也可能 是視情形含一靨或多《取代基，如：鹵素*更特定地是氟 原子，烷基，苯基，氰基•羥烷基•羥基，氧（代），烷 基獷胺基，烷氧基羰基•及确烷基姐•在此等姐中 > 烷基 是Ci — C4烷基姐。 Z根也可是吡啶基，_二唑基•吲哚基，吲唑基，牌唑 基，苯并％唑基，苯并三唯基•苯并呋_基•苯并《«基 •苯并瘙唑基，苯并興嚙唑基·《I®基，異«基，笨并 (請先閲请.背而之咕意事項*、瓦) 本紙Λ尺度遑用中«家«準(CNS) T4規格(2】0χ297公釐) — T7 — 201733 Μ 五、發明説明（ii 嗶唑基 嗶唑基 •色烯 啶基· 異噻唑 «化· 代基的 基，烷 “烷基 Ar ' 一次或 本發 胺基化 a )下 •笨并 •笨并 基，異 _明基 基•興 此等姐 •如烷 氧基羰 姐。 姐較佳 多次取 明的另 異明唑 吡_基 苯并呋 ，中氮 色滿基 也可能 基，苯 基，及 基•苯 ，噻疃 _基， 印基， 或色滿 是未取 基•氰 碕烷基 并IS明基· 基•疃嗯基 吡咯基•吡 酞《基· ϋ 基，其中一 代的或視情 基，羥烷基 姐，在此等 笨并二嗯明基•異 ，呋喃基，吡喃基 唑基•吡_差·嚷 唑啉基，眄啶基， «或多個雙鍵可齙 形含一個或多僩取 ，羥基•烷基嫌胺 姐中·烷基是Ci- 先 閲.¾ 背 而 意 事 項 π 合物及其的 式之自由肢： 是苯基姐，更佳的是以Λ素尤其是氯原子作 代的苯基姐。 一方面是闞於 製法 通式（I ) 其特點在： 不同取代的芳番族

Q. R。 I I E — (C H a) — C — C H 2 — N H I ) 經济部屮央桴準X;M工消伢合作社印31

Ar ' 其中m，Ar·及Q之界定如上；R。代表氩，甲基姐或 (CHa)„— L-姐，其中η之定ft如前，而L。是氫或由N—保 護姐保護的胺基姐；E代表羥基，〇 —蛵保護的姐•如四 本紙張尺A遑用中《Β家樣準(CNS)T4規怙(210x297公；it) 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（ 氫_2 一吡喃氧基姐•甲磺醃基氧基姐或

經濟部屮央栉準^;A工消1V合作社印3i 其中Ar及X之定義如上述*可作下述二者之一的處理， -- 當要製備的通式（I)化合物中Τ為一C0-時，以下 式之酸的功能衍生物處理： HO- CO- Ζ ( 1 ) 其中Ζ之界定如前， -- 當要製備的通式（I)化合物中Τ為—C(W)— ΗΗ—時 ，κ下式之異（硫）氰酸鹽處理： w = C = Ν - Ζ ( I ') 其中W及Ζ之定義如前， Μ形成如下式之化合物 Q R°I I E — (C Η 2 ) m — C — C H a — N — T — Z ( IV ) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 線.：广 本紙張尺度逍用中BS家楳毕（CNS)T4規格（210X297公;it) 81. 4. 10,000¾ (H) 19 201733 Λ6 l\6 . 經濟部屮央榀準XJA工消作合作社印5i 五、發明説明（14) b)然後，當E代表四氫吡喃氧基時，以酸水解除去四氫 吡喃基，或者，步》(a)如Μ通式（I)胺起始時，可 於步《 ( a )行水解， c>將所得下式之N —取代的烷酵胺 Q R0I I HO — (C Η 2 ) _ C — C Η ζ — Ν — Τ — Ζ (V) I Αγ ' 以甲垸磺釀氯處理•並 d)K所得下式之甲磺釀基 Q R°I I CH3S〇2- ο - (CH2)«- c -ch2- n - t - Z ( VI ) I Ar ' 與下式之第二胺作用 (請先閲請，背而之：¾意事項#碭i .ίϊ) 本紙張尺度遑用中國《家«準(CNS) T4規格（210x297公 一 20_ 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（15)

Ar-X

ΝΗ (VII) 其中之Ar及X之 e )迪宜時•除 成其鹽》 通式（I )的 化•例如用環己 甲基胺）鱗六第 衍生物中之一涸 Z為0 Η姐•此酸 Cl - CO- 0Μ，作 通式（I )化 護组即為精於此 是可用酸水解除

定義如前， 去Ν — .保護姐，再將所得產物視情形轉化 酸的功能衍化物可直接利用*也可再作活 基羧二醯胺或苯并三唑基一Ν—氧參（二 璘酸酯（Β0Ρ) *或用其與胺反懕的功能 ，如酐*混合酐，氢化物或活化的酯。如 即為碳酸，則.用單氛化物•及氣甲酸酯 為功能衍生物。 合物之R姐中有Ν —保護姐存在時，此保 技S者所热知的傳统的Ν —保護姐，且多 去的，如三苯甲基.甲氧三笨甲基或B0C 姐。 當通式（I)化合物中之Ε代表如下的姐 1? 先 閲 背 ι(ό 之 注· 意 事 項 場 % 本 頁 裝 訂 線 經濟部+央梂準：工消1\--合作社印虹

Ar-X

而用作起始物»時，本發明的方法可Μ如下的方案1作詳 佃說明： 本紙尺度逍用中BS家楳毕(CNS)1?*!規格(210x297公；it) 81. 4. 10,000張（Η) 21 Λ 6 η 6 201733 五、發明说明（16) 經濟部屮央標準而只工消许合作社印51

在上面通式（Ilia)中•此酸氯化物可考度作通式（I )的酸的功能衍生物。如欲.製備Z為0M之通式（I’）化合 物時，則用此锻氛化物。與酸氯化物知反應在惰性溶劑中 進行•如二氛甲烷或笨，然須有败•如三乙基胺，之存在 *且須在室溫進行。 在Z = 0M的特殊悄形下•通式（II·)化合物與如下通· 式的氮甲酸捆 C 1 — C — 0M B 〇 本紙Λ尺度遑用中BB家《毕(CNS)T4規格(210X297公货) 81. 4. 1()，咖張⑻ (請先Iwlift背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂- 線. 22 201733 Λ 6η 6 五、發明説明（17) 之反應Κ普通方法完成。 如Ζ不是0Μ，可用另外的功旌衍生物 自由態酸起始•使通式（II')輿Β0Ρ 一氧參（二甲基胺）»六氟磷酸酯）價 (如三乙基胺）之存在下加入通式（ 二氢甲烷或二甲基甲醣胺之溶劑中在室 一般的方法如色暦分析或再结晶作分離 I ’）化合物。 也可以在無水情性溶爾如苯中以通式 通式（III·)異（破）氰酸期[W = c = 用逢夜，然後以一般方法處理反應混合 I ”）化合物。 當通式（I)化合物中之E代表四氩 始物霣時*本發明的方法可以如下的方 通式（I)化合物與試劑（Ilia)及 方莱1所述，通式（Ilia)醆氯化物可 •或通式（)之 (苯并三唑基一 N 合·然後在有有機 I )的_ ·在類如 溫下作用，然後依 及纯化製得通式（ (11 ’ 0化合物與 N = Z在室溫下作 物•即得通式（ 吡嚙氣基而用作起 某2作詳细說明： (III 之作用如 Μ另外的功能衍生

閱 讀 Ίΐ 而 之 •注 意 事 項 I 經濟部屮央從準Χ;Α工消费合作社印51 態作合或酯 由護化i釀 自保的18磺 得去化II甲 ，的羥ί成 護行的ΙΕ備 保所得試製 去姐所與後 解碁此接然 水氧由直。 馥 _。， > boK 吡}述 V /1 K CM ( ifiI"所 PS,四 I 2 物 BOIVM ί 案合 如ί 。 物方化 酸鱷> 合述得 «間 V 化下即 由中ί於如， 自的物用，用 Κ得合作_作 或所化接〗 ) 替此基直I11' 代由羥可ίΙΙ 物 的用物ί 本紙Λ尺本遑和中Η 家«準(CHS)甲4規格(210X297公Λ) 一 23 — 201733 Λ fi 1$ 6 五、發明説明 (18) (VI) *後者又Μ通式（VI)之第二胺取代•再纆L。胺之 去保護作用，即製得本發明通式（I)化合物。 經濟部屮央榀準而卩工消价合作社印51 本紙張尺度边用中《«家楳準（CNS)肀4規格(210x297公：¢) — 24 — 201733 A 6 ΙΪ6 五、發明説明（19) 卞；眾9.

〇-(CH2)m-C-CH2-NH

Q

HO-(CH ?

Ar' 2

Γ -NH

At, (II") (Π·”）

Cl-co-z (Ilia) or w= c = N-Z (III·) (請先閲請背而之注意事項洱蜞寫本頁)

y ?

O

〇'(CH2)m'<f-CH2-N -T-Z (IV，） 裝·

Ar 軽度水解 （H+) 線.

Q

H〇-(CH2)m-C-CH2X.Z (V)

Ar' (Ilia) 〇r 經濟部+央標準劝=^工消1\-'合作杜印31 ch3s〇2ci

Rc CH3S〇2-〇-(CH2)m-C-CH2-N-T-2： (VI)

Ar , ⑴ (Vii)+去保珣作用 本紙张尺度边用中《«家«準（CNS) T4規格（210x297公釐) 81. 4. 10,咖張（H) 25 201733 Λ 6η 6 五、發明説明（20) . « 由通式（I)化合物與通式（H)化合物（當作功能衍 生物）或通式（III')作用所得的產物為通式（IV)化合 物，其中E為下式

(請先W讀背而之注意事項外碭"本頁) 經濟部中央標準Λ员工消"合作社印31 此處Ar及&之足義如前述•此產物可代玫最终產物或有一 胺基姐（L°)。如係後者的情形，Ν —保護姐可Κ — 般的方法水解。 去保護作用可以巳知的方法完成；特別是，如為‘〇 —保 護姐，在用四氫吡喃基姐時，水解可在輕度條件下Μ稀〆 一甲笨磺酸完成。如（IV)產物同時含有四氫吡喃基姐及 三苯甲基胺基姐時，既使甲酸同時釋放此二保護姐，也應 先使第一保謅姐水解而留置Ν—保護姐6 . 由此所得的通式（I)產物再以傅统技術分離，即為自 由態驗或鹽的形式。 如所得通式（I)化合物為自由態醮的形式，可在有基 溶劑中Μ堪揮的酸行8!化作用。處理自由態鍊時，使溶於 酵，如異丙酵，中，與溶於相同溶劑的所埋擇的酸作用， 即得對®的鼸•再以傅统的方法將鹽分離出。埴樣即可得 88酸溴酸鹽、硫酸強、®硫酸强、二氫磷酸鹽、甲 烷硕酸鹽、草酸明、縮蘋果酸馥、富馬酸強或2 —萘磺酸 本紙5k尺度遑用中β »家《毕(CNS) Τ4規格(210x297公；it) 81. 4. 1(),_張（Η) 4 經濟部屮央標準杓κχ工消1V合作杜印3i 2〇口33 Λ6 _ Π 6_ 五、發明説明（21) « * - 理等。 作用完了時，通式（I)化合物可Μ其一種體的形式分 濉出，例如鹽酸鹽或草酸馥；此時•假設需要，可以所稱 .的鹽與有機鹺或無機驗中和製備自由態的鯓，所用的有機 醮或無機鎗有氫氧化納或三乙基胺；也可以驗金靨碳酸鹽 或碳酸氫鹽，如碳酸納或鉀或碳酸氫納或鉀•作用以製備 自由態的鹼。 Μ通式（I)化合物自由態的鹼（其有時存在的胺基功 能姐已Μ通常的Ν —保護姐作了 Ν —保護）與下式的烷基 化劑作用*即可與哌啶的氮形成第四銨鹽： A - Q ' ‘ 其中· A為離姐•如前通式（I)所界定者|較佳是氯化 物或碘化物，而Q’亦如在通式（I)所界定者；反應混合 物在溶劑（如由二氛甲烷，氯仿，丙酮，·或乙臃所選出者 )中的室溫與回流間加熱數小時，Μ習慣上的方法處理並 經去保護作用後（如果箱要的話），即得第四銨鹽的軸及 赤道構像髁。 較佳是，Α·代表碘化物•此點化物可賴通式（I)化合 物在離子交換樹胞（如AmberlUe IRA 68或Duolite A375)上作洗離交換成其他的险離子或B稱上可接受的陰 離子，如氛化物。· 此共同物依習慣上的方法·如色層分析或再结晶•分闋 ----—----—2 7·==· 本紙张尺度逍用中Β»家楳毕(CNS)Y4規格(210X297公;¢) 81. 4. 1(),000¾ (Η) (請先閱請背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 線. Λ 6 Β6 201733 五、發明説明（22) (請先閱請背而之注意事項#蜞寫本頁) Ο 外消旋形式的或光學上纯R或S的鏡像異構物的通式（ I)化合物的袖或赤道構像體也是本$明的-部分。 使通式（I)外消旋混合物分剌成為分離的鏡像異構物 也是本發明的一部分。· 通式（I )產物的混合物，特別是通式（11 ’ ）及（ II’"）或其先質•也可分割·Κ製備通式（I)產物的鏡 像異構物。通式（I )產物的分割可依ΕΡ- A - 428434完 成。 通式（I)化合物的起始物質由卞式的腌： α .

I E -*(CH2)m- C -CH (VI)

I

Ar 1 其中m，E，Q，及Ar·之定義如前述，行堪原及胺的烷 基化即可製得。 經漪部中央榀準Χ,ΙΑ工消赀合作杜印^ 製備Re的氫的通式（Π)化合物時·Κ通式（VD1)腩在 烷基醉，如乙酵，中且在有催化劑，如R a n e y練，之存在 下行加氫作用•而一级胺可以傳统方法分離。 當简製備1^為甲基的通式（Π)化合物時，Μ上法由通 式（VID)腩氫化所製得的自由態的胺Κ氣甲酸酯（例如通 ' ---— 2 8 — 本紙張尺度遑用中家規格(210x297公釐） 8丨· 4. ΙΟ,ϋϋΟ張（H) 201733 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準XJA工消ίν·合作杜印3i 五、發明説明（23) 式Cl 一 C0_0Alk之氯甲酸酯，其中Aik為“一(：3烷基’較 佳是乙基）處理，得下式的胺基甲酸酯： Q I - E - (CH2)„- C - CHz-HH- C - OAlk (VI) I n Ar ' 〇 然後再以已知的用堪原劑堪原的方法用金羼氫化物（如S 化納鋁，或氫化鋰鋁）或氫化硼（如硫化硼烷）埋原。堪 原作用在如醚或甲苯之類的溶劑中在介於室溫與ht：間進 行。在M —般的方法分離出所得的如下式的甲基胺 Q CHa I I E - (CH2)B— C — CHZ— N — Η ( E » R°= CHs) I Ar ' 在製備Re為一（CH2)n-Le (此處n及L°之定義如前述） 的通式（H)化合物時，用如上所述以通式（VI)脑氫化 所得的自由態胺與下式的酸的活化功能衍化物 L° - (CH2) „_α - COOH . ( IX ) (請先閲誚背而之注意事項再埸寫本頁) 裝· 線. 本紙》尺度遑用中WB家楳毕(CNS)T4規格(210x297公*) 2Λ 81. 4. 1()·000張（H> 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（24) 作用.，及得下式的胺： Ε — (C Η 2 ) η — C — C Η ： NH- CO- (CH2)

X 其中m，η ，E ，Ar' ，Q及之定義如上述。 以通式（X)醯胺在與為上述通式（VID)所設計的相同 條件下行堪原作用，即得下式的化合物： ‘ QI E - (CH2)>- C - CH2-KH- (CH2)„-L' I Ar ' (I · R°= (CH： L°) (請先閲請背而之注意事項蒋填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央榣準沿β工消#合作杜印5i 通式（VI)可由市埸瞄得，也可由瞒製備•方法是以下 式化合物 -m. 本紙张尺度逍用中ββ家ttif(CNS)T4規格（210x297公；«：) 81. 4. 10,000張（H) 201733 五、發明説明（2$ Λ 6 η 6

Q I Ar ' - CH- CN (XI) 用下式化合物行烷基化·

E

(CH2)ra- J (XII) (請先閱讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 其中m及E之定義如前述•而J是鹵素，如溴原子，即得 所需通式（VI )化合物。 合成通式（Π)中E為四氫吡喃氧基之通式（Μ)腈時 ，較佳是從四氫吡喃氧基（THP — 0—)之衍生物‘開始， 而此衍生物之製備是先Μ通式為B「一（CH2)„-〇H (其中m 之定義如前）之烷基酵與二氫吡喃作用*得化合物 Ο

(X II, E = ΤΗΡ-Ο-, J = Br) 經濟部屮央標準·X'JA工消费合作社印製 然後以此化合物·在有餓金靨氫化物之存在下•與乙脯衍 生物（XI)製備成如下式之中間體 Η ! •ο (CH2)m-C-CN (VIII, E = ΤΗΡ-Ο-, Q = Η)

At ' 本紙》尺度逍用中B S家«竿(CNS) T4規格（210x297公*) 81. 4. 10,000¾ (Η) 201733 Λ 6 η 6 五、發明説明（26) (此處〇·為氫）對應於通式（U)化合物；此化合物為先 質’也是方案1中所述的通式（E)的中間體，可進一步 烧基化。 合成通式（H)中E為下式之通式Γπΐ)腈時，

Ar-X- N- (此處Ar及X之定義如前述）可依已知的方法以下式之氯 化物衍生物 (請先閲讀背而之注意事項4碭寫本頁) 裝· 訂-

Ar-X /Nr(CH2)m-Cl (ΧΠΙ) 線· 經濟部屮央榀準灼Α工消1\··合作杜印5i (XIV) 與下式腈之衍生物

Q

I

Η — C — CN 在有納醯胺之存在下於甲苯之類的溶劑中作用製得，作用 本紙張尺度边用中β B家《毕(CNS)nM規格（210x297公) -32- 81. 4. 10,000¾ (Η) 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（27) 溫度在3 0至8 0 t之間。 通式（XIII)之氯化衍生物是以下式之羥基衍生物

Ar-X

N-(CH2)m-OH (XV) 與氛化劑，如亞硫醯氛，行氮化而得；而此亞硫醯氯又是 K下式之胺

Ar-X- ΝΗ (VII, (請先閲；背而之注意事項外埽寫本頁) N- 經濟部屮央IJi^x'JA工消赀合作社印31 當m = 2時與氧化乙烯作用，當m = 3時與3 —鹵基丙酵 作用製得。 通式（I)之起始胺之E為下式時，

Ar-X· 為新穎化合物，也S本發明之一部分。 如上所述，與光學活性酸能生成鹽的中間體可作分解以 製偁成通式（I)化合物的筠像異稱物。 同樣也可捉供中間物的定向合成，此種中間物不生成能 再分開的鹽。 本紙張尺度边用中BB家標準（CNS)>P4規格（210X297公*) —3 3 — 81. 4. 11),ϋυ〇張（II) 201733 Λ 6 ΙΪ6 五、發明説明¢8 特別通用於此種定向合成的中間體是如上·所述通式（V )的酵。 是以，本發明的另一方面闞於此鏡像異構物及通式（I )化合物鏡像異構物及其鹽的製備；所稱鏡像異構物對應 於如下的通式（I *): -

Q

Ar-X f -(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z At ' (I*) 其中： . /^，厶「’，2.乂，（^.只，丁及111之定義如前，而'、1 〃表示M此符號標記的碳原子有決定的（+)或（_)絕 對構型。 此方法之特點在：以下式化合物

Η Η I I C*-N-C-(CH2)m_] ch3 o (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央榀準而εκ工消费合作社印3i Q 1 -c-ch9-nhr'I 2 At, (XVII*) 在如二噁烷之類的溶劑中在酸性介質（例如有強酸存在時 )中生成下式的胺基酸 本紙張尺度遑W中《明家楳準(CNS)TM規格(210x297公*) 81. 4· 10,OU〇張（H) 201*733 Λ 6 _ Π 6_ 五、發明説明（29) . »

Q I

HO— C — (CH2)…一C * — ch2-nhro II I 0 Ar， （ XVIII” 此胺基酸又在烷基醇AlkOH (Aik為1到4個碳原子的烷 基）在酸性介質中酯化，生成下式的對應的酯：

Q

'I

AlkO-C-CCHzi.-x-C^-CHz- NHR°-II I 0 Ar ' ( XIX” 其中Aik ，Q，Ar’ ，R°及m之定義如前，而此酯又 以下式的酸的功能衍生物處理 經濟部屮央桴準杓Α工消t合作社印3i (請先閱讀背而之注意事項洱填¾本頁) HO - CO - Z ( I ) -- 或以下式之異（硫）讯化物處理 W = C = N - Z ( III') 本紙5lt尺度边用中《«家樣毕（CNS)甲4規格（2丨0X297公;it) —35— 81. 4. 10,(Μ)張（||) 201733 Λ 6 _;_Π_6 五、發明説明（39 經濟部十央標準^只工消伢合作社印91 其中Ζ及W之定義如前述。 依用於前述製備通式（IV)衍化物的祖同的方法製得下式 的酯： Q R0 I I AlkO- C - (CH2)m-a - C * - CH2- N - T - Z II I O Ar ' ( XX” 此酯又堪原成下式的對應的醇： ， Q R。 I I HO- (CH2)m- C * - CH2- N - T - Z I Ar ' ( V” 此通式（V*)的醇再轉化成下式的甲烷磺酸酯衍生物： 本紙ft尺度边用中β B家楳毕（CNS) TM規格（210x297公;¢) 一 36 — 81.4. 10,000¾ (H) (請先閱請背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂- 201733 Λ 6 _Π_6 五、發明説明（13i Q R°

I . I CH3S〇2- 0 - (CHZ)»- c * - ch2- n - T - z

I A「， （ V I*) 所用方法與前述製備通式（VI)衍生物之方法相同。 依前述製備通式（I)化合物的方法，通式（VI* )之 甲磺醯酯以下式 (請先閲讀背而之注意事項洱項寫本頁)

作取代，即製得通式（I*)衍生物，經去保護作用後，假 設裔要的話，即可依傳统的鹽化方法化成其鹽的一種或其 第四銨鹽的一種。 通式（XVII=s_)化合物是已知的，也可依G. HELMCHEN et a 1 . Angew. Chem. I n t . Ed. Engl. , 1979，1 · 18 · 經濟部屮央檁準而Π工消费合作社印虹 備 製 案 方 下 如 法 方 之 述 所 5 本紙張尺度遑用中《困家«毕(CNS)T4規格(210X297公:》：) -37- 81. 4. 10,000¾ (H) 201733 Λ 6 Β 6 五、發明説明（3汸

Q I H-C-CN

Ar'

Hal-(CH2)m_rC-0-C-(CH3)3 η

Q (CH3)3-C-0-C-(CH2)in_1-C-CN 〇 Ar1 Η.

Q (CH3)3-C-0-C-(CH2)m_rC-CH2NH2

Ar 1 CFgCOOH (請先閲讀背而之注意事項外填寫本頁) 經濟部屮央標準而A工消伢合作社印虹 本紙ft尺度遑用中《«家«毕(CNS)IM規格（210x297公«) —3 8 一 81. 4. 10,_張（H> A 6 Π 6 201733 五、發明説明（33) HO-C-(CH2)m_rC-CH2NH3 CF3CO^

At' boc2o

Q i

H〇-C-(CH9)m ,-C-NHBOC

II 2m_1 I 〇 Arf (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本頁)

BOP 、〇.

CH-NH 2 經濟部屮央榀準^Α工消费合作社印^ CH. (XVII*, R· = BOC) 以此法所得的通式（is)產物可以傳统的技術分離出， 成自由態鹼或锂形式。 當所製得的通式（U)化合物是自由態热的形式時，麴 化作用是用所選的酸在有機溶劑中烷成。將自由態的瞰溶 於•例如•酵（如.丙酵）中.K溶於同樣溶劑的酸的溶液 作用·即可得對應的锂·然後再以傅统的技術分離。這樣 即可製得如•鹽酸盥、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、二 本紙ft尺度边用中SB家樣準(CNS)T4規格（210父297公*) 39 81. 4. ΐο,ϋυο張（II) 201^33 經濟部屮央樣準·JTA工消费合作社印31 Λ 6 Β6__ 五、發明説明（34 氫磷酸匾、甲烷磺酸鹽、甲基碴酸Η、草酸鹽、縮蘋果酸 鹽、富馬酸鼸、或2_奈磺酸鼸。 作用完了時，通式（U)化合物可以其諸種鹽的形式中 之一種分讎出，如鹽酸鼸或箄酸鹽，也可是其第四銨鼸的 一種；在此情形，如果需要，可Μ有拥驗或無機Λ中和所 稱的鼸製镅成自申態的鐮。 依本發明所得的化合物再作生物化學試驗。 依 M.A.CASCIERI 等（M.A.CASCIERI et al., J. Biol. C h e m . , 19 8 3，2 5 8 ，51 5 8 — 5 16 4)及 D . D · P A Y A 等（ D.D, PAYA et al., J. I i«uno 1 . , 1984 » 133 · 3260- 3265)的試驗方法，此通式（I)及（P)化合物及其》 在以老氨皮霣膜及IM9淋巴球畑睢所作的試驗中’顯示對 與物質P的结合有拮抗性質。 依 L. BERGSTROM等（L. BERGSTROM et al.. Mol. Pharmacol., 1987，32，764 — 771 )的試驗方法’此相 同化合物及其《在老鼠十二指腿膜所作的試®中·®示辑 與NKA的结合有拮抗性B。 依 A.C. FOSTER 等（A.C. FOSTER et al.， Br. J· Pharmacol.· 1988· 94· 602 — 608 )的試驗方法，此相 同化合物及其釀在老《膜所作的試»中* ®示對與章魚索 的结合有拮抗性《。 聿魚索是源自batrachaU的呔•與神相同。 依據本«明的化合物是物《Ρ、神垤激狀A或神®激肽 B的拮抗物。 -40—__ 本紙張疋度遑用中BB家»lf(CNS)lM規格(210X297公Λ) 81 · 4. Ιϋ,υυΟ張（丨丨) (請先間讀背而之注意事項蒋填寫本頁) 201733 Λ 6 ___ Β 6 五、發明説明（3今 逋樣，化合物4拮抗物質Ρ輿41«微莫耳Ki的结合，化 合物8拮抗神經激肽A與5.5 «撖萁耳Ki的结合，化合物 9拮抗章魚素與400 *微莫耳Ki的结合。 本發明化合物一般是Μ劑量單位的形式使用。所稱劑量 單位較佳是配成醫藥姐合物•即以有效成分與醫蕖賦形爾 混合。 所以’在另一方面，本發明也闞於含通式（I)或（ U)或其醫蕖上可接受的鹽為有效成分的翳蕖姐合物。 上述通式（I)或（I*)化合物及其Β第上可接受的鹽 使用於需治療的晡乳動物的每天的劑量是0.01至1〇〇毫克 /公斤體重。用於人類，可在每天0.5至40 00毫克· 特別是2. 5至1000毫克，間變化使用，此因所需治療主腰 的年龄或治療型態（預防性或治療性）而異。 經濟部+央標準^β工消#合作社印奴 (請先閲請背而之注意事項#蜞"本頁) 本發明翳蕖姐合物之纆口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈 内、經皮、局部或直88使用者*有效成分可與傅统的Β藥 載劑混合做單一蠲量使用於動物及人類。合遽的犟一嬲量 給予形式包括經口使用的形式*如錠、膠囊、粉、顆粒、 及溶液或懸浮液·舌下及頰使用的形式，經皮下、肌肉内 、靜臟内、鼻内或眼> 使用的形式·及烴直腸内使用的形 式0 如固《姐合物製供成錠的形式，主有效成分與醫藥賦形 劑如•明膠、《粉、乳糖、硬脂酸錤、滑石粉、阿拉伯膠 等混合。此錠可以蔗糖或其他合《的物質包覆•或者Μ此 類似的方法《理·使有效成分按預定的ft畏時間内持鑛釋 _-41- 本紙張尺度边用中《國家樣毕(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 4. lu,W0張（丨丨) 201733 Λ 6 Η 6 五、發明説V丨（3今 經濟部屮央诈準^Α工消1V合作社印製 出。 膠囊形式的製劑是Κ有效成分與稀釋劑混合後裝入軟或 硬膠囊内。 _ 糖漿或酏劑的製劑可含有效成分及甘味劑（此甘味劑較 佳是無能ft的）•及作為防腐劑的對羥基甲基酸甲酯或對 羥基丙基酸甲酯，及其他調味嬲或加色91。 分敗於水的粉劑或顆粒可含輿分敗劑或濕濶01或如聚乙 烯吡咯嗣之類的懸浮劑幾其它甘味劑或調味劑混合的有效 成分。 經直腸使用時•與在直腸溫度融解的结合劑製成塞劑· 所使用的结合莆有可可奶油*聚乙烯二酵。 非蛵口姶予的，Λ内給予的•或眼内給予的》浮液、等 張食鹽水溶液或垤滅菌的注射溶液含醫蕖上相容的分敢涮 及/或濕濶劑，如丙烯二酵或丁烯二酵。 經吸入使用時•製成啧》劑•含，例如•山梨酵三硬脂 酸酯或油酸，及三氮氰甲烷·二氯二氟甲烷•二氣四氟乙 烷*或任何生物學上相容的曜氣劑。 有效成分也可與合《的一種或多種載麵或添加麵製成微 顆粒的形式。 以上所述的姐合物也可含其他有效成分，如氣管擴張劑 ，止咳劑或抗姐繊胺劑。 下述實例銳明本發明，但不限制本發明。 此等產物.的 fit 點 MKoffler heating block 測定。13C 核磁共振繒是於50MHz在二甲基亞《中完成° (請先閲請背而之注意事項外填寫本頁) —42 — 本紙Λ尺度遑用中HB家楳毕(CNS)T4規格（210Χ25Π公；Jt) 8丨.4.丨ϋ,ϋυϋ張（H) 201733 五、發明説明（37) Λ 6 It 6 啻例1 N — [ 4 — (4 —笨氧基一 1—呢 基）一2 — (3 — ，4_二氯笨基）丁基〕一 2，4 一二氯苯（甲）醯胺鹽 酸合物

(請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂· 線. 經濟部屮央榀準而A工消#合作杜印3i 將60.6克4 —羥基哌啶溶於320奄升二噁烷與80奄升水 所成之混合物中。然後快速加入144克B0C20 ，將此反應 混合物在8 0它加熱一個半小時。在真空中濟縮，將殘渣加 人醚中，以水洗3次|處理完了後分出醚相•在Ha2S〇4上 乾煉•過濾，並在舆空中湄縮•得116克黃油狀物•再將 之溶入300奄升己烷中·再结晶，得100克结晶。 本紙尺度边用中B *家«準（CNS) T4規格（210x297公;«：) -43- Λ 6 η 6 2〇V?33 五、發明説明（3§ (請先閱讀背而之注意事項-ϊη-填寫本頁) 融點=68— 70t：。 將上法製得之100克结晶及55.5克三乙基胺溶於500毫 .升二氯甲烷中。然後在冰浴中一滴滴加入60.1克甲磧釀氯 。加完後•任反應混合物冷卻至室溫，«夜。在輿空中濃 箱二氯甲烷•將殘潼加入水中，並以_馥乙酯粹取。以水 洗有橛相，然後M5%NaHC03溶液洗· Μ鲍和NaCl溶液洙 ，在興空中濃埔即得结晶，再在250 «升_酸乙醣及500 毫升己烷中结晶。 產物=135. 2克。 融點=99T。 經濟部屮央梂準灼Π工消#合作社印31 將0.83克5596M化納之油溶液懸浮於150毫升二甲基甲 蘧胺中•然後快速加入3.67克酚溶於10毫升二甲基甲_胺 中所成之溶液。此混合物在室溫下攪拌30分鐘·再加入 8.37克以上所得產物，並在80 1C加热4小時。在輿空中濺 縮溶BI，將殘渣加入10%氫氣化納溶液中*以醚粹 合物。以5%氳氧化納繼鑛洗醚相•然後再Mtt和 溶液洗•在Ha2S〇4上乾嫌* *»，並在輿空中«埔°將所 得殘渣以30毫升热至50 — 60 X：的甲烷及10«升瀠籮醵及 10«升水處理1小時·然後此混合物在輿空中濺缩*以 100 «升Μ酸乙酷再结晶。 * 物=3.44克。 Β ) 1— (2 . 4 —二氯苯甲醢基胺基）一 2 — （3 ’ 4 一二氯苯基）一4一甲磺釀基氧丁垸之製供 a ) 3 — (3 · 4 —二氯苯基）一 1— (2 —四氫地喃 本紙張尺度边用中國《家«毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 4. ιο,υοϋ張（II〉 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（39) 氧基）一 3 —氰基丙烷 將在油中之20克55 — 60%氫化納《浮於200毫升乾四氪 呋喃中。再在20X3用30分鐘一滴滴加入溶於500毫升 呋喃中之85克3，4 -二氯笨基乙躺，然後在室溫將此反 懕混合物攪拌2小時。再將此混合物冷至一 2 0 t： ·並加入 98克1—溴-2 -四氫吡哺氧基乙烷在100毫升四氳呋哺 中所形成之溶液，再任此混合物回至室溫，2小時後加入 50克氛化銨在3公升水中所形成之溶液。K1.5公升醚粹 取此混合物•並以飽和氯化納溶液洗此粹取物，完了後分 出粹取物*在疎酸_上乾堞*並真空中濃縮。 殘渣在二氧化矽繆上作色層分析，溶離劑：二氛甲烷。 將純產物部分在輿空中濃箱，得83.6克油吠物。 b ) 1—胺基一 2 — (3，4 —二氯苯基）一4 一 （2 一四氫吡喃氧基）丁烷 將上面所得之83.6克臃溶於100 *升純乙酵中。然後加 入350 «克濃箱氟，同時W «冲洗•加人Raney辣（胺起 始最的10% > 。然後在室溫及一大氣壓的氫氣.中使此混合 物加氫》 於3小時内可吸收11.9公升氫。Μ矽藻土邊濾除去催化 劑，將濾β物在興空中溻縮，再將殘渣溶入飽和氯化納溶 液中。Μ醚粹取並在MgS04上乾嫌後，得82.5克油吠物。 c) 1 一 （2 .4 —二氯笨甲釀基胺基）一2 — （3 . 4_二氯笨）一4 — (2 —四氫毗嚙氧*> 丁烷 -45 — 本尺度遑用中HB家煤毕(CNS>T4規格(2丨0x297公Λ) 81. 4. 10,000¾ (II) 201733 Λ 6 It 6 經濟部屮央標準xjA工消#合作社印製 五、發明说明（4()) 將上面所得之胺80克溶於800毫升二氣甲烷中。將此溶 液冷至OC，然後加入38.4毫升三乙基胺•再加入55克2 ，4 一二氯笨甲醣基氛。將此混合物在室溫下攪拌1小時 ，再以水洗。《理完了後分出有拥相*在MgSO*上乾堍· 在真空中濃埔*得120克油吠物。 d ) 1 一 （2，4 一二氯苯甲醣基胺基）一 2 — （3， 4 —二氯苯基）丁 4 一酵 將上面所得產物120克在有12克對位甲苯磺酸之存在下 溶於1公升甲酵中。將混合物在室溫攪拌18小時，然後在 真空中濃縮。將殘渣溶入二«甲烷中· K10%磺酸納溶液 洗。然後分出有機相，在MgS〇4上乾嫌•得106克油狀物 〇 e ) 1— (2，4 一二氯笨甲醯基肢基）一2 — (3， 4 一二氣苯基）一 4 一甲磺《[基氧丁烷 將106克上面所得之酵溶於2公升二氯甲烷中*然後於 冷至0 1C之此溶液中依次加入44奄升三乙基胺及24.2«升 甲磺釀基氯。將此混合物在01攪拌45分鐘·以冰水洗三 次· «理完後分開，在MgS04上乾嫌*並在興空中濃箱。 殘渣Μ異丙基醚再结晶》 瘇物=95克。 C )化合物1 製供3.6 «升三乙基胺溶於2*升二甲基甲釀胺之溶液 *再镘慢加入以《氧化納分離.出的上述Α所製供之4 一苯 (請先IVJ請背而之注意事項凡塡寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙ft尺度边用中家楳毕(CNS)T4規格（210X297公;«：) 81. 4. Ιϋ,υυΟ» (||) 201733 Λ6 η 6 五、發明説明（41) 氧基哌啶2.1克。然後在此溶液中加入上述B之e步揉所 製得之甲烷磺酸酯2.2克，將此混合物在601加熱1小時 ，再加入0.1克4 —苯氣基哌啶，再將混合物在60X：加热 30分鐘。然後倒入水中，>乂醚粹取幾次•分出醚相，在 MgS〇4上乾埭，過濾，並在真空中濃缩。殘渣在二氧化矽 膠上作色層分析，溶離劑：二氮甲烷/甲酵93: 3 (體積 /體積），然後95: 5 (體積/體積）。纯部分濃縮後得 1.9克預期產物，為鹼的形式；然後在醋睃乙酯中製備鹽 酸合物。 產物=1 . 5克 融點=210 t：。 g m ?. (請先閱請背而之注意事項舟填寫本頁) 經濟部屮央榀準而：工消费合作社印31 N_ 〔4 — (4 —苯硫呢咱基）一2 — (3-. 4 —二氯 苯基）丁基〕一 4 一氟一 1 一萘羧皤胺强酸合物

本紙Λ尺度逍用中《II家《毕(CNS)T4規格（210x297公;《：) —47 — 81. 4. 10,000張（Η)

五、發明説明（4¾ 將20.2克4 —羥基釀啶溶於80奄升二噁烷及20毫升水中 。快速加人48克BOC2〇 *將此混合物在回流加热邊夜。在 ϋ空中濃縮溶爾，在己烷中將殘渣再结晶。 得结晶30克。 將9.0克上面所得的產物及5克三乙基胺溶於60毫升二 氣甲烷中*並一滴滴加入由5.4克甲磺釀基氣及20毫升二 氯甲烷所成之溶液。將此反應混合物在室灌攪拌2小時， 再在真空中濃縮溶劑。將殘渣溶入水中，以_酸乙酯粹取 。分出有機相，繼續>i5%NaHC〇3溶液洗•再Μ飽和 NaCl洗*在Na2S04上乾烽，並在輿空中濃皤。在酗酸乙酶 /己烷混合物中使殘渣结晶。 得10.4克结矗。 將1 . 5克55%在油中的氰化納》浮於150 «升二甲基甲 醯肢中，在室溫加入4.29克疏酚。攪拌30分鐘後，加入 8.37克上面所得產物•再將反應混合物在室溫下ift夜。再 興空中瀰埔溶劑，將殘渣溶入氫氣化納溶液•以醚粹取混 合物。分出有機相•繼續以5%氫氧化纳溶液洙，再W水 洗一次•再以鉋和NaCl溶液洗*在Na2S(U上乾嫌，並在輿 空中潇》。 經濟部屮央桴準：：ΓΑ工消#合作社印31 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 得8.56克油吠殘渣。 將上面所得衋物8.5克在由50毫升甲酵，20毫升濃鹽酸 及1〇邏升水所成之混合物中在40-50t：加热一個半小時。 再興空中濃《溶劑•在_酸乙酯中使残渣再结矗。 產物=5.42克 —4 8 — 本紙張尺度逍用中as家«準(CHS)TM規格(210x297公*) {J1. 4. 10,000張（II) Λ 6 Π 6 201*733 五、發明説明（43) (請先閱讀背而之注意事項外填寫本頁) 激黏=1 5 9 — 1 6 1 。 B ) 1 一 ( 4 —鎮一1 一 菜_ 基胺基）一 2 — (3 *4 — 二氯苯基）_4一甲磺釀氧基丁烷之製備 a ) 3 — (3，4 —二氯笨基）一1 一 （2 —四氫吡喃 氧基）一3 —氰基丙烷 K 20克55— 60%在油中的氫化納懸浮於200毫升無水四 氫呋_中。於25t： —滴滴加入由85克3 · 4 -二氯苯基乙 醃與50 0奄克四氫呋喃所成之溶液*费時30分鐘，然後將 反應混合物於室溫攪拌2小時。再將混合物冷卻至一20^0 ，再加入由98克1-溴一2 —四氫吡哺氧基乙烷與100毫 升四氫呋喃所成之溶液•在使混合物回升至室溫* 2小時 後，加入由50克氯化銨及3公升水所成之溶液。K1.5公 升鰱粹取此混合物，K飽和氯化納溶液洗•完了後分開* 在MgS0<i上乾燁*並在真空中濃縮。 此殘渣以二氧化矽皤作色層分析·溶離劑：二氯甲烷。 在真空中濃缩纯產物部分•得83.6克油吠物。 b ) 1—胺基一 2 — (3 ，4 —二氣苯基）一4 一 （2 一四氫吡喃氧*) 丁烷 經濟部屮央你準：：ΓΛ工消#合作社印虹 將上面所得之83.6克腩溶於100 *升纯乙酵中。然後加 入350 «克瀠縮氰，同時以氮沖洗，加入Raney鎳（胺起 始量的10%)。然後在室溫及一大氣K的氫氣中使此混合 物加氫。 於3小時内可吸收11.9公升氫。以矽藻土除去催化 劑，將» «物在與空中濃埔，再將殘渣溶入飽和氮化纳溶 - - -___ — 49 — 本紙張尺度逍用中a*家《毕(CNS)TM規格(210x297公龙> 8丨.4. 10,000^0) Λ 6 η 6 201^33 五、發明説明（44) (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 液中°以醚粹取並在》^5〇4上乾燏後，得82.5克油狀物。 c ) 2 — （3，4 一二氯苯基）一1 — (4 一 幫一 1一 菴醱基胺基> 一4 一 （2 —四氳％喃氧基）丁烷 將上面所製得的胺4.8克及3毫升三乙基肢溶於50毫升 二氱甲烷中。然後一滴滴加入由5克4-氟薺醮基氣輿 10毫升二氱甲烷所成之溶液》加完後，將混合物在回流热 15分鐘，並在真空中濃嫌。將殘渣溶入水中，以醚粹取。 分出醚相，繼纗以5%NaHC〇3溶液洗•以飽和NaC1溶液洗 。在Mg S〇4上乾嫌並在輿空中蒸發溶劑後.得7.35克油狀 物。 d ) 2 — (3/4 _ 二氯苯基）一1 ~ (4 一 氣一 1 — 莱_基胺基）一4_ (2 —四氩吡喃氣基）丁 一 4 -酵 將4毫升A*berlyst A*®酸樹脂加入由13克上述c)步 »所得之化合物及80毫升甲酵所成之溶液中*將此混合物 於室灌攪拌1小時後再在回流热30分雄。以矽ST土 β »分 出樹脂*將濾過物在興空中濃埔。 毫物=10.7克。 级濟部中央椋準沁β工消#合作杜印31 e ) 2 — （3，4 —二氮笨基）~ 1 ~ ( 4 一 歟—1 — 莱_基胺基）一4 — (2 —四氳吡哺氧基）一 4 — 甲磺醯基氣丁烷 將4.3克乙基肢及3.5克甲磺釀基氯相繼加入由上面所 製得的酵10.5克及100 «升二氯甲烷所成之溶液中。加入 —5 0 — 本紙張尺度逍W中《«家«率(CNS)T4規格（210x297公;«：) — 81. 4. 1()·〇υ〇張（H) 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（45) 完了後，Μ水及飽和氛化納溶液相姐洗此混合物。然後分 出有機相，在上乾堞並在真空中.蒸發溶劑後，將所 得油狀產物在醚中再结晶。 產物= 10.15克。 C )化合物2 將上面（步驟A)所製得之胺4 一苯基硫哌啶2.3克K 氫氣化納釋出後，與1.4毫升三乙基胺溶会10奄升二甲基 甲皤胺中，然後再加入上面所製得之甲烷磺酸酯2.8克， 在80 ΐ：加熱45分鏡。將混合物倒入水中· K醋酸乙酯粹取 。將有楗相在Na2S〇4上乾煉並在真空中濃縮。將殘渣在二 氧化矽膠上作色層分析，溶離劑··二氛甲烷/甲酵,93: 7 (髁積/體稹），然後92: 8 (體積/體積）。將純部分 濃縮後，得油狀物，再將之溶於醋酸乙脂中。在加入氛化 氫醚後•即可製得鹽酸合物，為结晶。 產物=1克 融點=211 *C。 表1所列諸化合物可K上述實例1或2製備。 (請先間請背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝. 訂 線· 級濟部屮央榀準杓0:工消费合作社印製

本《•張尺度遑用中β B家樣準(CNS) Ή規格(210x297公*) —51 — 81. 4. 10,〇〇〇張（Η) 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（46) 表 苴例编號

Ar

Z

F;*C 鹽 3 4 6

ci α 112 HC1 6

ci ci

178 2HC1 220 2HC1 198 2HC1 ? 先 閲 背 而 之 注 事 % 本 η 裝 n 線 經濟部屮央榀準x^n工消费合作社印51 g剜7 N — C 4 - (4_.苯胺基一 1—哌啶基）一2 — (3，4 一二氯笨莪）丁基〕_2 · 4 —二氯笨（甲）醚胺二鹽酸 合物 本紙張尺度边用中《國家«毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 一52— 81. 4. ](),〇〇0張（H) 201733 Λ 6 Π 6 五

A —胺

(請先閲讀背而之注意事項Λ-蜞寫本頁) 裝< 訂· 經濟部屮央標準工消#合作社印3i Β —化合物7 Μ實例1Β所製得之1— (2，4 —二氯苯甲醯基胺基） —2 — (3 · 4 —二氮苯基）一4 一甲磺醯基氧丁烷1克 及0.8克4_苯胺哌啶（市埸上可瞄得）溶於1毫升二甲 基甲醯胺中，此混合物在60Ό加熱一小時。然後將使溶液 倒入水中，Μ醋酸Μ酯粹取此混合物•分出有楗相，以水 洗•在Na2S04上乾堞並在興空中濃縮。以二氧化矽膠作色 厢分析纯化•溶雔劑：二氯甲烷/甲醇97: 3 ( S3 iS / S5 積）。 纯部分湄縮後所得之殘渣轉化成強酸合物•在乙醇中再 结晶。 產物=0 . 25克 線- 本紙張尺度边用中《國家«準(CNS)T4規格(210x25)7公龙） 一5 3— 81. 4. 10,_張（H) 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（48) 融點=214 t： 當例R N — 〔4 — (Ν'— 4 —乙醯苯胺基一1—哌啶基）一2 — (3 ，4 —二氯笨基）丁基〕一Ν —甲基笨（甲）醯胺Η 酸合物

(I) : Ar-X Π

N-CO-CH 3 m 2 ； (請先閲誚背而之注意事項#墦寫本頁)

裝- 訂· 線· 經濟部屮央標準·知A工消作合作社印3i A ) (3 — (3，4_二氛苯基）一1— (2 —四氫吡 喃氧基）一 3 —鼠基丙烷 將在油中之20克55— 60%氫氧化钠懸浮於200毫升乾四 氳呋喃中。再在20C用30分鐘一滴滴加入溶於500奄升四 氫呋喃中之85克3 ，4 一二氮苯基乙腈，然後在室溫將此 混合物攪拌2小時。再將此混合物冷至一 20 ·並加入 98克1 —溴—2 —四氫吡喃氧基乙烷在100奄升四氫呋喃 中所形成之溶液，再任此混合物回至室溫* 2小時後加入 5 0克铤化銨在3公升水中所形成之溶液。K 1 . 5公升醚粹 取此混合物，並以飽和氛化钠溶液洗此粹取物•完了後分 出粹取物，在硫酸鎂上乾煉，並舆空中濃縮。 本度逍用中嘛毕陳_2歡2爾） —54_ 81. 4. 10.000ft(H) 201733 Λ 6 Η 6 五、發明説明（49) 經濟部屮央梂準AJK:工消作合作社印¾. 殘渣在二氧化矽膠作色層分析，溶離劑：二氯甲烷。將 纯產物部分在真空中濃縮，得83. 6克油.狀物。 B ) 1 一胺基一2 — (3，4_ 二氛苯基）一 4 — (2 一四氫吡喃氣基）丁烷 將上面所得之83. 6克脯溶於100奄升纯乙酵中。然後加 人350奄克濃縮氨，同時以氮沖洗，加入Raney鎳（胺起 始量的10%)。然後在室溫及一大氣壓的氫氣中使此混合 物加氫。 於3小時内可吸收11.9公升氫。以矽藻土過漶除去催化 劑，將濾遇物在真空中猜縮|再將殘渣溶入飽和氣化納溶 液中。K醚粹取並在MgSO*上乾燁後，得82.5克油狀物。 C ) 1—乙氧基羧睡胺基—2 — （3，4 一二氯笨基） —4 一 （2 —四氫吡喃氧基）丁烷 M31.8克上面製得之產物溶於150奄升二氮甲烷中，再 相繼加入10.1克三乙基胺及10.8克氛甲酸乙脂。此混合物 在室溫攪拌半小時，Μ水洗，在硫酸納上乾燥並蒸發至乾 0 D ) 1 一甲基胺基一2 — (3 .4 —二笨基）一4一 （ 2—四氫吡喃《基）丁烷 將上面所得之油狀物溶於150奄升四氫呋喃中，再將此 混存妥妥妥妥妥妥.妥妥6克氫化鋰鋁及1〇〇毫升四氫呋喃 所成之懸浮液中。回流2小時後，將溫合物冷卻，加入 30奄升5Ν氫氧化钠，遇逋沉澱物，蒸發溶液。 (請先閲讀背而之注意事項再琪寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙ft尺度遑用中《國家楳毕(CNS) T4規彷(2丨0x297公;》：) —5 5 — 81. 4. 10,000張(H) 201733 Λ 6 Π6 五、發明説明（50) 經濟部屮央標準而®:工消伢合作社印製 E ) 1— N_甲基笨甲醯基胺基一 2 — （3 * 4 —二氛 苯基）—4 — (2 —四氫吡喃氧基）丁烷 將14.05克笨甲釀基氛與50奄升二氯甲烷所成之溶液一 滴滴加入由上面所得之產物與10.1克三乙基胺及150奄升 二氛甲烷所成之溶液中。將此混合物在室溫搰拌半小時並 蒸發至乾，將殘渣溶入醚中，以水洗•在硫酸納上乾嫌· 並蒸發至乾。殘渣在二氧化矽膠上作色層分析，溶離劑： 二氛甲烷/醋酸乙酯9 : 1 (腰積/¾積）。 得28 . 5克無色油狀物。 F ) 1 一 N —甲基苯甲醯基胺基一 2 — （3 ，4 —二氮 苯基）_4一羥基丁烷 . 將15奄升Κ»酸飽和的醚溶液加入由21 .7克上面所得之 產物與150奄升甲酵所成之溶液中•將此混合物在室溫攪 拌半小時並蒸發至乾•將產物在醚中结晶。 得1 6.9克。 融點=1 37 — 1 39 t 〇 G) 1— N —甲基笨甲醯基胺基一2 — (3 ，4 一二氮 苯基）一 4 一甲磺睡氧基丁烷 將4.6克甲基氛溶於25¾升二氣甲烷中，在一滴滴加入 由14克上面所得產物與4克三乙基胺及1〇〇奄升二氯甲烷 所成之溶液中。將此混合物在室溫播拌一小時並蒸發至乾 ，將殘渣溶入醋酸.乙酯，以醚洗此混合物。 得1 5 . 4克。 融點= 100 — 102 X：。 (請先Μ讀背面之注意事項#填窩本商) 裝- -訂- 線· 本紙Λ尺;tA用中國家《华(CNS) ΤΜ規格(2丨0χ29·Λϋ·*) 81. 4. 10,000ft (Η) — 56 — 201733 Λ 6 Β6 五、發明説明（51) Η ) 化合物8 將1克上面所得產物加入2克4 — N_乙醸基苯胺基呢 啶中•再將此混合物溶於5奄升二甲基甲醢胺中。將此反 應混合物在80 υ加熱二小時，再加入冰* K醚粹取此混合 物，以水洗醚相，在MgS(U上乾堍，並在真空瀠縮。殘渣 在二氧化矽膠上作色層分析，溶離劑：二氯甲烷/甲酵 98 : 2 (體積/體積）。 將纯部分澹縮所得產物溶於二氛甲烷中，在加入氣化氩 醚後，經過滹即得鹽酸合物。 產物=0 . 92克 融黏=10 8 t：(分解）。 表2所列化合物9，10·及11M賁例7或8的方法製備 (請先Μ讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝- 訂< 線< 經濟部屮央標準处员工消«·合作杜印3i 本蛛Λ尺度遑用中家《毕(CHS) T4規格(210 x297公釐) —5 7 — 81. 4. 10,000張⑻ 201733 Λ 6 It 6 五、發明説明（52)

經潦部屮央桴準而A工消1Ϊ·合作杜印3i 實例编號 Z Ar-X- R F * #C ,i 鹽 9 Φ© F H 175 2HC1 10 /CH3 〇' ch3 I ©rNH·· -CH3 ’ • » « 205-207 »·| 2HC1 , II • « 久' ◎r -0¾ 他. 2HC1 g例1 ? N — 〔4 — (4—1—甲基一2 —咪唑基）硫一1—哌啶 基）一 2 —萘基丁基〕一2 ，4 一二甲氣苯（甲）醯胺二 本紙張尺度边用中a S家標毕（CNS) ΤΊ规怙（210X297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 58 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（ 鹽酸合物（化合物1 2 )

X I AT • · %)» I /V

3 Η NIC s Η = Q • 9 2 = m

(請先閲請背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 線· r 經濟部+央伐準>t'JA工消费合作社印製 之製備 此胺可依赏例1A之方法製谢•唯Ml —甲基一2 —铳基 咪唑代替酚。 融點= 209 Ό(鹽酸合物） B —化合物1 2 將以莨例1法所製得之2.8克1— (2 ，4 —二甲氧苯 甲酷[胺基）一2 — （1 一萘基）一 4 —甲硕醯氧丁烷在有 本紙張尺度逍用中國B家楳毕(CHS)T4規格（2丨0X297公:¢) 81. 4. 10,000張'(Η) —59 — 2〇l733 Λ 6 Π 6 五、發明説明（Η 1.35克上面所製得的胺及溶於8毫升二甲基甲醯胺之 2.02克三乙基胺之存在下在80¾加熱一涸半小時。然後任 反應混合物冷卻，再加入冰水。過濾分出所得沉澱•並溶 於二氣甲烷中。以水洗此溶液，使有機相在MsS〇4上乾堍 ，並在真空濃缩。殘渣在二氣化矽除上作色層分析，溶離 劑：二氛甲烷/甲酵100 : 2 (體積/體積）。 纯產物澹縮後所得殘渣溶於二氛甲烷中，再加入氛化蜻 醚。過滹分出鹽酸合物。 產物=0 . 25克 融點= 146 —150 t。 表3所列化合物Μ實例12法製備。 m_a (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線-

N-(CH2)2-CH-CH2-NH-C-Zο 經濟部屮央榀準而卩工消价合作社印虹 本紙Λ尺度边用中Η明家楳半(CNS) 1Μ規怙（2丨0x297公使）

一 6 0 — 81. 4. 10,000ft (Η) 201733 Λ G Π 6 經濟部屮央榀準劝R工消作合作社印3i

本紙ft尺度边用中曲困家榣準（CNS)«f4規格（210κ2!37公；«：) 81. 4. 10.000張（Η) 一 61 — 201733 經濟部+央栉準而CS工消1Υ·合作杜印3i 五、發明説明（5句 起始· Μ下述專利申請EP - A — 428434號之方法分出鏑像 異構物》 (+ ) — 1 一胺基 _2 — （3，4 —二氮苯基）_4 — 丁 酵鏡像異構物。 K 9 3克外消旋胺基酵溶於300 «升甲酵中•將此溶液加 入已熱至回流的由59.65克D -(-)-酒石酸與2公升 甲酵所成之溶液中。再使溫度回至室溫.過滤结晶，K甲 酵洗，在真空於5〇1〇在？2〇5上乾煉。 產物=64.8克 〔a〕 =-5.2 (c=l，於水中） 然後將此產物在2. 96公升甲酵中再结晶，過濾结.晶* Μ 甲酵洗，在真空於50Χ：在P2〇s±乾煉。 產物=45 . 3克 C a ] =-4.5 (c = l ，於水中） 融點=201 TC。 將D — （一）一酒石酸酯溶於2 50奄升水中，加澹氫氣 化納溶液使此混合物成鐮性，以200毫升二氛甲烷粹取3 次* Μ飽和氯化納溶液洗•完了後分出•有拥相在Mg S04 上乾堍•遇濾•在興空中濃縮。將殘渣溶入異丙醚•將混 合物在室溫攪拌1小時，過濾结晶|以異丙醚洗。 產物=24 . 7克 〔ct〕 = +9.0.(c = l ，於甲烷中） 融點=79— 80t：。 ~1 一胺基一2 — (3 · 4 —二氯笨基）一4 — 丁酵箱像 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度逍用中«家«毕(CNS) Ή規格(210X297公:*) 81. 4. 10.000張(Η) 62 201733 經濟部屮央標準而β工消炸合作杜印3i 五、發明説明（57) 異構物。 方法同上，用L 一 （ + ) —酒石酸酯即可得（一）鏡像 異構物。 C a ] =-9.2 (c = l，於甲烷中） 融點=79— 80T。 A ) 1—胺基一 2 — (3，4 —二氯笨基）一4 — (2 一四氫吡喃氧基）丁烷 將12.5克（+ ) — 1 一胺基一2 — (3，4 —二氯笨基 )—4 - 丁醇溶於由150奄升二氛甲烷及50奄升DMF所成 之混合物中。加入Μ鹽酸铯和的醚使ρΗ=12·再加入. 5 . 39克四氣吡喃•此反應混合物在回流加热1小時.。在真 空中濃縮溶劑•將殘渣溶入鰱中，過濾分出沉毅物。 產物=15.5克。 Β ) 2— (3，4 —二氯苯基）一4 - (2-四氫吡喃 氧基）一 4 —氟一1_萘羧ffi胺 將15.5克上面製得之產物在有13.3克三乙基胺之存在下 .溶於100奄升二氛甲烷中。然後加入溶於10奄升二氯甲烷 中之10.6克4 一氟萘88氛·然後使反應混合物在室溫置3 小時，並一通播拌。在真空中濃縮溶劑，將殘渣溶入水中 ，以醋酸乙酿粹取混合物，纽之以10%Na0H溶液洗，Μ胞 和NaCl溶液洗〇有拥相在MgS〇4上乾堍•在輿空中濃縮。 產物=21克。 C ) N — 甲基一〔2 — （3 ，4 —二氛苯基）一 4 一 ( (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. 本紙張尺度边用中Β B家楳準(CNS) f 4規ift(2丨0X297公Λ;) 81. 4. 10,000ft (H) -63- 201733 經濟部屮央ιΐ準而π工消^合作杜印¾. 五、發明説明（58) 2 —四氫吡喃氧基）丁烷〕一 4 一氟一 1—萘羧睡 胺 將1.56克55%NaOH懸浮於60奄升DMF中，再慢慢加入由 21.3克上面所製得產物及120毫升DMF所成之溶液。將此 混合物攪拌15分鐘，再一滴滴加入由12.3克甲基碘與20奄 升DMF所成之溶液。將此反應混合物在室溫播拌半小時’ 然後在真空中乾燥。將殘渣溶入水中，Μ醚梓取’ 水洗 ，再以飽和NaCl溶液洗。醚相在MgS〇4上乾燦，在真空中 濃縮。 產物=18.6克。 D ) N —甲基一〔2 — （3 ，4 一二氛笨基）—.4 — 丁 酵〕一 4_氟一1—萘羧醯胺 將18. 57克上面製得產物溶於300奄升甲酵中’加入2 奄升以鹽酸飽和的醚*然後在回流將此反應混合物加熱5 小時。在真空中湄縮溶劑，將殘渣溶入2N HC1溶液中’混 合物以醚粹取，粹取物以水洗* M5%NaHC〇3溶液洗，以 水洗，再以胞和NaCl溶液洗。链相在真空中塘縮’殘渣W 二氣化矽路作色面分析.溶離劑：CH2Cl2/CH3〇H 97: 3 (照積/厢積）。純產物部分在興空中滾猫。 產物=9 . 31克 〔a〕 = -31.8(c = l ·於甲烷中） 融點=125 — 127 Ό。 當剜1 R 碘化（一)—4 — (α~甲基苯胺基）一 N (a)—甲基 (請先閲讀背而之注意事項典«寫本頁) 裝. 訂· 線< 本紙張尺度边用中《«家榀準(CNS)T4規格(210X297公货） 一64— 81. 4. 10,000¾ (H) 201733 Λ 6 It 6 五、發明説明（5$ 〔2 — (3，4 —二氛苯基）一4 一 （4 —氟一 1—萘羧 胺基）一 H’一甲丁基〕哌啶

(I) : Ar-X CH. -c=o (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

At

(^)V Cl ； R = CHg ； -T-Z

經濟部屮央標準而£3:工消作合作杜印製 以2.41克實例15所製得之化合物，為自由態《(的形式· 及2 4奄升甲基碘與1奄升丙酮在室溫下播拌2 4小時。反應 混合物在真空中灌鋪，在化矽膠作色層分析，溶離劑： CH2C12/CH30H 97: 3 (體積 / 體積）。 第一次溶離出的產物對應於在哌啶的氮上的甲基是在袖 位的化合物。將此對應的部分濃縮和得沉澱於醚中的殘渣 〇 產物=1 . 1 1克 融點=1 52 — 1 54 〔α〕 = 一 28.3(c = l ，於甲酵中）。 啻例1 7 碘化4 一 （α —甲基笨胺基）一 N (a) —甲基〔2 — （ 私紙張尺度边用中國《家«毕（CNS)甲4規怙（2丨0)<297公龙） 81. 4. 10,000張(H) 65 201733 Λ 6 Π 6 五、發明説明) 3 }啶 基哌 笨3 氯基 二 丁 I 甲 4 - 3 基 胺 醢 甲 苯 基 氧 丙 異

X - ΑΓ ·· %1/ I /IV Q) ΓΝ-

Q Η c

G A ο

Η II Q ο II c

(請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) Ατ

Cl ； R = CH 3

-T-Z

CH ‘

O-CH

CH 3 依實例16的方法，唯起始物質用實例10所述之化合物（ 為自由態鹼的形式），即製得K上化合物。 融點=1 3 1 _ 1 3 3 t：。 13C核磁共振譜：

C.H 3 裝· 訂_ 線- N 0 axial : δ - 68 ppm 經濟部屮央ιΐ準而CX工消讣合作社印¾ 本紙Λ尺度边用中國ffl家楳毕（CNS)TΊ規怙（210X297公龙） 81. 4. 10,000張（Η) 66

Claims (1)

1. ---

   六、申請專利範ffl 種下式（I )之化合物 Ar-X Q R 、 I I ,N-(CH2^-C-CH2-N-T-Z. . Ar ' I) 其中： 一 τη等於2或3 ; 一 Ar代表苯基，吡啶基或咪唑基，其係未經取代或經 “一C3烷基取代； 一 Ar’代表苯基，其未經取代的或經鹵素（較佳是氯或 氟原子）單—或二—取代，或萘基； -X代表氧原子，硫原子，-ΤΗ-基， J -N-Alk基，其中Aik代表（^-(：3烷基 一 0·代表氫； —R代表氫或甲基； T代表 N-CO-A 1 k基或 (請先閑讀背面之注意事項再填鸾本頁) 0 經濟部中央標準局印裝 -C -； -Z代表未取代的、單一或多-取/代的芳香族或雜芳香族 基； 或與無機或有機酸所成的鹽或第四銨鹽。 一種下式（I*·)光學上的純化合物： f 4(210X297 公沒) 201733 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® Ar Q R I I (I” -(CH2)m-Ce-CH2-N-T-Z ' I * Ar1 * 其中： 3：〃表示M此符號檷記的碳原子有決定的（+ )或 (一）絕對構型； --m，Ar及Ar’ ，X，Q，R，T及Z如申講專利範圃 第1項所界定•或與無機或有機酸所成的鼸或第四按馥 a 根據申請專利範園第1或2項之化合物，其特點在於其 為第四銨鹽的形式*則下式之基 Ar xO .................................【.................f……：....................打 (請先閲讀背面之注意事項再填穽本页) Μ下式之基代表

   中 其 烷 甲 、 酷 酸 8 0 、 物 化 碘 而} ，物 基化。 苄溴酯 或、酸 基物磺 烷化苯 ce氯甲 一 自對 C!選或 表表、 代代酯 Q'A·酸 •. 磺 •綵· 經濟部中央橾準局印裝 2 基 t硫 1 啶 N吡 I 轚 2 其 <或 I 胺 4 m yi\ I 甲 4 ( _ 笨 }氯 基二 苯 | 氯4 二， I 2 4 1 , J 3 基 9 甲 4(210X297 公濩） 201733 ^ C7 _D7_'_ 六、申請專利範面 藥上可接受的蘧。 & N — 〔4 — (4— Ν’一乙醢基苯胺基一1—哌啶基）_ 2 — （3，4 一二氯苯基）丁基〕一 Ν —甲基苯（甲） 醯胺或其»藥上可接受的鹽。 6. Ν — 〔4 — (1 —甲基—2 —味哩基）一4 一 硫一1 — 哌啶基）一 2 —萘基丁基〕一 2，4 一二甲氧苯（甲） 醢胺或其Β藥上可接受的鹽。 7. 根據申請專利範圍第1項通式（I)化合物之製備方法 •特點在於 a )下式之自由胺： Q 1° I Ί E — (CH2) C — CH2- NH ( I ) I Ar ' 其中m * Ar'及Q如申請專利範圍第1項所定義；1?°代 表氫·甲基或（CH2)n-L°基，其中η如申請專利範圍第 1項所定義，而Ρ是氫或由Ν —保護基保護的胺基，可 於酸性介質水解；Ε代表四氫^ 2 —吡喃氧基或下式之 .基 ................................)...................St..............................t……-......................终 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 甲4(210X297 公濩） AT 201733 ^ _m 六'申請專刊範面 Ar-X—( 、N— • V__/ · 其中Ar及X如申請專利範画第1項所定義，當要製備的 通式（I )化合物中T為一C0—時，Μ下式之酸的功能 衍生物處理： HO- CO- Z ( I ) 其中Ζ如申請專利範圍第1項所定義， Κ形成如下式之化合物 ^ Q. R° I I E — (CH2)„—C — CH2-N — T — Z ( IV ) I Ar ' b)然後，當E代表四氫吡喃氧基時，K酸水解除去四 氫吡喃基*或者*步驟（a)如Μ通式（I)胺靼始時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· 胺 酵 ,,烷 的 ’代 解取 水 I 行Ν }之 a 式 <下 驟得 步所 於將 可 } • C 經濟部中央標準局印裝 A 甲4(210X297 公犮） 201733 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊 Q I R I HO— (CH2) m— C - CH2— N — T — Z (V)I Ar ' M甲烷磺醣氯處理* d)K所得下式之甲磺釀基 Q R°I I ch3s〇2- Ο - (CH2)«- C - ch2- N - T - Z ( VI ) I 二 Ar ,二 與下式之第二胺作用 Ar~x~H(^ ^ΝΗ (VII) (請先閑讀背面之注意事項再填寫本百) .装， .訂· 經濟部中央標準局印製 其中之Ar及X如申請專利範圍第1項所定義， e)適宜時 > 除去N —保護姐，再將所得i物視情形轉 化成其鹽。 .… a 根據申請專利範圍第2項通式（Ιί:)光學上的純化合物 之立體選擇製備方法•特點在於Μ下式化合物 •綠· 甲4(210X297 公发） 201733 六、申請專利範圊 A7 B7 C7 D7

   Q C*-N-C-{CH2)m_rC-CH2-NHR (XVII*)' ch3 O At* 在溶劑中，在酸性介霣中，作用生成下式的胺基酸 Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 0 — C — (C Η 2 ) IIο c CH2— NHR (XVIII*) 經濟部中央標準局印製 此胺基酸又在烷基酵AlkO If (Aik為1到4個碳原子的 烷基）在酸性介質中酯化，生成下式的對應的酯： 甲4(210X297 公沒） 201733 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範® Q I AlkO- C - (CH2) „-1- C x - CH2- NHR° II I 0 Ar ' ( XIX” 其中Aik之定義如前述，Q * Ar' ·及m之定義如申請 專利範圃第1項，而Re之定義如申請專利範圍第7項， 而此酯又 --Μ下式的酸的功能衍生物處理 HO- CO- Z _ ( I ) 其中Ζ之定義如申請專利範函第1項·所得下式的醏 ................................ί ..................裝..............................打……( (請先閲請背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局印製 甲4(210X297 公廣） 7 經濟部中央標準局印製 A 7 201733 C7 _D7_ 六、申請專利範® Q R° I I AlkO- C - (CH2)»-i- c x - ch2 - n - T - z II I 0 Ar ' ( XX” 又堪原劑堪原成下式的對應的酵： Q R。 I I HO- (CH2)«- C * - CH2- N - T - Z I - Ar ' = ( V” 此酵再轉化成下式的甲烷磺酸酯： Q R0 I I ch3s〇2- o - (CH2)„~ c x - ch2- n - T — z I ^ Ar， 一（VI*) 此酯再以下式的胺（此處Ar及X之定義如申請專利範圍 第1項）處理，即得通式（IO化合物。 ___-只-_ ^4(210X297 公廣） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打. •綠. 201733 A7 B7 C7 D7 六、 中請專利範面 Ar-X

   ΝΗ (VII) a 種下式化合物 QI E - (CH2) «- C - CHZ~ HH (I ) (請先閲讀背面之注意事項再填鸾本頁} Ar ' 其中E代表下式的姐 Ar-X

   N— 經濟部中央搮準局印¾ 11 m · Q · Ar'，及X之定義如申謫專利範圍第1項，而 R°代表氫，甲基姐或（CH2)„—L°基，此處η之定義如申 請専利範圍第1項，而卜是氫或纆保護的胺基。 一種《藥姐合物，其用於治療物質Ρ -及神經激肽依賴性 之病狀，諸如疼痛、過敏、與發'炎，循環機能不全，腸 宵道病徴及呼吸道病徴，含有根據申請専利範圍第1項 之通式（I)化合物作為有效成分。 根據申謓專利範圍第10項之醫藥姐合物，其為劑量單位 甲 4(210X297 公沒) 201733 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 12. ia 形式·其中之有效成分與至少一種B藥賦形爾混合。 根據申請專利範醒第11項之B蕖姐合物*其含2.5至 1000奄克之有效成分。 一種B藥姐合物*其用於治療物質P-及神經激肽依賴性 之病狀，諸如疼痛、過敏、與發炎，循環機能不全，腸 賈道病徵及呼吸道病微，含有根據申誚專利範圓第2項 之通式（1«)化合物作為有效成分。 (請先閑讀背面之注意事項再填鸾本頁) 經濟部中央揉準局印裝 1 Ci f 4(210X297 公尨）