DK155793B

DK155793B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede pyrrolidiner eller piperidiner samt 3-substituerede pyrrolidiner eller piperidiner til brug som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK155793B
Application number: DK342881AA
Authority: DK
Inventors: Folke Lars-Erik Arvidsson; Per Arvid Emil Carlsson; Uli Alf Hacksell; John Stephan Mikael Hjort; Per Lennart Lindberg; John Lars Gunnar Nilsson; Domingo Sanchez; Nils Uno Eimer Svensson; Haakan Vilhelm Wikstroem
Original assignee: Per Arvid Emil Carlsson
Priority date: 1979-12-05
Filing date: 1981-07-31
Publication date: 1989-05-16
Also published as: ES8300092A1; IE802545L; WO1981001552A1; GR72841B; ES508029A0; AU542153B2; AU6642681A; EP0084920A2; DK342881A; EP0030526B1; PT72172B; EP0084920A3; US4426386A; JPS56501679A; CA1147339A; DD155065A5; EP0084920B1; EP0030526A1; HU185422B; FI814080L

Description

DK 155793B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-substitu-erede pyrrolidiner eller piperidiner med den i indledning til krav 1 viste almene formel I, hvor η, Y og R 5 har de sammesteds angivne betydninger, i form af de frie baser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

Opfindelsen angår tillige de i krav 3 definerede 10 3-substituerede pyrrolidiner eller piperidiner til brug som udgangsmateriale ved den i krav 1(a) angivne fremgangsmådevariant .

Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser som har 15 evne til at stimulere dopaminreceptorer i centralnervesystemet (i det følgende også benævnt CNS), altså er do-pamin-receptoragonister, og således at stimuleringen er selektiv på autoreceptorerne og ikke bevirker nogen væsentlig stimulering af de postsynaptiske dopaminrecep-20 torer.

I Chemical Abstracts 69:867763 (1968; referat af M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, 3, 1000-7) er der beskrevet forbindelser med den almene formel A

*5 RT—0

D

i R11 30 Blandt de nævnte forbindelser er der forbindelser hvor R1 er m-0CH3 og R11 er H, CH3, C2H5, CH2C6H5, CH2CH2C6H eller CH2CH2CgH4N02(p) og sådanne hvor R1 er m-OH og R1 er CH2CH2CgH^ eller CH2CH2CgH4NC>2(p). Disse forbindelser blev fremstillet med henblik på undersøgelse af farmako-35 logiske egenskaber. Ingen konkret anvendelse er oplyst, men som nærmere beskrevet senere i nærværende beskrivelse er der i forbindelse med testning af forbindelser

DK 155793B

2 fremstillet ved den foreliggende opfindelse også testet forbindelser med formel A.

Schweizisk patentskrift nr. 526.536 beskriver forbindelser med formel B

5 ΗΟχ=\ /~N

I0\JN*11

R

T II

hvor R er H eller OH og R er H. Forbindelserne angi-10 ves at have nyttige farmakologiske egenskaber, navnlig som bronkolytiske midler, men intet er oplyst om deres virkning på CNS.

Tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.621.536 beskriver N-substituerede fenylpiperidinderivater med for-1 5 mel C

R1

rS

χΙ° C

T i 20 ΧΙ0'Χχ^ hvor X1 er hydrogen eller en acylgruppe og R1 er en alkyl-, alkenyl- eller fenylalkylgruppe. Forbindelserne angives at have dopaminerge egenskaber og foreslås til 25 behandling af Parkinsons syge. I omstående afsnit 7) af de farmakologiske bedømmelser af de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser er der vist sammenligning mellem den kendte forbindelse med formel C, hvor R1 er propyl og X1 er hydrogen på den ene side, og 30 den tilsvarende 3-monohydroxyforbindelse med formel I.

Det viste sig at den kendte forbindelse har kraftig central postsynaptisk dopaminreceptor-stimulerende virkning, mens forbindelsen med formel I virkede selektivt på dopamin-autoreceptorerne. En sådan selektiv virkning 35 er i modsætning til hvad man ville vente på baggrund af det i DE 2621536 oplyste og således overraskende.

Fra US patentskrift nr. 2975193 kendes der. pyrro-

DK 155793B

3

lidinforbindelser med den almene formel D

D

y

5 Z

hvor X er H, Cl eller C^_^alkoxy i stilling 3 eller 5 på fenylkernen, Y er Cl, Br eller C^_^alkyl, alkoxy, alke-nyloxy eller alkylmerkapto og Z er alkyl eller hy- droxyalkyl. Forbindelserne oplyses at have depressiv 10 virkning på CNS og foreslås anvendt til behandling af hypertension, kvalme og lignende tilstande. Af disse oplysninger kan intet sluttes om den ovenfor kort omtalte virkning af forbindelserne med formel I.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem-15 stillede forbindelser er altså aktive som præsynaptiske dopaminreceptor-agonister ved indgift til pattedyr og mennesker. Forbindelserne er således nyttige til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet, navnlig psykotiske forstyrrelser hos mennesket. Blandt de ved 20 fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er der desuden forbindelser med positiv inotrop hjertevirkning, i hovedsagen uden kronotop virkning. Sådanne forbindelser er nyttige til behandling af hjerteinsufficiens .

25 En alkylgruppe R, r\ R^, R^ eller R^ i formel I

kan være ligekædet eller forgrenet.

Der kan bruges både organiske og uorganiske syrer til dannelse af ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de ved fremgangsmåden ifølge opfindel-30 sen fremstillede forbindelser. Som eksempler på sådanne syrer skal nævnes svovlsyre, salpetersyre, fosforsyre, saltsyre, citronsyre, eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, pamsyre, ætandisulfonsyre, sulfamsyre, ravsyre, cyklo-hexylsulfamsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzoesyre.

35 Disse salte fremstilles let ved metoder der er kendt i teknikken.

Foretrukne forbindelser er dem hvor Y er OH eller

DK 155793B

4 1 4 R COO eller R O. Yderligere foretrukket er forbindelser hvor R er en alkylgruppe med 3-5 kulstofatomer.

Forbindelserne med formel I indeholder et asymmetrisk kulstofatom i den heterocykliske ringdel. For-5 bindeisernes terapeutiske egenskaber kan i større eller mindste grad tilskrives den ene eller begge af de to forekomne enantiomere. Således ligger fremstilling af de rene enantiomere såvel som blandinger deraf inden for opfindelsens rammer.

10 Visse forbindelser med formel I metaboliseres til andre forbindelser med formel I før de udøver deres ef- 1 2 3 fekt. Forbindelser med formel I hvor Y er R COO, R R NCOO eller R^O antages således at udøve deres hovedaktivitet efter metabolisme til forbindelser hvor Y er OH.

15

Fremstillingsmetoder Når man ved fremgangsmådevariant a) ifølge opfindelsen spalter en æter eller ester med den almene formel 2q II/ kan spaltningen, når Ra er en kulbrinterest, udføres ved at man behandler forbindelse med formel II med et surt nukleofilt reagens såsom vandigt HBr eller HI, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl^, pyridin-HCl eller (CH3)3 Sil, eller med et basisk nukleofilt reagens såsom CH3CgH4-S~ 25 eller C2H^-S~, mens den, når Ra er en acylrest, kan udføres ved hydrolyse i en vandig syre eller base ved reduktion, fortrinsvis med LiAlH^.

Når man ifølge opfindelsen følger fremgangsmådevariant b) og Z betegner S03H eller Cl, kan denne reak-30 tion udføres ved behandling med stærk alkali under opvarmning, hensigtsmæssigt med en alkalismelte såsom KOH hvis Z er S03H, og med et stærkt vandigt alkali såsom NaOH eller KOH hvis Z er Cl. Når Z er N^ kan reaktionen udføres ved behandling med vandig salpetersyrling til __ dannelse af en diazoniumforbindelse som mellemprodukt, der derefter underkastes hydrolyse i vand.

En forbindelse med den almene formel la (hvor Y =

DK 155793B

5 OH og Rx ψ hydroxyalkyl) kan ifølge opfindelsen behandles i henhold til fremgangsmådevariant c), hvorved der 1 2 3 4 .

som halogenider R COX, R R NCOX eller R X fortrinsvis bruges klorider eller bromider.

i i

5 Hvis der.ønskes omdannelse af Y = OH til R C00 og R

er R^COO , kan man også først omdanne en forbindelse med formel I, hvor Y er OH, til en forbindelse med formel I hvor Y er HQ-^~*^_C00- som derpå behandles med et passende 10 karboxylsyrehalogenid R^COX eller -anhydrid (R^CO^O i nærværelse af en base eller en syre.

Når i henhold til reaktion d) ifølge opfindelsen en

forbindelse med den almene formel Y

15 -<k>n omdannes til en forbindelse med den almene formel I ved alkyle- 20 ring af nitrogenatomet med et alkyleringsmiddel, kan man fx behandle udgangsforbindelsen med et alkyl-, hydroxyalkyl-, dimetylaminoalkyl-, metyltioalkyl-, alkenyl-eller benzylhalogenid eller -tosylat RX^, hvor X"*" betegner Cl, Br, I eller OSO2——CH^ i et organisk opløsningsmid-^ såsom acetonitril eller acetone og i nærværelse af en base såsom K2CO2 eller NaOH, eller udgangsforbindelsen kan behandles med et karboxylsyre- NaBH.-kompleks R^COOH-NaBH., hvor R° er defineret ved den relation at R -C^- er lig R. Til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor R 30 er CH^, der ikke kan vindes ved sidstnævnte reaktion, kan alkyleringsreaktionen udføres ved behandling med en formalde- hyd-Na(CN)BH3-blanding. Til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R er hydroxyalkyl, dimetylaminoalkyl eller metyltioalkyl, kan syntesen også udføres ved alkylering med 35 en passende dihalogenalkan som giver et monohalogenalkylden- vat af forbindelsen I efterfulgt af sur eller alkalisk hydroma lyse og omsætning med dimetylamin eller CH^S . Specielt kan

DK 155793B

6 alkyleringen til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R er 2-hydroxyalkyl, også udføres ved omsætning med en 1,2-epoxyalkan.

Når endelig ifølge opfindelsen en amid- eller imid-5 holdig forbindelse med formel IV omsættes i henhold til fremgangsmådevariant e), kan forbindelsen IV behandles med et reduktionsmiddel, fortrinsvis et hydrid-reduktionsmiddel såsom LiAlH^ eller BH^ i et æterisk opløsningsmiddel eller et metal-reduktionsmiddel såsom Na i et alkoholisk 10 opløsningsmiddel såsom n-butanol.

Fremstilling af udgangsmaterialer

Udgangsmaterialer for de ovenfor beskrevne fremstil-lingsmetoder kan vindes ved flere metoder der er kendt i teknikken eller beskrives nedenfor.

Udgangsmaterialet for metode a) med den foran viste formel II kan fremstilles ved en af de følgende metoder: AD a 20 Rap R ? il 1 _(CHp) 25 (CH9) - C=0 Δ n

u TI

ix x

RaO

30 _(t:H0)

2 n II

35 7

DK 155793B

En forbindelse med form IX, hvor Ra er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, reduceres fx med LiAlH^. I den dannede forbindelse X kan en gruppe R derefter indføres i analogi med den foran beskrevne metode d) eller ved modificering af 5 det første trin i analogi med metode e) foran.

A2) CH 0 H° Λ — Λ - ^ Ra° Xj XI XI1

RaX, base t v 15 -? N “ *

U

I en forbindelse med formel XI, der kan vindes ved den nedenfor anførte metode E2), fraspaltes metoxygruppen med HBr, g 20 hvorefter en beskyttelsesgruppe R , der er en alkylgruppe med 1-5 kulstof atomer eller en acylgruppe med 2-6 kulstofataner, udskiftes med hydroxygruppen ved omsætning med et halogenid RaX i nærværelse af en base. Den således dannede forbindelse hydrogeneres derefter til dannelse af en forbindelse med formel 25 ii hvor n er 2 og Ra har den netop angivne betydning med forudgående (metode H) eller efterfølgende (metode Al) indførelse af en gruppe R.

Udgangsmaterialet for metode b) kan fremstilles ved én af følgende metoder.

30

Bl) n Cl I-(in2)n I-<CH2)n

XIII

35

DK 155793B

éL n 5

-III

I en forbindelse med formel XIII kan en gruppe R indføres som beskrevet foran, hvorefter forbindelsen behandles med 10 Cl2 eller H2S04 til dannelse af en isomerblanding XIV, fra hvilken forbindelsen III, hvor Z er Cl eller SO^H, vindes ved kromatografisk adskillelse.

B2> COOCHj COOCHj '5 r^Si -» I L H . C0Rf

Vv\ -> /0 u 20 COOH N-C=0 . I _ rnRf --y ^ yv ^.C0Rf *

25 XVI XVII

NHCOOCH2CgH5 ¥H2 A Λ

LJ XVIII

35

--> III

DK 155793 B

9

Forbindelsen ..med formel XV hydrogeneres under sure betingelser i nærværelse af PtO~ til dannelse af et fenylpiperidin ^ . f som N-acyleres med et passende karboxylsyreklorid R C0C1, f hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en ætoxy-5 gruppe, i nærværelse af en base såsom triætylamin, hvorved der dannes et amid som underkastes mild sur eller basisk hydrolyse af esterfunktionen til dannelse af en forbindelse XVI. Forbindelsen XVI behandles med ClCOOC2H^ og triætylamin og derefter med natriumazid, hvorved der vindes et karboxyl-10 syreazid som ved opvarmning giver isocyanat XVII. Isocyanatet behandles med overskud af kogende benzylalkohol, hvilket giver karbamat som derefter hydrogeneres i nærværelse af Pd/C til en forbindelse XVIII. En forbindelse med formel III, hvor Z er NH2 og n er 2, dannes derefter ved at man underkaster 15 amidgruppen i forbindelsen XVIII spaltning med en vandig syre eller base når der ønskes en N-usubstitueret forbindelse, til reduktion med fx LiAlH^ når der ønskes en forbindelse hvor R er en alkylgruppe med 2-5 kulstofatomer. Når det ønskes at R skal være CH^, kan en forbindelse XVIII, hvor R^ er en 20 ætoxygruppe, behandles med LiAlH^.

Udgangsmaterialerne for metode e) kan fremstilles ved en af følgende metoder.

E1) A, Pn II -» I -* iv NCOR° -(^H2}n I-<!h2) X XIX Z n 30

En forbindelse med formel XIX kan dannes ved N-acylering af en tilsvarende forbindelse med formel X, der kan fremstilles i henhold til reaktion Al , med et syreklorid RcCOCl i nærvæ- 35 relse af en base. Æterfunktionen i forbindelsen XIX spaltes herefter med BBr.. til dannelse af en forbindelse med formel 12*^ d IV hvor M og M begge er -CH2~ og R er H. Eventuelt kan

DK 155793 B

10 hydroxygruppen derefter acyleres med et acylklorid til dannelse cl 1 af en forbindelse med formel IV hvor Ra er R'XO, eller alkyleres med et allyl- eller benzylhalogenid til dannelse af en formel IV hvor R er allyl eller benzyl.

5

E2) RaO RaQ

—> όυ»

XX XXI I

(CH9) COOC,HK 2 n 2 5 g

En forbindelse med formel XX, hvor R er alkyl med 1-5 kul-^ stof atomer, omsættes med KCI^^CCXX^Hg, eller hvis det øn skes at n skal være 2, med CH^CH-COOC^jH^, i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse med formel XXI. Når det ønskes at n skal være 1, kan forbindelsen XXI fremstilles ad følgende vej: 20 RO a

I RaO

C00CoHc LJL / r^j, — \ CHO +CH2 --* I / COOC2H5 25 \ / \oOC9H5 CH_C v ' COOC2H5

__J. XXI

Den ved reaktion af alkoxybenzaldehydet med de diætylmalonat 30 vundne forbindelse omsættes med KCN i ætanol til dannelse af en forbindelse XXI hvor n=l.

Forbindelsen XXI, opnået ad en af de nævnte veje, omdannes derefter til en forbindelse med formel IV ad følgende vej.

35

DK 155793B

11

Ra0 λ ’ ^V> * _X IX (CHJ-C = 0 XXI * 2n

Ra0 HO

10 A JL

—»ti ril —* i I ? ir XXIII (CH-) -C=0 > 4 1 15 2yn (CH,) -C=0 i n

-f IV

2g Forbindelsen XXI behandles med hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom Raney-nikkel til dannelse af en forbindelse IX hvori der indføres en substituent ved nitrogenatomet, om nødvendigt i slutforbindelsen, ved hjælp af et halogenid RX. Æterfunktionen spaltes derefter med BBr- og der vindes en forbindelse IV hvor Ra er H og M1 er -CH«- og er >C=0 2* D £ og hvor hvis det behøves i forbindelse IV, hydroxygruppen acyleres med et acylklorid RXC0C1 i nærværelse af en base, eller alkyleres med et allyl- eller benzylhalogenid til dannel-se af en forbindelse med formel IV hvor Ra er allyl eller 30 benzyl.

E3a)

35 kiA^COOC2H5 *<A\1^'C00C2H5 -*IV

XXiV xxv (ch9) cn 2 Π

DK 155793 B

12

En forbindelse med formel XXIV omsættes med I(CH-) CN, eller

M IT

hvis det ønskes at n skal være 2, med CH2=CH-CN, i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse XXV. Den følgende reaktionsvej til fremstilling af en forbindelse med IV, hvor 1 2 5 M betegner >C=0 og M er -CH2~, er fuldstændig analog med den foran beskrevne reaktionsvej XXI til IV.

E3b) 10 I O« fcjl “ x [I s VVC'/ _, vi I Ti' ,5 1-<CH2>n 1-(CH2>n . 1 2 En forbindelse med formel IV, hvor M er >C=0, M er -CH0- , 3d 2 M er R, R er H og n er 1 eller 2, kan fremstilles ved oxydatio 20 af en forbindelse med formel VI, fx med Br~.

E4)

Ra0 RO

0

xxi—v i —* I II

25 C00H cxQ

XXVI (CH2} nC00H (CH2} iT"Cvv

V

o

30 RaO

- όχ X ”

35 (CH2>n-L

XXVII

13

DK 155793B

En forbindelse med formel XXI opvarmes med en vandig syre til dannelse af en dikarboxylsyre XXVI som derefter omsættes med eddikesyreanhydrid. Opvarmning af den resulterende cykliske anhydrid med en amin R-NH2 giver et imid XXVII i hvilket æter- 5 funktionen spaltes med BBr_, hvilket fører til en forbindelse IV hvor Ra er H og ΜΠ og begge er > C=0, hvorpå hydroxy- gruppen om nødvendigt acyleres til dannelse af en forbindelse IV hvor R^ er R^CO, eller alkyleres med et allyl- eller benzyl- £ halogenid til dannelse af en forbindelse IV hvor R er allyl 10 eller benzyl.

Farmaceutiske præparater 15 -I klinisk praksis vil forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen normalt blive indgivet oralt, rektalt, eller ved injektion, i form af farmaceutiske præparater indeholdende den virksomme bestanddel enten som fri base eller som farmaceutisk acceptabelt ugiftigt, syreadditionssalt, fx hydrokloridet, c* w laktatet, acetatet, sulfamatet og 'deslige sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.

Hvor i nærværende beskrivelse de omhandlede forbindelser er omtalt, det være sig generisk eller specifikt, sig- 25 30 35

DK 155793 B

14 ter sådan omtale til at omfatte både den frie aminbase og syreadditionssaltene af den frie base, med mindre den sammenhæng, hvori sådanne udtryk bruges, fx i de specielle eksempler, ikke ville stemme med denne brede forståelse af ordene.

5 Bæreren kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel. I disse farmaceutiske præparater vil det virksomme stof sædvanligvis udgøre imellem 0,1 og 99 vægt% af præparatet, navnlig mellem 0,5 og 20 vægt%'til injektionspræparater og mellem θ,2 og 50 vægt% for præparater egnet 10 til oral indgift.

'Farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen i fast form som dosisenheder til oral indgift indeholder fortrinsvis mellem 2 og 50 vægt% af det virksomme stof, og i sådanne præparater kan den valgte forbindelse 15 være blandet med et fast, finkornet bærestof såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse såsom kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatine og smøremiddel såsom magniumstearat, kalcium-stearat, polyætylenglykolvokser og lignende stoffer, hvorefter 20 det hele presses til dannelse af tabletter. Hvis der ønskes overtrukne tabletter kan de på den ovenfor beskrevne måde fremstillede kerner overtrækkes med en koncentreret sukkeropløsning der fx kan indeholde gummi arabikum, gelatine, talkum eller titandioxyd. Tabletterne kan også være overtrukket 25 med en lak opløst i et flygtigt organisk opløsningsmiddel eller blandinger af sådanne. Der kan sættes farvestoffer til disse overtræk for let at kunne skelne mellem tabletter indeholdende forskellige virksomme stoffer eller forskellige' mængder af det virksomme stof.

30 Til fremstilling af bløde gelatinekapsler (perleforme de lukkede kapsler) bestående af gelatine og fx glycerol eller lignende lukkede kapsler kan det virksomme stof blandes med en vegetabilsk olie. Hårde gelatinekapsler kan indeholde granulater af det virksomme stof i kombination med faste, 35 finkornede bærestoffer laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser såsom kartoffelstivelse majsstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatine.

DK 155793B

15

Flydende præparater til oral indgift kan være i form af saft eller suspensioner, fx opløsninger indeholdende fra ca. 0,2% til ca. 20 vægt% af det her beskrevne virksomme stof, mens resten er sukker og en blanding af ætanol, vand, glycerol 5 og propylenglykol. Eventuelt kan sådanne flydende præparater indeholde farvemidler, aromastoffer, sakkarin og karboxymetyl-cellulose som fortykkelsesmiddel.

Opløsninger til parenteral anvendelse ved injektion kan fremstilles i en vandig opløsning af et vandopløst farma-10 ceutisk acceptabelt salt af det virksomme stof, fortrinsvis i en koncentration fra ca. 0,5 til ca. 10 vægt%. Disse opløsninger kan også indeholde stabiliseringsmidler og/eller pufringsmidler og kan hensigtsmæssigt foreligge i forskellige dosisenhedsampuller.

15 Ved terapeutisk behandling er de passende daglige do ser af forbindelserne ifølge opfindelsen 200-10000 mg til oral indgift, fortrinsvis 1000-6000 mg, og 1-1000 mg til parenteral indgift, fortrinsvis 50-500 mg.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning 20 af fremgangsmåden ifølge opfindelsen (eksemplerne E1-E10) samt fremstilling af udgangsmaterialer (11-19).

Eksempel II

25 N-Butyl-3-(3-metoxyfenyl)-pip'eridin-hydroklorid (metode Al og e) 2,0 g (0,019 mol) butyrylklorid i 5 ml tørt toluen sattes langsomt til en opløsning af 2,45 g (0,013 mol) 3-metoxyfenylpiperidin og 1,92 g (0,013 mol) triætylamin i 30 tørt toluen ved 5°C. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter hvorefter det dannede triætylammoniumklorid frafiltreredes og opløsningsmidlet afdampedes. Det rå N-buty-ryl-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin (2,82 g) opløst i 30 ml tør tetrahydrofuran sattes til en suspension af 2,0 g LiAlH^ 25 i 30 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen. Efter tilbage-

DK 155793B

16 svaling i 3 timer hydrolyseredes blandingen, bundfaldet fra-filtreredes og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen opløst i petroleumsæter førtes gennem en kolonne af aluminiumoxyd (remanensen kunne også destilleres i vakuum). Produktet ud-5 fældedes som hydrokloridet og omkrystalliseredes fra ætanol/ æter, hvorved der vandtes 3,6 g (88%) rent produkt med smp. 130-131°C.

Eksempel 12 10 N-Propy1-3-(3-metoxyfeny1)-pyrrolidin (Metode Al og e) 8,86 g (0,050 mol) 3-(3-metoxyfeny1)-pyrrolidin og 5,57 g (0,055 mol) triætylamin opløstes i 500 ml tør æter. Opløsningen afkøledes til 0°C og der tilsattes dråbevis under Uj omrøring 5,09 g (0,055 mol) propionylklorid. Reaktionsblandingen fik derefter lov til at nå stuetemperatur hvorefter den tilbagesvaledes i 30 minutter. Triætylamin-hydrokloridet frafiltreredes og filtratet inddampedes og efterlod 11,7 g (100%) råt N-propionyl-3-(3-metoxyfenyl)-pyrrolidin, der 2q brugtes i næste reaktionstrin uden yderligere rensning. Det rå amid (11,7 g, 0,050 mol) reduceredes med 2,85 g (0,075 mol) LiAlH^ i 200 ml tilbagesvalingskogende æter i 24 timer. Oparbejdning af reaktionsblandingen gav 10 g produkt som ved destillation i vakuum gav 9,1 g (83 %) N-propy1-3-(3-25 metoxyfenyl)-pyrrolidin med kogepunkt 85-86°C/l mm Hg. MS: m/e 219 (M+, 12%), 190 (M - C^, 100%).

Eksempel 13 N-Pentyl-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin (Metode Al og d) 30

Til en opløsning af 3,92 g (0,02 mol) 3-(3-metoxyfenyl)- piperidin i 100 ml CH3CN sattes der 5 g fast K2C03 og derefter tilbagesvaledes blandingen. I løbet af 30 minutter tilsattes der dråbevis en opløsning af 4,5 g (0,021 mol) pentyljodid

i 10 ml CH,CN og derefter tilbagesvaledes blandingen i yderli-35 J

gere 30 minutter. Det faste stof frafiltreredes fra den afkølede blanding og opløsningsmidlet afdampedes hvorved der fremkom en olie som kromatograferedes på en silikagelkolonne med

DK 155793B

17 metanol som elueringsmiddel. Udbytte 1,3 g (25%) rent N-pentyl-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin (NMR) som en olie.

Eksempel 14 5 N-Propyl-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (Metode Al og d) 6,08 g (0,16 mol) NaBH^ sattes portionsvis under omrøring til en opløsning af 38 g (0,51 mol) propionsyre i •jQ 150 ml tørt benzen. Temperaturen holdtes under 15°C i 2 timer hvorefter der tilsattes 6,1 g (0,032 mol) 3-(3-metoxyfenyl)-piperidin opløst i 100 ml benzen, og blandingen tilbagesva-ledes i 3 timer. Reaktionsblandingen fik lov til at nå stuetemperatur og ekstraheredes derpå med 200 ml 2,5 M NaOH.

15 Den vandige fase ekstraheredes med benzen, alle benzenfaserne blandedes og tørredes over Na2SO^ og opløsningsmidlet afdam-pedes hvilket gav 6,6 g olieagtig remanens. Produktet udfældedes som hydroklorid og orikrystålliseredes fra metanol/iso-propylætet hvilket resulterede i 6,2 g (72%) rent proudkt 20 med smp. 191°C.

Eksempel 16 N-Propyl-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin-hydrobromid (metode A2 og h) 25 3,0 g (0,016 mol) 3-(3-pyndinyl)-metoxybenzen og 2,0 g propylbromid opløstes i 50 ml tør acetone og fik lov at reagere ved 110°C i en højtryks-stålbeholder. Efter 20 timer blev reaktionen afbrudt og opløsningsmidlet afdampedes.

Det tilbageværende kvaternære N-propyl-3-(3-metoxyfenyl)-30 pyridiniumbromid hydrogeneredes (Pt02) i metanol ved stuetemperatur og 750 mm Hg. Hydrogenoptagelsen ophørte efter 24 timer. Katalysatoren frafiltreredes og opløsningsmidlet afdampedes. Hydrobromidet omkrystalliseredes fra ætanol/ æter og gav 2,63 g (70%) af det rene produkt med smp. 155-35 156°C.

Eksempel 17

DK 155793 B

18 3-(3-Pyridinyl)-metoxybenzen (Metode A2)

Dette stof fremstilledes ved en med diklorbis-(trifenyl-5 fosfin)-nikkel(II) katalyseret reaktion mellem 3-metoxyfenyl- magniumbromid (ud fra 50 g 3-bromanisol og 5,9 g Mg i THF) og 31,8 g 3-brompyridin. Udbytte 23,1 g (62%) kogepunkt 102°C/ 0,15 mm Hg, hydrokloridets smp. 187,5-189°C.

10 Eksempel 18 3-(3-Metoxyfeny1)-piperidin-hydroklorid (Metode A2 og h)

Til en opløsning af 22,0 g (0,099 mol) 3-(3-pyridinyl)-metoxybenzen i 250 ml metanol sattes der 2 g PtC^ og 30 ml 15 koncentreret HCl og blandingen hydrogeneredes ved 0,34 MPa i et Parr-apparat. Efter fuldstændig hydrogenering frafil-treredes katalysatoren. Det meste af opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen gjordes alkalisk med 1M NaOH og eks-traheredes med æter. Æterfasen tørredes over Na2SO^ og opløs-2q ningsmidlet afdampedes og gav 18 g af aminproduktet. Hydroklo-ridet fremstilledes derefter og omkrystalliseredes fra ætanol/ æter, hvorved der fremkom 20,9 g (93%) med smp. 137-138,5°C.

Eksempel 19 25 N-n-Propyl-3-(3-aminofenyl)-piperidin-hydroklorid (Metode B2) 3-(3-Metylfeny1)-pyridin 3-(3-Metylfenyl)-pyridin fremstilledes ud fra 81,5 g (0,52 mol) 3-brompyridin og 120 g (0,70 mol) 3-bromtoluen som 30 beskrevet for fremstillingen af 3-(3-metoxyfenyl)-pyridin i eksempel 17. Kogepunkt 87°C/0,05 mm Hg. Udbytte 61,7 g (69%) .

Metyl-3-(3-pyridyl)-benzoat 35

En blanding af 30 g (0,177 mol) 3-(3-metylfeny1)-pyridin, 67,5 g (0,427 mol) kaliumpermanganat og 825 ml vand tilbagesva- ledes natten over under omrøring. Den varme blanding filtre-

DK 155793B

19 redes, syrnedes med koncentreret HC1 og inddampedes i vakuum. Efter tørring i luft opløstes det faste stof i 2500 ml HCl-mættet metanol og den resulterende opløsning tilbagesvaledes i 24 timer. Metanolen afdampedes og remanensen gjordes alkalisk 5 med mættet natriumkarbonatopløsning. Ekstraktion med æter efterfulgt af tørring over I^CO^ og afdampning af æteren gav en olie som destilleredes i vakuum. Den fraktion der destilleredes fra 90°C til 135°C og 0,2 mm filtreredes derefter gennem en SiC^-kolonne med æter som elueringsmiddel.

10 Afdampning af æteren gav 21 g (55%) af det rene produkt som et fast stof.

Hydrokloridet fremstilledes ved opløsning af aminoeste-ren i æter efterfulgt af tilsætning af HCl-mættet æter. Saltet omkrystalliseredes fra metanol/æter og havde smp. 208-209°C.

15 3-(l-Propionylpiperidin-3-yl)-benzoesyre 5,54 g (0,022 mol) af HCl-saltet af metyl-3-(3-pyridyl-benzoat i metanol hydrogeneredes ved atmosfæretryk og stuetem-2Q peratur med PtC>2 som katalysator. Efter filtrering og inddamp-ning fordeltes remanensen mellem en mættet kaliumkarbonatopløs-ning og æter. Æterlaget tørredes over K^CO^, afkøledes og behandledes med 2,23 g (0,022 mol) triætylamin og 2,5 g (0,033 mol) propionylklorid. Omrøring ved stuetemperatur i 1 time 25 efterfulgt af filtrering og inddampning gav en olie som elue-redes 2 gange gennem en A^O^-kolonne med æter. Afdampning af æteren gav 4,8 g rent metyl-3-(l-propionylpiperidin-3-yl)-benzoat som en olie der ikke kunne krystalliseres.

En blanding af 4,8 g (0,017 mol) metyl-3-(1-propionyl-3Q piperidin-3-yl)-benzoat, 5 g natriumhydroxydperler, 80 ml metanol og 20 ml vand omrørtes indtil TLC viste at der ikke var noget udgangsmateriale tilbage (4 timer). Metanolen af-dampedes og det alkaliske vandlag vaskedes med æter, syrnedes med saltsyre og ekstraheredes med kloroform. Inddampning gav 35 4,0 g produkt (udbytte 69% ud fra metyl-3-(3-pyridyl)-benzoat) som en olie der krystalliserede efter nogle ugers henståen.

Smp. 125-126°C.

DK 155793B

20 N-Propyl-3-(3-aminofenyl)-piperidin-hydroklorid

Til en til -10°C afkølet opløsning af 9,75 g (0,036 mol) 3-(l-propionylpiperidin-3-yl)-benzoesyre og 3,56 g (0,033 mol) 5 triætylamin i 115 ml acetone sattes der langsomt 4,34 g (0,040 mol) ætylklorformiat. Efter omrøring ved 10°C i 1 1/2 time tilsattes der dråbevis en opløsning af 3 g (0,046 mol) natrium-azid i 10 ml vand og blandingen omrørtes ved -10°C i yderligere en time. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand og ekstraheredes 10 med toluen. Toluenekstrakten tørredes over MgSO^ og opvarmedes indtil en lille prøve ved IR viste at reaktionen (omdannelsen af azylacid til isocyanatet) var fuldført. Afdampning af toluenet gav isocyanatet som en olie.

Isocyanatet kogtes med 20 ml benzylalkohol indtil reak-15 tionen var fuldført (IR; 24 timer). Afdampning af uomsat benzylalkohol gav 1,5 g af en olie som opløstes i metanol og hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfæretryk med 10%

Pd/C som katalysator. Filtreringen og inddampningen gav en olie som omsattes yderligere med 1,0 g (0,026 mol) LiAlH^ 20 i tetrahydrofuran. Der tilbagesvaledes i 3 timer efterfulgt af hydrolyse af reaktionsblandingen, ved filtrering og afdampning af opløsningsmidlet gav det rå N-n-propyl-3-(3-aminofenyl)-piperidin, der omdannedes til dihydrokloridet ved opløsning af basen i metanol og mætning af opløsningen med HC1. Afdamp-25 ning af metanolen gav saltet som en olie. Udbytte 0,40 g (4%, regnet ud fra 3-(l-propionylpiperidin-3-yl)-benzoesyre). En prøve af olien genomdannedes til basen og opløstes i CDCl^ med henblik på NMR (se tabel).

30

Eksempel El N-n-propyl-3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin-hydrobromid (Metode a) 7,0 g (0,026 mol) N-propyl-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin-^ . hydroklorid suspenderedes i 200 ml 48% HBr. Blandingen tilbage svaledes under nitrogen i 3 timer. Brombrintesyren afdampedes og remanensen omkrystalliseredes fra ætanol/æter og gav 6,7 g (86%) af det rene produkt med smp. 146-147,5°C.

Eksempel E2 21

DK 155793B

N-Pentyl-3-(3-hydroxyfeny1)-piperidin-hydroklorid (Metode a)

1,3 g (0,005 mol) N-pentyl-3-(3-metoxyfenyl)-piperidin i 20 ml CH2C12 afkøledes med tøris og der tilsattes dråbevis 5 1,6 g (0,006 mol) BBr3. Blandingen holdtes derefter på -78°C

i 1 time og temperaturen fik lov at stige til stuetemperatur i løbet af natten. Opløsningen gjordes alkalisk med vandigt Na^O^z ekstraheredes med CH2C12 og den organiske fase tørredes med Na2SO^. Afdampning af opløsningsmidelet gav en olieagtig 10 remanens som behandledes med 5 ml HCl-mættet ætanol. Efter afdampning af opløsningsmidlet, rensning ved ekstraktioner og omkrystallisation (ætanol/æter) vandtes 0,40 g (29%) af det ønskede produkt med smp. 70-80°C.

15 Eksempel E3 N-n-Propyl-3-(3-acetoxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (Metode c) 0,8 g (0,0037 mol) N-n-propyl-3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin opløstes i 20 ml eddikesyreanhydrid. Der tilsattes 1 ml 2Q triætylamin og opløsningen tilbagesvaledes i 1,5 timer, der tilsattes 150 ml ætanol og flygtige stoffer afdampedes og gav en olie. Denne resterende olie fordeltes mellem æter og vand. Adskillelse af de to faser og afdampning af æteren gav 700 mg olieagtig remanens. Den opløstes i 100 ml tør æter 25 og der tilsattes HCl-mættet æter hvilket førte til den ønskede forbindelse som et krystallinsk bundfald der frafiltreredes og afkrystalliseredes fra metanol/isopropylæter. Udbytte 0,60 g (55%), smp. 173-175?C.

2g Eksempel E4 N-n-Propyl-3-(3-benzoyloxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (Metode c) 0,5 g (0,0023 mol) N-n-propyl-3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin opløstes i 50 ml CH2C12. Der tilsattes 1 ml triætylamin og 0,5 ml (0,004 mol) benzoylklorid og blandingen omrørtes 35 ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen fordeltes mellem æter og vand. Æterfasen tørredes over Na2S0^ og opløsningsmidlet afdampedes og gav en olieagtig

DK 155793B

22 remanens som elueredes gennem en kort silikagel-kolonne med metanol som elueringsmiddel. Afdampning af opløsningsmidlet gav 300 ml olieagtig remanens. Olien opløstes i æter og der tilførtes ECl-mættet æter. Filtrering og tørring gav den øn-5 skede forbindelse i krystallinsk form. Udbytte 13%, smp. 170°C.

Eksempel E5 2-[3-(3-Hydroxyfenyl)-piperidino ]-ætanol-hydroklorid (Metode d) 0,36 ml (7,0 mmol) ætylenoxyd sattes til en omrørt opløsning af 1,0 g (5,6 mmol) 3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin i 150 ml metanol idet temperaturen holdtes på -30°C, hvorpå reaktionsblandingen fik lov til at nå stuetemperatur (reaktionen overvågedes ved TLC). Der tilsattes 0,05 ml (9,8 mmol) yderligere ætylenoxyd i portioner indtil reaktionen var fuld-1 5 ført (to uger). Der tilsattes overskud af æterisk hydrogenklorid og opløsningsmidlet afdampedes. Den olieagtige remanens førtes gennem en silikakolonne med 10% metanol i kloroform.

Efter inddampning afkrystalliseredes hydrokloridet fra ætanol/ æter og gav 0,6 g (41%) 2-[3-(3-hydroxyfeny1)-piperidino]- 20 q ætanol-hydroklond med smp. 116,5-120 C.

Eksempel E6 N-n-Propy1-3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (Metode b) 25 Til en opløsning af 0,74 g (0,0034 mol) N-n-propyl-3- (3-aminofenyl)-piperidin i 2 ml 6M H2SO^ sattes dråbevis 0,23 g (0,0034 mol) NaN02 opløst i 0,6 ml vand, idet tilsætningen skete ved 5°C og blandingen omrørtes ved 5°C i 1 time.

Den resulterende blanding sattes dråbevis til 3,5 ml tilbage-30 svalingskogende 10%s og tilbagesvalingen fortsattes i 5 minutter. Afkøling, alkalinisering med Na^O^, ekstraktion med æter, tørring og inddampning af den organiske fase gav det ønskede produkt som en fri base. Omdannelse til hydrokloridet efterfulgt af omkrystallisation gav 0,22 g (25%) N-n-propyl-35 3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin-hydroklorid med smp. 143,5-146°C.

. DK 155793 B

Eksempel E7 23 N-n-Propyl-3-(3-allyloxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (Metode e) En opløsning af 0,35 g (0,0013 mol) N-n-propionyl-3-(3-allyloxyfenyl)-piperidin i 25 ml tør æter dryppedes til en 5 suspension af·0,35 g LiAlH^ i tør æter under nitrogen og omrøring og blandingen tilbagesvaledes i 30 minutter. Der tilsattes 0,35 ml ml ^0, 0,35 ml 15%s NaOH og 1 ml I^O og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med æter. Opløsningen tørredes med Na2SO^. Inddampning til tørhed gav en olieagtig 10 remanens som opløstes i æter. Tilsætning af HCl-mættet æter resulterede i udfældning af hvide krystaller. Krystallerne centrifugeredes og behandledes med petroleumsæter, centrifugeredes og tørredes. Udbytte 0,185 g (49%).

1 5 Eksempel E8 N-n-Propyl-3-(3-benzyloxyfenyl)-piperidin-hydroklorid (Metode c) En blanding af 1,0 g (0,0033 mol) N-n-propyl-3-(3-hydroxy fenyl)-piperidin-hydrobromid, 1,0 g (0,009 mol) kalium-t-butoxyd 2Q og 1,0 g (0,009 mol) benzylklorid i 25 ml t-butanol tilbagesvaledes i 1 time. Der tilsattes vand og blandingen ekstraheredes med æter. Den organiske fase tørredes med Na2SO^ og inddampedes til tørhed hvorved der fremkom en lysegul olieagtig remanens. Remanensen kromatograferedes gennem en silikagelkolonne med metanol som elueringsmiddel. De relevante fraktioner opsamledes 25 og inddampedes til tørhed. Den olieagtige remanens opløstes i æter og der tilsattes HCl-mættet æter hvorved der fremkom hvide krystaller. Inddampning og behandling af remanensen med acetone gav 0,60 g (52%) af det ønskede produkt som hvide ^ krystaller med smp. 171°C.

Eksempel E9 N-n-Propyl-3-[3-(fenylkarbamoyloxy)-fenyl]-piperidin-hydroklorid (Metode c) 35 En blanding af 0,76 g (0,0025 mol) N-n-propyl-3-(3- hydroxyfenyl)-piperidin-hydrobromid, 5,45 g (0,046 mol) fenyl- 24

DK 155793B

omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen fordeltes mellem vand og æter. Æterfasen tørredes og inddampedes og gav en delvis krystallinsk remanens. Remanensen opløstes i metanol og kromatograferedes på en silikagelkolonne (200 g 5 Si02) me<^ metanol som elueringsmiddel. De fraktioner som ifølge GLC indeholdt det ønskede produkt i ren form opsamledes og opløsningsmidlet inddampedes. Remanensen opløstes i æter og behandledes med HCl-mættet æter hvorved der fremkom et krystallinsk bundfald. Filtrering og vask gav 0,18 g (20%) af 10 det ønskede hydroklorid med smp. 184-190°C.

Eksempel E10 N-n-Propyl-3-[3-(2,6-dimetylbenzoyloxy)-fenyl]-piperidin-hy- „_ droklorid (Metode c) 15 -

En blanding af 1,0 g (0,0033 mol) N-n-propyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-piperidin-hydrobromid, 2,15 g (0,0127 mol) 2,6-dimetyl-benzoylklorid og 7 ml destilleret tørt pyridin omrørtes ved stuetemperatur under ^-atmosfære i 24 timer. Der tilsattes vandigt NaHCO^ og blandingen ekstraheredes med æter. Den organiske fase tørredes og alle opløsningsmidlerne afdampedes hvorved der fremkom en olieagtig remanens. Remanensen elueredes gennem en aluminiumoxydkolonne med æter og derefter gennem en silikagelkolonnne med petroleumsæter/æter 1:1 som elueringsmiddel. Derpå udfældedes produktet ved tilsætning af 25 HCL-mættet æter. Filtrering og tørring gav 1,2 g (93%) af det rene ønskede hydroklorid med smp. 190-191°C.

Ved de i de foregående eksempler beskrevne metoder fremstil-^ ledes følgende forbindelser og omkrystalliseredes som syreadditionssalte fra ætanol/æter eller isoleredes som baserne.

35

DK 155793B

γ 25

Mellemprodukter

Ou^' — <^2>n

Metode Smp.^ Udbytte3^ ^ Eks. Salt/ ifølge eller an- nr. η Y R base eks. dre data % 18 2 OCH3 H HC1 A2, h 137-138,5X) 93 2 OCH, CH, HC1 A2, h 153-154x) 68 3 3 (Eks.16) 10 2 OCH, C-H,- HCl A2, h 149-150x) 46 5 (Eks.16) 12 1 OCH3 n_c3H7 base Al/ e Kp. 85-86/0.,1X^ 83 16 2 OCH3 n_c3H7 HBr A2, h 155-156X) 70 14 2 OCH3 n-C3H7 HC1 Alf d 191 72

Il 2 OCH, n-C.H„ HCl Al, e 130-131x) 88 15 «j 4s y 13 2 OCH, n-Cj-H.. base Al, d NMR 25 J <3 J. X i » 2 OCH-. -CH(CH, ) - base Al, d NMR Q) 43 (Eks. 13) 2 OCH, -CH C(CH,), base Al, e NMR e) 81 (Eks. Il) 20 2 OCH- -CH-CH=CIL base Al, d NMR f) 30 CE (Eks. I3> 2 OCH3 -C^O^N^ 3 2.HC1 Al, d 165-17,0 dec.x) 64 o) ? NCH3 1 OCH3 “CC2H5 - Al (Eks.12) IR 9) 100 0 25 II h) 2 OCE3 _CC2H5 “ A1 (Eks.Il) IR ;

O

II i) 2 OCH3 "cc3H7 “ A1 (Eks.Il) IR '

O

i· i) 2 OCH, -CC(CH,), - Al (Eks.12) NMR, IR J; 91 30 3 3 3 k)

2 NH2 n_C3H7 base 52 NMR

2 OCH3 -CH2CH2CH2OH (Al, d) q) 35

DK 155793B

26

Slutforbindelser y Λ

R

N ^ I_- (c)h- ) 5 2 n

Forb. Metode Smp.(°C) Udbytte3^ eks. Salt/ ifølge eller an- nr. η Y_R_base eks._dre data_%_ 1 2 OH CH3 HBr a(eks.El) 169-170x) 70 10 2 2 OH C„Hc HBr a(eks.El) 158-159x) 60 Δ D v 3 1 OH n_C3H7 HBr a(eks.El) 128-129X' 80 4/El 2 OH n-C3H7 HBr a 146-147,5x) 86 5 2 OH n-C4Hg HBr a(eks.El) 123-124x) 73 6/E2 2 OH n-C5Hn HC1 a 70-80 ,NMR1) 28 15 7 2 OH -CH(CH3)? HC1 a(eks.E2) 144-146 23 8 2 OH -CH2C(CH3)3 HC1 a(eks.E2) olie,NMR n) 14 9 2 OH -CH2CH=CH2 HC1 a(eks.E2) 148-150 4

O

« 10/E3 2 OCCH3 n-C3H? HC1 c 173-175 55

20 O

ί 11 2 OCC(CH3)3 n-C3H7 HC1 c(eks.E4) 155 33

O

12/E4 2 OC-(J) n_c3H7 HC1 c 170 13 13 2 OH -CH2CH2OH HC1 d 116,5-120 41 25 14 2 OH -CH2CH2N(CH3)2 2.HBr a(eks.El) 219.220 60 15/E6 2 OH n-C H7 HC1 b 143,5-146 25 16/E7 2 OCH2CH=CH2 n-C3H7 HC1 e NMR p; 49 17/E8 2 0CH9-Q n-C7H7 HC1 c 171 52 30 ^ J ‘ 35

DK 155793B

27

Slutforbindelser 5

Forb. Metode Smp.(°C) Udbyttea^ eks. Salt/ ifølge eller an- nr. η Y_R_base eks._dre data_%_

10 O

18/E9 2 OCNH-^ n-C^ HC1 c 184-190 20 19/E10 2 OC n-C3H7 HC1 c 190-191 93

O O

15 20 2 a!:^-OCC(CH3)3 n-C3H7 HC1 c(eks.ElO) 210-214 29

O

21 2 oåHQ -CH(CH3)2 HC1 c(eks.ElO) 198-200 70

O

20 22 2 OC -O n-C4H9 HC1 c(eks.ElO) 82-85 62 23 1 OH -CH(CH3)2 HBr a(eks.El) 146-148 24 2 OH -O^CH^OB^OH HBr a(eks.El) 245-250 25 25 2 OH -CH2CH2CH2SCH, 2 6 2 OH -CH(CH2CH3)2 30 35

DK 155793B

28

Fodnoter x) Underkastet elementæranalyse (C,H,N); alle analyserne var tilfredsstillende.

a) Beregnet på fenylpiperidin- eller pyridinylbenzen-udgangs- 5 materialet.

b) S(CDC13) 0,7-3,2 (20H,m), 3,75 (3H,s), 6,6-7,0 (3H,m), 7,0-7,4 (lH,m).

c) 6(CDC13) 0,7-3,2 (26H,m), 3,75 (3H,s), 6,6-6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m).

10 d) S(CDC13) 1,0 (6H,d), 1,0-3,1 (10H,m), 3,7 (3H,s), 6,55- 6.95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m).

e) 6(CDC13) 1,2 (9H,s), 1,2-3,1 (llH,m), 3,7 (3H, s), 6,6-6,9 (3H,m), 6,9-7,35 (lH,m).

f) S(CDC13) 1,3-33 (HH,m), 3,8 (3H,s), 4,9-5,4 (2H,m) , 5,55- 15 6,3 (lH,m), 6,6-7,0 (3H,m), 7,0-7,4 (lH,m).

g) vmax 1680 (C=0), 1260 (ArOCH3).

h) vmax 1640 (C=0), 1250 (ArOCH3>.

i) vmax 1638 (C=0), 1255 (ArOCH3).

j) v(CDCl_.) 1,3 (9H, s) 1,4-3,0 (9H,m) , 3,8 (3H,s), 6,65-6,95 0 -1 20 (3H,m), 7,1-7,45 (lH,m); vmax 1650 cm k) 6(CDC13) 0,9 (3H,t), 1,15-3,25 (13H,m), 3,5 (2H, br.s), 6,4-6,75 (3H,m), 6,95-7,3 (lH,m).

l) 5(CDC13) 0,7-3,5 (20H,m), 6,6-6,9 (3H,m), 6,9-7,35 (lH,m), 9,8 (IH,br.s.).

25 m) fi(CDCl3) 0,7-3,4 (26H,m), 6,55-6,9 (3H,m), 6,9-7,3 (lH,m), 9,55 (IH, br.s).

n) 6(CD300) 1,1 (9H,a), 1,7-3,6 (llH,m), 5,1 (IH, br.s), 6,6- 6.95 (3H,m), 6,95-7,35 (lH,m).

o) Ved anvendelse af dimetyl-2-klorætylamin-hydroklorid som 30 alkyleringsmiddel.

p) 5(CDC13) 0,92 (3H,t), 1,2-3,2 (16H,m), 4,45-4,65 (2H,m), 5,15-5,30 (lH,m), 5,30-5,60 (2H,m), 5,80-6,40 (lH,m), 6,55-6,90 (3H,m), 7,00.7,35 (lH,m).

q) Metoderne Al og d modificeret ved anvendelse af en -halogen- 35 alkyIkarboxyalkylester nemlig 3-bromætylpropionat som alkyle ringsmiddel og gennemførelse af reduktion af ester-mellemproduktet .

DK 155793B

29

Farmakologisk bedømmelse Lægemidler som virker på den centrale dopamin <DA) overførsel har man længe vidst er klinisk effektive med hensyn til forskellige sygdomme der opstår i centralnervesystemet, 5 fx parkinsonisme og schizofreni. I førstnævnte tilstand kan den nigro-neostriatale hypofunktion retableres ved øgning i den postsynaptiske DA-receptorstimulering. Sidstnævnte tilstand anses at bero på en patologisk stigning i den centrale dopamin-overførsel. Andre sygelige tilstande der me-10 nes at skyldes en sådan forøgelse af den centrale dopamin-overførsel er fx tardiv dyskinesi, Huntingtons Chorea, hypoprolaktinæmi, alkoholisme og stofmisbrug. En patologisk stigning i den centrale dopamin-overførsel kan normaliseres ved at man opnår en nedgang i den postsynaptiske 15 DA-receptorstimulering. Hidtil har denne nedgang i hovedsagen været opnået enten ved a) direkte blokade af de postsynaptiske DA-receptorer (hvilket anses for at være virkningsmåden for klassiske antipsykotiske midler som fx haloperidol og klorpromazin), eller b) inhibering af intra-20 neuronale præsynaptiske begivenheder som er væsentlige for opretholdelse af tilstrækkelig neurotransmission, fx granulær optagelse og oplagring (jvf. det neuroleptiske middel reser-pin, der vides at udtømme monoamin-lagrene via sine virkninger på granulære strukturer), transportmekanismer og transmitter-25 syntese.

I de senere år er der blevet akkumuleret en stor mængde farmakologiske, biokemiske og elektrofysiologiske bevisligheder som giver væsentlig støtte til antagelsen om eksistens af en specifik population af centrale autoregulerende DA-30 receptorer, såkaldte autoreceptorer, der er lokaliseret på den dopaminerge neuron selv (dvs. lokaliseret præsynaptisk). Disse receptorer er en del af den homeostatiske mekanisme som modulerer nerveimpulsflowet og transmittersyntesen og dermed den mængde DA der frigives fra nerveenderne.

35 Den velkendte direkte DA-receptoragonist apomorfin er i stand til at aktivisere DA-autoreceptorerne så vel som de postsynaptiske DA-receptorer. I små doser synes imidlertid

DK 155793B

30 virkninger med autoreceptor-stimulering at dominere, medens den (autoreceptor-medierede) svækkelse af DA-transmission ved højere doser bliver sat i skyggen af forøgelsen i den postsynaptiske receptor-stimulering. De "paradoksiske" anti-5 psykotiske og antidyskinetiske virkninger, der er påvist hos mennesket efter lave doser af apomorfin, må sandsynligvis tilskrives de autoreceptor-stimulerende egenskaber af denne DA-receptoragonist. I overensstemmelse hermed og i betragtning af nutidens viden om de ulemper der knytter sig til 10 anvendelse af DA-receptorantagonister ved behandling af skizofreni og andre psykotiske forstyrrelser, er det blevet foreslået at DA-receptorstimulanter med høj selektivitet for centralnervesystems DA-autoreceptorer ville frembyde nye terapeutiske principper af høj værdi i den psykiatriske 15 medicin. For tiden kendes der ikke alment noget sådant lægemiddel, men det har overraskende vist sig at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har selektive DA-autoreceptor-agonistiske egenskaber som kort refereret side 1 i nærværende beskrivelse. For at under-20 søge denne nye farmakologiske profil blev følgende forsøg foretaget. Med hensyn til forbindelsernes numre, se den foranstående tabel angående "slutforbindelser".

Farmakologiske fremgangsmåder 25 i) Antagonisme til reserpin-induceret "neuroleptisk syndrom" hos rotten

Udtømning af monoamin-lagrene med reserpin fremkalder et "neuroleptisk syndrom" der er karakteriseret ved hypomotilitet, 2Q katalepsi, muskelstivhed, krumrygget holdning og et antal andre centrale og perifere tegn på monoamin-udtømning. Dette syndrom kan reverseres ved indgift af lægemidler som stimullerer de postsynaptiske DA-receptorer direkte eller indirekte, fx apomorfin eller L-Dopa.

2^ Rotter med en vægt på 150-300 g, forbehandlet med reserpin (10 mg/kg i.p., 6 timer før) fik forbindelse nr.

4 subkutant i forskellige doser. Der iagttoges imidlertid

DK 155793 B

31 ingen antagonisme til det reserpin-inducerede syndrom, selv ikke ved letale doser. På lignende måde afprøvedes forbindelse nr. 1_ ved 20 mg/kg s.c., dvs. ved en dosis på ca. 10Θ gange EDcn i tabel I. Der konstateredes ingen antagonisme til det b0 5 reserpin-inducerede syndrom.

2) In-vivo bestemmelse af rottehjerne-tyrosinhydroxylering

De til bedømmelse værende forbindelser afprøvedes bioke-1 q misk for central DA-receptorstimulerende aktivitet (præ- og/eller postsynaptisk). Ideen med denne biokemiske undersøgelsesmetode er at en DA-receptoragonist vil stimulere receptoren og via regulerende feedback-systemer bevirke en nedgang i tyrosinhydroxylase-aktiviteten og altså påfølgende J5 nedsættelse i syntesehastigheden for DA i den præsynaptiske neuron. Dopa-dannelse, som bestemt efter inhibering in vivo af den aromatiske L-aminosyredekarboxylase med NSD 1015 (3-hydroxybenzylhydrazin-hydroklorid) tages som et indirekte mål for DA-syntesehastighéden.

2q Rotter med en vægt på 150-300 g, forbehandlet med reser- pin, fik de til bedømmelse værende forbindelser. Der foretoges optagelse over grovopførslen (ændringer i motilitet, stereotypi etc.) for at vurdere eventuel postsynaptisk dopamin-receptor-aktivitet. Påfølgende indgift af NSD 1015, dekapitering, hjernedissektion (corpora striata og den limbiske forhjerne), homogenisering, centrifugering, ionbytterkromatografi og spektrofluorimetriske målinger (alt som udførligt beskrevet af Wikstrom et al. i J. Med. Chem 23., 864-867, 1978, og referencer citeret deri), gav de faktiske dopa-koncentrationer.

2Q Der afprøvedes flere doser (n=4-6) for at opnå dosis-respons-kurver for hver forbindelse og hjerneområde. Den dosis af en forbindelse, der frembringer halvmaksimal nedgang i dopa-koncentrationen i vedkommende rottehjernedel, blev derefter bedømt. Disse værdier (EDj-q) er vist i tabel I.

Fra undersøgelser over mange andre forbindelser med autoreceptor-aktivitet såvel som postsynaptisk aktivitet vides at det ved en dosis der repræsenterer ED^g-værdien, er

DK 155793B

32 kun er sandsynligt at der vil forekomme autoreceptor-akti-vering. For at opnå postsynaptisk aktivisering er højere dosis nødvendig. (For tiden kendes der ingen forbindelse med selektiv postsynaptisk DA-stimulerende aktivitet). Derfor 5 anses vedrørende receptorselektivitet, ED^Q-værdierne for at repræsenterer doser der tyder på selektiv autoreceptor-stimulering.

I tabel I er de anførte nummerede forbindelser (1- 22) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I 10 tabellen er desuden anført resultater med visse N-alkyl- homologer (i tabellen betegnet A, B og C) til forbindelser angivet af Julia et al. (se reference side 1 i nærværende beskrivelse), hvilke homologer har den samme n-propylsub-stituent på piperidinets nitrogenatom som den foretrukne 15 forbindelse nr. 4 (eksempel E1) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Yderligere er der til sammenligning fremstillet og testet tre forbindelser som er konkret fremstillet ifølge Julia et al; de er i tabel I betegnet D, E og F.

20 Forsøgene viser at alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er biokemisk aktive, i større eller mindre grad, som dopaminreceptor-agonister i centralnervesystemet. Forbindelserne A, B og C var inaktive ved de største afprøvede doseringer, dvs. 180 pmol/kg for 25 forbindelse C og 45 pmol/kg for forbindelserne A og B. Hvis der overhovedet kan opnås en halvmaksimal nedgang i dopa-niveauet med forbindelserne A og B, er det klart at ED,_q ville være langt over 45 pmol/kg. De tre afprøvede forbindelser som kendes fra Julia et al. fandtes ikke at have nogen 30 aktivitet som dopamin-agonister, der kunne gøre dem nyttige til terapeutisk behandling af de forstyrrelser i CNS, for hvilke de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er nyttige. Ligesom den afprøvede N-n-C^H^-analog må forbindelse D anses som inaktiv eftersom dens ED,-q 35 er større end 45 pmol/kg, og forbindelserne E og F har højere ED^Q-værdier end 100 ymol/kg.

Julia et al. angiver ingen nyttig virkning af deres

DK 155793B

33 forbindelser og der kan følgelig ikke sluttes noget om de foreliggende forbindelsers nytte. Da det tillige fremgår af tabel I at de i henhold til Julia et al. fremstillede forbindelser D, E og F ikke har nogen dopaminstimulerende 5 virkning, der ville kunne gøre dem terapeutisk værdifulde, er det overraskende at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er kraftigt virkende dopaminagonister. Resultaterne med forbindelserne A, B og C vil ikke stimulere videre undersøgelse af en lignende 10 stofgruppe med henblik på at finde frem til dopaminagonis-ter.

Fraværet af signifikant postsynaptisk DA-receptorakti-vering ved en hvilken som helst afprøvet dosis viser at alle de virksomme forbindelser har selektivitet for autoreceptorerne 15 (yderligere undersøgt kun for forbindelse £).

3) Antagonisme til γ-butyrolakton (GBL)-induceret forøgelse i rottehjernens DA-syntesehastighed 2q Indgift af GBL i anæstetiske doser inhiberer nerveimpuls strømmen i centrale DA-neutroner og resulterer dermed i tab af den impulsmedierede feedback-kontrol af tyrosinhydroxylase-aktivitet og i en påfølgende forøgelse i transmittersyntese-hastigheden (der bestemmes som beskrevet under 2). Da GBL-22 inhiberingen udelukker neuronale feedback-aktioner må antago nistiske virkninger udøvet af DA-receptoragonister på den GBL-inducerede forøgelse i syntesen efter al sandsynlighed tilskrives deres stimulering af de DA-autoreceptorer som er til stede i det terminale område af DA-neuronerne.

2Q Rotter med en vægt på 150-300 g fik forbindelse 4 sub kutant ved forskellige doser (n=7) efterfulgt af GEL (750 mg/kg i.p., 5 minutter senere) og NSD 1015 (100 mg/kg i.p., 10 minutter senere). Ved en efterfølgende procedure som beskrevet under 2) foran, bestemtes dopa-koncentrationerne (repræsente-rende DA-syntesehastigheden) . Ved denne model antagoniserede forbindelse £ dosis-afhængigt den GBL-inducerede forøgelse i DA-syntesehastigheden (logaritmisk regulerede dosis-respons-

DK 155793B

34 data i tabel II). Den maksimale reversering af den GBL-indu-cerede forøgelse i DA-syntesehastigheden var ca. 160% i det limbiske system og 110% i corpus striatum. Desuden kunne antagonismen blokeres af haloperidol, hvilket bekræfter at 5 effekterne skyldes virkninger på DA-autoreceptorer (tabel III) , 4) Virkning på den spontane lokomotoriske aktivitet hos rotte.

10

Ubehandlede dyr udsat for nye omgivelser udviser en oprindelig høj motorisk aktivitet som gradvis går ned i løbet af en periode. Indgift af DA-receptoragonister (fx apomorfin) i doser hvor der sandsynligvis vil optræde fortrinsvis auto-15 receptor-stimulering, bevirker en nedgang i den ovennævnte spontane motilitet, hvilket menes at skylde den DA-autorecep-tor-medierede svækkelse af den centrale DA-transmission.

Rotter med en vægt på 150-300 g fik subkutane injektioner af flere doser af forbindelse £ og efter 5 minutter 2Q anbragtes de individuelt i motilitets-kasser ("M/P 40 Fc

Electronic Motility Meter" fra Motron Products i Stockholm) og den motoriske aktivitet (0-30 minutter) kvantificeredes). Forbindelse £ udviser en klar dosis-afhængig nedgang i den oprindelige højmotoriske aktivitet, og den maksimale effekt, der er en nedgang på 75% i forhold til kontrolværdierne,

Zd opnåedes ved ca. 8 mg/kg. Der konstateredes ikke nogen sinde nogen lokomotorisk stimulering, uanset den anvendte dosis.

Forbehandling med en lav dosis haloperidol (0,02 mg/kg i.p., 30 minutter før) for selektivt at blokere DA-autoreceptorste- der, reverserede i det mindste delvis den selektive virkning der opnåedes med en lav dosis (0,5 mg/kg) af forbindelse £ (tabel IV). Desuden synes der at være en korrelation mellem nedgangen i den spontane lokomotion og graden af antagonisme til den GBL-inducerede forøgelse i DA-syntesen (se 3) foran) i de limbiske områder af rottehjerne udøvet af forbindelse 35 4. Den procentvise nedgang i den motoriske aktivitet er rundt

DK 155793 B

35 regnet 0,6 gange den procentiske reversering af GBL-induce-ret stigning i DA-syntesehastigheden.

5) Drejningsopførsel af rotter med akut unistriatal læsion 5

Hos dyr med en akut ensidig KCl-læsion (Ιμΐ 25%s KCl i den læderede side, Ιμΐ 20%s NaCl i kontrolsiden, indgivet gennem i forbejen implanterede "ledekanyler") af striatum, fremkaldes der kompenserende afbalancerende reguleringer 10 i den intakte kontralaterale striatum og derfor iagttages der ikke nogen væsentlig asymmetri i legemsholdningen eller nogen torsion. Forstyrrelser i balancen fremkalder, i afhængighed af angrebspunktet, ipsi- eller kontralateral vending.

Ved denne model bevirker postsynaptisk aktive DA-agonismer 15 (fx apomorfin i høj dosis) ipsilateral vending og drejnings-opførsel, medens DA-antagonister (fx haloperidol) bevirker kontralateral vending. Man må følgelig vente at midler der virker udelukkende på DA-autoreceptorer ville fremkalde kon-tralateral vending hos de læderede dyr.

20 Rotter med en vægt på 150-300 g, forbehandlet som foran, fik forbindelse 4 subkutant i forskellige doser hvorefter dyrene iagttoges i mindst 4 timer. Som forudsagt her viste det sig at forbindelse £ ved enhver afprøvet dosis fik dyrene til at vende sig til den side der er kontralateral til læsionen 25 (tabel V). Desuden tydede deres samlede beteen på en sedativ virkning udøvet af forbindelse £, hvilket bekræfter de foregående resultater (se 4) foran). Det viste sig også at den ipsilaterale vending og drejningsrotation efter indgift af postsynaptisk effektive doser af apomorfin (1,0 mg/kg s.c.) 2q ikke påvirkedes af forbehandling med forbindelse £ (tabel V).

6) Andre iagttagelser

Yderligere præliminære undersøgelser over den farmakologiske profil af forbindelse £ har vist,at den i modsætning 35 til midler der stimulerer postsynaptiske DA-receptorer er fri for emetisk virkning hos hunde (mindst 1 mg/kg i.nu).

DK 155793 B

36 I modsætning til postsynaptisk virkende DA-agonister kunne forbindelse £ (8mg/kg s.c.) ikke nedsætte rotternes rektale temperatur (0-30 minutter). Den udviste faktisk ingen målelige temperaturvirkninger.

5 7) Sammenlignende undersøgelser for forbindelse £ og dens 3,4-dihydroxyanalog, kendt fra DE-offentliggørelses-skrift nr. 2.621.536 ^ Rotter med en vægt på 150-300 g, forbehandlet med re- serpin (10 mg/kg i.p., 6 timer før) fik enten fysiologisk kogsaltopløsning, forbindelse £ (100 μιηοΐ/kg), N-n-propyl- 3-(3,4-dihydroxyfenyl)-piperidin (100 μπιοΐ/kg) eller apomorfin (2 μιηοΐ/kg) subkutant, og den lokomotoriske aktivitet (akkumulerede tællinger 0-60 minutter) kvantificeredes ved hjælp i 5 af "Motron" kasser (se 4) foran). Resultaterne (tabel VI) viser at bortset fra deres DA-autoreceptor-virkninger (ED^-gS s; se 2) foran) udviser både N-n-propyl-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-piperidin og apomorfin stærke centrale postsynaptiske DA-receptor-sti-2g mulerende virkninger. I modsætning til sidstnævnte agonister viste forbindelse £ sig selektivt at virke på DA-autorecep-torerne og udviste derfor ikke nogen motorisk reaktion som afveg mere end en lille smule fra kontrolværdierne.

Konklusion 25 -

De farmakologiske data bekræfter den hypotese at de til undersøgelse værende forbindelser er centralt virkende selektive DA-autoreceptor-stimulerende midler og således af høj klinisk interesse til behandling af psykotiske forstyrrelser ^g såsom skizofreni og et antal andre sygdomstilstande såsom tardiv dyskinese, Huntington's chorea, hypoprolaktinemi, alkoholisme og lægemiddelmisbrug, hvilke psykotiske forstyrrelser og andre sygdomstilstande muligvis hænger sammen med en patologisk forøgelse af den centrale DA-transmission.

35

Tabel I

37

DK 155793 B

V

ED-« (pmol/kg Op-

Porb. Y' R' Salt/ limbisk s.c.) før- nr. base del Striatum sel

10 1 3-OH CH3 HBr 2,8 2,5 N

2 3-OH C2H5 HBr 5,7 6,3 N

43) 3-OH n-C3H7 HBr 3,6 3,6 N

5 3-OH n-C4H9 HBr 0,9 N

6 3-OH n_C5H11 HC1 1,2 0,9 N

15 73) 3-OH -CH(CH3)2 HC1 1,0 0,9 N

9 3-OH -CH2CH=CH2 HC1 4,2 4,0 N

O

l!

10 3-OCCH3 n-C3H7 HC1 1/2 1,5 N

O

II

20 11 3-OCC(CH3)3 n-C3Hy HC1 2,2 1,7 N

O

3) 11

12 1 3-OCC6H5 n_C3H7 HC1 1f8 2,0 N

13 3-OH -CH2CH2OH HC1 ^20 ~·20 N

14 3-OH -CH2CH2N(CH3)2 2-HBr .-20 ~20 N

25 163) 3-OCH2CH=CH2 n-C3H7 HC1 -30 -30 N

173) 3-OCH2-^j) n-C3H7 HC1 <22,6 <22,6 N

O

11 /T~'\

18 3-OCNH^J> n_C3H7 HC1 0 ^10 N

30 O CH- 3) " /7\

19 ' 3-OC-^J> n-C3H7 HC1 <45 <45 N

ch3”

O O

203) 3-OC-^-OCC(CH3)3 n-C3H? HC1 < 5,6 < 5,6 N

35

Tabel I fortsat 38

DK 155793B

ED50 (pmol/kg Op-

Forb. Salt/ limbisk s.c.) før- nr. Y R base del Striatum sel 5 5

213 * 3_0C“^^ -CH(CH3)2 HC1 0,5 0,5 N

0

22 3-oc“^3 n_C4H9 HC1 <2,7 <2,7 N

Analoge forbindelser 10 2) 2) A 2-OH n-C-vH- HBr I J ΙΔ ] ^ 2) 2) B 4-OH n-C3H7 HBr 1 1 C 3-OCH3 n_C3H7 HBr l1) l1)

Forbindelser fremstillet i henhold til Julia et al.

15 D 2-OH H HC1 48 60 N

E 4-OH CH3 HBr I4^ I4) F 3-OCH3 CH3 HC1 I4) 14) I = inaktiv 1) EDj-q>180 pmol/kg 2) ED(-q>90 pmol/kg 2Q 3) Også afprøvet ved oral indgift til rotter ved 180 pmol/kg uden forbehandling med reserpin. Alle de afprøvede forbindelser var aktive med hensyn til at nedsætte dopa-akkumule-ring.

4) ED^q>100 pmol/kg 25 N : Iagttagelser af rotters grovopførsel viste ingen signifikant postsynaptisk aktivering ved ED^Q-dosering.

30 35

Tabel II

DK 155793 B

39 forbindelse 4 % Reversering af den GBL-inducerede stigning mg/kg s.c. i dopamin-syntesehastigheden______ 5 ^__Limbiske system_Corpus striatum_ 0/5 58 0 1.0 75 17 2.0 92 34 4.0 109 51 10 108f0 126 68 16,0 142 86

15 Tabel III

Blokade af reversering af den GBL-fremkaldte stigning i DA-syntesehastigheden, induceret af forbindelse £.

„„ Behandling Dopa-koncentration, ng pr.

g væv__ Antal a*r __Limbiske system Corpus striatum__·

Kontrol (NaCl) 307 + 13 860 + 40 18

Kontrol (GBL) 506 + 24 2366 + 103 18 25

Forbindelse £ (3 2 mg/kg s.c.) 1 Ί + GBL 191 + 16 1 1063 + 74 1 5

Haloperidol (1 mg/kg i.p.) + 30 forbindelse £ _ ( 32 mg/kg) 387 + 32 1 2193 + 53 2 3 3 35 2

Signifikant, p ^0,001 versus GBL-kontrolværdier (B).

3

Ikke signifikant, p <10,05 versus GBL-kontrolværdier |B) .

40

DK 155793 B

Tabel’' XV

Antagonisme af den af forbindelse 4_ inducerede depression af rotters lokomotoriske aktivitet.

5 _

Behandling Motorisk aktivitet Antal dyr (akkumulerede tæl- _linger 0-15 min.)_ ^ Glukose (i.p., 25 minutter før måling)+ fysiologisk saltopløsning (s.c. 5 minutter før måling) 117 +17 6

Haloperidol (0,02 mg/kg 15 i.p. 25 min. før måling)+ fysiologisk saltopløsning (s.c., 5 minutter før måling) 140 +22 5

Glukose (i.p., 25 minutter før måling)+ forbindelse 4 (0,5 mg/kg s.c., 5 minutter før måling) 43+9 5

Haloperidol (0,02 mg/kg i.p., 25 minutter før måling) + forbindelse £ (0,5 mg/kg s.c., 5 minut- , 25 ter før måling) 80+10 7 1 35

Signifikant afvigende fra gruppe C, p <0,025 30

4' . DK 155793B

-μ <u u Φ ^ oo sr sr υ ο \ \ \ 0 οο ^ ^ τ! ΰ β ·Η ·Η ·Η -Η •Η Ή 01 01 01 μ α α E-ι α ^ tn Ο Η Η !Ζ Η s β Β •Η 0 β ο> •π (0 Φ β *Η Q (tf 01 <ΰ β Μ 0) Τί tn φ — β ,β +> .μ Λ .β •η tn εη C -Η >ί «Τ 2 Μ 2 •η $η 0) (tf β > Ή

• Q

Μ ®

φ W

β τΐ ο ω •η *2 οι —· β (Β (0 ·η

I—1 ·Η rQ

I (0 β j ϋ) ο Ο ® ** ί4 Ή +1111 a - u η +) α> (ΰ ιΰ -μ -μ « ^ (tf ο •Η β g -β § οι ·η •Η +> β I Η 3 (tf (tf «Η β β <ϋ +) +> φ CO ΟΙ 'J (Ν τί +> β β +> Φ 0) β ο (tf +ι β π3 ω « η οι Φ tyi γ—I Ο

Ti β ·Η ·Η φ ·Η +> -γί g β Η β •η (tf Φ -Η β Φ I β Μ

φ β ·Η Φ X

+j Qtn+J ο ο ο ο ο -Η Ο +> ft (tf · ο Η ιΗ I οι β _ *. (Τ' (0 β 0)+1.¾ ο >1 Ό Φ ν.

£ Τί φ > tn +> β Β Η Η 01 β Φ (tf a ν ^ οι >-(0(0 m -μ -η ‘β - β β +J (tf Η ® Ί· i c , ..

+| β φ β

Oj φ φ ,¾ -η 0 οι > ,¾ (μ Μ >—I Ο -Η -Η β tji φ tn 0 > β Ό οι β II Β •Η β ·* (tf Η α -Η 01 tn Β β( φ τι Λ ·β ,¾ + S (tf ,Q φ Μ 01 \ (Ν CO <f (Ί Η (tf μ Ο Ο tn η giQI^QS (ΰΧ!0

42 DK 155793 B

ε 3 ιη 4> γμ • 3 3 h Ο (Μ ο ΟγΗ « » *· οο ι οι ο ο W Ο 4-1 (Η Ο ιη σ> X — \ Η - r-\ 0 Η ε φ φ 1 λ α; 3 ιη ε σι

*- 4-1 Ή (1) Γ"- «tf ι—I

Ο Λ 4-1 I - « ιη α) ε t n <Ν σι ο Q CQ ·Η >ί W — ι3 ω 3 >1

XJ

Μ

(1) ι—I

4> 3 (Ω +1 'tf ro CO <tf

•H C

S |< o tn _ 3

4-1 I

φ Φ H · tn +i rø · <~

3 Ή +1 β C

Φ > -H O

c -π α) ε ·Η •Η 44X5 44

g Αί Φ Ο X

to 3 ρ ιο φ η η Ο il) I ·π ιη tf' οο ιη Ο X Η ο 3 χ5 ω 3 -Η •Hgn +| +| +1+1 Φ 3 3 (U Ο 44 Ο Λί t n Φ in m oj'tf Ό 4> ,¾ 3 4> Η ιη <Ν 04 C ο id ·Η Ί-ι ιη ιο φ S — Η φ Λί ο - 44 Χί φ ~ Ό ε υ ιη

-tf I · I

ιη >ι &ι

Φ — X X

ιη εη (η ο \ Η 3 χ μ η — φ ·Η \ Ό Ο ·

χ5 3 η >1 ε U

3 ιη ο Α 3- · •Η ®ι ε ·Η ιη ,0 Η 3- XS Ο 3 CU i ο t n

Ο ο Ο - Η X

*4-4 44 <3 -tf — \

Η Η ·* rH

*41 id -- - 3 ο id ιη ro -ο ε «tf ι — *73 3.

σ» o'? ι ·η 3 σ> ro 3 ηι -Η * φ I Φ w S tn ο ιη Η Λ tn 3 — Η >ι·Η 3 Η -Η -Η Φ Οι Οι Ή p> ι—I Η γΗ XS 0 I m 3 XS Ο 3 Μ — Μ Η φ 3 Μ ·Η 0).-1 0 φ g id 44 Λ I >ι ε .0 5 Λ 30330 id Φ Φ 0 0 I Φ Ο

Btn Icq ^£453+1(3

Claims

1 I I-fCH2)n 25 hvor Y er OH og Rx er forskellig fra hydroxyalkyl og i øvrigt som defineret for R, og n er som defineret ovenfor, omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er R C00- eller R2R3NCOO- eller R40, hvor R1, R2, R3 og R4 er som defineret 3^ ovenfor, ved behandling af forbindelsen la med et tilsva- 1 1 rende karboxylsyrehalogenid R COX eller -anhydrid (R C0)90, 2 3 ^ eller med et tilsvarende karbamoylhalogenid R R NCOX eller 2 isocyanat R NCO, i nærværelse af en base eller en syre, el- 4 ler med et tilsvarende allyl- eller benzylhalogenid R X i nærværelse af 35 en base, hvorved X betegner et halogen, eller d) en forbindelse med formlen DK 15S793B Y NH I-(<iH2)n hvor n og Y er som defineret ovenfor, omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering af nitrogenatomet med et passende alkyleringsmiddel svarende til gruppen R, eller 10 e) en amid- eller imidholdig forbindelse med formlen Λ r i) 3 IV ϋγΜ1/

15 X 12 (CH2>_ vr 1 2 hvor M og M er ens eller forskellige og hver betegner

3. X 2 -CH0- eller >C=0, og M"3 er -C-R når M og W1 begge er

20. II 3 c -C^-, og M i andre tilfælde er R, og R er H, en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, en hydroxyalkyl-, dimetylaminoalkyl- eller metyltioalkylgruppe med 1-5 kulstofatomer eller en alkenylgruppe med 2-4 kulstofatomer, og R er H, RxCO, allyl eller benzyl, og R og Rx er som defineret ovenfor, omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroxy-, allyloxy- eller benzyloxygruppe, ved reduktion af amid- eller imidfunktionen samt esterfunktionen 1 R C00-, såfremt den er til stede, hvorpå man an ønsket ondanner en 30 dannet base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller omdanner et dannet salt til basen eller til et andet farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, og man om ønsket adskiller en dannet isomerblanding i de rene iso- merer.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-sub- stituerede pyrrolidiner eller piperidiner med den almene formel I

5 Y όγ'*'·/* 1 -{CH?)n λ n 10 hvor n er 1 eller 2, Y er OH, R1C00, R2R3NCOO- eller R40, hvorved R er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, en fenylgruppe, 2,6-dimetylfenylgruppe eller 3- eller 4-hydroxyfenylgruppe eller en 3- eller 4-alkanoyloxyfenyl-gruppe med formlen r5coo-<T 5 2 hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, R er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, en fenætyl-, benzyl- 3 eller fenylgruppe, R er H eller en alkylgruppe med 1-5 20 kulstofatomer, og R^ er en allyl- eller benzylgruppe, og R er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, en hydroxy-alkyl-, dimetylaminoalkyl- eller metyltioalkylgruppe med 2-6 kulstofatomer i alkyldelen og med heteroatomet bundet i anden stilling end 1-stillingen, eller en al-25 kenylgruppe med 3-5 kulstofatomer undtagen en 1-alke-nylgruppe, som base eller farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved at a) en æter eller ester med formlen Ra0 30 | f^\ II U -<^2>n 35 DK 155793 B a hvor R er en kulbrinte- eller acylrest og n og R er som defineret ovenfor, spaltes til dannelse af en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroxygruppe, eller b) der i en forbindelse med formlen 5 A III ,ο I—(Αη2)π hvor Z er SO^H, Cl eller N^, og n og R er som defineret ovenfor, indføres en hydroxygruppe i stedet for gruppen Z til dannelse af en forbindelse I hvor Y er en hydroxygruppe, eller c) en forbindelse med formel I a Y 20 la

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man som forbindelse med formel I hvor Y er OH fremstiller en af forbindelserne 35 DK 155793B N-n-propy1-3-(3-hydroxyfeny1)-piperidin, N-butyl-3-(3-hydroxyfenyl)-piperidin, N-penty1-3-(3-hydroxyfeny1)-piperidin, og N-isopropyl-3-(3-hydroxyfeny1)-piperidin, 5 eller fremstiller en ester af en af disse forbindelser hvor 1 1 Y er R C00-, hvor R har en af de i krav 1 angivne betydninger, i form af en base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

3. 3-Substituerede pyrrolidiner eller piperidiner til 10 brug som udgangsmateriale ved fremgangsmåde a) ifølge krav 1, kendetegnet ved at de har den almene formel R7° || R 15 I-<CH2)n hvor R har den i krav 1 angivne betydning og R7 er en al-kylgruppe med 1-5 kulstofatomer eller en.allyl- eller ben-20 zylgruppe, og n er 1 eller 2,-dog således at R er forskellig •η fra metyl og ætyl.når n er 2 og R' er CH3, eller syreadditionssalte deraf. 25 30 35