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B e s c h r e i b u n g Neue Pyrrolidinverbindungen, ihre Säureadditionssalze,
sowie Verfahren zu deren Herstellung.
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Die Erfindung betrifft neue Pyrrolidinverbindungen, die als freie
Ba. se der Formel
entsprechen, worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1 einen Alkylrest
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Methyl-oder Athylgruppe bedeutet. Diese
neuen Verbindungen besitzen therapeutische Wirksamkeit.
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Die freien Basen der Pyrrolidinverbindungen mit der oben angegebenen
Formel reagieren mit zahlreichen organischen und anorganischen Säuren unter Bildung
von Säureadditionssalzen. Die Salzbildung wird gewöhnlich durch Umsetzung der freien
Base der Pyrrolidinverbindung mit einer Säure in einem nichtreagierenden Lösungsmittel
durchgefuhrt. Die Säureadditionssalze können in die freien Basen durch Umsetzung
mit a7lalischen Reagenzien, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd und Kaliumcarbonat,
umgewandelt werden. Einige Beispiele der pharmazeutisch brauchbaren Tyrrolidinsäureadditionssalze
nach der Erfindung, die fur medizinische Zwecke verwendet werden können, sind das
Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Citrat, Acetat, Tartrat, Benzoat,
Sulfamat, Maleat, Malat, Gluconat, Ascorbinat und Toluolsulfonat. Die freien Basen
und Säureadditionssalze können in asymmetrischen Formen existieren. Im allgemeinen
wird die razemische Form verwendet, obgleich im allgemeinen das linksdrehende optische
Isomer eine größere Wirksamkeit besitzt als das entsprechende rechtsdrehende optische
Isomer oder das Razemat.
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Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen große analgetisohe Wirksamkeit
und haben die Fahigkeit, von starken Schmerzen zu befreien ohne die vielfachen Nebenwirkungen
der Alkaloidanalgetika hervorzurufen. Im Vergleich zu alkaloiden Substanzen, wie
Morphin und Codein, machen sie nicht süchtig.
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Sie können entweder oral oder auf parenteralem Wege verab--reicht
werden. Die Säureadditionssalze werden bevorzugt, wem.
eine größere
Wasserlöslichkeit erwunscht ist.
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Die neuen-Pyrrolidinverbindungen-können durch Reduktion der Doppelbindung
in dem heterocyclischen Ring einer 1-Pyrrolidinium-Verbindung der Formel
worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe ist und R1 und
R2 die oben angegebene Bedeutung haben und A ein Anion ist, vorzugsweise ein Jodidion
erhalten werden.
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Die Reduktion kann mit zahlreichen Reduktionsmitteln erfolgen. Z.
B. kann man die Reduktion katalytisch mit gasförmigem Wasserstoff unter Druck oder
mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid vornehmen. Die Reduktion
mit einem komplexen Metallhydrid erfolgt durch Umsetzung der Pyrroliniumverbindung
mit dem Hydrid in einem inerten tasserfreien Losungsmittel, wie w^ther, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder dhnlichem, mit nachfolgender Zersetzung des Reaktionsproduktes mit Wasser,
in etem sauren, neutralen oder basische wassrigen I ! edium. Die Konzentration des
Hydrids kannbeträchtlich variiert werden. Für beste Ergebnisse werden
mindestens
1, vorzugsweise 3 bis 6, Äquivalente komplexes Metallhydrid angewendet.
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Die Temperatur der Reaktion ist ebenfalls einer beträchtlichen Variation
unterworfen. ZweckmäBig wird die Reaktion mit einem Hydrid als Reduktionsmittel
durchgeführt im Temperaturbereich von 0° bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Wenn die Reaktion an einer Pyrroliniumverbindung, in der R eine Acylgruppe ist,
unter Benutzung eines komplexen Metallhydrids durchgeführt wird, wird die Acylgruppe
abgespalten und die erhaltene Pyrrolidinverbindung ist eine, in der R Wasserstoff
bedeutet. In solchen Fällen ist es erwünscht, daß die Natur der Acylgruppe in dem
Ausgangsmaterial ohne Bedeutung ist und infolgedessen kann R'eine Benzoyl-, Phena.
lkanoyl-, Cyclohexanoylgruppe und deren substituiertes Derivat sein, sowie auch
eine niedere Alkanoylgruppe. Wie angegeben, kann die Reduktion gemä der Erfindung
auch mit Hilfe von gasförmigem Wasserstoff bei erhöhten emperaturen und Drucken
in Gegenwart eines nichtreagierenden organischen Lösungsmittels und eines geeigneten
Hydrierungskatalysators durchgeführt werden. Einige Beispiele der verwendbaren Hydrierungskatalysatoren
sind Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle, Rhodium auf Kohle, Platinexyd und Raneynickel.
Mit diesen Katalysatoren kann die Reduktion bei einer Temperautr zwischen etwa 25
und 75° und einem Wasserstoffdruck von 2 bis 6 Atmosphären durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel können Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran,
Dioxan
und ähnliche sowie deren Gemisch, verwendet werden.
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Die als Ausgnagsmaterial bei diesem Verfahren verwendeten Pyrroliniumverbindungen
kdnnen wie nachstehend hergestellt werden : Ein α-(m-Alkoxyphenyl)-α-alkylacetonitril
wird mit 1,2-Diohloräthylen zu dem entsprechenden Ohlornitril umgesetzt, das nach
Reaktion mit Alkylmagnesiumhalogenid ein Chlorimin ergibt. Das Chlorimin cyclisiert
man zu einem Pyrrolin, und das Pyrrolin methyliert man mit Methyljodid zu den gewünschten
1-Methyl-3-(m-alkoxyphenyl)-2,3-dialkyl-1-pyrroliniumjodid. Das Pyrroliniumjodid
kann, falls gewünscht, intermediär in andere Salze unter Verwendung von Anionenaustauscgerfahren
umgewandelt werden.
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Wenn die Auagangsstoffe für das Verfahren dieser Erfindung in asymmetrischer
Form vorliegen kUnnen, sind die Verfahren nach der Erfindung anwendbar auf das razemische
Gemisch und auf die aufgelösten optisch aktiven Formen. Wenn optisoh aktive Produkte
erwUnsoht sind, können sie entweder durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangastoffen
in einem beliebigen Verfahren der Erfindung und Auflösung der Pyrrolidinverbindung,
z. B. liber eine fraktionierte Kristallisation eines Salues mit einer optisch aktiven
Saure erhalten werden.
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Einige Beispiele hierfUr geeigneter optisch aktiver Säuren sind d-Weinaäure,
DiBenzoyl-d-Weinsäuret d-Kamphersulfonßäure, d-MandelsCure, Di-p-toluoyl-d-Weln3Aure
und die entepreohenden
1-Isomere. Die Salzbildung und die fraktionierte
Kristallisation der optischen Isomere werden vorzugsweise in einem niederen alkalischen
Alkohol, z. B. Isopropanol, absolutem Athanol und ähnlichem durchgeführt. Bei der
nachfolgenden Zerlegung der Salze des Pyrrolidins mit einer optisch aktiven Säure
kann jedes abgetrennt und gesondert mit einem alkalischen Reagenz, z. B. Alkalihydroxyd,'Erdalkalihydroxyd,
Alkalicarbonat, Alkalialkoxyd, Ammoniak, Alakalibicarbonat, einem organischen, tertiären
Amin und dgl. zur Bildung der freien Base des einzelnen individuellen optischen
Isomers der Pyrrolidinverbindung behandelt werden.
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Die beschriebene Herstellung einer Verbindung gemäß der Erfindung
wird durch das nachetehende Beispiel näher erläutert.
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5,0 g 1, 2-Dimethyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propyl-l-pyrroliniumjodid
dessen Herstellung weiter unten noch beschrieben wird, werden in 125 oom Dibutyläther
geldst und tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid
in 25 com Dibutyläthor gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rd¢kSluß erhitzt,
abgekühlt und mit 3 ccm Wasser behandelt, um den Uberschuß an Lithiumaluminiumhydrid
zu zersetzen. Man filtriert das Gemisch, engt ein und destilliert den Rückstand
unter vermindertem Druck, wobei man 1,2-Dimethyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin
als 1 erhält ; Kp. l 5 142 bis 144° ; n 1.5224. Ausbeute etwa 50%.
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Das gleiche Produkt erhält man in einer Aubeute von 40 bis 50% auch
durch Reaktion von 10 g Pyrroliniumjodid in 100 g etrahydrofuran in Gegenwart eines
Katalysators aus Palladium auf Holzkohle unter Verwendung von Wasserstoff bei Raumtemperatur
unter 3 at bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet ist. Man filtriert das Reaktionsgemisch,
dampft zur Trockene ein, nimmt den RUckstand in Wasser auf, macht die Lösung basisch
und extrahiert mit Xther. Das Produkt wird aus dem Ätherextrakt durch Destillation
unter vermindertem Druck erhalten.
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Die beschriebene Verbindung 1, 2-Dimethyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin
besitzt im Gegensatz zu der ähnlich aufgebauten bekannten Verbindung d-2, morpholino-butyrylpyrrolidin
eine morphin-antagonistische.
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Wirkung. Dies wurde durch Versuche an mit Morphin behandelten Affen
gezeigt, bei denen die Unterdrückung bzw. die Aufhebung der Morphinwirkung untersucht
wurde. Bei diesen Versuchen wurden die Affen mit 12 mg/kg/Tag in 4 getrennten Dosis
behandelt, bis sie einen stabilisierten Zustand einer Morphinvergiftung zeigten.
Die Morphinwirkung wird dann gestoppt bis die Affen Enthaltungszeichen einer mittleren
Intensität nach etwa 12 bis 14 Stunden zeigen. Wenn die Affen zu dieser Zeit nicht
weiterbehandelt werden, steigen die Zeichen der Morphinsucht stark an. Durch Verabreichung
der erfindungsgemaßen Verbindung in Mengen von 4 bzw. 8 mg/kg uwrden diese Suchtanzeichen
unterdrückt. Wenn dagegen die beka. nnte Verbindung in einer Dosis von 1-4 mg/kg
appliziert wurde, waren die
Suchtzeicheh nicht unterdrückt, sondern
sogar verstärk.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 2-Dimethyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propyl-l-pyrroliniumjodid
kann wie folgt hergestellt werden : 582 g m-Methoxybenzylcyanid gibt man langsam
zu einer Suspension von 155, 0 g Natriumamid in 3 Litern Benzol, wobei man die Temperatur
unter 5° hält. Die anfallende tiefrote Lösung rührt man zwei Stunden bei dieser
Temperautr und fügt 525, 0 g Propylbromid hinzu, während man die Temperatur unter
5° hält. Wenn die Zugabe beendet ist, läßt man die Temperatur langsam auf Raumtemperatur
ansteigen und erhitzt dann die Lösung drei Stunden unter Rückfluß. Das Gemisch wird
abgekühlt, mit einem Liter Wasser behandelt und dann mit 2n-Schwefelsäure neutralisiert.
Die wässrige Schicht trennt ab und wäscht die Benzollösung zweimal mit 500 ccm Wasser.
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Die Benzollösung engt man ein und destilliert den Rückstand unter
vermindertem Druck, wobei man c9-(m-methoxyphenyl)-valeronitril als farbloses Öl
erhält. Kpvo 4 112 bis 120° n 20 1,5150.
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330 goZ,- (m-Methoxyphenyl)-valeron. itril fugt man unter Rühren
zu einer Suspension vont71, 0 g Natriumamid in 2 Litern Benzol, wobei man die Tempera.
tur unter 10° hält. Das anfallende tiefrote Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß
erhitzt, auf 5° abgekuhlt und man fügt 350, 0 g Äthylendichlorid im Verlauf e von
20 Minuten hinzu, wobei man die Temperatut bei etwa. 5° halt. Das anfallende Gemisch
rührt man zwei
Stunden bei 5°, läßt auf Raumtemperatur erwärmen
und erhitzt dann unter Rühren sechs Stunden unter Rückfluß. Das anfallende orangerote
Gemisch kühlt man ab, gibt 500 ccm Wasser hinzu und neutralisiert das Gemisch dann
mit 2n-SchweSelsäure.
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Die wässrige Schicht trennt man ab und wäscht die Benzolschicht zweimal
ml 500 ccm Wasser. Die Benzolschicht wird eingeengt und der RUckstand wird fraktioniert
unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 3-Cyano-5-(m-methoxyphe-) nyl)-l-chlorhexan
als farbloses 0l erhält ; Kp. c-133-135° ; nD20 1. 5221. Bine Lösung von Methylmagnesiumbromid,
hergestellt aus 20,0 g Magnesium und 80, 0 g Methylbromid, in 200 cem Dibutyläther
wird von überschüssigem Methylbromid durch partielle Destillation befreit. 52,5
g 3-Cyano-3- (m-methoxyphenyl)-l-chlorhexan in 200 ccm Dibutyläther fügt man zu
der Methylmagnesiumbromidlösung und erhitzt das anfallende Gemisch drei Stunden
auf 120°. Das Gemisch kühlt man ab, behandelt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung
und rührt 10 Minuten. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht
wird mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht und die Chloroformextrakte
werden vereinigt.
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Die Chloroformlösung wird im Vakuum bis auf ein O1 eingeengt, und
das 1 wird viermal mit 100 eam eiskalter 2n-Salz§ure extrahiert. Die kombinierten
Extrakte macht man basisch, extrahiert mit Äther und verdampft den Äther, wobei
man rohes 2-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propyl-l-pyrrolidin erhält. g Methyljodid
fügt man zu19, 0 g 2-Methyl-3- (m-methoxyphenyl) 3-propyl-1-pyrrolin in 50 com Dimethylformamid
und rUhrt das s anfallende Gemisch und erwärmt es fünf Stunden. Das Gemisch
wird
zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther digeriert, wobei man
1,2-Dimethyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propyl-1-pyrroliniumjodid als festes Produkt
erhält ; F.
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147-148° nach Umkristallisation aus Chloroform-Äther-Gemisch.
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Patentansprüche