NO167384B

NO167384B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-aralkylpiperidinmethanolderivater.

Info

Publication number: NO167384B
Application number: NO862661A
Authority: NO
Inventors: Albert A Carr; Norbert L Wiech
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1985-07-02
Filing date: 1986-07-01
Publication date: 1991-07-22
Also published as: FI862801A0; JPS625955A; HUT41387A; AU5931886A; DK174153B1; PH22141A; NZ216689A; NO862661L; PT82890A; CA1280421C; IE861771L; JPH0655720B2; FI84474B; AR242184A1; DE3668167D1; CN1023895C; NO862661D0; EP0208235A1; AU590582B2; HU196058B

Abstract

Nye forbindelser av formel. optiske isomerer derav og farmasøytisk akseptable salter derav hvori n er 2, 3 eller 4, hvor hver av R,uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormethyl, C_g-alkyl, C_g-alkoxy,. hydroxy eller amino, utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en ny klasse av forbindelser med viktige biokjemiske og farmakologiske egenskaper. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av N-aralkylpiperidinmethanolderivater som er kraftige og selektive inhibitorer av bindingen av serotonin ved SHT^-reseptorsetet.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen

og farmasøytisk akseptable salter derav hvori n er 2, 3

eller 4, hvor hver av R og uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormethyl, C^g-alkyl, C^g-alkoxy, hydroxy eller amino,

Eksempler på R- og R^"-substituentene for C^_g-alkyl er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, pentyl,

hexyl, cyclopropyl, cyclopentyl hvor methyl og ethyl er fore-trukket. Alle halogener omfattes hvor fluor og klor er foretrukne. Representative C^_g-alkoxysubstituenter er methoxy, ethoxy, isopropoxy og slike av de ovenfor angitte alkylgrupper bundet gjennom et oxygen. I de tilfeller hvori R eller R"<*>" er forskjellig fra hydrogen, kan substituentene være lokalisert i hvilken som helst stilling (ortho, meta eller para), men para foretrekkes for monosubstituerte fenylgrupper. 2,3- 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-disubstituerte fenylgrupper er her om-fattet.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-

tegnet ved at

A) en forbindelse av formel

underkastes kjemisk reduksjon, B) en forbindelse av formel alkyleres med et reaktivt derivat av formel hvori X er en reaktiv gruppe, fortrinnsvis et halogenid, tosylat, mesylat eller en funksjonell ekvivalent derav, og C) et Grignard-reagens V omsettes med et aldehyd av formel VI hvorpå reaks jonsproduktet hydrolyseres, hvori R og R-j^ uavhengig betegner H, C1_6-alkyl, halogen, CF3, OH, C1_6~ alkoxy eller NH2, n er 2, 3 eller 4. Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan skje ved standard kjemiske reaksjoner velkjente innen faget. Generelt foretrekkes det å N-alkylere et egnet RjR^-substituert fenyl-4-piperidinmethanon under dannelse av et R,R"<*>"-fenyl- [1-R, R"*"-f enylalkyl-4-piperidinyl ] -me thanon-mellomprodukt, hvilket mellomprodukt deretter kjemisk reduseres til det ønskede produkt (I). Alternativt kan 4-piperidinonene reduseres kjemisk til deres alkoholer, og disse mellomprodukter kan N-alkyleres til de ønskede produkter (I). Den kjemiske reduksjon av ketonene til deres tilsvarende alkoholer kan utføres ved standard reduksjonsprosedyrer slik som ved katalytisk hydrogenering eller metallhydridreduksjonen fortrinnsvis med natrium- eller kalium-borhydrid. I hvert tilfelle i de tilfeller hvori enhver R- eller R^"-substituent betegner en reaktiv hydroxygruppe, må en slik gruppe først beskyttes (under anvendelse av standard beskyttende grupper slik som acetat, trifluoracetat, benzyloxy, benzyloxycarbonyl og lignende), og etter de foregående N-alkylerings-reduksjons-reaksjoner fjernes den beskyttende gruppe. Standardteknikker for beskyttelse og avbeskyttelse av hydroxyfunksjoner er velkjente innen faget. I de tilfeller hvori enhver R-gruppe betegner en aminogruppe, foretrekkes det på analog måte å fremstille den egnede nitroanalog, og - som siste trinn - å redusere nitrogruppen til den ønskede aminogruppe. De foregående reaksjoner kan hensiktsmessig illustreres ved følgende reaksjonsskjerna.

hvori X er en egnet forlatende gruppe (f.eks. halogenid, tosylat eller annen funksjonell ekvivalent derav), og n, R og R"*" er som definert for forbindelsene av formel I.

N-alkyleringsprosedyrene utføres ved omsetning av ca. ekvimolare mengder av N-alkyleringsreaktantene (III) med en hensiktsmessig substituert 4-piperidinmethanol (II) eller 4-piperidinylmethanon (V), i et egnet løsningsmiddel, i nærvær av en syreakseptor (f.eks. carbonater eller bicarbon-ater av kalium eller natrium, eller et overskudd av piperi-dinreaktanten), eventuelt med en liten mengde av kaliumjodid tilstedeværende. Egnede løsningsmidler er toluen, xylen, klorbenzen, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, ketoner (aceton, butanon, MIBK, cyclohexanon, cyclopentanon, etc.) og alkoholer (ethanol, propanol, butanol, etc). Reaksjonsblandingen oppvarmes over et vidt temperaturområde (50-180°C) selv om det foretrekkes å oppvarme til reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen fortsettes inntil den er fullført, generelt i løpet av et tidsrom på flere timer til flere dager.

Etter endt omsetning filtreres reaksjonsblandingen, produktet omdannes eventuelt til dets uorganiske eller organiske syresalt, og det ønskede produkt omkrystalliseres etter velkjente teknikker innen faget. Egnede løsningsmidler for omkrystallisering er methanol, ethanol, isopropanol, butanon, aceton, ethylacetat, diethylether og lignende.

R, R"*"-substituert fenyl-4-piperidyl-mellomprodukt-ketonene (II) anvendt ved fremstilling av forbindelsene i reaksjonsskjerna A, kan fremstilles ved en Friedel-Craft-reaksjon av benzen eller et R,R -substituert benzen med isonipeco-tinsyreklorid HC1 eller N-(trifluoracetyl)-isonipecotin-trifluoreddiksyreanhydrid, etterfulgt av vandig kaliumcar-bonathydrolyse i sistnevnte tilfelle. Omsetning av et substituert fenyl Grignard-reagens med 4-cyanopiperidin (fremstilt ved hydrolyse av N-trifluoracetyl-4-cyanopiperidin)

vil også gi keton-mellomproduktene.

Alternative syntesemetoder for forbindelsene innbefatter omsetninger av enten et R,R<1->fenyl-magnesiumhalogenid eller en R,R^"-substituert fenyllithium-reaktant med l-(tu-R,R -fenylalkyl)-4-piperidin-carboxaldehyd. En annen alternativ prosedyre innbefatter katalytisk hydrogenering av et a-(RjR^-fenylmethanol)-1-(R,R -fenylalkyl)-pyridiniumhalogenid eller dets ketonanalog, til det ønskede produkt. En ytterligere metode er den kjemiske reduksjon av et RjR^-fenyl-fl-[2-R,R<1->fenacyl] —4-piperidinyl]-methanon til de ønskede produkter. For disse foregående reaksjoner kan standardprosedyrer velkjente innen faget, anvendes ved fremstillingen av de nødvendige mellomprodukter såvel som for sluttrinnet som gir de ønskede produkter.

De etterfølgende eksempler illustrerer foretrukne fremstillingsmetoder.

Eksempel 1

g- fenyl- 1-( 2- fenylethyl)- 4- piperidinmethanol HC1

Trinn A: Fenyl-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon HC1. En reaksjonsblanding inneholdende 20,5 g (0,108 mol) fenyl-(4-piperidinyl)-methanon, 33,17 g (0,18 mol) K2C03, 0,2 g kaliumjodid og 22,2 g (0,12 mol, 16,4 ml) 2-bromethylbenzen i 250 ml toluen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 66 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til et residuum som ble oppløst i 500 ml tørr Et^ O og ble dråpevis behandlet med en løsning av 0,11 mol HC1 i EtOAc. Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra Et0H:CH30H, 4:1 (500 ml) under dannelse av fenyl-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydroklorid, smp. 258-260°C. ,

Trinn B: En løsning av 11,0 g (0,037 mol) fenyl-[l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon i 150 ml absolutt EtOH ble omrørt ved romtemperatur og behandlet porsjonsvis med 2,84 g (0,075 mol) NaBH4 og ble omrørt over natten

(16 timer). Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved redusert trykk under dannelse av et residuum som ble fordelt mellom 250 ml CH2C12 og 100 ml 10% NaOH-løsning. Det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med 2 x 50 ml CH2Cl2, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 100 ml mettet NaCl-løs-ning og tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert under dannelse av 10 g av et fast materiale som ble oppløst i tørr Et20/EtOAc (1:1, 350 ml) og behandlet med 0,034 mol HC1 oppløst i EtOAc/CH3OH (3:1, 20 ml). Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert to ganger fra methanol/butanon under dannelse av fenyl-1-(2-fenyl-ethyl)-4-piperidinmethanol-hydroklorid, smp. 141-143,5°C.

Eksempel 2

g- fenyl- 1-( 2- fenylethyl)- 4- piperidinmethanol

En blanding av 1,5 g (7,8 mmol) a-fenyl-4-piperidinmethanol, 1,1 ml (8,0 mmol) 2-bromethylbenzen og 1,1 g

(8,0 mmol) kaliumcarbonat i 20 ml tørr DMF ble oppvarmet til 80°C over helgen (60 timer). Overskuddet av DMF ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i ethylacetat. Den organiske fase ble vasket med 3 x 100 ml vann, 1 x 100 ml mettet, vandig NaCl, ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet under dannelse av en lys gul olje som

eventuelt ble krystallisert. Etter omkrystallisering fra ethylacetat/hexan ble det erholdt et hvitt, krystallinsk,

fast materiale med smp. 125-128°C.

Eksempel 3

ot- fenyl- 1- ( 3- fenylpropyl) - 4- piperidinmethanol Trinn A; Fenyl-[1-(3-fenylpropyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydroklorid. En løsning av 18,1 g (0,096 mol) fenyl-(4-piperidinyl)-methanon ble oppløst i 200 ml toluen inneholdende 21,9 g (0,11 mol, 16,7 ml), l-brom-3-fenylpropan,

30,4 g (0,22 mol) K2C03 og 0,2 g Kl, og ble kokt under til-bakeløpskjøling i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under dannelse av en lys gul olje. Dette materiale ble oppløst i toluen/EtOAc (1:1) og ble behandlet med 0,096 mol HC1 oppløst i CH3OH/EtOAc (2:5, 35 ml) under dannelse av et bunnfall som ble filtrert fra og omkrystallisert to ganger fra EtOH/Et20 (150 ml) under dannelse av fenyl-[1-(3-fenylpropyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydroklorid,

smp. 199-200°C.

Trinn B: Til en omrørt løsning av 6,8 g (0,02 mol) fenyl-[1-(3-fenylpropyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydroklorid i 120 ml absolutt ethanol ble tilsatt 1,08 g (0,04 mol) natriummethoxyd etterfulgt av 1,51 g (0,04 mol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer og ble deretter konsentrert ved redusert trykk til et fast residuum. Dette materiale ble omrørt med vandig 10% NaOH i 1 time og ble deretter ekstrahert med 2 x 50 ml toluen. Ekstraktene ble vasket med vann og deretter med mettet NaCl-løsning. Toluen-løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en farveløs olje. Dette materiale ble oppløst i 50 ml tørr Et20 og behandlet med en løsning av 0,02 mol HCi i

CH3OH/EtOAc (1:4, 12,5 ml). Det resulterende bunnfall ble oppløst i vann, gjort basisk under anvendelse av 10% vandig NaOH og ekstrahert i toluen. Toluenløsningen ble vasket med mettet, vandig NaCl og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til et fast materiale. Dette materiale ble flash-kromatografert på en 6,35 x 15,24 cm silicagelkolonne og eluert med CH30H/CH2C12 (1:9). De resulterende fraksjoner (7-9) som sluttelig stivnet, ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av a-fenyl-1-(3-fenylpropyl)-4-piperidinmethanol, smp. 87-88°C.

Eksempel 4

a-( 4- methylfenyl)- 1-( 2- fenylethyl)- 4- piperidinmethanol HC1 Trinn A: (4-methylfenyl)-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon HC1. En blanding inneholdende 10,5 g (0,052 mol) 4-(methylfenyl)-(4-piperidinyl)-methanon, 11,1 g (0,06 mol, 8,2 ml) 2-bromethylbenzen i 125 ml tørr DMF ble omrørt ved 100°C i 23 timer.' Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i 600 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 200 ml toluen. Ekstraktene ble vasket med 2 x 100 ml vann, 100 ml mettet, vandig NaCl og tørket over MgS04> Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til et fast residuum som ble oppløst i tørr Et20 og filtrert. Filtratet ble behandlet med en løs-ning av 0,052 mol HC1 i CH3OH/EtOAc (9:20, 29 ml). Blandingen ble avkjølt og filtrert under dannelse av et lyst brunt pulver. Det faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra EtOH/Et20 under dannelse av (4-methylfenyl)-[1-(2-fenylethyl) -4-piperidinyl ] -methanon-hydroklorid som inneholdt 0,4 mol hydratvann og smeltet ved 261-263°C.

Trinn B: En løsning av 9,5 g (0,028 mol) (4-methylfenyl)-[1- (2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydroklorid i 350 ml absolutt ethanol ble behandlet først ved tilsetning av 1,62 g (0,03 mol) NaOCH3 og deretter porsjonsvis med 2,27 g (0,06 mol) natriumborhydrid og ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et fast materiale og ble omrørt med 10% vandig NaOH. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 50 ml). CH2C12~ løsningen ble vasket med vann og deretter mettet NaCl-løsn-ing og ble tørket,over Na2S04- Etter filtrering av Na2S04 ble filtratet konsentrert til et fast materiale. Dette materiale ble oppløst i EtOAc/Et20 (1:1, 200 ml) og ble behandlet med en løsning av 0,023 mol HC1 i CH30H/Et0Ac

(3:10, 13 ml). Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert

to ganger fra butanon inneholdende en liten mengde CH^OH under dannelse av a-(4-methylfenyl)-1-(2-fenylethyl)-4-piperidinmethanol-hydroklorid, smp. 181-183°C.

Eksempel 5

a-( 4- methoxyfenyl)- 1-( 2- fenylethyl)- 4- piperidinmethanol HC1 Trinn A: (4-methoxyfenyl)-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon HC1. En reaksjonsblanding inneholdende 10,3 g (0,047 mol) 4-(methoxyfenyl)-(4-piperidinyl)-methanon,

9,57 g (0,052 mol, 7,1 ml) 2-bromethylbenzen og 15,2 g (0,11 mol) K2C03 i 100 ml tørr DMF ble omrørt ved 90°C i 65 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i

500 ml vann og ekstrahert med 3 x 100 ml toluen. Ekstraktene ble vasket med vann, mettet vandig NaCl-løsning og tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til et residuum som ble triturert med hexan og filtrert.

Det resulterende bunnfall (0,022 mol) ble oppløst i tørr

Et20 og behandlet med en løsning av 0,022 mol HC1 i CH^OH/EtOAc (2:5, 14 ml) under dannelse av et bunnfall som ble omkrystallisert to ganger fra EtOH/Et20 under dannelse av (4-methoxyfenyl)-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydroklorid, smp. 238,5-239,5°C.

Trinn B: En løsning av 3,5 g (9,7 mmol) (4-methoxyfenyl)-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon-hydroklorid i 75 ml absolutt EtOH ble behandlet med 0,53 g (9,7 mmol) natriummethoxyd etterfulgt av 1,08 g (20 mmol) natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 42 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert

til et fast residuum som ble oppløst i absolutt Et20 og behandlet med 9,7 mmol HC1 oppløst i CH3OH/EtOAc (1:3, 8 ml). Det resulterende bunnfall ble filtrert og omkrystallisert

fra CH3OH/Et20 under dannelse av g<->(4-methoxyfenyl)-1-(2-fenylethyl)-4-piperidinmethanol-hydroklorid, smp. 16 2,5-16 4 C.

Eksempel 6

g-[ 4- ( 1- methylethyl) - fenyl]-&.- ( 2- fenylethyl) - piperidinyl]-methanol HC1

Trinn A: [ 4- (l-methylethyl.);-fenyl]-[l- (2-fenylethyl) - piperidinyl]-methanon HC1. En løsning av 43 g (0,19 mol)

[4-(1-methylethyl)-fenyl]-(4-piperidinyl)-methanon i 500 ml toluen ble behandlet med 37 g (0,2 mol) 2-bromethylbenzen, 25 g (0,18 mol) K2C03, 25 g (0,25 mol) KHC03 og 0,1 g kaliumjodid, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 68 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble behandlet med etherisk hydrogenklorid inntil sur reaksjon på kongo-rødt indikatorpapir. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra og omkrystallisert to ganger fra CH3OH/butanon under dannelse av [4-(1-methylethyl)-fenyl]-[1-(2-fenylethyl)-piperidinyj-methanon-hydroklorid, smp. 251-253°C. Ved å følge natriumborhydridreduksjonsprosedyren i foregående eksempel ble det ønskede produkt erholdt.

Eksempel 7

oe- ( 3 , 5- dimethylfenyl) - 1- ( 2- fenylethyl) - a- 4- piperidinmethanol Trinn A: (3,5-dimethylfenyl)-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon HC1. En løsning av 22,3 g (0,12 mol) 5-brom-m-xylen i 50 ml tørr THF ble tilsatt under N2 til en ovnstørket 1 liters rundkolbe inneholdende Mg-ringer (3,0 g, 0,12 mol) og en I2~krystall dekket med 50 ml tørr THF i en hastighet slik at THF rolig kokte under tilbakeløpskjøling så snart reaksjonen hadde startet. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur.

På dette tidspunkt ble Grignard-løsningen fortynnet til

500 ml med tørr THF, og 15,0 g (0,12 mol) 4-cyano-l-(2-fenylethyl)-piperidin i 50 ml tørr THF ble tilsatt i løpet av 15 minutter. 250 ml tørr toluen ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling mens THF ble destillert fra inntil en reaksjonstemperatur på 85°C ble nådd. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ved denne temperatur over natten (16 timer). Den ble deretter avkjølt på et isbad, og 200 ml IN E^ SO^ ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring. Når tilsetningen var fullført, ble bland-

ingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 3 timer. Den vandige fase ble fraskilt og vasket ytterligere 2 ganger med 200 ml toluen før den ble gjort basisk med vandig 2N NaOH og ekstrahert med Et,,0 (3 x 200 ml) . Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig NaCl (1 x 250 ml), tørket (MgSO^), filtrert og fordampet under dannelse av en gul olje. Denne olje ble destillert (Kugelrohr) under dannelse av et gult, glassaktig materiale som krystalliserte ved henstand. Dette materiale ble omkrystallisert fra ether under dannelse av et hvitt, krystallinsk pulver med smp. 76-78°C.

Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved tilsetning av den frie base til en kald methanolløsning inneholdende en ekvivalent HC1. Denne løsning ble fordampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra methanol-butanon under dannelse av fnokkede, hvite krystaller med smp. 211-214°C.

Trinn B: Til en løsning av 21,5 g (66,9 mmol) (3,5-dimethylfenyl)-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon i 300 ml methanol avkjølt på et isbad ble tilsatt porsjonsvis og under omrøring 2,53 g (66,9 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten (16 timer). Denne blanding ble fordampet, og residuet ble omrørt i Et20, vasket med 3 x 100 ml vann, 1 x 100 ml mettet, vandig NaCl, tørket (MgS04), filtrert og fordampet under dannelse av et lyst gult, fast materiale. Dette faste materiale ble omkrystallisert fra butanon under dannelse av et hvitt, krystallinsk, fast materiale med smp. 150-154°C.

Eksempel 8

1- ( 2- fenylethyl) - cx-[ 3- ( trifluormethyl) - fenylj- 4-piperidinmethanol

Trinn A; [1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-methanon HC1. En løsning av 17 ml (0,12 mol) 3-brombenzotrifluorid i 50 ml tørr THF ble tilsatt under N2 til en ovnstørket 1 liters rundkolbe inneholdende Mg-ringer

(3,0 g, 0,12 mol) og en krystall av I2 dekket med 50 ml tørr THF i en slik hastighet at THF kokte forsiktig under tilbakeløpskjøling så snart reaksjonen hadde startet. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. På dette tidspunkt ble Grignard-løsningen fortynnet til 500 ml med tørr THF, og 15,0 g (0,12 mol) 4-cyano-1-(2-fenylethyl)-piperidin i 50 ml tørr THF ble tilsatt i løpet av 15 minutter. 250 ml tørr toluen ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling mens THF ble destillert fra inntil en reaksjonstemperatur på 85°C ble nådd. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ved denne temperatur over natten (16 timer). Den ble deretter avkjølt på

et isbad, og 200 ml IN U^ SO^ ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring. Når tilsetningen var fullført, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. Den vandige fase ble fraskilt og vasket ytterligere to ganger med 200 ml toluen før den ble gjort basisk med vandig 2N NaOH og ekstrahert med Et20 (3 x 200 ml). Ekstraktet ble vasket med 1 x 250 ml vandig, mettet NaCl, tørket (MgSO^), filtrert og fordampet til en orange olje. Denne olje ble destillert (Kugelrohr) under dannelse av et gult, glassaktig materiale (kp. 120-130°C, 1 mm Hg) som krystalliserte ved henstand. Dette materiale ble omkrystallisert fra Et20 under dannelse av hvite nåler med smp. 70-73°C.

Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved tilsetning av en løsning av en fri base i methanol til en kald methanolløsning inneholdende en ekvivalent HC1. Denne løsning ble fordampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra methanol-butanon under dannelse av et hvitt, krystallinsk, fast materiale med smp. 248-251°C.

Trinn B; Til en løsning av 2,8 g (7,75 mmol) [1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-methanon i 50 ml methanol avkjølt på et isbad, ble porsjonsvis tilsatt 0,3 g (7,75 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 4 timer. Blandingen ble fordampet og residuet ekstrahert med Et20, ble vasket med 3 x 100 ml vann, 1 x 100 ml mettet, vandig NaCl, ble tørket (MgSO^), filtrert og fordampet under dannelse av et hvitt, fast materiale. Dette faste materiale ble omkrystallisert fra ether-hexan under dannelse av hvite nåler med smp. 143-147°C.

Eksempel 9

ot- ( 2 , 3- dimethoxyfenyl) - 1- ( 2- fenylethyl) - 4- piperidinmethanol HC1

Trinn A: 1 - (2-fenylethyl)-piperidin-4-carboxaldehyd.

Til en løsning av 6,5 g (30,3 mmol) 4-cyano-l-(2-fenylethyl)-piperidin i tørr toluen avkjølt på et isbad, ble dråpevis tilsatt 43 ml (43 mmol) IM diisobutylaluminiumhydrid i hexan. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten (16 timer).

Methanol ble tilsatt for å spalte ethvert uomsatt reagens,

og vann ble tilsatt under kraftig omrøring. De gelatinøse aluminiumsalter ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble ekstrahert med 2 x 100 ml toluen. Ekstraktene ble kombinert, vasket med mettet, vandig NaCl, tørket (MgSO^), filtrert og fordampet under dannelse av en klar olje. Denne olje ble flash-kromatografert på silicagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel under dannelse av produktet som en klar olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn B: Til en løsning av 2,5 ml (19,6 mmol) veratrol i

150 ml tørr THF avkjølt til 0°C ble tilsatt 13 ml (20,7 mmol) 1,6 M n-butyllithium dråpevis. Denne blanding ble holdt ved 0°C i ytterligere 5 timer før den ble avkjølt til -45°, og 3,6 g (16,6 mmol) 1-(2-fenylethyl)-piperidin-4-carbpxaldehyd i 10 ml tørr THF ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble holdt ved -45°C i 1 time før den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten (16 timer). Reaksjonsblandingen ble helt over i 5% vandig NH^Cl, ekstrahert med Et20

(3 x 100 ml), tørket (MgS04), filtrert og fordampet til en orange olje.

Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved tilsetning av en løsning av den frie base i methanol til en kald methanol-løsning inneholdende en ekvivalent HC1. Denne løsning ble fordampet under dannelse av et skum som krystalliserte fra en kraftig omrørt aceton-hexanløsning. To omkrystalliser-inger fra methanol-butanon ga lyse, orange krystaller med smp. 182-185°C.

Eksempel 10

ot- ( 3 , 4- diklorfenyl) - 1- ( 2- fenylethyl) - 4- piperidinmethanol-hydroklorid

Trinn A; (3,4-diklorfenyl)-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon HC1. En løsning av 10,0 g (44,2 mmol) l-brom-3,4-diklorbenzen i 50 ml tørr THF ble tilsatt under N2 til en ovnstørket 1 liters rundkolbe inneholdende 1,2 g (49,4 mmol) Mg-ringer og en krystall av I2 dekket med 50 ml THF, i en slik hastighet at THF kokte forsiktig under tilbakeløpskjøl-ing så snart reaksjonen hadde startet. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. På dette tidspunkt ble Grignard-løsningen fortynnet til 500 ml med tørr THF, og 9,5 g (44,2 mmol) 4-cyano-l-(2-fenylethyl)-piperidin i 50 ml tørr THF ble tilsatt i løpet av 15 minutter. 250 ml tørr toluen ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling mens THF ble destillert fra inntil en reaksjonstemperatur på 80°C ble nådd. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ved denne temperatur over natten (16 timer). Den ble deretter avkjølt på et isbad, og 200 ml IN H.,S04 ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring. Når denne tilsetning var fullført, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 3 timer. Den vandige fase ble fraskilt og vasket ytterligere to ganger med 200 ml toluen, ble gjort basisk med vandig 2N NaOH og ekstrahert med Et20 (3 x 200 ml). Ekstraktet ble vasket med 1 x 250 ml mettet, vandig NaCl, tørket (MgS04), filtrert og fordampet under dannelse av et orange, fast materiale. Dette faste materiale ble flash-kromatografert på silicagel under anvendelse av 20% aceton-diklormethan som elueringsmiddel, og det resulterende produkt ble triturert med Et.,0 under dannelse av et lyst orange, fast materiale.

Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved tilsetning av den frie base til en kald methanolløsning inneholdende en ekvivalent HC1. Denne løsning ble fordampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra methanol-butanon under dannelse av et hvitt, fast materiale med smp. 238-242°C under spaltning.

Trinn B; Til en løsning av 1,9 g (5,2 mmol) (3,4-diklorfenyl) -[ 1- ( 2-fenylethyl) -4-piperidinyl ] -methanon i 50 ml methanol avkjølt på et isbad ble porsjonsvis tilsatt 0,6 g (15,9 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 4 timer. Blandingen ble fordampet, og residuet ble omrørt i Et20, vasket med 3 x 100 ml vann, 100 ml mettet, vandig NaCl, ble tørket (MgSO^), filtrert og fordampet under dannelse av et hvitt, fast materiale.

Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved tilsetning av den frie base til en kald methanolløsning inneholdende 1 ekvivalent HC1. Denne løsning ble fordampet under dannelse av et lyst gult skum som krystalliserte fra en kraftig omrørt aceton-hexanløsning. Omkrystallisering fra methanol-butanon ga et hvitt, fast materiale med smp. 161-164°C.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har

meget interessante biokjemiske og farmakologiske aktiviteter. Forbindelsene (I) er kraftige og selektive serotoninantagonister ved at de ved relativt lave doser inhiberer bindingen av serotonin til 5HT2-reseptorsetene med liten, om overhodet noen, inhibering av bindingen av serotonin 5HT^-reseptorsetene. Da det enn videre har vært rapportert at reseptoren som er underordnet serotonin-vasokonstriksjon er er 5HT2~subtype, vil serotoninantagonismen ved 5HT2~resep-torsetene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, også være anvendbar ved behandling av slike serotonin-formidlede sykdomstilstander som anorexia nervosa, variant-angina, Raynauds fenomen og koronare vasospasmer, og ved profylaktisk behandling av migrene.

Under anvendelse av standard laboratorie-in vitro og

in vivo metodologi, enten alene eller i sammenlignings-

undersøkelser med kjente serotoninantagonister, kan det lett sees at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er kraftige serotoninantagonister ved 5HT2~reseptorsetene med i realiteten ingen aktivitet ved 5HT1, adrenerge ot-1, dopamin D-2 eller muscariniske cholinerge reseptorer. I motsetning til slike velkjente midler som ketanserin, methysergid og cyproheptadin er slik selektivitet virkelig enestående.

Under anvendelse av bedøvede ganglion-blokkerte hunder for å bestemme oc-adrenerg og sertoninerg blokade, ble det f.eks. funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, antagoniserer effekten av en serotoninutfordring in vivo, (dvs. eliminerte pressorresponsen serotonin) og ikke hadde noen effekt på fenylefrin-utfordring in vivo og således ut-viste in vivo-antagonisme av de vaskulære effekter av serotonin som er ledsaget av liten, om overhodet noen, oc-adrenerg reseptorblokkerende aktivitet. Ketanserin vil på den annen side blokkere begge.

Som med både ketanserin og cyproheptadin var forbindelsene ifølge oppfinnelsen effektive når det gjelder blokkering av effektene av serotonin som målt ved standard 5-hydroxytryptofan-fremkalt "hoderykning" i n vivo (mus) laboratoriemodell. I motsetning til observasjonene med ketanserin ble det enn videre funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ikke har noen signifikant anti-hypertensiv aktivitet i bevisste spontant hypertensive rotter (SHR). I bedøvede, spontane, hypertensive rotter fremkaller imidlertid forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, en markert nedsettelse i systolisk blodtrykk.

Basert på sammenlignende studier forventes det således at forbindelsene - i lys av deres selektivitet når det gjelder å utøve kraftig anti-serotonineffekt - vil utvise en forbedret farmakologisk aktiv profil i forhold til den som utvises av ketanserin (en forbindelse som klinisk er vurdert for bruk ved behandling av cardiovaskulære sykdommer, f.eks. hypertensjon, perifer, vaskulær sykdom, trombotiske episoder og cardiopulmonare nødsituasjoner idet denne - selv om den er en kraftig 5HT2~antagonist, er ikke-selektiv ved at den blokkerer H-l- og ct-1-adrenerge reseptorer. På grunn av deres utallige bivirkninger har de markedsførte serotoninantagonister methysergid og cyproheptadin på lignende måte en mindre ønskelig farmakologisk profil enn hva som utvises av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

I tillegg utviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, en topisk bedøvende aktivitet lignende i effekt den av procain, og de utviser også en analgesisk effekt ved standard eddiksyrefremkalt vridningstest.

Forbindelsene (I) utøver sine serotonin-antagonist-fremkalte farmakologiske aktiviteter ved 1-10 mg/kg når de administreres parenteralt og ved 0,1-3 mg/kg når de administreres intravenøst. På sammenligningsbasis er det forventet at forbindelsene vil utøve sin terapeutiske effekt ved 30-600 mg pr. dag (på en person med kroppsvekt lik 70 kg), og denne mengde administreres i oppdelte doser.

I hvert spesifikt tilfelle, avhengig av strengheten og type av sykdomstilstand, vil legen lett kunne bestemme dosen og frekvensen av administreringen.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviser enn videre også signifikant anti-fibrillatorisk effekt når de testes i henhold til standard laboratorieteknikker hvor angitte teknikker også er anvendbare ved bestemmelse av anti-arytmiske egenskaper. Således er forbindelsene, og i særdeleshet oc-fenyl-1- (2-fenethyl)-4-piperidinmethanol (og dens salter), anvendbare for forhindring og/eller behandling av ventrikulær fibrillatorisk avvik på grunn av akutt myocardial ischemia. Andre arytmiske tilstander som tas i betraktning, innbefatter ventrikulær tachycardia, atrio-ventrikulær nodal-slag, aurikular flimmer, aurikular fibril-lering og premature, ventrikulære kontraksjoner.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, utøver sine anti-arytmiske, farmakologiske aktiviteter ved 1-100 mg/kg når de administreres enteralt og ved 0,1-10 mg/kg når de administreres intravenøst.

Som for de fleste klasser av forbindelser som er anvendbare som terapeutiske midler, vil ikke alle medlemmer av gruppen ha samme biologiske profil. I foreliggende tilfelle, basert på in vitro- og in vivo-studier, i særdeleshet sammen-lignet med kjente forbindelser, er de forbindelser av formel I hvori n er 2, de mest foretrukne. Når R- og R^-gruppene i fenalkylgruppen bundet direkte til nitrogenatomet av piperidinalgruppen er hydrogen, er slike forbindelser foretrukne.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeut isk aktive forbindelser av formelen og farmasøytisk akseptable salter derav hvori n er 2, 3 eller 4, hvor hver av R og R^ uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormethyl, C. ,-alkyl, C, ,-alkoxy, hydroxy eller 1-0 1-0 amino, karakterisert ved at A) en forbindelse av formel underkastes kjemisk reduksjon, B) en forbindelse av formel alkyleres med et reaktivt derivat av formel hvori X er en reaktiv gruppe, fortrinnsvis et halogenid, tosylat, mesylat eller en funksjonell ekvivalent derav, og C) et Grignard-reagens V omsettes med et aldehyd av formel VI hvorpå reaksjonsproduktet hydrolyseres, hvori R og R^ uavhengig betegner H, C^_g-alkyl, halogen, CF^, OH, c^_g~ alkoxy eller NH2, n er 2, 3 eller 4.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel karakterisert ved at den omfatter A) kjemisk reduksjon av en forbindelse av formel B) alkylering av en forbindelse av formel IX med et alkyleringsmiddel av formel X hvori X-substituenten er et halogenid, tosylat, mesylat eller en funksjonell ekvivalent derav, og C) omsetning av et Grignard-reagens XI med et aldehyd av formel XII og hydrolyse av reaksjonsproduktet.