FI84474C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva a-fenyl-a-(n-fenylalkyl-4-piperidyl) metanolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva a-fenyl-a-(n-fenylalkyl-4-piperidyl) metanolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84474C
FI84474C FI862801A FI862801A FI84474C FI 84474 C FI84474 C FI 84474C FI 862801 A FI862801 A FI 862801A FI 862801 A FI862801 A FI 862801A FI 84474 C FI84474 C FI 84474C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
phenyl
solution
mol
give
Prior art date
Application number
FI862801A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862801A0 (fi
FI84474B (fi
FI862801A (fi
Inventor
Albert A Carr
Norbert L Wiech
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of FI862801A0 publication Critical patent/FI862801A0/fi
Publication of FI862801A publication Critical patent/FI862801A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84474B publication Critical patent/FI84474B/fi
Publication of FI84474C publication Critical patent/FI84474C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 84474
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten a-fenyyli-a-(N-fe-nyylialkyyli-4-piperidyyli)metanolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on tärkeitä biokemiallisia ja farmakologisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet ovat a-fenyyli-a- (N-fenyylialkyyli-4-piperidyylimetanolijohdannaisia, jotka ovat tehokkaita ja selektiivisiä inhibiittejä sero-10 toniinin sitoutumiselle 5HT2 reseptoripaikkaan.
Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
HCOH
6 \ n/1 (iR,) 20 i 2 n 6 ja niiden optisten isomeerien, niiden seosten ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa 25 kaavassa n on 2, 3 tai 4, ja R ja R1 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, trifluorimetyyli, Cx.6-alkyyli tai C^-alkoksi. Alkyyliryhminä R ja R1 ovat edullisia metyyli ja etyyli. Halogeeneista ovat edullisia fluori ja kloori. Kun R ja/tai R1 on muu kuin vety, voi tämä substituentti 30 olla liittynyt mihin tahansa asemaan (orto, meta, para), mutta para-asema on edullinen monosubstituoiduille fenyy-liryhmille. Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi ja siten niillä on optisesti isomeerisia muotoja. Tämän keksinnön alueeseen kuuluu sekä yksit-35 täisten optisten isomeerien että niiden seosten valmistus.
2 84474 Tällaiset seokset voidaan helposti erottaa hyvin tunnetuilla standardimenetelmillä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 5 (A) pelkistetään kemiallisesti yhdiste, jolla on kaava (II) R—ö— 10 C=0 ό (CH~) 2 n 15 0 (B) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava (III) 20 *—ζ)— CHOH (III) : “ ό
H
fenyylialkyylijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (IV) 30 9 I (IV) (CH„) X 2 n 35 3 84474 jossa X on reaktiivinen radikaali, edullisesti halogenidi, tosylaatti, mesylaatti tai niiden funktionaalinen ekvivalentti, tai (C) saatetaan orgaaninen litiumyhdiste, joka on 5 valmistettu butyylilitiumista ja yhdisteestä, jolla on kaava (V) R—f^ji R1 (V) 10 reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on kaava (VI) HC=0 Λ | (VI) (CH0) j 2'n
O
ja hydrolysoidaan reaktiotuote. Kaavan II mukainen R,RX-fenyyli-[l-fenyylialkyyli-4-piperidinyyli]-metanonilähtö-aine voidaan valmistaa N-alkyloimalla sopivasti R,R1-subs-25 tituoitu fenyyli-4-piperidiinimetanoni.
Vaihtoehtoisesti 4-piperidinonit voidaan pelkistää kemiallisesti vastaaviksi kaavan III mukaisiksi alkoholeiksi ja nämä N-alkyloidaan halutuiksi tuotteiksi (I). Ketonien kemiallinen pelkistäminen vastaaviksi alkoholeik-30 si voidaan suorittaa tavanomaisilla pelkistysmenetelmillä kuten katalyyttisellä hydrauksella tai metalli hydridipel-kistyksellä, edullisesti natrium- tai kaiiumboorihydridillä. Reaktioita kaavan (II) mukaisten lähtöaineiden ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan ha-35 vainnollistaa seuraavalla reaktiokaaviolla.
4 84474
Reaktiokaavio A
R\^ r1 1 , ^ . -O' C=0 + (CHt) alkylointi v C=0 6^0 ^TT R I --- d 10 h R1 (CH2)n/ (11) (HD , \ //
(IV) ^—U
-cr 15 T * HOCH + (CH2)n * pelkistys ό > H (V) (III) 20 jossa X on reaktiivinen radikaali (esim. halogeenidi, to-sylaatti tai jokin muu vastaava funktionaalinen ryhmä) ja n,R ja R1 ovat kuten määriteltiin kaavan I yhdisteille.
N-alkylointireaktiot suoritetaan antamalla lähes 25 ekvivalentti sen määrän N-alkylointireagenssia (IV) reagoi da sopivasti substituoidun 4-piperidiinimetanolin (VIII) tai 4-piperidinyylimetanolin (III) kanssa sopivassa liuot-timessa hapon vastaanottajan (esim. kalium- tai natrium-karbonaatin tai -bikarbonaatin tai piperidiinireagenssi-30 ylimäärän) läsnäollessa, jolloin läsnä on mahdollisesti myös pieni määrä kaliumjodidia. Sopivia liuottimia ovat tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni, N,N-dimetyylifor-mamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, ketonit (asetoni, butano-ni, MIBK, sykloheksanoni, syklopentanoni jne) ja alkoholit 35 (etanoli, propanoli, butanoli jne). Reaktioseosta lämmite- 5 84474 tään, jolloin reaktiolämpötila voi vaihdella alueella (50 180 °C), vaikka edullista onkin lämmittää kyseisen liuottimen refluksoitumislämpötilassa. Reaktiota jatketaan kunnes se on mennyt loppuun, tavallisesti useista tunneis-5 ta useisiin päiviin.
Sitten kun reaktio on täydellinen, reaktioseos suodatetaan, tuote muutetaan haluttaessa suolaksi mineraali-hapon tai orgaanisen hapon kanssa ja haluttu tuote uudel-leenkiteytetään alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. 10 Sopivia liuottimia uudelleenkiteytystä varten ovat metano-li, etanoli, isopropanoli, butanoli, asetoni, etyyliasetaatti, dietyylieetteri ja vastaavat.
Välituote R, R1-substituoitu fenyyli-4-piperidyylike-toni (VIII), joita käytetään reaktiokaavion A mukaisesti 15 kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, voidaan valmistaa bentseenin tai R,R1-substituoidun bentseenin Friedel-Craft-reaktiolla isonipekotiinihappokloridi HCl:n tai N-(trifluoriasetyyli)-isonipekotiinitrifluorietikka-anhydridin kanssa, jonka jälkeen jälkimmäisessä tapaukses-20 sa suoritetaan kalium-karbonaattihydrolyysi vesiliuokses sa. Substituoidun Grignard-reagenssin reaktio 4-syaanipi-peridiinin (valmistettu hydrolysoimalla N-trifluoriasetyy-li-4-syaanipiperidiinia) tuottaa myös näitä välituoteketo-neja.
25 Seuraavissa esimerkeissä valaistaan keksintöä lä hemmin .
Esimerkki 1 a-fenyyli-1- (2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanoli HC1 30 Vaihe A:
Fenyyli-[1-(2-fenyylietyyli) -4-piperidinyyli]meta-noni*HCl. Reaktioseosta, jossa oli fenyyli-(4-piperidinyyli )metanonia (20,5 g, 0,108 mol), K2C03:a (33,17 g, 0,18 mol), kaliumjodidia (0,2 g) ja 2-bromietyylibentseeniä 35 (22,2 g, 0,12 mol, 16,4 ml) tolueenissa (250 ml), sekoi- 6 84474 tettiin refluksoitumislämpötilassa 66 h. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitin jäännökseksi, joka liuotettiin kuivaan Et20:n (500 ml) ja käsiteltiin tipoittain HCl-liuoksella (0,11 mol) EtOAc:ssa. Saatu sakka uudel-5 leenkiteytettiin EWtOH/CH3OH-seoksesta (4:1, 500 ml), jol loin saatiin fenyyli-[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyy-li]metanonivetykloridi, sp 258 - 260 °C.
Vaihe B:
Liuosta, jossa oli fenyyli-[1-(2-fenyylietyyli)-4-10 piperidinyylijmetanonia (11,0 g, 0,037 mol) absoluuttisessa EtOH:ssa (150 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa ja käsiteltiin annoksittain NaBH4:lla (2,84 g, 0,075 mol) ja sekoitettiin yön yli (16 h). Reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka jakouutettiin 15 CH2Cl2:n (250 ml) ja 10-%:isen NaOH-liuoksen (100 ml) kesken. Vesikerrosta uutettiin edelleen CH2Cl2:lla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksel-la (100 ml) ja kuivattiin MgS04:lla. Seos suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta (10 g), 20 joka liuotettiin kuivaan Et20/Et0Ac-seokseen (1:1, 350 ml) ja käsiteltiin HCltlla (0,034 mol), joka oli liuotettu EtOAc/CHjOH-seokseen (3:1, 20 ml). Saatu sakka uudelleenki-teytettiin kahdesti metanoli/butanoli-seoksesta, jolloin saatiin fenyyli-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetano-25 livetykloridi, sp. 141 - 143,5 °C.
Esimerkki 2 a-fenyyli-l-( 2-fenyylietyyli )-4-piperidiinimetanoli
Seosta, jossa oli a-fenyyli-4-piperidiinimetanolia (1,5 g, 7,8 mmol), 2-bromietyylibentseeniä (1,1 ml, 8,0 30 mmol) ja kaliumkarbonaattia (1,1 g, 8,0 mmol) kuivassa DMF:ssa (20 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa viikonlopun yli (60 h). DMF:n ylimäärä tislattiin pois alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestiin H20:lla (3 x 100 ml), kyllästetyllä NaCl:n vesi-35 liuoksella (1 x 100 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin 7 84474 ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean keltainen öljy, joka lopuksi kiteytyi. Uudelleenkiteytettiin etyyliase-taatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin valkeita kiteitä, sp. 125 - 128 °C.
5 Esimerkki 3 a-fenyyli-l-(3-fenyylipropyyli)-4-piperidiinimeta- noli
Vaihe A:
Fenyyli-[ l-(3-fenyylipropyyli)-4-piperidinyyli]-10 metanoni-vetykloridi. Fenyyli-(4-piperidinyyli)metanonin (18,1 g, 0,096 mol) liuos liuotettiin tolueeniin (200 ml), jossa oli l-bromi-3-fenyylipropaania (21,9 g, 0,11 mol, 16,7 ml), K2C03:a (30,4 g, 0,22 mol) ja KI:a (0,2 g), ja refluksoitiin 64 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja kon-15 sentroitiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy. Tämä aine liuotettiin tolueeni/EtOAc-seokseen (1:1) ja käsiteltiin HClrlla (0,096 mol), joka oli liuotettu CH30H/Et0Ac-seokseen (2:5, 35 ml), jolloin saatiin sakka, joka suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin kahdesti EtOH/Et20-seok-20 sesta (150 ml), jolloin saatiin fenyyli-[l-(3-fenyylipropyyli )-4-piperidinyyli]metanoni-vetykloridi, sp. 199 200 eC.
Vaihe B:
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli fenyyli-[l-(3-25 fenyylipropyyli)-4-piperidinyyli]metanoni-vetykloridia (6,8 g, 0,02 mol) absoluuttisessa etanolissa (120 ml), lisättiin natriummetoksidia (1,08 g, 0,04 mol) ja sitten natriumboorihydridiä (1,51 g, 0,04 mol). Reaktioseosta sekoitettiin 72 tuntia ja konsentroitiin sitten alipainees-30 sa kiinteäksi jäännökseksi. Tätä ainetta sekoitettiin 10 % NaOH:n vesiliuoksen kanssa 1 tunti ja uutettiin sitten tolueenilla (2 x 50 ml). Uutteet pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Tolueeniliuos kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja konsentroitiin värittömäksi 35 öljyksi. Tämä aine liuotettiin kuivaan Et20:iin (50 ml) ja 8 84474 käsiteltiin HCl:n (0,02 mol) liuoksella CH2OH/EtOAc seoksessa (1:4, 12,5 ml). Saatu sakka liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi käyttäen 10 %:ista NaOH:n vesiliuosta ja uutettiin tolueenilla. Tolueeniliuos pestiin kyllästetyllä 5 NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi. Tämä aine kromato-grafioitiin 2,5 x 6,0 tuuman (6,25 x 15 cm) silikageeli-pylväällä ja eluoitiin CH3OH/CH2Cl2-seoksella (1:9). Saadut fraktiot (7-9) kiteytyivät lopulta ja ne uudelleenkitey-10 tettiin asetonista, jolloin saatiin a-fenyyli-l(3-fenyyli-propyyli)-4-piperidiinimetanoli, sp. 87 -88 °C.
Esimerkki 4 o-(4-metyylifenyyli)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperi- diinimetanoli·HC1 15 Vaihe A: ( 4-metyylifenyyli ) - [ 1 - ( 2-fenyylietyyli ) - 4-piperi-dinyyli]metanoni*HCl. Seosta, jossa oli (4-metyylifenyyli )-(4-piperidinyyli)-metanonia (10,5 g, 0,052 mol) ja 2-bromietyylibentseeniä (11,1 g, 0,06 mol, 8,2 ml) kui-20 vassa DMF:ssa (125 ml), sekoitettiin 100 °C:ssa 23 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin H20:hon (600 ml) ja uutettiin tolueenilla (4 x 200 ml). Uutteet pestiin H20:lla (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella (100 ml) ja kuivattiin MgS04:lla. Seos suodatettiin ja suo-25 dos konsentroitiin kiinteäksi jäännökseksi, joka liuotettiin kuivaan Et20:iin ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli HC1 (0,053 mol) CH30H/Et0Ac-seoksessa (9:20, 29 ml). Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin vaalean ruskeankeltainen jauhe. 30 Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa Et0H/Et20-seoksesta, jolloin saatiin (4-metyylifenyyli)-[l-(2-fenyylietyyli )-4-piperidinyyli]-metanoli vetykloridi, jossa oli 0,4 mol hydraattivettä ja joka suli 261 - 263 °C:ssa.
Vaihe B: 35 Liuos, jossa oli (4-metyylifenyyli)-[1—(2-fenyyli- 9 84474 etyyli)-4-piperidinyyli]metanoni vetykloridia (9,5 g, 0,028 mol) absoluuttisessa etanolissa (350 ml), käsiteltiin ensin lisäämällä NaOCH3:a (1,62 g, 0,03 mol) ja sitten annoksittain natriumboorihydridiä (2,27 g, 0,06 mol) 5 ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktio-seos konsentroitiin kiinteäksi aineeksi ja sekoitettiin 10 %:isen Na0H:n vesiliuoksen kanssa. Seosta uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). CH2Cl2-liuos pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. 10 Na2S04 suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin kiinteäksi aineeksi. Tämä aine liuotettiin Et0Ac/Et20-seokseen (1:1, 200 ml) ja käsiteltiin liuoksella, jossa on HC1 (0,023 mol) CHjOH/EtOAcissa (3:10, 13 ml). Saatu sakka uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa butanonista, jossa oli 15 pieni määrä CH30H:ta, jolloin saatiin alfa-(4-metyylifenyy-li)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanolivetykloridi, sp 181 183 °C.
Esimerkki 5 a-(4-metoksifenyyli)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperi-20 diinimetanoli*HC1
Vaihe A: (4-metoksifenyyli)-[ 1-( 2-fenyylietyyli )-4-piperi-dinyyli)metanoni*HC1. Reaktioseosta, jossa oli 4-(metok-sifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonia (10,3 g, 0,047 mol), 25 2-bromietyylibentseeniä (9,57 g, 0,052 mol, 7,1 ml) ja K2C03:a (15,2 g, 0,11 mol) kuivassa DMF:ssa (100 ml), sekoitettiin 90 °C:ssa 65 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin H20:een (500 ml) ja uutettiin tolueenilla (3 x 190 ml). Uutteet pestiin H20:lla, kyllästetyllä NaCl:n 30 vesiliuoksella ja kuivattiin MgS04:lla. Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin jäännökseksi, joka jauhettiin heksaanin kanssa ja suodatettiin. Saatu sakka (0,022 mol) liuotettiin kuivaan Et20:n ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli HC1 (0,022 mol) CH30H/EtOAc:ssa (2:5, 14 ml), jolloin 10 84474 saatiin saostuma, joka uudelleenkiteytettiin kahdesti EtOH/Et20: sta, jolloin saatiin (4-metoksifenyyli)-(1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metanonivetykloridi, sp.
238,5 - 239,5 °C.
5 Vaihe B:
Liuosta, jossa oli (4-metoksifenyyli)-[1-(2-fenyy-lietyyli)-4-piperidinyyli]metanonivetykloridia (3,5 g, 9,7 mmol) absoluuttisessa EtOH:ssa (75 ml), käsiteltiin nat-riummetoksidilla (0,53 g, 9,7 mmol) ja sen jälkeen nat-10 riumboorihydridillä (1,08 g, 20 mmol) ja seosta sekoitettiin 42 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin kiinteäksi jäännökseksi, joka liuotettiin absoluuttiseen Et20:n ja käsiteltiin HCl:lla (9,7 mmol), joka oli liuotettu CH30H/Et0Ac-seokseen 15 (1:3, 8 ml). Syntynyt sakka suodatettiin ja uudelleenki teytettiin CHjOH/EtOH:sta, jolloin saatiin a-(4-metoksifenyyli )-1-( 2-f enyylietyyli ) -4-piperidiinimetanolivetyklo-ridi, sp 162,5 - 164 °C.
Esimerkki 6 20 a- [ [4-( 1-metyylietyyli )fenyyli] -1- ( 2- f enyylietyy li )-piperidinyyli]metanoli HC1
Vaihe A: 4-( 1-metyylietyyli) f enyyli] -[l-( 2-f enyylietyyli )-piperidinyyli]metanoni*HC1. Liuosta, jossa oli [4-(l-me-25 tyylietyyliJfenyyli]-(4-piperidinyyli)metanonia (43 g, 0,19 mol) tolueenissa (500 ml), käsiteltiin 2-bromietyyli-bentseenillä (37 g, 0,2 mol), K2C03:lla (25 g, 0,18 mol), KHC03 (25 g 0,25 mol) ja kaliumjodidilla (0,1 g), ja seosta lämmitettiin höyryhauteessa 68 tuntia. Reaktioseos suo-30 datettiin ja suodos käsiteltiin vetykloridin eetteriliuok-sella kunnes liuos oli kongopaperin mukaan hapan. Saatu sakka suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin kahdesti CH2OH/butanoniseoksesta, jolloin saatiin [4-(1-metyylietyyli ) f enyyli ] (1-(2- f enyy 1 ietyyl i ) piper id i nyy 1 i ] met ano-35 nivetykloridi, sp. 251 - 253 °C. Seuraamalla edellä olevan 11 84474 esimerkin natriumboorihydridipelkistysmenetelmää saadaan haluttu tämän esimerkin tuote.
Esimerkki 7 a-(3,5-dimetyylifenyyli)-1-(2-fenyylietyyli)a-4-5 piperidiinimetanoli
Vaihe A: (3,5-dimetyylifenyyli ) - [ 1-( 2-fenyylietyyli ) -4-pi-peridinyyli]metanoni*HC1. Liuos, jossa oli 5-bromi-m-ksy-leeniä (22,3 g, 0,12 mol) kuivassa THFrssa (50 ml), li-10 sättiin N2-ilmakehässä 1 litran pyöröpohjapulloon, jossa oli Mg-lastuja (3,0 g, 0,12 mol) ja I2- kide kuivassa THF:ssa (50 ml), sellaisella nopeudella, että THF refluk-soitui hitaasti reaktion alettua. Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa. Grignard-liuos 15 laimennettiin 500 ml:ksi kuivalla THF:11a ja lisättiin 4-syaani-l-(2-fenyylietyyliJpiperidiiniä (15,0 g, 0,12 mol) kuivassa THF:ssa (50 ml) 15 minuutin aikana. Lisättiin kuivaa tolueenia (250 ml) ja liuosta refluksoitiin samalla kun THF:a tislattiin pois, kunnes saavutettiin reaktio-20 lämpötila 85 °C. Seosta refluksoitiin tässä lämpötilassa yön yli (16 h). Seos jäähdytettiin sitten jäähauteessa ja lisättiin tipoittain IN H2S04 (200 ml) voimakkaasti sekoittaen. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 3 h. Vesifaasi 25 erotettiin ja pestiin kaksi kertaa tolueenilla (200 ml) ennenkuin se tehtiin emäksiseksi 2N NaOH:n vesiliuoksella ja uutettiin Et20:lla (3 x 200 ml). Uutos pestiin kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (1 x 250 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30 keltainen öljy. Tämä öljy tislattiin (Kugelrohr), jolloin saatiin keltainen amorfinen aine, joka kiteytyi seisotettaessa. Tämä aine uudelleenkiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin valkoista kiteistä jauhetta, sp 76 - 78 °C.
Vetykloridisuola valmistettiin lisäämällä vapaa 35 emäs kylmään metanoliliuokseen, jossa oli yksi ekvivalent- i2 84474 ti HCl:a. Tämä liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uu-delleenkiteytettiin metanoli-butanoniseoksesta, jolloin saatiin hienokiteisiä valkeita kiteitä, sp 211 - 214 °C.
Vaihe B: 5 Liuokseen, jossa oli (3,5-dimetyylifenyyli)-[l-(2- fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metanonia (21,5 g, 66,9 nunol) metanolissa (300 ml) jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin annoksittain samalla sekoittaen natriumboorihyd-ridiä (2,53 g, 66,9 mmol). Reaktioseoksen annettiin läm-10 metä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yön yli (16 h). Tämä seos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin Et20:iin, pestiin H20:lla (3 x 100 ml) ja kyllästetyllä NaCl-vesi-liuoksella (1 x 100 ml) ja kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin jolloin saatiin vaalean keltainen 15 kiinteä aine. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin bu-tanonista, jolloin saatiin valkoista, kiteistä kiinteää ainetta, sp. 150 - 154 °C.
Esimerkki 8 1 — ( 2-fenyylietyyli) -a- [3- (trif luorimetyyli )fenyy-20 li]-4-piperidiinimetanoli
Vaihe A: [1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]-[3-(trifluorimetyyli ) -f enyyli]metanoni *HC1 . Liuos, jossa oli 3-bro-mibentsotrifluoridia (17 ml, 0,12 mol) kuivassa THF:ssa 25 (50 ml), lisättiin N2:n alla uunissa kuivattuun 1 litran pyöröpohjapulloon, jossa oli Mg-lastuja (3,0 g, 0,13 mol) ja I2-kide kuivassa THF:ssa (50 ml), sellaisella nopeudella, että THF refluksoitui hitaasti reaktion alettua. Kun lisääminen oli tapahtunut kokonaan, sekoitettiin seosta 1 30 tunti huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen Grignard-liuos laimennettiin 500 ml:ksi kuivalla THF:11a ja lisättiin 4-syaani-l-(2-fenyylietyyli)piperidiiniä (15,0 g 0,12 mol) kuivassa THF:ssa (50 ml) 15 minuutin aikana. Lisättiin kuivaa tolueenia (250 ml) ja seosta refluksoitiin samalla 35 kun THF tislattiin pois kunnes saavutettiin reaktiolämpö- i3 84474 tila 85 °C. Seosta refluksoitiin tässä lämpötilassa yön yli (16 tuntia). Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja IN H2S04 (200 ml) lisättiin tipoittain voimakkaasti sekoittaen. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, lämmitettiin 5 seos huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 1 tunti. Vesifaasi erotettiin ja pestiin vielä kaksi kertaa toluee-nilla (200 ml) ennen kuin se tehtiin emäksiseksi 2N NaOH:n vesiliuoksella ja uutettiin Et20:lla (3 x 200 ml). Uute pestiin kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (1 x 250 ml), 10 kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin oranssiksi öljyksi. Tämä öljy tislattiin (Kugelrohr), jolloin saatiin keltainen amorfinen aine (kp. 120 - 130 °C, 1 mmHg), joka kiteytyi seisotettaessa. Tämä aine uudel-leenkiteytettiin Et20:sta, jolloin saatiin valkeita neula-15 siä, sp 70 - 73 °C.
Vetykloridisuola valmistettiin lisäämällä vapaan emäksen liuos metanolissa kylmään metanoliliuokseen, jossa oli yksi ekvivalentti HCl:a. Tämä liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanoli-buta-20 noniseoksesta, jolloin saatiin valkoista, kiteistä kiinteää ainetta, sp. 248 - 251 ®C.
Vaihe B:
Liuokseen, jossa oli [l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyy-li]-[3—(trifluorimetyyli)fenyyli]metanonia (2,8 g, 7,75 25 mmol) metanolissa (50 ml) jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (0,3 g, 7,75 mmol). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös uutettiin Et20:lla, pestiin H20:lla 30 (3 x 100 ml), kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (1 x 100 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkea kiinteä aine. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin eetteri-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin valkeita kiteitä, sp 143 - 147 eC.
i4 84474
Esimerkki 9 α-( 2,3-dimetoksifenyyli )-l-(2-fenyylietyyli )4-pipe- ridiinimetanoli·HC1
Vaihe A: 5 l-(2-fenyylietyyli)piperidiini-4-karboksialdehydi. Liuok seen, jossa oli 4-syano-l-(2-fenyylietyyli)-piperidiiniä (6,5 g, 30,3 mmol) kuivassa tolueenissa (100 ml) jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin tipoittain 43 ml (43 mmol) IM di-isobutyylialumiinihydridiä heksaanissa. Kun lisäys 10 oli suoritettu loppuun, lämmitettiin seos huoneenlämpö-tilaan ja sekoitettiin yön yli (16 h). Metanolia lisättiin hajoittamaan mahdollisesti reagoimaton reagenssi, minkä jälkeen lisättiin H20 voimakkaasti sekoittaen. Hyy-telömäiset alumiinisuolat poistettiin suodattamalla Celi-15 ten läpi ja suodos uutettiin tolueenilla (2 x 100 ml). Uutteet yhdistettiin, pestiin NaCl:n kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kirkas öljy. Tämä öljy kromatogra-fioitiin silikageelillä käyttäen asetonia eluenttina, jol-20 loin saatiin tuote kirkkaana öljynä, jota käytettiin ilman j atkopuhdistusta.
Vaihe B:
Liuokseen, jossa oli veratrolia (2,5 ml, 19,6 mmol) kuivassa THF:ssa (150 ml) jäähdytettynä 0 eC:een, lisät-25 tiin 13 ml (20,7 mmol) 1,6M n-butyylilitiumia tipoittain. Tätä seosta pidettiin O °C:ssa toiset 5 tuntia ennenkuin se jäähdytettiin -45 °C:seen ja lisättiin l-(2-fenyyli-etyyli)-piperidiini-4-karboksaldehydiä (3,6 g, 16,6 mmol) kuivassa THFtssa (10 ml) tipoittain. Seosta pidettiin -30 45 °C:ssa 1 tunti ennenkuin sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli (16 h). Reaktio-seos kaadettiin 5 % NH4Cl:n vesiliuokseen, uutettiin
Et20:lla (3 x 100 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin oranssiksi öljyksi.
35 Vetykloridisuola valmistettiin lisäämällä vapaan is 84474 emäksen liuos metanolissa kylmään metanoliliuokseen, jossa oli yksi ekvivalentti HCl:a. Tämä liuos haihdutettiin, jolloin saatiin vaahtoa, joka kiteytyi voimakkaasti sekoitetusta asetoni-heksaaniliuoksesta. Uudelleenkiteyttämällä 5 kaksi kertaa metanoli-butanoniseoksesta saatiin vaalean oransseja kiteitä, sp 182 - 185 °C.
Esimerkki 10 a-(3,4-dikloorifenyyli )-1-( 2-fenyylietyyli )-4-pi- peridiinimetanolivetykloridi 10 Vaihe A: (3,4-dikloorifenyyli)-[l-(2-fenyylietyyli)-4-pipe-ridinyyli]metanoni*HCl. Liuos, jossa oli l-bromi-3,4-diklooribentseeniä (10,0 g, 44,2 mmol) kuivassa THFrssa (50 ml), lisättiin N2-ilmakehässä uunissa kuivattuun 1 lit-15 ran pyöröpohj apu Iloon, jossa oli Mg-lastuja (1,2 g, 49,4 mmol) ja I2-kide kuivassa THF:ssä (50 ml), sellaisella nopeudella, että THF refluksoitui hitaasti, kun reaktio oli alkanut. Kun lisääminen oli tapahtunut kokonaan, sekoitettiin seosta 1 tunti huoneenlämpötilassa. Grignard-liuos 20 laimennettiin 500 ml:ksi kuivalla THF:11a ja 4-syaani-l-(2-fenyylietyyli)-piperidiiniä (9,5 g, 44,2 mmol) kuivassa THF:ssa (50 ml) lisättiin 15 minuutin aikana. Lisättiin kuivaa tolueenia (250 ml) ja seosta refluksoitiin samalla kun THF:a tislattiin pois, kunnes saavutettiin reaktioläm-25 pötila 80 °C. Seosta refluksoitiin tässä lämpötilassa yön yli (16 h). Seos jäähdytettiin sitten jäähauteessa ja lisättiin tipoittain IN H2S04 (200 ml) voimakkaasti sekoittaen. Kun tämä lisäys oli loppunut, seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 3 tuntia. Vesifaasi 30 erotettiin ja pestiin vielä kaksi kertaa tolueenilla (200 ml), tehtiin emäksiseksi 2N NaOH:n vesiliuoksella ja uutettiin Et20:lla (3 x 200 ml). Uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (1 x 250 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 35 oranssi kiinteä aine. Tämä kiinteä aine kromatografoitiin i6 84474 silikageelillä käyttäen eluenttina 20 % asetoni-dikloori-metaaniseosta ja saatua tuote jauhettiin Et20:n kanssa, jolloin saatiin vaalean oranssi kiinteä aine.
Vetykloridisuola valmistettiin lisäämällä vapaa 5 emäs kylmään metanoliliuokseen, jossa oli yksi ekvivalentti HCl:a. Tämä liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uu-delleenkiteytettiin metanoli-butanoniseoksesta, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 238 - 242 °C (hajoaminen ).
10 Vaihe B:
Liuokseen, jossa oli (3,4-dikloorifenyyli)-[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metanonia (1,9 g, 5,2 mmol) metanolissa (50 ml) jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (0,6 g, 15,9 mmol). Re-15 aktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja se koitettiin vielä 4 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin Et20:ssa, pestiin H20:lla (3 x 100 ml), kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella (1 x 100 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 20 valkoinen kiinteä aine.
Vetykloridisuola valmistettiin lisäämällä vapaa emäs kylmään metanoliliuokseen, jossa oli yksi ekvivalentti HCl:a. Tämä liuos haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean keltaista vaahtoa, joka kiteytyi voimakkaasti sekoi-25 tetusta asetoni-heksaaniliuoksesta. Uudelleenkiteyttämällä metanoli-butanoniseoksesta saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 161 - 164 eC.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on hyvin mielenkiintoinen biokemiallisia ja farma-30 kologisia aktiivisuuksia- Ne ovat voimakkaita ja selektiivisiä serotoniinin antagonisteja siten, että suhteellisen pieninä annoksina ne estävät serotoniinin sitoutumisen 5HT2-reseptoripaikkoihin estäen vain vähän jos ollenkaan serotoniinin sitoutumista 5HT1-reseptoripaikkoihin. Edel-35 leen, koska on esitetty, että serotoniinin indusoimaan i7 84474 verisuonen supistukseen osallistuva reseptori on 5HT2-ala-tyyppiä, on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 5HT2-reseptoripaikkojen serotoniiniantagonismi käyttökelpoinen hoidettaessa tällaisia serotoniini-välitteisiä 5 sairaustiloja, joita ovat esim. anorexia nervosa, erilaiset angiinat, Raynaudin tauti ja sepelvaltimosuonen kouristukset ja migreenin profylaktinen hoito.
Käyttämällä tavallisen laboratoriometodologiaa in vitro tai in vivo tulkittaessa keksinnön mukaisia yhdis-10 teitä yksin tai vertailukokeissa tunnettujen serotoniini-antagonistien kanssa, voidaan helposti havaita, että tämän keksinnön yhdisteet ovat voimakkaita serotoniinin antagonisteja 5HT2-reseptoripaikoissa ilman aktiivisuutta 5HT1-, adrenergisissa a-1-, dopamiini-D-2- tai muskariini-15 sissa kolinergisissä reseptoreissa. Sellaisiin hyvin tunnettuihin aineisiin kuten ketanseriiniin, metysergidiin ja kyproheptadiiniin verrattuna tällainen selektiivisyys on ainutlaatuinen.
Esimerkiksi käytettäessä nukutettuja ganglio-sal-20 pauksella varustettuja koiria arvioitaessa a-adrenergista ja sertoninergista salpausta, on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet vastustavat serotoniiniärsykkeen vaikutuksia in vivo (siis eliminoi verenpainetta korottavaa vastetta serotoniinille) eikä niillä ole vaikutusta fenyy-25 liefriiniärsykkeeseen in vivo, mikä osoittaa serotoniinin suonivaikutusten in vivo-antagonismia, johon on liittynyt vähän tai ei ollenkaan α-adrenergisten reseptorien sal-pausaktiivisuutta. Ketanseriini sitä vastoin vaikuttaa molempien salpaajana.
30 Kuten sekä ketanseriini että kyproheptadieeni ovat myös kaavan I mukaiset yhdisteet tehokkaita estämään serotoniinin vaikutuksia mitattaessa tavallisella 5-hydroksi-tryptofaani-indusoidulla "head twich"-laboratoriokokeella in vivo (hiiressä). Edelleen on havaittu, että toisin kuin 35 ketanseriinilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole i8 84474 merkittävää antihypertensiivistä aktiivisuutta tajuissaan olevilla spontaanisti korkeaverenpaineisilla rotilla (SHR). Kuitenkin nukutetuilla korkean verenpaineen omaavilla rotilla kaavan I mukaiset yhdisteet aiheuttavat mer-5 kittävän alentuman systolisessa verenpaineessa.
Yhteenvetona vertailevien tutkimusten perusteella on odotettavissa, että koska kaavan I mukaisilla voidaan selektiivisti aikaansaada tehokkaita antiserotoniinivaiku-tuksia, niillä olisi parempi farmakologinen aktiivisuus-10 profiili kuin ketanseriinilla (yhdiste, joka on kliinisesti arvioitu sopivaksi käytettäväksi hoidettaessa sydänve-risuonitauteja, esim. korkeaa verenpainetta, ääreisveren-kiertosairauksia, tromboottisia episodeja ja sydänkeuhko-hätätapauksia), sillä vaikka viime mainittu onkin voimakas 15 5HT2-antagonisti, se on epäselektiivinen, koska se salpaa H-l- ja adrenergiset α-1-reseptorit. Vastaavasti, koska markkinoiduilla serotoniinin antagonisteilla metysergidil-la ja kyproheptidiinilla on lukuisia sivuvaikutuksia, on niillä vähemmän toivottu farmakologinen profiili kuin mitä 20 saavutetaan kaavan I mukaisilla yhdisteillä.
Lisäksi kaavan I yhdistellä on paikallista anes-teettista aktiivisuutta, joka on samanlaista prokaiinin vaikutuksen kanssa, ja niillä on myös puuduttavaa vaikutusta standardi etikkahappoindusoidussa kiemurtelutestis-25 sä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä (I) on seratoniini-antagonistiaktiivisuus annoksina 1-10 mg/kg annosteltaessa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta ja annoksina 0,1 - 3 mg/kg annosteltaessa suonen kautta. Vertailujen perus-30 teella on odotettavissa, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä terapeuttinen vaikutus, kun niitä käytetään annoksena 30 - 600 mg päivässä (70 kg:n painoisella henkilöllä), kun tämä määrä annetaan jaettuina annoksina. Kussakin yksittäisessä tapauksessa hoitava lääkäri määrää taudin 35 vaikeusasteen ja sairaustilan mukaisesti sopivan annoksen i9 84474 ja annostelun tiheyden.
Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävää fibrillien muodostumista ehkäisevää vaikutusta testattaessa tavallisilla laboratoriomenetelmillä, jotka ovat 5 käyttökelpoisia testattaessa sydämen rytmihäiriöitä vastustavia ominaisuuksia. Täten nämä yhdisteet, erityisesti a-fenyyli-l-(2-fenetyyli)-4-piperidiinimetanoli (ja sen suolat), ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä ja/tai hoidettaessa kammioperäistä värinäpoikkeamia, jotka ovat sydän-10 lihaksen akuutin verettömyyden aiheuttamia. Muita kysymykseen tulevia arytmisiä tiloja ovat kammioperäinen tiheä-lyöntisyys, eteiskammiosolmukelyönti, eteislepatus, eteisvärinä ja ennenaikainen kammiosupistus.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiarytmistä 15 farmakologista aktiivisuutta annoksina 1 - 100 mg/kg suolen kautta annosteltaessa ja 0,1 - 10 mg/kg suonen kautta annosteltaessa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella sellaisenaan tai 20 niitä voidaan annostella koostumuksina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa ja tavallisesti käytettyä farmaseuttista kantajaa. Tällaisten kantajien tulee olla sekoittuvia aktiivisen aineosan kanssa ja ne voivat olla kiinteitä aineita tai nesteitä, terapeuttisesti aktiivisia tai 25 inerttejä. Käyttämällä tällaisia kantajia voidaan koostumukset valmistaa myös steriileinä liuoksina, jotka sopivat injektointiin. Koostumukset sisältävät 1-95 paino-% aktiivista yhdistettä ja 5 -99 paino-% sopivaa farmaseuttista kantajaa. Nämä alueet eivät kuitenkaan ole 30 kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella olosuhteiden mukaan.
Tällaiset koostumukset voidaan valmistaa farmasiassa yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Kuten on useimpien terapeuttisesti aktiivisten yhdisteluokkien kohdalla, ei kaikilla kaavan I mukaisilla yhdisteilläkään ole täysin 35 samanlaista biologista profiilia. Kyseisessä tapauksessa 20 84 474 in vitro- ja in vivo-kokeiden perusteella ja erityisesti verrattaessa ennestään tunnettuihin yhdisteisiin, on havaittu, että edullisimpia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 2. Edullisia substituentteja R ja R1 ovat 5 4-metoksi, 4-metyyli, 3-trifluorimetyyli, 3,4-dikloori, 3,4-dimetoksi, 3,5-dimetyyli ja edullisinta on kun sekä R että R1 on vety.
a-fenyyli-1-(2-fenetyyli)-4-piperidiinimetanoli, a-fenyyli-l-(3-fenpropyyli)-4-piperidiinimetanoli, 10 a-(4-metyylifenyyli)-1-(2-fenetyyli)-4-piperidiinimetano- li, a-(4-metoksifenyyli)-1-(2-fenetyyli)-4-piperidiinimetano-li, a-(3,5-dimetyylifenyyli)-1-(2-fenetyyli)-4-piperidiinime-15 tanoli, a- (3-trif luorimetyyli ) f enyyli )-1-( 2-fenetyyli ) - 4-piper i-diinimetanoli, a-(2,3-dimetoksifenyyli)-1-(2-fenetyyli)-4-piperidiinime-tanoli, 20 ensimmäisen ja viimeisen yhdisteen ollessa edullisimpia.

Claims (2)

2i 84474
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten a-fenyyli-a- (N-fenyylialkyyli-4-piperidyyli)metanolijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R~^)~Rl HCOH ό "k’n ” ö ja niiden optisten isomeerien, niiden seosten ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on 2, 3 tai 4, ja R ja R1 ovat toisistaan riip-20 pumatta vety, halogeeni, trifluorimetyyli, C1.6-alkyyli tai C1.6-alkoksi, tunnettu siitä, että (A) pelkistetään kemiallisesti yhdiste, jolla on kaava (II) -Γϊ c=o » ό 'N ) 5n 22 84474 (B) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava (III) r—Cji—
5 CHOH (III) 0 H 10 fenyylialkyylijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (IV) 9 15 ' (IV) (CH2,nX jossa X on reaktiivinen radikaali, edullisesti halogenidi, tosylaatti, mesylaatti tai niiden funktionaalinen ekviva-20 lentti, tai (C) saatetaan orgaaninen litiumyhdiste, joka on valmistettu butyylilitiumista ja yhdisteestä, jolla on kaava (V)
25 R--R1 (V) reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on kaava (VI) HC=0
30 I O | (VI) (CH~) 35 | 2 n 0 23 84474 ja hydrolysoidaan reaktiotuote.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (VII) 9 CHOH 10 ri I J (VII) (CHJ 9 6 24 84474
FI862801A 1985-07-02 1986-07-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva a-fenyl-a-(n-fenylalkyl-4-piperidyl) metanolderivat. FI84474C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75141985A 1985-07-02 1985-07-02
US75141985 1985-07-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862801A0 FI862801A0 (fi) 1986-07-01
FI862801A FI862801A (fi) 1987-01-03
FI84474B FI84474B (fi) 1991-08-30
FI84474C true FI84474C (fi) 1991-12-10

Family

ID=25021900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862801A FI84474C (fi) 1985-07-02 1986-07-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva a-fenyl-a-(n-fenylalkyl-4-piperidyl) metanolderivat.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0208235B1 (fi)
JP (1) JPH0655720B2 (fi)
KR (1) KR900001184B1 (fi)
CN (1) CN1023895C (fi)
AR (2) AR241904A1 (fi)
AT (1) ATE49403T1 (fi)
AU (1) AU590582B2 (fi)
CA (1) CA1280421C (fi)
DE (1) DE3668167D1 (fi)
DK (1) DK174153B1 (fi)
ES (1) ES2000299A6 (fi)
FI (1) FI84474C (fi)
GR (1) GR861699B (fi)
HU (1) HU196058B (fi)
IE (1) IE58460B1 (fi)
IL (1) IL79266A (fi)
NO (1) NO167384C (fi)
NZ (1) NZ216689A (fi)
PH (1) PH22141A (fi)
PT (1) PT82890B (fi)
ZA (1) ZA864772B (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
ZA888572B (en) * 1987-11-23 1989-08-30 Merrell Dow Pharma Treatment of fibromyalgia
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
EP0325063B1 (en) * 1988-01-21 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
ZA9010081B (en) * 1989-12-20 1991-10-30 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of glaucoma
JP2758050B2 (ja) * 1989-12-27 1998-05-25 株式会社トクヤマ 土質安定用薬液およびその注入工法
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
JPH07111050B2 (ja) * 1990-12-12 1995-11-29 株式会社親和テクノ セメントグラウトを用いた地盤注入工法
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
WO1994000432A1 (en) * 1992-06-30 1994-01-06 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anorectic epinephrine derivatives
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CA2108245A1 (en) * 1992-11-04 1994-05-05 Gary J. Grover Method for treating myocardial ischemia employing serotonin receptor antagonists
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
DE19681115D2 (de) * 1995-12-20 1999-11-25 Eckhart Pein Neue 1-Phenylalkyl/Alkylen-4-(.Alpha.-Hydroxydiphenylmethyl)-Piperidin Derivative und ihre Verwendung als Serotonin Antagonisten
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
TWI249526B (en) * 1998-03-13 2006-02-21 Aventis Pharma Inc Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
SE9801516D0 (sv) * 1998-04-30 1998-04-30 Maria Carlsson M100907/4-Piperidinemethanol derivatives for autism
DE19934432A1 (de) 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE19939756A1 (de) * 1999-08-21 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Piperidinalkohole
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
CA2548917C (en) 2003-12-11 2014-09-23 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
DE102004010132A1 (de) * 2004-02-27 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006029182A2 (en) * 2004-09-07 2006-03-16 The La Jolla Institute For Molecular Medicine Use of mdl-100,907 for treatment of allergic and eosinophil mediated diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3100775A (en) * 1959-04-01 1963-08-13 Searle & Co alpha-phenyl(pyridyl or piperidyl)alkyl esters of (chloro or lower alkoxy)-benzoic acids and congeners
ZA717147B (en) * 1970-11-27 1972-07-26 Richardson Merrell Inc 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)-4'-fluorobutyrophenone derivatives
SE7409245L (fi) * 1973-07-19 1975-01-20 Robins Co Inc A H
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AR241904A1 (es) 1993-01-29
FI862801A0 (fi) 1986-07-01
HU196058B (en) 1988-09-28
NZ216689A (en) 1989-07-27
NO862661D0 (no) 1986-07-01
IL79266A (en) 1990-04-29
DK312386D0 (da) 1986-07-01
IE58460B1 (en) 1993-09-22
KR870001164A (ko) 1987-03-11
HUT41387A (en) 1987-04-28
CN86104408A (zh) 1987-05-20
JPS625955A (ja) 1987-01-12
AU5931886A (en) 1987-01-08
NO167384B (no) 1991-07-22
CA1280421C (en) 1991-02-19
IE861771L (en) 1987-01-02
FI84474B (fi) 1991-08-30
AU590582B2 (en) 1989-11-09
EP0208235B1 (en) 1990-01-10
DK174153B1 (da) 2002-07-29
EP0208235A1 (en) 1987-01-14
GR861699B (en) 1986-10-31
KR900001184B1 (ko) 1990-02-27
PH22141A (en) 1988-06-01
CN1023895C (zh) 1994-03-02
FI862801A (fi) 1987-01-03
JPH0655720B2 (ja) 1994-07-27
PT82890A (en) 1986-08-01
NO862661L (no) 1987-01-05
PT82890B (pt) 1988-05-27
AR242184A1 (es) 1993-03-31
DK312386A (da) 1987-01-03
DE3668167D1 (de) 1990-02-15
ZA864772B (en) 1987-02-25
NO167384C (no) 1991-10-30
ATE49403T1 (de) 1990-01-15
ES2000299A6 (es) 1988-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84474C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva a-fenyl-a-(n-fenylalkyl-4-piperidyl) metanolderivat.
US4783471A (en) N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5021428A (en) Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
EP0546583B1 (en) Piperazinyl-and piperidinyl-cyclohexanols
CA2332538C (en) Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
US5169096A (en) N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
CZ260295A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
FR2723091A1 (fr) Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
US5595993A (en) Antischemic piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanes
US4191771A (en) Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
US4912117A (en) Novel chemical compounds
HUT74870A (en) Process for producing 1-phenylalkanone 5-ht4 receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
DE69007126T2 (de) Muscarin-rezeptor-antagonisten.
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
NZ567629A (en) Piperazine derivatives useful in the treatment of discorders of the central nervous system
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US5607950A (en) Muscarinic receptor antagonists
US3637712A (en) Piperidylpropanol compounds
US6770659B2 (en) Benzoyl piperidine compounds
US5086063A (en) 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US4683239A (en) 3-diphenyl substituted octahydroindolizine analgesic compounds
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.

MA Patent expired