HU196058B - Process for producing new piperidine-methanol derivatives - Google Patents

Process for producing new piperidine-methanol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196058B
HU196058B HU862738A HU273886A HU196058B HU 196058 B HU196058 B HU 196058B HU 862738 A HU862738 A HU 862738A HU 273886 A HU273886 A HU 273886A HU 196058 B HU196058 B HU 196058B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
preparation
methanol
Prior art date
Application number
HU862738A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41387A (en
Inventor
Albert A Carr
Norbert L Wiech
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT41387A publication Critical patent/HUT41387A/hu
Publication of HU196058B publication Critical patent/HU196058B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új, fontos biokémiai és farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállítása. A találmány tárgya közelebbről új, (I) általános képletű piperidin-metanol-származékok előállítása, mely vegyületek hatásosan és szelektíven gátolják a szerotonin kötődését az 5HT~ receptorhelyen.
A találmány (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 14 szénatomos alkil-, szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, n jelentése 2, 3 vagy 4,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 14 szénatomszámú alkil-, 14 szénatomszámú alkoxi*vagy aminocsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására vonatkozik.
Az 14 szénatomszámú alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport. A halogénatom lehet bármilyen halogén-, előnyösen fluor-, vagy klór atom. Az 14 szénatomszámú alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, vagy bármely előbb említett alkilcsoport, mely egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik a gyűrűhöz. Ha az R*-R3 szubsztituensek jelentése nem hidrogénatom, akkor az R1 és R2 szubsztituens helyzete egymáshoz képest bármilyen (orto-, méta- vagy para-) lehet, de monoszubsztituált fenilcsoport esetén előnyös a parahelyzet. Ugyancsak az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- vagy 3,5-diszubsztituált fenilcsoportot tartalmazó vegyületek. Az (1) általános képletű vegyületek tartalmaznak egy aszimmetrikus szénatomot, ezért optikai izomerjeik is vannak.
A találmány szerinti eljárás során általában egy megfelelően szubsztituált 4-piperidin-metanon-származékból indulunk ki, ebből előállítunk egy R1, R2-fenil-(l-R3-fenil-alkil4-piperidinil)-metanon közbenső terméket amit azután kémiai úton a kívánt (I) általános képletű vegyületté redukálunk.
Ha bármelyik R csoport jelentése valamilyen aminocsoport, akkor előnyösen előállítjuk az analóg nitrovegyületet, majd utolsó lépésként a nitrocsoportot a megfelelő aminocsoporttá redukáljuk.
Az N-alkilezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy megfelelően szubsztituált (III) általános képletű 4-piperidinil-metanont megfelelő oldószerben, valamilyen savmegkötő anyag (pl. kálium- vagy nátrium-karbonát vagy -hidrokarbonát vagy a piperidinreagens feleslege) és adott esetben kis mennyiségű kálium-jodid jelenlétében körülbelül ekvimoláris mennyiségű (IV) általános képletű N-alkilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő oldószerek a toluol, xilol, klór-benzol, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid. ketonok (pl. aceton, butanon, metil-izobutil-keton. ciklohexanon, ciklopentanon stb.) és alkoholok (pl. etanol. propanol, butanol stbj A reakcióhőmérséklet széles határok (50°C—180°C) között változhat, előnyösen azonban a forrási hőmérsékletén tartjuk a reakciókeveréket. A reakciót annak teljes végbemenéséig folytatjuk, ami általában néhány órától néhány napig terjedő időtartamot jelenthet.
A reakció teljes lejátszódása után a reakciókeveréket leszűrjük, a termékből adott esetben előállítjuk, annak szerves vagy szervetlen sóját, és a kívánt terméket a technika állásában ismert módszerek valamelyikével átkristályosítjuk. Elihez alkalmas oldószerek a metanol, etanol, izopropanol, butanon, aceton etil-acetát, dietil-éter stb.
A fenti reakciókban alkalmazott R1, R2 szubsztituált fenil4-piperidil-ketonokat benzol vagy egy R1, R2 szubsztituált benzolszármazék és sósavas izonipekotinsav-klorid vagy N-(trifluor-acetil)-izonipekorin-trifluor-ecetsavanhidrid Friedel-Crafts reakciójával állíthatjuk elő, amit az utóbbi esetben kálium-karbonát vizes oldatával végzett hidrolízis követ. A keton közbenső termékek előállításának másik módszere, hogy egy szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenst 4-ciaijo-piperidinnel reagáltatunk. Az utóbbi vegyületet N-trifluor-acetil4-ciano-piperidin hidrolizálásával állítjuk elő.
Alternatív módszer a találmány szerinti vegyületek előállítására, hogy egv Rl, R-fenil-magnézium-halogenidet vagy egy R1, R2-szubsztituált fenil-litium-vegyületet l(o>R3-fenil-alkil)4-piperidin-karboxaJdehiddel reagáltatunk.
A fenti eljárások során a technika állásában jól ismert reakciókat alkalmazhatunk mind a közbenső termekek, mind pedig — az utolsó lépésben - a kívánt termékek előállítására.
Az általános módszerek áttekintése után az alábbi példákban ismertetjük az előnyösen alkalmazható eljárásokat.
1. példa
-a-Fenil-l-(2-fenil-etil)4-pipe:ridin-metanol sósavas sója ,A” lépés: Fenil-(l-/2-fenil-etil/4-piperidinil)-metanon sósavas sója.
250 ml toluolban 20,5 g (0,108 mól) fenil-/4-piperidiniV-metanolt, 33,17 g (0,18 mól) kálium-karbonátot, 0,2 g kálium-jodidot és 22,2 g (0,12 mól) 2-brómetil-benzolt tartalmazó reakciókeveréket 66 órán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, száraz maradékig bepároljuk, a maradékot 500 ml vízmentes, dietil éterben oldjuk, és cseppenként hozzáadagolunk 0,11 mól etil-acetátos sósav-oldatot. A kapott csapadékot etil-alkohol és metil-alkohol 4 : 1 arányú keverékéből (500 ml) átkristályosítva megkapjuk a fenil-'l -/2-fenil -etil/4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot, olvadáspontja; 258—160°C.
,B” lépés: 11 g (0.037 mól) fenil-(l-/2-fenil-etil/-4 piperidinil)-metanont 150 ml abszolút etanolban oldurk és keverés közben részletekben hozzáadunk 2,84 g (0,075 mól) nátrium-bór-hidridet, majd a keverés' egy éjszakán (16 órán) át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékot 250 ml diklór-metán és 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A vizes réteget 2x50 ml diklór-metilánnal tovább extraháljuk, az összeöntött extraktumokat 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A keveréket bepároljuk, az így kapó t 10 g-nyi száraz maradékot dietil-éter és etil-acetít 1 : 1 arányú elegyében (350 ml) oldjuk, majd hozzáadunk 20 ml (0,034 mól), etil-acetát és metanol 3 : 1 arányú keverékében oldott sósavat. A kapott padékot metanol és butanon elegyéből kétszer átkristályosítva megkapjuk a fenil-l-(2-fenil-etil^4-piperidin-metanol-hidrokloridot, op.: 141—143,5 C.
2. példa
OrFenil-1-(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanol
1,5 g (7.8 mól) a-fenil-4-piperidin-metanol, 1,1 ml (8,0 mól) 2-bróm-etil-benzol és 1,1 g (8,0 mól) kálium-karbonát keverékét 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 60 órán át 80°C-on melegítjük. A dimetil-formamid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist 3x100 ml vízzel és 1x100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Halványsárga olajat kapunk, mely végül kikristályosodik. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva, fehér kristályos anyagot kapunk olvadáspontja: 125—128ÖC.
*
3. Példa
OrFenil-1 -(3-fenil-propil)-4-piperidin-metanol „A” lépés: Fenil-(l-/3-fenil-propil/-4-piperidinil)-metanon-hidroklorid
18,1 g (0,096 mól) fenil-(4-piperidinil)-metanont feloldunk 200 ml toluolban, mely 21,9 g (0,11 mól,
16,7 ml) l-bróm-3-fenil-propánt, 30,4 g (0,22 mól) kálium-karbonátot és 0,2 g kálium-jodidot tartalmaz, és az oldatot 64 órán át visszafolyási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és halványsárga olajjá bepároljuk. Ezt az anyagot toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyében oldjuk, hozzáadunk 0,096 mól sósavat, melyet metil-alkohol és etil-acetát 2 : 5 arányú elegyében (35 ml) oldottunk, majd az így kapott csapadékot leszűrjük, etil-alkohol és dietil-éter 150 ml-nyi elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így megkapjuk a fenil-( 1 -/3-fenil-propiV-4-piperidiniI)-metanont, op.: 199—200°C. „B lépés: 6,8 g (0,02 mól) fenil-(l -/3-fenil-propil/-4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot 120 ml abszolút etanolban oldunk, és keverés közben hozzáadunk 1,08 g (0,04 mól) nátrium-metoxidot és 1,51 g (0,04 mól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 72 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szilárd maradékig pároljuk. Ezt az anyagot 1 órán át 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük, majd 2x50 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A toluolos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és színtelen olajjá bepároljuk. Az olajat 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk, és 0,02 g sósavat adunk hozzá, melyet metanol és etil-acetát 1 : 4 arányú elegyében (12,5 ml) oldottunk. A kapott csapadékot vízben oldjuk, 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot
6,35 x 15,24 cm-es szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, és 1 : 9 arányú metilalkohol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. A 7—9. frakciókat szárazra pároljuk, majd acetonból átkristályositva megkapjuk az a-fenil-l-(3-feníl-propil)-4-piperidin-metanolt, op : 87-88°C.
4. példa a/4-Metil-fenil)-l-(2-fenil-etil)4-piperidin-metanol „A” lépés: /4-metil-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanon-hidroklorid
125 ml vízmentes dimetil-formamidban 10,5 g (0,052 mól) (-metil-fenil)-(4-pperidinil)-metanont és
11.1 g (0,06 mól, 8,2 ml) 2-bróm-etil-benzolt 100°Cos hőmérsékleten 23 órán át keverünk. A lehűtött reakciókeveréket 600 ml vízbe öntjük, és 4x200 ml /oluollal extraháljuk. Az extraktumokat 2x100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A keveréket leszűrjük, a szűrletet szilárd maradékig bepároljuk, a maradékot vízmentes dietil-éterben oldjuk és leszűrjük. A szűrletet 29 ml 9 : 20 arányú metil-alkohol/etil-acetát elegyben oldott 0,052 mól sósavval kezeljük, majd a keveréket lehűtjük és leszűrjük. Az így kapott világos sárgásbarna port etil-alkohol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályositva (4-metil-fenil)-1 -(2-fenil -etil)-4-pipe ridinil)-me tanon-hidrokloridot kapunk, ami 0,4 mól kristályvizet tartalmaz, olvadáspontja: 261-263°C.
, B” lépés: 9,5 g (0,028 mól) (4-metil-fenil-(l-/2-fenil-etíl/-4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot 350 ml abszolút etanolban oldunk, és hozzáadunk először 1.62 g (0,03 mól) rátrium-metoxidot, majd pedig több részletben 2,27 g (0,06 mól) nátrium-bór-hidridet, és szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveiéket szilárd maradékig bepároljuk, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük és a keveréket 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A kapott anyagot 200 ml 1 : 1 arányú etil-acetát/dietil-éter elegyben oldjuk, majd 0,023 mól (13 ml) - metil-alkohol és etil-acetát 3 : 10 arányú elegyében oldott — sósavval kezeljük. A kapott csapadékot kis mennyiségű metil-alkoholt tartalmazó butanonból kétszer átkristályositva megkapjuk a (4-metil-:‘enil)-l-(2-fen^l-etiI)-4-piperidin-metanolt, olvadáspontja: 181—183 C.
5. példa
Or(4-Metoxi-fenil)-l-(2-fenil-etll)-4-piperidin-metanol sósavas sója „A” lépés: /4-metoxi-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanon-hidroklorid előállítása
100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 10,3 g (0,047 mól) 4-(metoxi-feniI)-(4-piperidinil)-metanont,
9,57 g (0,052 mól) 7,1 ml) 2-bróm-etil-benzolt és
15.2 g (0.11 mól) kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 90°C-os hőmérsékleten 65 órán át keverünk. A reakcióelegyet lehűlés után 500 ml vízbe öntjük és 3x100 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd telített, vizes nátriunr-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A keveréket leszűrjük, a szűrletet száraz maradékig bepároljuk, a kapott maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd leszűrjük. Az így kapott 0,022 mól csapadékot vízmentes dietil-éterben feloldjuk és 14 ml (0,022 mól) - metil-alkohol és etil-acetát 2 :5 arányú elegyében oldott — sósavval kezeljük. Az így kapott csapadékot etil-alkohol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályositva megkapjuk a /4-metoxi-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot, olvadáspontja: 238,5-239,5°C.
,B” lépés: 3,5 g (9.7 mmól) /4-metoxi-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot 75 ml abszolút etil-alkoholban oldunk, hozzáadunk 0,53 g (9,7 mmól) nátrium-metoxidot és 1,08 g (20 mmól) nátrium-bór-hidridet, és a reakciókeve-31 réket 42 órán át szobahőmérsékleten keveijük, Ezután a keveréket leszűrjük, a szürletet szilárd mara; dékig bepároljuk. A maradékot abszolút etil-alkoholban oldjuk és hozzáadunk 8 ml (9,7 mmól) — metil-alkohol- és etil-acetát 1 : 3 arányú elegyében oldott - sósavat. Az így kapott csapadékot leszűrjük. metil-alkohol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk így megkapjuk az Or/4-metoxi-fenil/-l-/2-fenil-etil/-4-piperidin-metanol-hidrokloridot, Op.: 162,5- 164°C.
6. példa
Or(4·/1 -Me til-e til/-fe n il)-1 -/2-fe n il -e til/-pipe ri din il)-metanol-hidroklorid ,A” lépés: (4-/1 -metil-etil/-fenil)-(l -/2-fenil-etil/-piperidinil/ metanont 500 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 37 g )0,2 mól) 2-bróm-etil-benzolt, 25 g (0,18 mól) kálium-karbonátot, 25 g (0,25 mól) kálium-hidrogén-karbonátot és 0,1 mól kálium-jodidot, és az így kapott keveréket vízfürdőn 68 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és a szürlethez addig adunk éteres sósav-oldatot, míg a kongóvörös indikátorpapír azt nem jelzi, hogy az oldat megsavanyodott. Áz így kapott csapadékot leszűrjük, majd metil-alkohol és butanon elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így megkapjuk a (4-/1-me til-e til/-fenil)-(l-/2-fenil-etil/-piperidinil)-metanon-hidrokloridot, olvadáspontja: 251—253°C. Ebből az előző példában leírt bór-hirdrides redukcióval megkapjuk a kívánt terméket.
7. példa a-/3,4-Dimeti]-feni]/-l-/2-fenil-etil/-ar4-piperidin-metanol ,A’ lépés: /3 5-dimetil-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanon-hidroklorid előállítása
Szárítószekrényben megszárított 1 literes gömblombikba betöltünk 3,0 g (0,12 mól) magnézium-forgácsot, 1 db jódkristályt és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán t. Ehhez nitrogén-atmoszférában olyan bességgel adagoljuk 22,3 g (0,12 mól) 5-bróm-m-xilolnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, hogy a reakció megindulása után a tetrahidrofurán enyhe forrásban maradjon. A reakciókeveréket az adagolás befejezésétől számítva 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezen idő letelte után a Grignard-oldatot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal meghígítjuk, és 15 perc alatt hozzáadjuk 15,0 (0,12 mól) 4-ciano-l-(2-fenil-etil)-piperidinnek 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután 250 ml vízmentes toluolt adunk hozzá, és a reakciókeveréket addig forraljuk, visszafolyási hőmérsékleten, míg az összes tetrahidrofurán el nem távozik belőle, vagyis amíg a reakcióhőmérséklet eléri a 85°C-ot. Ezután a reakciókeveréket 1 éjszakán (16 órán) át ezen a hőmérsékleten forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük, és erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadunk 200 ml IN- kénsav-oldatot. Az adagolás befejezése után a keveréket felmelegítjük szobahőmérsékletre, és a keverést további 3 órán át folytatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, 200 ml toluollal kétszer átmossuk, 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3x200 ml etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 1 x 250 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és addig pároljuk, míg maradékként sárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat golyóshűtőn le desztillálva sárga, üvegszerű anyagot kapunk, mely állás közben kikristályosodik. Ezt az anyagot éterből átkristályositva fehér, kristályos port kapunk, olvadáspontja: 76-78°C.
A sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely egy ekvivalensnyi sósavat tartalmaz. Az így ka-, pott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot metanol és butanon elegyéből átkristályosítjuk, így pelyhes, fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 211—214°C.
,,B” lépés: 21,5 g (66,9 mmól) /3,5-dimetil-fenil-(l-/2-feril-etil/-4-piperidinil)-metanont 300 ml metanolban oldunk, és jégfürdővel történő hűtés és keverés közben több részletben hozzáadunk 2,53 g (66,9 mmól) nátrium-bór-hidridet. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át (16 órán) át keverjük. Ezután a keveréket bcpároljuk a bepárlási maradékot dietil-éterrel keverjük. 3x100 ml vízzel, majd 1x100 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, igy halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot butanonból átkristályositva fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 150-154°C.
8. példa
-/2-Fenil-etil/-Or(3-/trifluor-metil/-fenil)-4-piperidin-metanol „A” tépés (l-/2-fenil-etíl/-4-piperidinil)-(3-/trifluor-metil/fenil)-metanon sósavas sójának előállítása.
Szárítószekrényben megszárított 1 literes gömblombikba betöltünk 3,0 g (0,12 mól) magnézium-forgácsot. 1 db jódkristályt, s ezt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal lefedjük. Ehhez a keverékhez ezután nitrogén-atmoszférában olyan sebességgel juk 17 ml (0,12 mól) 3-bróm-trifluor-metil-benzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, hogy a reakció megindulása után a tetrahidrofurán enyhe forrásban maradjon. A reakciókeveréket az adagolás befejezésétől számítva 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a Grignard-oldatot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal meghigítjuk, és 15 perc alatt hozzáadjuk 15,0 g (0,12 mól) 4-ciano-l-(2-fenil-etil)-piperidinnek 50 rnl vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután 250 ml vízmentes toluolt adunk hozzá, és a reakciókeveréket addig forraljuk, visszafolyási hőmérsékleten, míg az összes tetrahidrofurán el nem távozik belőle. Mikor a reakcióhömérséklet eléri a 85°C-ot, a reakciókeveréke: 1 éjszakán (16 órán) át ezen a hőmérsékleten fo raljuk. majd jégfürdőben lehűtjük, és erőteljes keverés közben, cseppenként hozzáadunk 200 ml IN kénsav-oldatot. Az adagolás befejezése után a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést tovább. 1 órán át folytatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, 200 ml toluollal kétszer átmossuk, 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 1 x 250 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és addig pároljuk, míg maradékként narancssárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat ledesztillálva sárga, üvegszerű anyagot kapunk, melynek forráspontja 1 Hgmm nyomáson 120—130°C, és állás közben kikristályosodik.
Ezt az anyagot dietil-éterből átkristályositva fehér, tűs kristályokat kapunk, Op.: 70-73°C.
A sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis metanolos oldatát olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely egy ekvivalensnyi sósavat tartalmaz. Az így kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot metanol és butanon elegyéböl átkristályosítjuk, így fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 248-251°C.
„B” lépés. 2,8 g (7,75 mmól) (l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-(3-/trifluor-metil/-fenil)-metanont 50 ml metanolban oldunk, és jégfürdővel történő hűtés és keverés közben több részletben hozzáadunk 0,3 g (7,75 mmól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 4 órán át keverjük. Ezután a keveréket bepároljuk, a bepárlási maradékot dietil-éterrel extraháljuk. 3x100 ml vízzel, majd 1 x 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magné^um-szulfáton rítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. így egy fehér, szilárd anyagot kapunk, ezt éter és hexán elegyéböl átkristályositva fehér, tus kristályokat kapunk, op.: 143 147°C.
9. példa
O-(2 3-Dimetoxi-feni!)-l -(2-fenil-e til )-4-piperi din -metán ol-hidroklorid , A” lépés: l-(2-fenil-etil)-piperidin-4-karboxaldehid előállítása
6,5 g (30 3 mmól) 4-ciano-l-(2-fenil-etil)-píperidint 100 ml vízmentes toluolban oldunk, és jégfürdővel történő hűtés közben 43 ml-t (43 mmól) csepegtetünk hozzá diizobutil-alumínium-hidrid 1 mólos hexános oldatából. Az adagolás befejezése után a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán (16 órán) át keverjük. Ezután az esetleg feleslegben maradt reagens elbontása céljából metanolt, és erőteljes keverés közben vizet adunk a reakcióelegyhez. A zselatinálódott alumínium-sókat celiten át történő szűréssel távolítjuk el, majd a szürletet 2x100 ml toluollal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és tiszta átlátszó olajjá bepároljuk. Ezt az olajat szilikagélen - eluensként aceton alkalmazásával - gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így tiszta, átlátszó olajat kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül használunk fel.
,,B’' lépés: 2,5 ml (19,6 mmól) veratrolt 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0°Cra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 13 ml (20,7 mmól) 1,6 mólos n-butil-litium-oldatot. A keveréket további 5Qórán át 0°C-os hőmérsékleten tartjuk, majd -45°C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadagoljuk 3,6 g (16,6 mmól) 1-(2-fenil-etil)-piperidin-4-karboxaldehidnek 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát.
A keveréket 1 órán át —45°C-os hőmérsékleten tartjuk majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjék, és egy éjszakán (16 órán) át keverjük. Ezután 5%-os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és naracsszínű olajjá bepá roljuk.
Λ sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis metanolos oldatát olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely egy ekvivalesnyi sósavat tartalmaz. Ezt az oldatot bepárolva habszerű anyagot kapunk, mely aceton és hexán elegyével erőteljesen keverve kikristályosodik. Metanol és butanon elegyéböl 'történő kétszerű átkristályosítással halvány narancsszínű kristályos anyagot kapunk, Op.: 182-185 C.
10. példa cl-(3,4 Diklór-fenil) l -(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanol-hidroklorid „A” lépés: /3,4-diklór-fenil/-(l-)2-fenil-etil/4-piperidinil)-metanon-hidroklorid előállítása.
Szárítószekrényben megszárított 1 literes gömblombikba betöltünk 1,2 g (49,4* mmól) magnézium-forgácsot, 1 db jódkristályt, s ezt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal lefedjük. Ehhez a keverékhez nitrogén-atmoszférában olyan sebességgel adagoljuk 10 0 g (44,2 mmól) l-bróm-3,4-diklór-benzolnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, hogy a reakció megindulása után a tetrahidrofurán egyenletes forrásban maradjon. A reakciókeveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a Grignard-oldatot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, és 15 perc alatt hozzáadjuk 9,5 g (44,2 mmól) 4-ciano-l-(2-fenil-etil)-piperidinnel 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután 250 ml vízmentes toluolt adunk hozzá, és a reakeiókeveréket addig forraljuk, visszafolyási hőmérsékleten míg az összes tetrahidrofurán el nem távozik belőle. Mikor a reakcióhőmérséklet eléri a 80°C-ot, a reakciókeveréket 1 éjszakán (16 órán) át forraljuk ezen a hőmérsékleten, majd jégfürdőben lehűtjük, és erőteljes keverés közben, cseppenként hozzáadunk 200 ml IN kénsav-oldatot. Az adagolás befejezése után a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést további 3 órán át folytatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, 200 ml toluollal még kétszer átmossuk, 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 1x250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és addig pároljuk. míg maradékként narancssárga szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen, eluensként aceton és diklór-metán 20%-os elegyét alkalmazva, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott terméket dietil-éterrel eldörzsölve világos narancssárga szilárd anyagot kapunk.
A sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely 1 ekvivalensnyi sósavat tartalmaz. Az így kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot metanol és butanon elegyéböl átkristályositjuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk, mely bomlás közben 238242°C-on olvad , ,B·’ lépés: 1,9 g (5,2 mmól) /3,4-diklór-fenil/-(l-/2-fenil-etil/-4-piperidinil)-metanolt 50 ml metanolban oldunk, és az oldatot jégfürdővel lehűtve több részletben hozzáadunk 0,6 g (15,9 mmól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 4 órán át keveijük Ezután a keveréket bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, 3x100 ml vízzel, majd 1x100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.
A sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bá-51
196 058 zist olyan hűtött, metanolos oldathoz adjuk hozzá, mely 1 ekvivalesnyl sósavat tartalmaz. Az így kapott oldatot bepárolva halványsárga, habszerű anyagot kapunk, mely aceton és hexán elegyéből, erőteljes keverés hatására kikristályosodik. Ezt metanol és butanon elegyéből átkristályosltva fehér, szilárd anyagot kapunk, Op.: 161 -164°C.
11. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként fenil-l-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)4-piperidinil-me tanon és redukálószerként KB1L· alkalmazásával állítjuk elő az a-fenil-l:(2-/4-metoxiTenil/-etil)4-piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja 91-92°C.
12. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 4-fluor-fenil-l-(3-/4-metóxi-fenil/-propil)4-piperidinil-metanon alkalmazásával állítjuk elő az a-/4-fluor-fenil/-l-(3-/4-metoxi-fenil/-propil)4-piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja: 114,5-115,5 °C.
13. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 4-fluor-fenil-l-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)4-piperidinil-metanon alkalmazásával állítjuk elő az Or/4-fluor-fenil*l-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)4-piperi din-metanolt, melynek olvadáspontja: 99,5-100,5°C.
14. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként /4-metoxi-fenil/-1 -(3-/4-fluor-fenil/-etil)4-piperidinil-metanon alkalmazásával állítjuk elő az 0-/4-metoxi-fenil/-l-(2-/4-fluor-fenil/-etil)4-piperidín-metanolt, melynek olvadáspontja: 110—111,5°C.
15. példa
A 2. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 1,1-dimetil-2-brometil-benzol alkalmazásával állítjuk elő az 1-(2-(4-/1,l-dimetil-etil/-feníl)-etil)-a-feniÍ4 piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja: 140—143°C.
16. példa l(2-/4-Amino-fenil/-etil)-CLfenil4-piperidin-metanel „A'* lépés: A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő.
8,3 g (43,5 mM) a-fenil4-piperidin-metanol, 10,0 g (43,5 mM) 2-(4-nitro-fenil)-etil-bromid, 6.0 g kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képzett elegyét 80°C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd csökkentett nyomáson melegítjük, hogy az N,N-dimetil-formamid nagy részét eltávolítsuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázisból kivált kristályos terméket szűrjük, és így megkapjuk az Orfenil-l-(4-nitro-fenil)-etil4-piperidin-metanolt.
, B” lépés: A végterméket az alábbiak szerint állítjuk elő.
7,0 g (23 5 mM) fenti módon előállított kiindulási anyagot 1,0 g Pd/C katalizátort tartalmazó 200 ml metanolban, 40 g/cm2 nyomáson, szobahőmérsékleten, 18 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a terméket alumínium-oxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd dietil-éter/he5 xán elegyből azután etilacetát/hexán elegyből átkristályosítva állítjuk elő az l<2-/4-amino-fenil/-etil)-a-fenil4-piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja: 116- 119°C,
A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle..β tek igen érdékes biokémiai és farmakológiai hatáso·; 1 υ kát mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos és szelektív szerotonin antagonisták, amenynyiben viszonylag kis dózisokban is gátolják a szerotonin kötődését az 5HT- receptorhelyeken, ugyanakkor egyáltalán nem, vagy alig gátolják a szerotonin kötődését az 5HTj receptorhelyeken. Minthogy az irodalomból ismert tény, hogy a szerotonin által okozott érszűkületet elősegítő receptor az 5HT2 altípusba tartozik, az hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az 5ΗΪ2 receptorhelyekre nézve szerotonin antagonisták, azt jelenti,hogy a ve20 gyületek alkalmazhatók az olyan szerotonin-mediált (a szerotonin receptorok megváltozásának hatására bekövetkező) betegségi állapotok kezelésére is, mint amilyen az ideges étvágytalanság, variant angina, a Raynaud jelenség koszorúérgörcs, valamint jól használhatók a migrén profilaktikus kezelésére is.
Standard in vitro és in vivő laboratóriumi módszereket alkalmazva, egyedül vizsgálva a vegyületeket vagy ismert szerotonin ántagonistákkal összehasonlítva jói látszik, liogy a találmány szerinti vegyületek hatáscs szerotonin antagnosták az 5HT2 receptorλλ helyekre nézve és gyakorlatilag egyáltalán nem mutatnak aktivitást az 5HT , adrenerg alfa-1, dopamin D-2 vagy muszkarin choliliergiás receptorokon. Ellentétben az olyan jól ismert szerekkel, mint a ketanszerin, methysergid és cypropheptadin, ez a szelektivitás valóban egyedülálló.
Pél Iául ganglion-blokkolt altatott kutyákat használva az alfa-adrenerg és szerotonin blokád meghatározására azt találjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek antagonizálják az in vivő szerotonin provokáció hatásait (vagyis, a szerotonin hatásra bekövetkező nyomásfokozó válasz kiküszöbölődik) és sem40 miféle hatásuk nincs a fenileprin in vivő provokációra, mindez a szerotonin vaszkuláris hatásainak in vivő antagonizmusát demonstrálja, amelyhez kevés, vagy mi alfa-adrenerg receptor blokkoló aktivitás társul. A ketánszerin viszont mindkettőt blokkolja.
A ketanszerinhez és cyproheptadinhez hasonlóan, a találmány szerinti vegyületek hatékonyan blokkolják a szerotonin hatásait a standard in vivő (egér) 5-hidroxi-triptofán indukált fejrángatózáros (,)iead twitch”) laboratóriumi modell-lel meghatározva. Továbbá a ketanszerinnel ellentétben azt tapasztaljuk, ,-β hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak , szignifikáns vérnyomáscsökkentő aktivitást éber spontán hipertenzív patkányok (SHR) esetében. Ennek ellenére altatott spontán hipertenzív patkányok esetében a találmány szerinti vegyületek a szisztolés vérnyomás erőteljes csökkenését okozzák.
összefoglalva az összehasonlító vizsgálatok adatai alapján az várható, hogy az erőteljes anti-szerotonin hatások szelektivitása következtében a találmány szerinti vegyületek a ketanszerinnel összehasonlítva jobb farmakológiai hatást mutatnak ugyanazon a hatásterületen (a ketanszerint klinikailag kiértékelt ve60 gyület szív-érrendszeri betegségek, trombózisos· ese-61 mények és szív-tüdő válsághelyzetek kezelésében). Mindez annak következménye, hogy a ketanszerin, habár erőteljes 5HT2 antagonlsta, nem szelektív, mert blokkolja a H-l- és alfa-adrenerg receptorokat is.
Hasonlóképpen az ugyancsak erőteljesen szerotonin antagonista methysergiddel és cyproheptadinnal összehasonlítva, ezek sokféle mellékhatása miatt a találmány szerinti vegyületek ezek esetében is kedvezőbb farmakológiai profilt mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek a prokainéhoz hasonló, helyi érzéstelenítő hatást mutatnak, továbbá az ecetsav-indukált writhing vizsgálat szerint, fájdalomcsillapító hatásuk is van.
'Az (I) általános képletű vegyületek parenterálisan beadva 110 mg/kg dózisban, intravénásán beadva pedig 0,1—3 mg/kg dózisban fejtik ki szerotonin antagonista hatásukat, összehasonlító vizsgálatok alapján a vegyületek várhatóan 30-600 mg/nap (70 kg-os testsúlyra vonatkoztatva) mennyiségben fejtik ki ményes terápiás hatásukat, ezt a mennyiséget megosztott dózisokban adhatjuk be. A dózist és a beadás gyakoriságát mindenkor az orvos határozza meg, a betegség komolyságától és a beteg állapotától függően.
A találmány szerinti vegyületek jelentős anti-fibrillációs tulajdonságokat is mutatnak, az antiaritmiás tulajdonságok meghatározására szolgáló standard ratóriumi módszerekkel végzett kísérletek eredményei alapján. A találmány szerinti vegyületek, főként az alfa-fenil-l-(2-fenetil)-4-piperidin-metanol és sói jól használhatók az akut myokardiális ischaemia okozta fibrillációs rendellenességek megelőzésében és/vagy kezelésében. A vegyületek egyéb aritmiás állapotok, így ventrikuláris tachikardia, pitvar-kamrai nodális pulzus, auricularis vibráció, aurikuláris fibrilláció és idő előtti ventrikuláris összehúzódások esetében is hatásosak lehetnek
A találmány szerinti vegyületek enterális beadás esetén 1 — 100 mg/kg dózisban, intravénás beadás esetén pedig 0,1-10 mg/kg dózisban fejtik ki antiaritmiás farmakológiai hatásaikat.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk önmagukban. vagy a gyógyászatban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A hordozóanyagok a hatóanyaggal összeférhetők kell legyenek. Lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, terápiásán aktívak vagy közömbösek. A hatóanyagot a hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így tabletták, kapszulák, porok, kúpok, orális szuszpenziók vagy szirupok formájában készíthetjük ki. A készítményeket injekciós oldat céljára alkalmas steril oldatok formájában is előállíthatjuk. A készítmények 1—95 suly% hatóanyag mellett 5-99 súly% megfelelő hordozóanyagot tartalmazhatnak. Ezek a tartományok nem kritikusak és a körülményeknek megfelelően változtathatók.
Injekciós oldatként alkalmazható steril oldat készítésekor 03-5 súly% hatóanyagot, előnyösen valamilyen sója formájában összekeverünk 95—99,5 sűly% vízzel vagy izotóniás sóoldattal olyan hőmérsékleten és időtartam alatt, amely a hatóanyag feloldásához szükséges. Ezt az oldatot azután szűréssel vagy hővel sterilizáljuk.
Készíthetünk magas hatóanyagkoncentrációjú injekciós oldatokat is, amelyeket a felhasználás előtt a kívánt koncentrációjúra hígítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk kemény vagy lágy zselatin kapszulák formájában is. A kapszulákat megtöltjük a kívánt mennyiségű hatóanyaggal és szilárd töltőanyaggal, ilyen lehet a keményítő zselatin laktóz, talkurn, sztearinsav vagy. magnézium-sztearát. Elgy ilyen kapszula 5-50 mg hatóanyagot tartalmazhat ez minimális dózis orális beadás esetén.
Az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve tablettákká présejhefjük. Ezek a hordozóanyagok a hatóanyaggal összeférhetőek kell legyenek. Tabletták céljára megfelelő hordozóanyagok alkalmazhatók a kukoricakeményítő akácmézga, zselatin, vagy különféle cellulózszerű anyagok. Általában bármely szokásos tablettázó anyag alkalmazható, feltéve, ha az összeférhető a hatóanyaggal.
A tabletták készítésénél a hatóanyagot megfelelő töltőanyaggal, lubrikánssal, tablettázást elősegítő szerrel, kötőanyaggal keverjük össze és valamilyen közönséges tablettázó berendezésben a kívánt méretű tablettákká préseljük. Előnyösen minden tabletta 5-50 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat az oszthatóság megkönnyítése céljából osztóvonallal is elláthatjuk. Adott esetben a tablettákat bevonhatjuk valamilyen tabletta-bevonó anyaggal, így a készítmény vonzóbb és ízletesebb. A tablettákat belső bevonatokkal is elláthatjuk, így azok a hatóanyagot lassabban hosszabb idő alatt adják le.
A szuszpenziók vagy szirupok hordozóanyaga valamilyen vizes töltőanyag, így aromásított víz, szirup, vagy gyógyászatban alkalmazható nyák lehet. Megfelelő aromásított vizek az alábbiak: Ánizsos víz, N. F. (IX), Keserűmandulás víz, N. F, (VIII), Kámforos víz, N. F., Fahéjas víz, U. S. P., Édesköményes víz, N. F., Borsmentás víz, U. S. P., Mentás víz N. F. (IX), Gaultériás víz, N. F. (IX). Megfelelő szirupok az alábbiak: Szirup (Egyszerű szirup), U. S. P., Akácmézga szirup, U. S, P., Aromás Erio^ dicthtyon szirup, N. F., Aromásított rebarbara szirup. N. F. (IX), Kakaó szirup, U. S. P., Cseresznye szirup, U. S. P., Fahéj szirup, N. F. (IX), Citromsavas szirup, U. S. P., Szasszaparilla szirup, N. F,, Fehérfenyő szirup, N. F., Gyömbér szirup, N. F, (IX), Glycyrrhiza (Édesgyökér) szirup, U. S. P., Narancs szirup U. S. P., Narancsvirág szirup, N. F., Málnaszirup, U. S. P., Rebarbara szirup, N. F. (IX), Tolu balzsam szirup, U. S. P., Vadcseresznye szirup,' U. S. P, Megfelelő gyógyászatilag alkalmazható nyákok a következők: Akácbalzsam (Gumiarabikum), U. S. P. Gumiarabikum-nyák, N. F. A szuszpenziók és szirupok hordozóanyaga lehet valamilyen elixir. Megfelelő elixírek lehetnek a következők: Aromásított elixfr, U. S. P., Vörös aromás elixfr, N. F., Glycyrrhiza elixir, N. F., Izo-alkoholos elixir (Izo elixir), N, F. Kívánt esetben színezőanyagokat, tinktúrákat, párlatokat és egyéb adalékanyagokat is adhatunk a készítményekhez.
Az alábbiakban néhány tipikus készítmény öszszetételt mutatunk le. ezek természetesen csak illusztráció céljára szolgálnak.
Tabletta
összetétel g/1000 tabletta
Hatóanyag* 20,0
Laktóz 270,0
Dikalcium-foszfát, víztartalmú 122,5
Polivinil pirrolidon 25,0
Polietilénglikol 1500 7,5
Kukoricakeményítő 50,0
M agnézium-szte arát 5,0 500,0
+ Az 1. példa cím szerinti vegyülete.
A hatóanyagot, a laktózt és a dikalcium-foszfátot összekeverjük, A polietilénglikol 1500-at és a -pirrolidont körülbelül 20 ml vízben feloldjuk. A porkeveréket a vizes oldattal granuláljuk, szükség esetén még vizet adunk hozzá, hogy egy nedves masszát kapjunk A nedves granulátumot átnyomjuk egy 12-es szitán; tálcán szétterítjük és levegőn szárítjuk. A száraz granulátumot összekeverjük a keményítővel és a magnézium-sztearáttal. Ezután 500 mg-os tablettákat sajtolunk.
Kapszula összetétel g/1000 kapszula
Hatóanyag* 20,0
Laktóz 378,0
Magnézium-sztearát 2,0
400,0 * Az 1. példa cím szerinti vegyülete.
Az adalékanyagokat összekeveijük és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Elixír összetétel g/1000 liter
Hatóanyag* 40,0
Cukor 500,0
Glicerin 200,0
Narancs párlat ml 10,0
Alkohol ml 100,0
Amaránt ml 0,1
Víz, 1000,0 ml-hez +Az 1 példa cím szerinti vegyülete.
A hatóanyagot, cukrot, glicerint és az amarántot körülbelül 400 ml vízben, melegítés közben feloldjuk. Ezután az oldatot szobahőfokra lehűtjük. A narancspárlatot feloldjuk az alkoholban és az alkoholos oldatot hozzáadjuk az elixíres alaphoz. Annyi vizet adunk hozzá, hogy a végtérfogat 1000 ml legyen, és homogénra keverjük. Azbesztpámán átszűrve, szükség esetén szűrő alkalmazásával tisztítjuk az elixírt.
Injekció összetétel g/1000 ampulla
Hatóanyag* 110,0
Injekciós készítményhez való víz,
1100,0 ml-ig * Az 1. példa cím szerinti vegyülete.
A hatóanyagot feloldjuk a vízben. Az oldatot átengedjük egy steril 0,45 mikronos menbránszűrőn. Steril körülmények között ampullákba töltjük, 1,1 ml-t ampullánként. A lezárt ampullákat autoklávban helyezzük és 30 percen át 20 p. s. i. g. gőznyomáson tartjuk.
Megfelelő hatás elérése céljából általában 1-3 tablettát vagy kapszulát elég beadni naponta. Az elixírt általában 1-3 teáskanálnyi (5 cnr) mennyiségben adjuk be naponta, míg a szokásos injekciós dózis 1-3 cnr/nap. Komoly vagy súlyos esetben még egyéb gyógyszer is beadható.
A legtöbb vegyületcsalád esetében annak nem minden tagja mutat ugyanolyan biológiai aktivitást. A találmány szerinti vegyületek esetében az in vitro és in vivő kísérletek er% lényei alapján, s főként az ismert vegyületekkel összehasonlítva az látszik, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek a leghatásoabbak, ahol n értéke = 2. Előnyösek továbbá azok a vegyületek ahol a piperidin-gyűrű nitrogén atomjához közvetlenül kapcsolódó fenil-alkil-csoporton levő RJ jelentése hidrogénatom. Az egyéb fenil-csoportok előnyös szubsztituensei a következők: 4 metoxi-, 4-metil-, 3,4-diklór-, 3,4-dimetoxi-, 3,5-dimetil-csoport. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol minden R csoport hidrogénatomot jelent. Előnyös specifikus vegyületek az alábbiak:
alfa-fenil l-(2-fenetil)4-piperidin-metanol, alfa-fenil-l-(3-fenil-propil)-4-piperidin-metanol, alfa-(4-metil-fenil)-l-(2-fenetil)4-piperi din-metanol, alfa-(3,4-dimetil-fenil)-l-(2-fenetil)-4-piperidin-metanol alfa-(3-/trifluor-metil/-fenil)-l-(2-fenetil)4-piperidinme tanol, alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-l(2-fenetil)-4-piperi din-metanol.
Ezek közül az első és az utolsó vegyület a legelőnyösebb.

Claims (10)

1.Eljárás (I) általános képletű, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil·, 1-4 szénatomos szén atomos alkil-, vagy 14 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, vagy aminocsoport n jelentése egész szám, melynek értéke 2, 3 vagy 4, valamint gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol n R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk,
b) valamely (III) általános képierű vegyületet — ahol Rr és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése valamilyen reakcióképes csopor, előnyösen halogenid, tozilát, mezilát vagy ezek reakcióképes származéka, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott — alkileziink, vagy
c) valamely (V) általános képletű Grignard reagenst valamely (VI) általános képletű aldehiddel reagáltatunk - ahol n, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — és a kapott terméket hidrolizáljuk és kívánt esetben a bármely fenti el-81
19ό 058 járással kapott 1 általános képletű vegyületet sóvá alakttjuk.
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá- 5 nos képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke »
2 R1, R2, R3 R4 jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke *3 R‘, R2, R== jelentése az 1. igénypontban megadott. azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4 Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése g hirogénatom, R1, R2 és n jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rr és R2 jelentése hidrogénatom, n, R3 jelentése a 4. igény- 20 pontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6 Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése metoxi-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, n értéke az 1. igényponban megadott, azzal j e 1 1 e- 25 m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése metoxi-csoport, R’ R3 jelentése pedig hidrogénatom, n értéke az 1. igénypontban megadott, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, n értéke az 1. igénypontban megadott, azzal jelleme zve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szeinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* jelentése metil-csoport, R2, R3 jelentése hidrogénatom, n értéke az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (VIII) képletű vegyületet redukáljuk, vagy
b) a (IX) képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel, ahol az X szubsztituens jelentése halogenid, tozilát, mezilát vagy ezek funkcionális ekvivalense, alkilezzük, vagy
c) a (XI) képletű Grignard reagenssel a (XII) képletű aldehidet reagáltatjuk és a kapott reakcióterméket hidrolizáljuk.
HU862738A 1985-07-02 1986-07-01 Process for producing new piperidine-methanol derivatives HU196058B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75141985A 1985-07-02 1985-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41387A HUT41387A (en) 1987-04-28
HU196058B true HU196058B (en) 1988-09-28

Family

ID=25021900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862738A HU196058B (en) 1985-07-02 1986-07-01 Process for producing new piperidine-methanol derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0208235B1 (hu)
JP (1) JPH0655720B2 (hu)
KR (1) KR900001184B1 (hu)
CN (1) CN1023895C (hu)
AR (2) AR241904A1 (hu)
AT (1) ATE49403T1 (hu)
AU (1) AU590582B2 (hu)
CA (1) CA1280421C (hu)
DE (1) DE3668167D1 (hu)
DK (1) DK174153B1 (hu)
ES (1) ES2000299A6 (hu)
FI (1) FI84474C (hu)
GR (1) GR861699B (hu)
HU (1) HU196058B (hu)
IE (1) IE58460B1 (hu)
IL (1) IL79266A (hu)
NO (1) NO167384C (hu)
NZ (1) NZ216689A (hu)
PH (1) PH22141A (hu)
PT (1) PT82890B (hu)
ZA (1) ZA864772B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
ZA888572B (en) * 1987-11-23 1989-08-30 Merrell Dow Pharma Treatment of fibromyalgia
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
ATE102482T1 (de) * 1988-01-21 1994-03-15 Merrell Dow Pharma Verwendung von 1,4-disubstituierten-piperidinyl- verbindungen zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von schlaflosigkeit.
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
ZA9010081B (en) * 1989-12-20 1991-10-30 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of glaucoma
JP2758050B2 (ja) * 1989-12-27 1998-05-25 株式会社トクヤマ 土質安定用薬液およびその注入工法
ES2067937T3 (es) * 1990-06-01 1995-04-01 Merrell Dow Pharma (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol.
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
JPH07111050B2 (ja) * 1990-12-12 1995-11-29 株式会社親和テクノ セメントグラウトを用いた地盤注入工法
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
WO1994000432A1 (en) * 1992-06-30 1994-01-06 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anorectic epinephrine derivatives
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CA2108245A1 (en) * 1992-11-04 1994-05-05 Gary J. Grover Method for treating myocardial ischemia employing serotonin receptor antagonists
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
DE19681115D2 (de) * 1995-12-20 1999-11-25 Eckhart Pein Neue 1-Phenylalkyl/Alkylen-4-(.Alpha.-Hydroxydiphenylmethyl)-Piperidin Derivative und ihre Verwendung als Serotonin Antagonisten
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
TWI249526B (en) * 1998-03-13 2006-02-21 Aventis Pharma Inc Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
SE9801516D0 (sv) * 1998-04-30 1998-04-30 Maria Carlsson M100907/4-Piperidinemethanol derivatives for autism
DE19934432A1 (de) 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE19939756A1 (de) * 1999-08-21 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Piperidinalkohole
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
DE102004010132A1 (de) * 2004-02-27 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006029182A2 (en) * 2004-09-07 2006-03-16 The La Jolla Institute For Molecular Medicine Use of mdl-100,907 for treatment of allergic and eosinophil mediated diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3100775A (en) * 1959-04-01 1963-08-13 Searle & Co alpha-phenyl(pyridyl or piperidyl)alkyl esters of (chloro or lower alkoxy)-benzoic acids and congeners
ZA717147B (en) * 1970-11-27 1972-07-26 Richardson Merrell Inc 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)-4'-fluorobutyrophenone derivatives
SE7409245L (hu) * 1973-07-19 1975-01-20 Robins Co Inc A H
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JPS625955A (ja) 1987-01-12
CN1023895C (zh) 1994-03-02
AU590582B2 (en) 1989-11-09
GR861699B (en) 1986-10-31
KR870001164A (ko) 1987-03-11
EP0208235B1 (en) 1990-01-10
FI84474C (fi) 1991-12-10
AU5931886A (en) 1987-01-08
NO862661L (no) 1987-01-05
FI84474B (fi) 1991-08-30
NZ216689A (en) 1989-07-27
NO862661D0 (no) 1986-07-01
KR900001184B1 (ko) 1990-02-27
NO167384B (no) 1991-07-22
CA1280421C (en) 1991-02-19
DK312386A (da) 1987-01-03
IE58460B1 (en) 1993-09-22
NO167384C (no) 1991-10-30
DK174153B1 (da) 2002-07-29
DE3668167D1 (de) 1990-02-15
FI862801A0 (fi) 1986-07-01
HUT41387A (en) 1987-04-28
DK312386D0 (da) 1986-07-01
AR241904A1 (es) 1993-01-29
PT82890A (en) 1986-08-01
IE861771L (en) 1987-01-02
ATE49403T1 (de) 1990-01-15
ES2000299A6 (es) 1988-02-16
JPH0655720B2 (ja) 1994-07-27
FI862801A (fi) 1987-01-03
IL79266A (en) 1990-04-29
PT82890B (pt) 1988-05-27
AR242184A1 (es) 1993-03-31
CN86104408A (zh) 1987-05-20
PH22141A (en) 1988-06-01
EP0208235A1 (en) 1987-01-14
ZA864772B (en) 1987-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196058B (en) Process for producing new piperidine-methanol derivatives
US4783471A (en) N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US5021428A (en) Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
JP2786480B2 (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5169096A (en) N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
HU196370B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU214592B (hu) Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU684874B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
HU195640B (en) Process for producing 2-/4-benzoyl-1-piperidinyl/-1-phenyl-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4912117A (en) Novel chemical compounds
HU227973B1 (hu) Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek
US4110459A (en) Benzoylpiperidylalkylindoles in alleviating pain
EP0937715A1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
US5462945A (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
JP2002535365A (ja) 抗うつ性複素環化合物
DE3688397T2 (de) 3-(2-aminoethyl)indol und -indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
HU198476B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4076821A (en) 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US4046900A (en) Benzoylpiperidylalkylindoles
WO2006106432A2 (en) 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders
US4414219A (en) Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanols and derivatives thereof
HU190793B (en) Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628