JPS625955A - 新規化合物類 - Google Patents
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- JPS625955A JPS625955A JP61152855A JP15285586A JPS625955A JP S625955 A JPS625955 A JP S625955A JP 61152855 A JP61152855 A JP 61152855A JP 15285586 A JP15285586 A JP 15285586A JP S625955 A JPS625955 A JP S625955A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は重要な生化学的及び薬理学的性状をもつ新しい
部類の化合物類に関する。更に詳しくは本発明は、５１
１７２受容体位置でセロトニン結合の有力かつ選択的な
抑制剤であるＮ−アラルキルピペリジンメタノール誘導
体と、その製造使用法に関する。
部類の化合物類に関する。更に詳しくは本発明は、５１
１７２受容体位置でセロトニン結合の有力かつ選択的な
抑制剤であるＮ−アラルキルピペリジンメタノール誘導
体と、その製造使用法に関する。
［本発明の構成コ
本発明の化合物類、その光学異性体類と混合物類、及び
その薬学的に受入れられる塩類は、式で表される。式中
ｎは２．３又は４であり、ＲとＲ１は各々水素、Ｃ１−
６アルキル、ハロゲン、トリフルオー １０ ＝ ロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はアミ
ノである。
その薬学的に受入れられる塩類は、式で表される。式中
ｎは２．３又は４であり、ＲとＲ１は各々水素、Ｃ１−
６アルキル、ハロゲン、トリフルオー １０ ＝ ロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はアミ
ノである。
Ｃ１−６アルキルの場合のＲとＲ１の代表は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペ
ンチルであり、メチルとエチルが好ましい。ハロゲンは
すべて包含されるが、フルオロとクロロが好ましい。代
表的なＣ１−６アルコキシ置換基はメトキシ、エトキシ
、イソプロポキシ、及び酸素を通して結合された上記の
アルキル基のものである。Ｒ又はＲ１が水素以外のもの
の場合、置換基は任意の位置（オルト、メタ、バラ）に
置けるが、モノ置換フェニル部分に対してはバラが好ま
しい。２．３〜．２．４−、２．５−、、３．４−、又
は３，５−ジ置換フェニル部分は本発明に包含される。
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペ
ンチルであり、メチルとエチルが好ましい。ハロゲンは
すべて包含されるが、フルオロとクロロが好ましい。代
表的なＣ１−６アルコキシ置換基はメトキシ、エトキシ
、イソプロポキシ、及び酸素を通して結合された上記の
アルキル基のものである。Ｒ又はＲ１が水素以外のもの
の場合、置換基は任意の位置（オルト、メタ、バラ）に
置けるが、モノ置換フェニル部分に対してはバラが好ま
しい。２．３〜．２．４−、２．５−、、３．４−、又
は３，５−ジ置換フェニル部分は本発明に包含される。
式Ｉ化合物類は非対称炭素原子を含むため、光学異性体
型が存在する。個々の光学異性体とそれらの混合物が、
本発明に包含される。このような混合物はこの技術で周
知の標準手法により容易に分離できる。
型が存在する。個々の光学異性体とそれらの混合物が、
本発明に包含される。このような混合物はこの技術で周
知の標準手法により容易に分離できる。
本発明化合物類の調製は、この技術で類似的に知られた
標準的化学反応により達成できる。一般的には、適当に
Ｒ５Ｒ１−置換されたフェニル４−ピペリジンメタノン
をＮ−アルキル化して、Ｒ，Ｒ＋フェニル−［１−Ｒ，
Ｒ＋−フェニルアルキルートピペリジニル］メタノン中
間体をつくり、次にこの中間体を所望の生成物（Ｉ）に
化学的に還元するのが好まし・い。
標準的化学反応により達成できる。一般的には、適当に
Ｒ５Ｒ１−置換されたフェニル４−ピペリジンメタノン
をＮ−アルキル化して、Ｒ，Ｒ＋フェニル−［１−Ｒ，
Ｒ＋−フェニルアルキルートピペリジニル］メタノン中
間体をつくり、次にこの中間体を所望の生成物（Ｉ）に
化学的に還元するのが好まし・い。
その代りに、４−ピペリジノン類をそのアルコールに化
学的に還元し、これらの中間体を所望の生成物（１）に
Ｎ−アルキル１ヒてきる。ケトンからその対応アルコー
ルへの化学的還元は、接触水素添加又は、好ましくは水
素化ホウ素ナトリウム又はカリウムでの金属水素化物還
元のような標準的還元手順により実施できる。いずれの
場合も、任意のＲ又はＲ１置換基が反応性ヒドロキシ基
を表す場合には、このような基を初めに保護すべきであ
る（アセテート、トリフルオロアセテート、ヘンシロキ
シ、ヘンシロキシカルボニル等の標準的な保護基を使用
する）。次に上のＮ−アルキル化−還元反応に従って、
保護基を除去する。ヒＦ’ ｏキシ官能基を保護、脱保
護する標準的手法はこの技術で周知である。同様に、任
意のＲ基がアミノ部分を表す場合は、適当なニトロ類似
体をつくり、最後の段階としてニトロ基を所望のアミノ
部分に還元するのが好ましい。上の反応は次の反応式で
都合よく表わすことができる。
学的に還元し、これらの中間体を所望の生成物（１）に
Ｎ−アルキル１ヒてきる。ケトンからその対応アルコー
ルへの化学的還元は、接触水素添加又は、好ましくは水
素化ホウ素ナトリウム又はカリウムでの金属水素化物還
元のような標準的還元手順により実施できる。いずれの
場合も、任意のＲ又はＲ１置換基が反応性ヒドロキシ基
を表す場合には、このような基を初めに保護すべきであ
る（アセテート、トリフルオロアセテート、ヘンシロキ
シ、ヘンシロキシカルボニル等の標準的な保護基を使用
する）。次に上のＮ−アルキル化−還元反応に従って、
保護基を除去する。ヒＦ’ ｏキシ官能基を保護、脱保
護する標準的手法はこの技術で周知である。同様に、任
意のＲ基がアミノ部分を表す場合は、適当なニトロ類似
体をつくり、最後の段階としてニトロ基を所望のアミノ
部分に還元するのが好ましい。上の反応は次の反応式で
都合よく表わすことができる。
反応式Ａ
（Ｖ） （ＩＩＩ）
式中Ｘは適当な離脱基（例えはハライド、トシレート、
及びその他の官能基として均等な基）であリ、ｎＳＲ及
びＲ＋は式Ｉ化合物類で定義されたとおりである。 Ｎ
−アルキル化手順は、適当な溶媒中で、酸受容体（例え
はカリウム又はナトリウムの炭酸塩又は重炭酸塩、又は
過剰量のピペリジン反応体）の存在下、任意付加的に少
量のヨウ化カリウムを存在させるか又はさせずに、はぼ
当モル量のＮ−アルキル化反応体（ｎＩ）と適当に置換
された４−ピペリジンメタノール（Ｉｆ）又は４−ピペ
リジニルメタノン（）Ｉ）とを反応させることによって
行われる。適当な溶媒はトルエン、キシレン、クロロヘ
ンセン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ケトン１！ｌｉ（アセトン、アタノ
ン、旧８Ｋ、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等）
、及びアルコール類（エタノール、プロパツール、ブタ
ノール等）である。反応混合物は広範囲の温度（５０℃
−１８０’Ｃ：）に加熱されるが、反応混合物の還流温
度に加熱するのが好まし・い。反応は完了まで、数時間
ないし・数日続けられる。
及びその他の官能基として均等な基）であリ、ｎＳＲ及
びＲ＋は式Ｉ化合物類で定義されたとおりである。 Ｎ
−アルキル化手順は、適当な溶媒中で、酸受容体（例え
はカリウム又はナトリウムの炭酸塩又は重炭酸塩、又は
過剰量のピペリジン反応体）の存在下、任意付加的に少
量のヨウ化カリウムを存在させるか又はさせずに、はぼ
当モル量のＮ−アルキル化反応体（ｎＩ）と適当に置換
された４−ピペリジンメタノール（Ｉｆ）又は４−ピペ
リジニルメタノン（）Ｉ）とを反応させることによって
行われる。適当な溶媒はトルエン、キシレン、クロロヘ
ンセン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ケトン１！ｌｉ（アセトン、アタノ
ン、旧８Ｋ、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等）
、及びアルコール類（エタノール、プロパツール、ブタ
ノール等）である。反応混合物は広範囲の温度（５０℃
−１８０’Ｃ：）に加熱されるが、反応混合物の還流温
度に加熱するのが好まし・い。反応は完了まで、数時間
ないし・数日続けられる。
反応完了後、反応混合物をろ過し、生成物を任意にその
無ＭＡＭ又は有機酸の塩に転化し、所望の生成物をこの
技術で周知の手法により再結晶化させる。再結晶化に適
した溶媒はメタノール、エタノール１、イソプロパツー
ル、ブタノン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテ
、ル等である。
無ＭＡＭ又は有機酸の塩に転化し、所望の生成物をこの
技術で周知の手法により再結晶化させる。再結晶化に適
した溶媒はメタノール、エタノール１、イソプロパツー
ル、ブタノン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテ
、ル等である。
反応式Ａの化合物類の調製に使用される中間体Ｒ，Ｒ１
−置換フェニル４−ピペリジルケトン類（１’Ｔ）は、
ヘンゼン又はＲ，Ｒ＋置換ヘンセンとへキサヒドロイソ
ニコチン酸クロライド８１’：ｌ（イソニベコチン酸ク
ロライドＩＩｃＩ）又は無水Ｎ−（トリフルオロアセチ
ル）へキサヒドロイソニコチントリフルオロ酢酸（Ｎ−
（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ）ｉｓｏｎｉｐｅｃ
ｏｔｉｃ ｔｒｉｆｌｕ−ｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｎｈ
ｙｄｒｉｄｅ）とのフリーデルクラフト反応、及び後者
の場合、これに続き炭酸カリウム水溶液の加水分解によ
りつくることができる。置換フェニルグリニヤ試薬と４
−シアノピペリジン（Ｎ−トリフルオロアセチル−４−
シアノピペリジンの加水分解で調製）との反応も、中間
体ケトン￥Ｒを生ずる。
−置換フェニル４−ピペリジルケトン類（１’Ｔ）は、
ヘンゼン又はＲ，Ｒ＋置換ヘンセンとへキサヒドロイソ
ニコチン酸クロライド８１’：ｌ（イソニベコチン酸ク
ロライドＩＩｃＩ）又は無水Ｎ−（トリフルオロアセチ
ル）へキサヒドロイソニコチントリフルオロ酢酸（Ｎ−
（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ）ｉｓｏｎｉｐｅｃ
ｏｔｉｃ ｔｒｉｆｌｕ−ｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｎｈ
ｙｄｒｉｄｅ）とのフリーデルクラフト反応、及び後者
の場合、これに続き炭酸カリウム水溶液の加水分解によ
りつくることができる。置換フェニルグリニヤ試薬と４
−シアノピペリジン（Ｎ−トリフルオロアセチル−４−
シアノピペリジンの加水分解で調製）との反応も、中間
体ケトン￥Ｒを生ずる。
本発明化合物類を合成する代りの方法はＲ，Ｒ”フェニ
ルマグネシウムハライド又はＲ，Ｒ１−置換フェニルリ
チウム反応体と１−（ω−Ｒ，Ｒ＋−フェニルアルキル
）−４−ビベリシン力ルホキサルデヒトとの反応を包含
する。もう一つの代りの手順は、α−（Ｒ。
ルマグネシウムハライド又はＲ，Ｒ１−置換フェニルリ
チウム反応体と１−（ω−Ｒ，Ｒ＋−フェニルアルキル
）−４−ビベリシン力ルホキサルデヒトとの反応を包含
する。もう一つの代りの手順は、α−（Ｒ。
Ｒ１−フェニルメタノール）−１−（Ｒ，Ｒ１−フェニ
ルアルキル）ピリジニウムハライド又はそのケトン類似
体から所望の生成物への接触水素添加を包含する。
ルアルキル）ピリジニウムハライド又はそのケトン類似
体から所望の生成物への接触水素添加を包含する。
更にもう一つの方法はＲ，Ｒ１−フェニル［１−（［２
−Ｒ，Ｒ１−フェナシル］−４−ピペリジニル］−メタ
ノンから本発明の所望生成物への化学的還元である。以
上の反応に対し、必要な中間体の調製並ひに所望の生成
物をつくる最終段階において、この技術で周知の標準手
順が使用できる。
−Ｒ，Ｒ１−フェナシル］−４−ピペリジニル］−メタ
ノンから本発明の所望生成物への化学的還元である。以
上の反応に対し、必要な中間体の調製並ひに所望の生成
物をつくる最終段階において、この技術で周知の標準手
順が使用できる。
本発明化合物類の一般的製法を教示したが、以下の実施
例は好ましい調製経路を典型的に示している。
例は好ましい調製経路を典型的に示している。
実施例１ α−フェニル−１−（２−フェニルエチル）
−４−とベリシンメタノール旧〕１ １１Ａ：フェニル［１−（２−フェニルエチル）−４−
ビベリジニルコーメタノンＨＣＩ。
−４−とベリシンメタノール旧〕１ １１Ａ：フェニル［１−（２−フェニルエチル）−４−
ビベリジニルコーメタノンＨＣＩ。
トルエン２５０１中にフェニル（４−ピペリジニル）メ
タノン（２０，５ｇ、 ０．１０８モル） 、Ｋ２ｃＯ
ａ （３３゜１７ ｇ、 ０．１８モル）、ヨウ化カリ
ウム（０，２ｇ’）及び２−ブロモエチルヘンセン（２
２，２ｇ、 ０．１２モル、１６゜４ｍ１）を含有する
反応混合物を、還流温度で６６時間かきまぜた。反応混
合物をろ過し、ろ液を残留物まで濃縮し、これを乾燥Ｅ
ｔ２０ （５００ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ中のＨＣ
Ｉ（０，１１モル）の溶液で滴加処理した。生ずる沈殿
物をＥｔＯＨ：ｌ”、、ＨａＯＨ，４：１ （５００ｍ
ｌ）から再結晶させると、フェニル［１−（２−フェニ
ルエチル〉−４−ビベリジニルコーメタノン塩酸塩、融
点２５８−２６０℃、を生じた。
タノン（２０，５ｇ、 ０．１０８モル） 、Ｋ２ｃＯ
ａ （３３゜１７ ｇ、 ０．１８モル）、ヨウ化カリ
ウム（０，２ｇ’）及び２−ブロモエチルヘンセン（２
２，２ｇ、 ０．１２モル、１６゜４ｍ１）を含有する
反応混合物を、還流温度で６６時間かきまぜた。反応混
合物をろ過し、ろ液を残留物まで濃縮し、これを乾燥Ｅ
ｔ２０ （５００ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ中のＨＣ
Ｉ（０，１１モル）の溶液で滴加処理した。生ずる沈殿
物をＥｔＯＨ：ｌ”、、ＨａＯＨ，４：１ （５００ｍ
ｌ）から再結晶させると、フェニル［１−（２−フェニ
ルエチル〉−４−ビベリジニルコーメタノン塩酸塩、融
点２５８−２６０℃、を生じた。
ＩＬｌ！！ＬＥＬ：無水Ｅｔ、ＯＨ１５０ｍｌ中のフェ
ニル［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル
］−メタノン（１１，０ｇ＋ ０．０３７モル）の溶液
を室温でかきまぜ、ＮａＢＨ４（２，８４ｇ、 ０．０
７５モル）で少量ずつ処理し、−夜（１６時間）かきま
ぜた。反応混合物を減圧下に濃縮すると残留物を生し、
これをＣＨ２Ｃｌ２ （２５０１）とｌＯχＮａＯＨ溶
液１００ ｍｌとの間で分配した。
ニル［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル
］−メタノン（１１，０ｇ＋ ０．０３７モル）の溶液
を室温でかきまぜ、ＮａＢＨ４（２，８４ｇ、 ０．０
７５モル）で少量ずつ処理し、−夜（１６時間）かきま
ぜた。反応混合物を減圧下に濃縮すると残留物を生し、
これをＣＨ２Ｃｌ２ （２５０１）とｌＯχＮａＯＨ溶
液１００ ｍｌとの間で分配した。
水層を更にＣＨ２Ｃｌ２ （２ｘ ５０ ｍｌ）で抽出
し、−緒にした抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液１００１で洗
い、Ｈｇ５Ｏｓで乾燥した。混合物をろ過して濃縮する
と固体１０ｇを生し、これを乾燥Ｅｔ２０／ＥｔＯＡｃ
（１：Ｉ、 ３５０ ｉｆ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ／
（ＪＩａＯＨ（３：ｌ、 ２０ ｍｌ）中に溶解した）
ＨＣＩ （０，０３４モル）で処理した。生ずる沈殿物
をメタノール／ブタノンから２回再結晶させるとフェニ
ル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタ
ノール塩酸塩、融点＋４１−１４３．５℃、を生じた。
し、−緒にした抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液１００１で洗
い、Ｈｇ５Ｏｓで乾燥した。混合物をろ過して濃縮する
と固体１０ｇを生し、これを乾燥Ｅｔ２０／ＥｔＯＡｃ
（１：Ｉ、 ３５０ ｉｆ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ／
（ＪＩａＯＨ（３：ｌ、 ２０ ｍｌ）中に溶解した）
ＨＣＩ （０，０３４モル）で処理した。生ずる沈殿物
をメタノール／ブタノンから２回再結晶させるとフェニ
ル−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタ
ノール塩酸塩、融点＋４１−１４３．５℃、を生じた。
実施例２ α−フェニル−１−（２−フェニルエチル〉
−４−ピペリジンメタノール 乾燥ＤＭＦ ２０ ｍｌ中のα−フェニル−４−とベリ
ジンメタノール（１，５ｇ＋ ７．８ミリモル）、２−
ブロモエチルベンゼン（１，１ｍｌ、 ８．０ミリモル
）及び炭酸カリウム（１，１ｇ、 ８．０ミリモル）の
混合物を週末に（６０時間）８０℃に加熱した。過剰の
［ＩＭＦを減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶解
した。有機相を８２０ （３ｘ １００ ｍｌ）、飽和
ＮａＣｌ水溶液（Ｉｘｌｏｏ ｍｌ）で洗い、乾燥しく
Ｍｇ５Ｏ＋）シ、ろ過して蒸発させると、薄い黄色の油
を生じ、やがてこれは結晶化した。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶化後、白色結晶固体が得られた。融点＋２
５−１２８℃。
−４−ピペリジンメタノール 乾燥ＤＭＦ ２０ ｍｌ中のα−フェニル−４−とベリ
ジンメタノール（１，５ｇ＋ ７．８ミリモル）、２−
ブロモエチルベンゼン（１，１ｍｌ、 ８．０ミリモル
）及び炭酸カリウム（１，１ｇ、 ８．０ミリモル）の
混合物を週末に（６０時間）８０℃に加熱した。過剰の
［ＩＭＦを減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶解
した。有機相を８２０ （３ｘ １００ ｍｌ）、飽和
ＮａＣｌ水溶液（Ｉｘｌｏｏ ｍｌ）で洗い、乾燥しく
Ｍｇ５Ｏ＋）シ、ろ過して蒸発させると、薄い黄色の油
を生じ、やがてこれは結晶化した。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶化後、白色結晶固体が得られた。融点＋２
５−１２８℃。
実施例３ α−フェニル−１−（３−フェニルプロピル
）＝４−ピペリジンメタノール ｆＬＩＬＡ ：フェニル［１−（３−フェニルプロピル
）−４−ビペリジニル］−メタノン塩酸塩。１−ブロモ
−３−フェニルプロパン（２１，９ｇ、 ０．１１モル
、１６．７ ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０，４ｇ、 ０．
２２モＬ ）及びＫｌ （０，２ｇ）を含有するトルエ
ン２００ ｉｆに、フェニル（４−ピペリジニル）メタ
ノン（１８，１ｇ、 ０．０９６モル）溶液を溶解し、
６４時間還流させた。反応混合物をろ過して濃縮すると
、薄い黄色の油が得られた。このｔオ料をトルエン／Ｅ
ｔＯＡｃ（ｌ ： ｌ）にｊ容解し、Ｃ″：ＨａＯＨ／
ＥｔＯＡｃ （２：５、３５ ｍｌ）中に溶解されたＩ
ＩｃＩ （０，０９６モル）で処理すると沈殿物が得ら
れた。これをろ別し、ＥｔＯＩＩ／Ｅ：＋２０ （１５
０ｍｌ）から２回再結晶させると、フェニル［１−（３
−フェニルプロピル）−トビペリジニル］−メタノン塩
酸塩、融点＋９９−２００°Ｃ１が得られた。
）＝４−ピペリジンメタノール ｆＬＩＬＡ ：フェニル［１−（３−フェニルプロピル
）−４−ビペリジニル］−メタノン塩酸塩。１−ブロモ
−３−フェニルプロパン（２１，９ｇ、 ０．１１モル
、１６．７ ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０，４ｇ、 ０．
２２モＬ ）及びＫｌ （０，２ｇ）を含有するトルエ
ン２００ ｉｆに、フェニル（４−ピペリジニル）メタ
ノン（１８，１ｇ、 ０．０９６モル）溶液を溶解し、
６４時間還流させた。反応混合物をろ過して濃縮すると
、薄い黄色の油が得られた。このｔオ料をトルエン／Ｅ
ｔＯＡｃ（ｌ ： ｌ）にｊ容解し、Ｃ″：ＨａＯＨ／
ＥｔＯＡｃ （２：５、３５ ｍｌ）中に溶解されたＩ
ＩｃＩ （０，０９６モル）で処理すると沈殿物が得ら
れた。これをろ別し、ＥｔＯＩＩ／Ｅ：＋２０ （１５
０ｍｌ）から２回再結晶させると、フェニル［１−（３
−フェニルプロピル）−トビペリジニル］−メタノン塩
酸塩、融点＋９９−２００°Ｃ１が得られた。
！ＬｌｉＪ１ ：無水エタノール１２０ ｍｌ中ＣＤフ
ェニル［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジ
ニル］−メタノン塩酸塩（６，８ｇ、 ０．０２モル）
のがきまぜた溶液にナトリウムメトキシド（１，０８ｇ
、 ０．０４モル）に続いて水素化ホウ素ナトリウム（
１，５１ｇ＋ ０．０４モル）を添加した。反応混合物
を７２時間かきまぜ、次に減圧下に固体残留物まで濃縮
した。この材料を１０χＮ ａ ＯＩｆｌ水溶液一緒に
１時間かきまぜてＤ）ら、トルエン（２ｘ ５０ ｍｌ
）で抽出した。抽出液を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗った
。トルエン溶液をＭｇ５Ｏｉで乾燥し、ろ過して無色の
油まで濃縮した。この材料を乾燥Ｅｔ、２０ （５０１
ｌｌ）に溶解し、ＣＨ３０Ｈ／ＥｔＯＡｃ （１：４゜
１２．５ ｍｌ）中のＨＣＩ （０，０２モル）溶液で
処理した。
ェニル［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジ
ニル］−メタノン塩酸塩（６，８ｇ、 ０．０２モル）
のがきまぜた溶液にナトリウムメトキシド（１，０８ｇ
、 ０．０４モル）に続いて水素化ホウ素ナトリウム（
１，５１ｇ＋ ０．０４モル）を添加した。反応混合物
を７２時間かきまぜ、次に減圧下に固体残留物まで濃縮
した。この材料を１０χＮ ａ ＯＩｆｌ水溶液一緒に
１時間かきまぜてＤ）ら、トルエン（２ｘ ５０ ｍｌ
）で抽出した。抽出液を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗った
。トルエン溶液をＭｇ５Ｏｉで乾燥し、ろ過して無色の
油まで濃縮した。この材料を乾燥Ｅｔ、２０ （５０１
ｌｌ）に溶解し、ＣＨ３０Ｈ／ＥｔＯＡｃ （１：４゜
１２．５ ｍｌ）中のＨＣＩ （０，０２モル）溶液で
処理した。
生ずる沈殿物を水に溶解し、ｌ０ＸＮａＯＨ水溶液を使
用して塩基性にし、トルエンに抽出した。トルエン溶液
を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ
過して固体まで濃縮した。この材料を ２．５×６．０
インチのシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフ
ィにかけ、Ｃ１１３０Ｈ／Ｃ’Ｈ２Ｃ１２（１：９）て
溶離した。生ずるフラクション（７−９）はやがて固化
し、これをアセトンから再結晶化させると、α−フェニ
ル−１−（３−フェニルプロピル）−トビベリジンメタ
ノール、融点８７−８８℃、が得られた。
用して塩基性にし、トルエンに抽出した。トルエン溶液
を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ
過して固体まで濃縮した。この材料を ２．５×６．０
インチのシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフ
ィにかけ、Ｃ１１３０Ｈ／Ｃ’Ｈ２Ｃ１２（１：９）て
溶離した。生ずるフラクション（７−９）はやがて固化
し、これをアセトンから再結晶化させると、α−フェニ
ル−１−（３−フェニルプロピル）−トビベリジンメタ
ノール、融点８７−８８℃、が得られた。
実施例４ α−（４−メチルフェニル）−１−（２−フ
ェニルエチル）−４−ピペリジンメタノールＣＩ 段階Ａ：（４−メチルフェニル）［１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジニル］−メタノンＨＣＩ。乾燥
ＤＭＦ（１２５ｉｆ）中に４−（メチルフェニル）（４
−ピペリジニル）メタノン（１０，５ｇ、 ０．０５２
モル）、２−プロモエチルヘンゼン（１１，１ｇ、 ０
．０６モル、８．２ ｍｌ）を含有する混合物を１００
℃で２３時間かきまぜた。冷却した反応混合物を８２０
（６００ｍｌ）中に注き、トルエン（４ｘ２００ ｍ
ｌ）テ抽出した。抽出液を）＋２０ （２ｘｌＯＯｍｌ
）と飽和ＮａＣｌ水溶液（ｔｏｏ ＋ｎ＋）テ洗い、Ｍ
ｇ’ＳＯ４テ乾燥した。混合物をろ過し、ろ液を固体残
留物まで濃縮し、これを乾燥Ｅｔ２０に溶解して、ろ過
した。ろ液をＣＨａＯＨ／ＥｔＯＡｃ （９：２０，２
９ ｍｌ）中＋７） ＨＣＩ （０，０５２モル）の溶
液で処理した。混合物を冷却し、ろ過すると淡褐色粉末
が得られた。固体をＥｔｌ’ｌＨ／Ｅｔ２０から２回再
結晶化させると、（４−メチルフェニル）［１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン塩酸
塩が得られた。これは水和水０．４モルを含有し、２６
＋−２６３℃で溶ける。
ェニルエチル）−４−ピペリジンメタノールＣＩ 段階Ａ：（４−メチルフェニル）［１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジニル］−メタノンＨＣＩ。乾燥
ＤＭＦ（１２５ｉｆ）中に４−（メチルフェニル）（４
−ピペリジニル）メタノン（１０，５ｇ、 ０．０５２
モル）、２−プロモエチルヘンゼン（１１，１ｇ、 ０
．０６モル、８．２ ｍｌ）を含有する混合物を１００
℃で２３時間かきまぜた。冷却した反応混合物を８２０
（６００ｍｌ）中に注き、トルエン（４ｘ２００ ｍ
ｌ）テ抽出した。抽出液を）＋２０ （２ｘｌＯＯｍｌ
）と飽和ＮａＣｌ水溶液（ｔｏｏ ＋ｎ＋）テ洗い、Ｍ
ｇ’ＳＯ４テ乾燥した。混合物をろ過し、ろ液を固体残
留物まで濃縮し、これを乾燥Ｅｔ２０に溶解して、ろ過
した。ろ液をＣＨａＯＨ／ＥｔＯＡｃ （９：２０，２
９ ｍｌ）中＋７） ＨＣＩ （０，０５２モル）の溶
液で処理した。混合物を冷却し、ろ過すると淡褐色粉末
が得られた。固体をＥｔｌ’ｌＨ／Ｅｔ２０から２回再
結晶化させると、（４−メチルフェニル）［１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン塩酸
塩が得られた。これは水和水０．４モルを含有し、２６
＋−２６３℃で溶ける。
２１一
度量１：無水エタノール３５０ ｍｌ中の（４−メチル
フェニル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジニル］−メタノン塩酸塩（９，５ｇ、 ０．０２８モ
ル）の溶液を初めにＮａ０ＣＨａ （１，６２ｇ、 ０
．０３モル）の添加により、次に水素化ホウ素ナトリウ
ム（２，２７ｇ、 ０．０６モル）の潤油によって処理
し、室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を固体まで
濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液と一緒にかきまぜた。混
合物をＣ）１２ｃ１２ （３ｘ５０１）で抽出した。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２溶液を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４をろ別後、ろ液を固体
まで濃縮した。この材料をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２０（１：
Ｉ、 ２００ ｉｔ）に溶解し、ＣＩｈＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ （３：１０．１３ｍ１）中の）ＩｃＩ （０，０２
３モル）溶液で処理した。生ずる沈殿物を、少量のＣｈ
ＯＨを含有するブタノンから２回再結晶化させると、α
−（４−メチルフェニル）−１−（２−フェニルエチル
）−４−ピペリジンメタノール塩酸塩、融点＋８１−１
８３℃、が得られた。
フェニル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジニル］−メタノン塩酸塩（９，５ｇ、 ０．０２８モ
ル）の溶液を初めにＮａ０ＣＨａ （１，６２ｇ、 ０
．０３モル）の添加により、次に水素化ホウ素ナトリウ
ム（２，２７ｇ、 ０．０６モル）の潤油によって処理
し、室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を固体まで
濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液と一緒にかきまぜた。混
合物をＣ）１２ｃ１２ （３ｘ５０１）で抽出した。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２溶液を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４をろ別後、ろ液を固体
まで濃縮した。この材料をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２０（１：
Ｉ、 ２００ ｉｔ）に溶解し、ＣＩｈＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ （３：１０．１３ｍ１）中の）ＩｃＩ （０，０２
３モル）溶液で処理した。生ずる沈殿物を、少量のＣｈ
ＯＨを含有するブタノンから２回再結晶化させると、α
−（４−メチルフェニル）−１−（２−フェニルエチル
）−４−ピペリジンメタノール塩酸塩、融点＋８１−１
８３℃、が得られた。
実施例５ α−（４−メトキシフェニル）−１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノールＣＩ ｌ落Ａ：（４−メトキシフェニル）［１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン１１Ｃ１゜
乾燥ＯＭＦ（１００ｍｌ）中に４−（メトキシフェニル
）（４−ピペリジニル）メタノン（１０，３ｇ、 ０．
０４７モル）、２−ブロモエチルベンゼン（９，５７ｇ
＋ ０．０５２モル、７．１ ｍｌ）及びに２（０３（
１５，２ｇ、 ０．１１モル）を含有する反応混合物を
９０℃で６５時間かきまぜた。冷却した反応混合物を水
５００１中に注ぎ、トルエン（３Ｘ１００ ｍｌ）で抽
出した。抽出液を水と飽和ＮａＣｌ水？ｉｊ液で洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物をろ過し、ろ液を残留物
まで濃縮し、これをヘキサンですり砕いてろ過した。生
ずる沈殿物（０，０２２モル）を乾燥Ｅｔ２０に溶解し
、ＣＨ３０Ｈ／ＥｔＯへｃ （２：５．１４ ｍｌ）中
のＨＣＩ （０，０２２モル）の溶液で処理すると、沈
殿物が得られた。
フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノールＣＩ ｌ落Ａ：（４−メトキシフェニル）［１−（２−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン１１Ｃ１゜
乾燥ＯＭＦ（１００ｍｌ）中に４−（メトキシフェニル
）（４−ピペリジニル）メタノン（１０，３ｇ、 ０．
０４７モル）、２−ブロモエチルベンゼン（９，５７ｇ
＋ ０．０５２モル、７．１ ｍｌ）及びに２（０３（
１５，２ｇ、 ０．１１モル）を含有する反応混合物を
９０℃で６５時間かきまぜた。冷却した反応混合物を水
５００１中に注ぎ、トルエン（３Ｘ１００ ｍｌ）で抽
出した。抽出液を水と飽和ＮａＣｌ水？ｉｊ液で洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物をろ過し、ろ液を残留物
まで濃縮し、これをヘキサンですり砕いてろ過した。生
ずる沈殿物（０，０２２モル）を乾燥Ｅｔ２０に溶解し
、ＣＨ３０Ｈ／ＥｔＯへｃ （２：５．１４ ｍｌ）中
のＨＣＩ （０，０２２モル）の溶液で処理すると、沈
殿物が得られた。
これをＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から２回再結晶化させると４
−メトキシフェニル）［１−（２−フェニルエチル）−
４−ビベリジニルコーメタノン塩酸塩、融点２３１３．
５−２３９．５℃、が得られた。
−メトキシフェニル）［１−（２−フェニルエチル）−
４−ビベリジニルコーメタノン塩酸塩、融点２３１３．
５−２３９．５℃、が得られた。
ＬＬｌｌ：無水ＥｔＯＨ７５ｉｆ中の（４−メトキシフ
ェニル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ニル］−メタノン塩酸塩（３，５ｇ、 ９．７ミリモル
）の溶液をナトリウムメトキシド（０，５３ｇ、 ９．
７ミリモル）に続いて水素化ホウ素ナトリウム（１，０
８ｇ、 ２０ミリモル）で処理し、混合物を室温で４２
時間かきまぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を固体残留
物まで濃縮し、これを無水Ｅｔ２０に溶解しＣＨ３０Ｈ
／ＥｔＯＡｃ（Ｍ３．８ ｍｌ）中に溶解されたＨＣＩ
（９，７ミリモル）で処理した。生ずる沈殿物をろ過
し、ＣＨ３０Ｈ／Ｅｔ２０＃）ら再結晶化させると、α
−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジンメタノール塩酸塩、融点１６２．
５−１６４°Ｃ１が得られた。
ェニル）［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ
ニル］−メタノン塩酸塩（３，５ｇ、 ９．７ミリモル
）の溶液をナトリウムメトキシド（０，５３ｇ、 ９．
７ミリモル）に続いて水素化ホウ素ナトリウム（１，０
８ｇ、 ２０ミリモル）で処理し、混合物を室温で４２
時間かきまぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を固体残留
物まで濃縮し、これを無水Ｅｔ２０に溶解しＣＨ３０Ｈ
／ＥｔＯＡｃ（Ｍ３．８ ｍｌ）中に溶解されたＨＣＩ
（９，７ミリモル）で処理した。生ずる沈殿物をろ過
し、ＣＨ３０Ｈ／Ｅｔ２０＃）ら再結晶化させると、α
−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジンメタノール塩酸塩、融点１６２．
５−１６４°Ｃ１が得られた。
実施例６ α−［４−（１−メチルエチル）フェニルコ
−１−（２−フェニルエチル）ピペリジニル］−メタノ
ールＨｃＩ ＬＬＡ： ［４−（１−メチルエチル）フェニル］［１
−（２−フェニルエチル）ピペリジニル］−メタノンＨ
ＣＩ。
−１−（２−フェニルエチル）ピペリジニル］−メタノ
ールＨｃＩ ＬＬＡ： ［４−（１−メチルエチル）フェニル］［１
−（２−フェニルエチル）ピペリジニル］−メタノンＨ
ＣＩ。
トルエン５００ ｍｌ中の［４−（＋−メチルエチル）
フェニル］（４−ピペリジニル）−メタノン（４３ｇ、
０．１９モル）の溶液を、２−ブロモエチルヘンセン（
３７ｇ、 ０゜２モル）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ、 ０
．１８モル） 、Ｋ）ｌｃＯ３（２５ｇ。
フェニル］（４−ピペリジニル）−メタノン（４３ｇ、
０．１９モル）の溶液を、２−ブロモエチルヘンセン（
３７ｇ、 ０゜２モル）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ、 ０
．１８モル） 、Ｋ）ｌｃＯ３（２５ｇ。
０．２５モル）及びヨウ化カリウム０．１ ｇで処理し
、混合物を蒸気浴上で６８時間加熱した。反応混合物を
ろ過し、ろ液をエーテル性塩化水素で、コンゴレッド試
験紙で酸性まで処理した。生ずる沈殿物をろ別し、ＣＨ
３０Ｈ／ブタノンから２回再結晶化させると、［４−（
１−メチルエチル）−フェニル］［１−（２−フェニル
エチル）ピペリジニル−メタノン塩酸塩、融点２５１−
２５３°Ｃ５が得られた。上の実施例の水素］化ホウ素
ナトリウム還元手順に従って、本実施例の所望の生成物
が得られる。
、混合物を蒸気浴上で６８時間加熱した。反応混合物を
ろ過し、ろ液をエーテル性塩化水素で、コンゴレッド試
験紙で酸性まで処理した。生ずる沈殿物をろ別し、ＣＨ
３０Ｈ／ブタノンから２回再結晶化させると、［４−（
１−メチルエチル）−フェニル］［１−（２−フェニル
エチル）ピペリジニル−メタノン塩酸塩、融点２５１−
２５３°Ｃ５が得られた。上の実施例の水素］化ホウ素
ナトリウム還元手順に従って、本実施例の所望の生成物
が得られる。
実施例７ α−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（
２−フェニルエチル）α−４−ピペリジンメタノール ＩＪＬＡ ： （３、５−ジメチルフェニル）［１−（
２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン
ＨＣＩ。
２−フェニルエチル）α−４−ピペリジンメタノール ＩＪＬＡ ： （３、５−ジメチルフェニル）［１−（
２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン
ＨＣＩ。
Ｍｇ削り屑（３，０ｇ、 ０．１２モル）と１２結晶を
入れ乾燥ＴＨＦ ５０ｍ１で覆った炉乾燥済み１リツト
ル九底フラスコに、反応が開始したらＴ）ＩＦが穏やか
に還流するような率で、乾燥Ｔ）ＩＦ ５０ ｍｌ中の
５−ブロモ−ｍ−キシレン（２２，３ｇ、 ０．１２モ
ル）の溶液を、窒素下＝２５− に添加した。添加が完了したら、混合物を室温で１時間
かきまぜた。この時点でグリニヤ溶液を乾燥ＴＨＦで５
００ ｍｌまで希釈し、乾燥ＴＨＦ ５０ ｍｌ中の４
−ジアツー１−（２−フェニルエチル）とベリジン（１
５，０ｇ＋ ０．１２モル）を１５分間に添加した。
入れ乾燥ＴＨＦ ５０ｍ１で覆った炉乾燥済み１リツト
ル九底フラスコに、反応が開始したらＴ）ＩＦが穏やか
に還流するような率で、乾燥Ｔ）ＩＦ ５０ ｍｌ中の
５−ブロモ−ｍ−キシレン（２２，３ｇ、 ０．１２モ
ル）の溶液を、窒素下＝２５− に添加した。添加が完了したら、混合物を室温で１時間
かきまぜた。この時点でグリニヤ溶液を乾燥ＴＨＦで５
００ ｍｌまで希釈し、乾燥ＴＨＦ ５０ ｍｌ中の４
−ジアツー１−（２−フェニルエチル）とベリジン（１
５，０ｇ＋ ０．１２モル）を１５分間に添加した。
乾燥トルエン ２５０１を加わえ、混合物を還流させ、
８５°Ｃの反応温度に達するまで、ＴＨＦを留去した。
８５°Ｃの反応温度に達するまで、ＴＨＦを留去した。
この温度で混合物を一夜（１６時間）還流させた。次に
これを水浴中で冷却し、激しくかきまぜながら１８ Ｈ
２Ｓ１）４（２（１０ｍｌ）を潤油した。添加が完了し
たら、混合物を室温に温め、更に３時間かきまぜた。水
相を分離し、トルエン２００ ｉｆで更に２回洗ってか
ら、２ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、Ｅｔ２０ （３
ｘ２００ ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和ＮａＣ１水
溶液（１ｘ２５０ ｍｌ）で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４
） 、ろ過して蒸発させると黄色の油か得られた。この
油を蒸留すると（クーケルロア）、黄色のガラスが得ら
れ、放置するとこれは結晶化した。この材料をエーテル
から再結晶化させると白色結晶粉末、融点７６−７８℃
、が得られた。
これを水浴中で冷却し、激しくかきまぜながら１８ Ｈ
２Ｓ１）４（２（１０ｍｌ）を潤油した。添加が完了し
たら、混合物を室温に温め、更に３時間かきまぜた。水
相を分離し、トルエン２００ ｉｆで更に２回洗ってか
ら、２ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、Ｅｔ２０ （３
ｘ２００ ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和ＮａＣ１水
溶液（１ｘ２５０ ｍｌ）で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４
） 、ろ過して蒸発させると黄色の油か得られた。この
油を蒸留すると（クーケルロア）、黄色のガラスが得ら
れ、放置するとこれは結晶化した。この材料をエーテル
から再結晶化させると白色結晶粉末、融点７６−７８℃
、が得られた。
２６一
１当量のＭＣＩを含有する冷たいメタノール液に遊離塩
基を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を乾固まで蒸
発させ、残留物をメタノール−ブタノンから再結晶化さ
せると、綿毛状の白色結晶が得られた。融点２＋１−２
１４℃。
基を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を乾固まで蒸
発させ、残留物をメタノール−ブタノンから再結晶化さ
せると、綿毛状の白色結晶が得られた。融点２＋１−２
１４℃。
１、ｆｌＪＬｆｌ：氷浴中で冷却したメタノール３００
ｍｌ中の（３，５−ジメチルフェニル）［１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン（２
１，５ｇ、 ６６．９ミリモル）の溶液に、かきまぜな
がら水素化ホウ素す）・リウム（２，５３ｇ、６６．９
ミリモル）を少量ずつ添加した。反応を室温まで温め、
−夜（１６時間）かきまぜた。この混合物を蒸発させ、
残留物をＥｔ２０中でかきまぜ、水（３ｘｌＯＯｍｌ）
及び飽和ＮａＣ１水溶液（１×１００ ｍｌ）で洗い、
乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、ろ過して蒸発させると、薄い
黄色の固体が得られた。この固体をブタノンから再結晶
化させると白色結晶固体が得られた。融点１５０−１５
４℃。
ｍｌ中の（３，５−ジメチルフェニル）［１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン（２
１，５ｇ、 ６６．９ミリモル）の溶液に、かきまぜな
がら水素化ホウ素す）・リウム（２，５３ｇ、６６．９
ミリモル）を少量ずつ添加した。反応を室温まで温め、
−夜（１６時間）かきまぜた。この混合物を蒸発させ、
残留物をＥｔ２０中でかきまぜ、水（３ｘｌＯＯｍｌ）
及び飽和ＮａＣ１水溶液（１×１００ ｍｌ）で洗い、
乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、ろ過して蒸発させると、薄い
黄色の固体が得られた。この固体をブタノンから再結晶
化させると白色結晶固体が得られた。融点１５０−１５
４℃。
実施例８ １−（２−フェニルエチル）−α−［３−（
）リフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンメタ
ノール ￥ＬＭＡ ： ［１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニル］（３−（）リフルオロメチル）−フェニル
コーメタノンＨＣＩ。
）リフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンメタ
ノール ￥ＬＭＡ ： ［１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニル］（３−（）リフルオロメチル）−フェニル
コーメタノンＨＣＩ。
Ｍｇ削り屑（３，０ｇ、 ０．１２モル）と１２結晶を
入れ乾燥ＴＨＦ ５０ｍ１て覆った炉乾燥済み１リツト
ル丸底フラスコに、反応が開始したらＴＨＦが穏やかに
還流するような率で、乾燥Ｔ）ＩＦ ５０ ｍｌ中の３
−ブロモベンシトリフルオライド（１７ｍｌ、 ０．１
２モル）の？ｉｊ液を窒素下に添加した。添加か完了し
たら、混合物を室温で１時間かきまぜた。この時点てク
リニヤｉ８液を乾燥ＴＨＦで５００ ｉｆまて希釈し、
乾燥ＴＨＦ ５０１中の４−シアノ−１−（２−フェニ
ルエチル）ピペリジン（１５，０ｇ、 ０．１２モル
）を１５分間に添加した。乾燥トルエン ２５０ ｍｌ
を加え、混合物を還流させ、８５°Ｃの反応温度に達す
るまで、ＴＨＦを留去した。この温度で混合物を一夜（
１６時間）還流させた。次にこれを水浴中で冷却し、激
しくかきまぜながらＩＮ Ｈ２Ｓ０４（２００ｍｌ）を
潤油した。添加が完了したら、混合物を室温に温め、更
に１時間かきまぜた。水相を分離し、トルエン２００１
で更に２回洗ってから２Ｎ ＮａＯＨ＊溶液で塩基性に
し、Ｅｔ２０ （３ｘ２００ ｍｌ）で抽出した。抽出
液を飽和ＮａＣｌ水溶液（Ｉｘ２５０ ｍｌ）で洗い、
乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 、ろ過して蒸発させるとオレン
ジ色の油が得られた。この油を蒸留すると（クーゲルロ
ア）、黄色のガラスが得られ（沸点１２０−１３０℃、
ｌ ｍｍ Ｈｇ） 、放置するとこれは結晶化した。こ
の材料なＥｔ２０から再結晶化させると白色針晶、融点
７０−７３℃、が得られた。
入れ乾燥ＴＨＦ ５０ｍ１て覆った炉乾燥済み１リツト
ル丸底フラスコに、反応が開始したらＴＨＦが穏やかに
還流するような率で、乾燥Ｔ）ＩＦ ５０ ｍｌ中の３
−ブロモベンシトリフルオライド（１７ｍｌ、 ０．１
２モル）の？ｉｊ液を窒素下に添加した。添加か完了し
たら、混合物を室温で１時間かきまぜた。この時点てク
リニヤｉ８液を乾燥ＴＨＦで５００ ｉｆまて希釈し、
乾燥ＴＨＦ ５０１中の４−シアノ−１−（２−フェニ
ルエチル）ピペリジン（１５，０ｇ、 ０．１２モル
）を１５分間に添加した。乾燥トルエン ２５０ ｍｌ
を加え、混合物を還流させ、８５°Ｃの反応温度に達す
るまで、ＴＨＦを留去した。この温度で混合物を一夜（
１６時間）還流させた。次にこれを水浴中で冷却し、激
しくかきまぜながらＩＮ Ｈ２Ｓ０４（２００ｍｌ）を
潤油した。添加が完了したら、混合物を室温に温め、更
に１時間かきまぜた。水相を分離し、トルエン２００１
で更に２回洗ってから２Ｎ ＮａＯＨ＊溶液で塩基性に
し、Ｅｔ２０ （３ｘ２００ ｍｌ）で抽出した。抽出
液を飽和ＮａＣｌ水溶液（Ｉｘ２５０ ｍｌ）で洗い、
乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 、ろ過して蒸発させるとオレン
ジ色の油が得られた。この油を蒸留すると（クーゲルロ
ア）、黄色のガラスが得られ（沸点１２０−１３０℃、
ｌ ｍｍ Ｈｇ） 、放置するとこれは結晶化した。こ
の材料なＥｔ２０から再結晶化させると白色針晶、融点
７０−７３℃、が得られた。
１当量のＨＣＩを含有する冷たいメタノール液に遊離塩
基のメタノール溶液を添加して塩酸塩をつくった。この
溶液を乾固まで蒸発させ、残留物をメタノール−ブタノ
ンから再結晶化させると、白色結晶固体が得られた。融
点２４Ｂ−２５ＶＣ０段−１旦：氷浴中で冷却されたメ
タノール５０ ｍｌ中の［１−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリジニル］［３−（トリフルオロメチル）−
フェニルツーメタノン（２，８ｇ、 ７．７５ミリモル
）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０−３ｇ、 ７
．７５ミリモル）を少量ずつ添加した。反応を室温まで
温め、更に４時間かきまぜた。
基のメタノール溶液を添加して塩酸塩をつくった。この
溶液を乾固まで蒸発させ、残留物をメタノール−ブタノ
ンから再結晶化させると、白色結晶固体が得られた。融
点２４Ｂ−２５ＶＣ０段−１旦：氷浴中で冷却されたメ
タノール５０ ｍｌ中の［１−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリジニル］［３−（トリフルオロメチル）−
フェニルツーメタノン（２，８ｇ、 ７．７５ミリモル
）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０−３ｇ、 ７
．７５ミリモル）を少量ずつ添加した。反応を室温まで
温め、更に４時間かきまぜた。
混合物を蒸発させ、残留物をＥｔ２０で抽出し、水（３
Ｘ１００ ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（Ｉｘｌｏｏ
ｍｌ）で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、ろ過して蒸発さ
せると、白色固体が得られた。この固体をエーテル−ヘ
キサンから再結晶化させると、白色針高１１．融点１４
３−１４７℃、が得られた。
Ｘ１００ ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（Ｉｘｌｏｏ
ｍｌ）で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、ろ過して蒸発さ
せると、白色固体が得られた。この固体をエーテル−ヘ
キサンから再結晶化させると、白色針高１１．融点１４
３−１４７℃、が得られた。
実施例９ α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノールＨ
ＣＩ ｆＪｌＬＡ：１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−
４−カルボキサルデヒド。
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノールＨ
ＣＩ ｆＪｌＬＡ：１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−
４−カルボキサルデヒド。
水浴中で冷却された乾燥トルエン１００ ｍｌ中の４−
シアノ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン（６，
５ｇ＋３０．３ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の１Ｍ
水素化ジイソブチルアルミニウム４３ ｍｌ（４３ミリ
モル）を潤油した。添加が完了したら混合物を室温に温
め、−夜（１６時間）かきまぜた。未反応試薬を分解す
るためにメタノールを添加し、激しくかきまぜながら水
を加えた。ゼラチン状のアルミニウム塩をセライトに通
してろ過して除去し、ろ液をトルエン（２ｘｌＯＯｍｌ
）で抽出した。抽出液を一緒にし、−加一 飽和ＮａＣｌ水ｍｉａて洗い、乾燥し （ＭｇＳＯ４）
、ろ過して蒸発させると、透明な油が得られた。この油
を、溶離液としてアセトンを使用してシリカケル上のフ
ラッシュクロマトグラフィ、にかけると、生成物が透明
な油として得られた。これを、それ以上精製せずに使用
した。
シアノ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン（６，
５ｇ＋３０．３ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の１Ｍ
水素化ジイソブチルアルミニウム４３ ｍｌ（４３ミリ
モル）を潤油した。添加が完了したら混合物を室温に温
め、−夜（１６時間）かきまぜた。未反応試薬を分解す
るためにメタノールを添加し、激しくかきまぜながら水
を加えた。ゼラチン状のアルミニウム塩をセライトに通
してろ過して除去し、ろ液をトルエン（２ｘｌＯＯｍｌ
）で抽出した。抽出液を一緒にし、−加一 飽和ＮａＣｌ水ｍｉａて洗い、乾燥し （ＭｇＳＯ４）
、ろ過して蒸発させると、透明な油が得られた。この油
を、溶離液としてアセトンを使用してシリカケル上のフ
ラッシュクロマトグラフィ、にかけると、生成物が透明
な油として得られた。これを、それ以上精製せずに使用
した。
段階Ｂ：０℃に冷却された乾燥ＴｔｌＦ １５０ ｍｌ
中のヘラトロール（２，５ｉｆ、 １９．６ミリモル）
の溶液に、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム１３ ｍｌ（
２０，７ミリモル）を滴加した。この混合物を更に５時
間０°Ｃに保持してから、これを−４５６Ｃに冷却し、
乾燥ＴＩＩＦＩＯｉｆ中の１−（２−フェニルエチル）
ピペリジン−４−カルボキサルデヒド（３，６ｇ＋ １
６．６ミリモル）を滴加した。
中のヘラトロール（２，５ｉｆ、 １９．６ミリモル）
の溶液に、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム１３ ｍｌ（
２０，７ミリモル）を滴加した。この混合物を更に５時
間０°Ｃに保持してから、これを−４５６Ｃに冷却し、
乾燥ＴＩＩＦＩＯｉｆ中の１−（２−フェニルエチル）
ピペリジン−４−カルボキサルデヒド（３，６ｇ＋ １
６．６ミリモル）を滴加した。
混合物を一４５°Ｃに１時間保持してから、これを室温
に温め、−夜（１６時間）かきまぜた。反応混合物を５
Ｘ Ｎ８４Ｃ１水溶液に注ぎ、Ｅｔ２０ （３ｘｌＯＯ
ｍｌ）で抽出し、乾燥しく Ｍｇ５ｏ４）、ろ過してオ
レンジ色の油まで蒸発させた。
に温め、−夜（１６時間）かきまぜた。反応混合物を５
Ｘ Ｎ８４Ｃ１水溶液に注ぎ、Ｅｔ２０ （３ｘｌＯＯ
ｍｌ）で抽出し、乾燥しく Ｍｇ５ｏ４）、ろ過してオ
レンジ色の油まで蒸発させた。
１当量のＨＣＩを含有する冷たいメタノール液に遊離塩
基のメタノール溶液を添加して塩酸塩をつくった。この
溶液を蒸発させるとフオームが得られ、これを激しくか
きまぜたアセトン−ヘキサン溶液から結晶化させた。メ
タノール−ブタノンから２回再結晶化させると、薄いオ
レンジ色の結晶が得られた。融点１８２−１８５℃。
基のメタノール溶液を添加して塩酸塩をつくった。この
溶液を蒸発させるとフオームが得られ、これを激しくか
きまぜたアセトン−ヘキサン溶液から結晶化させた。メ
タノール−ブタノンから２回再結晶化させると、薄いオ
レンジ色の結晶が得られた。融点１８２−１８５℃。
実施例１０ α−（３，４−ジクロロフェニル）−１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール
塩酸塩 段Ｊ玉： （３，４−ジクロロフェニル）［１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン■Ｃ
１゜Ｍｇ削り屑（１，２ｇ、 ４９．４ミリモル）と１
２結晶を入れ乾燥ＴＩ（Ｆ ５０ＩＩ＋ｌて覆った炉乾
燥済み１リツトル丸底フラスコに、反応が開始したらＴ
ＨＦが穏やかに還流するような率で、乾燥ＴＨＦ ５０
ｉｌｌ中の１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（
１０，０ｇ、 ４４．２ミリモル）の溶液を窒素下に添
加した。添加が完了したら、混合物を室温で１時間かき
まぜた。この時点でグリニヤ溶液を乾燥ＴＨＦで５００
１まで希釈し、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−シアノ−１
−（２−フェニルエチル）ピペリジン（９，５ｇ、 ４
４．２ミリモル）を１５分間に添加した。乾燥トルエン
２５０１を加え、混合物を還流させ、８０’Ｃの反応温
度に達するまで、ＴＨＦを留去した。この温度で混合物
を一夜（１６時間〉還流させた。次にこれを水浴中で冷
却し、激しくかきまぜながらＩＮ Ｈ２Ｓ０４（２００
ｉｆ）を滴加した。添加が完了したら、混合物を室温に
温め、更に３時間かきまぜた。水相を分離し、トルエン
２００１で更に２回洗ってから２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で
塩基性にし、Ｅｔ２０ （３ｘ２００ ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２５０ ｍｌ）
で洗い、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４） 、ろ過して蒸発させ
るとオレンジ色の固体が得られた。この固体を、溶Ｍ液
として２０χアセトン−ジクロロメタンを使用してシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィにかけ、生ずる
生成物をＥｔ２０ですり砕くと薄いオレンジ色の固体が
得られた。
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール
塩酸塩 段Ｊ玉： （３，４−ジクロロフェニル）［１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−メタノン■Ｃ
１゜Ｍｇ削り屑（１，２ｇ、 ４９．４ミリモル）と１
２結晶を入れ乾燥ＴＩ（Ｆ ５０ＩＩ＋ｌて覆った炉乾
燥済み１リツトル丸底フラスコに、反応が開始したらＴ
ＨＦが穏やかに還流するような率で、乾燥ＴＨＦ ５０
ｉｌｌ中の１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（
１０，０ｇ、 ４４．２ミリモル）の溶液を窒素下に添
加した。添加が完了したら、混合物を室温で１時間かき
まぜた。この時点でグリニヤ溶液を乾燥ＴＨＦで５００
１まで希釈し、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−シアノ−１
−（２−フェニルエチル）ピペリジン（９，５ｇ、 ４
４．２ミリモル）を１５分間に添加した。乾燥トルエン
２５０１を加え、混合物を還流させ、８０’Ｃの反応温
度に達するまで、ＴＨＦを留去した。この温度で混合物
を一夜（１６時間〉還流させた。次にこれを水浴中で冷
却し、激しくかきまぜながらＩＮ Ｈ２Ｓ０４（２００
ｉｆ）を滴加した。添加が完了したら、混合物を室温に
温め、更に３時間かきまぜた。水相を分離し、トルエン
２００１で更に２回洗ってから２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で
塩基性にし、Ｅｔ２０ （３ｘ２００ ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２５０ ｍｌ）
で洗い、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４） 、ろ過して蒸発させ
るとオレンジ色の固体が得られた。この固体を、溶Ｍ液
として２０χアセトン−ジクロロメタンを使用してシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィにかけ、生ずる
生成物をＥｔ２０ですり砕くと薄いオレンジ色の固体が
得られた。
１当量のＨＣＩを含有する冷たいメタノール液に遊離塩
基を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を乾固まで蒸
発させ、残留物をメタノール−ブタノンから再結晶化さ
せると、白色固体が得られた。
基を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を乾固まで蒸
発させ、残留物をメタノール−ブタノンから再結晶化さ
せると、白色固体が得られた。
融点２３８−２４２℃（分解）。
＝３３−
既落上：水浴中で冷却されたメタノール５０ｍ１中の（
３，４−ジクロロフェニル） ［１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジニル］−メタノン（１，９ｇ、
５．２ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素１、ナトリウ
ム（０，６ｇ、 １５．９ミリモル）を少量ずつ添加し
た。反応を室温まで温め、更に４時間かきまぜた。混合
物を蒸発させ、残留物をＥｔ２０中でかきまぜ、水（３
に１００１）と飽和ＮａＣｌ水溶ＷＲ（１ｘ１００１）
で洗い、乾燥しくＭｇ５（ｉ４）、ろ過して蒸発させる
と、白色固体が得られた。
３，４−ジクロロフェニル） ［１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジニル］−メタノン（１，９ｇ、
５．２ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素１、ナトリウ
ム（０，６ｇ、 １５．９ミリモル）を少量ずつ添加し
た。反応を室温まで温め、更に４時間かきまぜた。混合
物を蒸発させ、残留物をＥｔ２０中でかきまぜ、水（３
に１００１）と飽和ＮａＣｌ水溶ＷＲ（１ｘ１００１）
で洗い、乾燥しくＭｇ５（ｉ４）、ろ過して蒸発させる
と、白色固体が得られた。
１当量のＨＣＩを含有する冷たいメタノール液に遊離塩
基を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を蒸発させる
と薄い黄色のフオームが得られ、これは激しくかきまぜ
たアセトン−ヘキサン溶液渣から結晶化した。メタノー
ル−ブタノンから再結晶化させると白色固体が得られた
。融点１６１−１６４℃。
基を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を蒸発させる
と薄い黄色のフオームが得られ、これは激しくかきまぜ
たアセトン−ヘキサン溶液渣から結晶化した。メタノー
ル−ブタノンから再結晶化させると白色固体が得られた
。融点１６１−１６４℃。
同様に、上の実施例の教示に実質的に従い、適当な反応
体を代用すると、次の化合物類がつくられる。
体を代用すると、次の化合物類がつくられる。
（４−フルオロフェニル）［１−（２−フェネチル）−
４−ビペリジニル］メタノール、 α−フェニル−［＋−（４−フェニルブチル）−４−ピ
ペリジニル］メタノール、 α−（３，４−ジメトキシフェニル） ［，１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノール、α
−フェニル［１−（４−アミノフェニルエチル）］−］
４−ピペリジニルメタノール α−フェニル［＋−（４−メトキシフェニルエチル）］
−］４−ピペリジニルメタノール α−（４−メトキシフェニル）−［１−（４−メトキシ
フェニルエチル）ツー４−ピペリジニルメタノール、α
−（２，３−ジメトキシフェニル）−［１−（４−メト
キシフェニルエチル）］−］４−ピペリジニルメタノー
ルα−フェニル［１−（４−メチルフェニルエチル］−
４−ピペリジニルメタノール、 α−フェニル［１−（４−フルオロフェニルエチル］−
４−ピペリジニルメタノール、 α−（４−ヒドロキシフェニル）−［＋−（２−フェニ
ルエチル］−４−ピペリジニルメタノール、α−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−［＋−（２−フェニルエ
チル］−トビペリジニルメタノール。
４−ビペリジニル］メタノール、 α−フェニル−［＋−（４−フェニルブチル）−４−ピ
ペリジニル］メタノール、 α−（３，４−ジメトキシフェニル） ［，１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノール、α
−フェニル［１−（４−アミノフェニルエチル）］−］
４−ピペリジニルメタノール α−フェニル［＋−（４−メトキシフェニルエチル）］
−］４−ピペリジニルメタノール α−（４−メトキシフェニル）−［１−（４−メトキシ
フェニルエチル）ツー４−ピペリジニルメタノール、α
−（２，３−ジメトキシフェニル）−［１−（４−メト
キシフェニルエチル）］−］４−ピペリジニルメタノー
ルα−フェニル［１−（４−メチルフェニルエチル］−
４−ピペリジニルメタノール、 α−フェニル［１−（４−フルオロフェニルエチル］−
４−ピペリジニルメタノール、 α−（４−ヒドロキシフェニル）−［＋−（２−フェニ
ルエチル］−４−ピペリジニルメタノール、α−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−［＋−（２−フェニルエ
チル］−トビペリジニルメタノール。
（ｙ′人下乍酉）
［発明の効果］
本発明化合物類は非常に興味ある生化学的及び生理学的
活性をもっている。化合物類Ｉは、比較的低投与量でも
５ＨＴ２受容体位置で１．のセロトニンの結合を抑制し
、しかも５ｆｌＴ＋受容体位置でのセロトニンの結合を
ほとんど抑制しない点で、有力かつ選択的なセロトニン
きっ抗剤である。更にセロトニン血管収縮を助長する受
容体は５）ＩＴ２サブタイプであると報告されているの
で、本発明化合物類の管けいれんのようなセロトニンを
媒介とする疾病の処置に、また片頭痛の予防的処置にも
有用である。
活性をもっている。化合物類Ｉは、比較的低投与量でも
５ＨＴ２受容体位置で１．のセロトニンの結合を抑制し
、しかも５ｆｌＴ＋受容体位置でのセロトニンの結合を
ほとんど抑制しない点で、有力かつ選択的なセロトニン
きっ抗剤である。更にセロトニン血管収縮を助長する受
容体は５）ＩＴ２サブタイプであると報告されているの
で、本発明化合物類の管けいれんのようなセロトニンを
媒介とする疾病の処置に、また片頭痛の予防的処置にも
有用である。
生体内及び生体外の標準的実験法を単独で、又は既知セ
ロトニンきっ抗剤との比較研究に使用して、本発明化合
物類が５ＨＴ２受容体位置で有力なセロトニンきっ抗剤
であり、５ＨＴ、受容体位置、アドレナリン作用性アル
ファー１． ）パミンＤ−２、又はムスカリン中毒性コ
リン作用性の受容体では事実上まったく活性をもたない
ことが容易にわかる。
ロトニンきっ抗剤との比較研究に使用して、本発明化合
物類が５ＨＴ２受容体位置で有力なセロトニンきっ抗剤
であり、５ＨＴ、受容体位置、アドレナリン作用性アル
ファー１． ）パミンＤ−２、又はムスカリン中毒性コ
リン作用性の受容体では事実上まったく活性をもたない
ことが容易にわかる。
ケタンセリン、メチセルシト及びシブ口へブタジンのよ
うな周知の薬剤とは対照的に、このような選択性は実に
異例である。
うな周知の薬剤とは対照的に、このような選択性は実に
異例である。
例えはアルファーアドレナリン作用性及びセロトニン作
用性遮断薬を評価するために、麻酔をかけ神経節遮断さ
れた犬を使用して、本発明化合物類が生体内のセロトニ
ン投与の影響にきっ抗するくすなわちセロトニンに対す
る昇圧応答を排除する）が、フヱニルエフリンの生体内
投与には影響しないため、アルファーアドレナリン作用
性受容体遮断作用をほとんど伴わないでセロトニンの血
管への影響の生体内きっ抗を示すことがわかる。
用性遮断薬を評価するために、麻酔をかけ神経節遮断さ
れた犬を使用して、本発明化合物類が生体内のセロトニ
ン投与の影響にきっ抗するくすなわちセロトニンに対す
る昇圧応答を排除する）が、フヱニルエフリンの生体内
投与には影響しないため、アルファーアドレナリン作用
性受容体遮断作用をほとんど伴わないでセロトニンの血
管への影響の生体内きっ抗を示すことがわかる。
他方、ケタンセリンは両方とも遮断する。
ケタンセリンとシブ口へブタジンの場合のように、本発
明化合物類は標準的な５−ヒドロキシトリプトファンで
誘発される「頭のけいれん」による生体内（はつかねず
み）実験モデルで測定されると、セロトニンの効果を遮
断するのに有効であった。更に、ケタンセリンでの知見
とは逆に、本発明化合物類は意識のある自然発症高血圧
ラット（ＳＨＲ）で有意の抗高血圧活性をもたないこと
がわかっている。しかし、麻酔をかけた自然発症高血圧
ラットでは、本発明化合物類は収縮期性血圧の顕著な低
下をもたらす。
明化合物類は標準的な５−ヒドロキシトリプトファンで
誘発される「頭のけいれん」による生体内（はつかねず
み）実験モデルで測定されると、セロトニンの効果を遮
断するのに有効であった。更に、ケタンセリンでの知見
とは逆に、本発明化合物類は意識のある自然発症高血圧
ラット（ＳＨＲ）で有意の抗高血圧活性をもたないこと
がわかっている。しかし、麻酔をかけた自然発症高血圧
ラットでは、本発明化合物類は収縮期性血圧の顕著な低
下をもたらす。
要約すると、本発明化合物類は、強力な抗セロトニン効
果を表す際の選択性からみて、ケタンセリン（心臓血管
病、例えは高血圧、末梢血管病、血栓症エピソード、及
び心肺の緊急症状の処置への使用に対して臨床評価され
る化合物）で示されるものより改良された薬理学的活性
プロフィルを示すことが、比較研究に基づいて予想され
る。というのは、ケタンセリンは有力な５ＨＴ２きっ抗
剤ではあるが、Ｌｌ及びアルファ−１アドレナリン作用
性受容体を遮断する点で、非選択的だからである。
果を表す際の選択性からみて、ケタンセリン（心臓血管
病、例えは高血圧、末梢血管病、血栓症エピソード、及
び心肺の緊急症状の処置への使用に対して臨床評価され
る化合物）で示されるものより改良された薬理学的活性
プロフィルを示すことが、比較研究に基づいて予想され
る。というのは、ケタンセリンは有力な５ＨＴ２きっ抗
剤ではあるが、Ｌｌ及びアルファ−１アドレナリン作用
性受容体を遮断する点で、非選択的だからである。
同様に、市販のセロトニンきっ抗剤メチセルシト及びシ
ブ口へブタジンは多くの副作用のため、その薬理学的プ
ロフィルは本発明化合物類がもつものより劣る。
ブ口へブタジンは多くの副作用のため、その薬理学的プ
ロフィルは本発明化合物類がもつものより劣る。
更に本発明化合物類はプロ力インと同様の局所麻酔作用
を示し、これらは酢酸で誘発される標準的苦悶試験で沈
痛効果も示す。
を示し、これらは酢酸で誘発される標準的苦悶試験で沈
痛効果も示す。
化合物類■は非経口投与ではｌ−１０ｍｇ／ｋｇ、静脈
内投与では０．１−３ ｍｇ／ｋｇで、セロトニンきっ
抗剤で誘発された薬理学的作用を示す。比較に基づき、
本発明化合物類は（体重７０ ｋｇで）１日３０−６０
０ ｍｇで最終使用の治療効果を示すが、この量は分割
投与量で投与される。病状の程度と種類に応して、それ
ぞれの特定的な場合に担当の診断図が適量と投与回数を
容易に決定できる。
内投与では０．１−３ ｍｇ／ｋｇで、セロトニンきっ
抗剤で誘発された薬理学的作用を示す。比較に基づき、
本発明化合物類は（体重７０ ｋｇで）１日３０−６０
０ ｍｇで最終使用の治療効果を示すが、この量は分割
投与量で投与される。病状の程度と種類に応して、それ
ぞれの特定的な場合に担当の診断図が適量と投与回数を
容易に決定できる。
更に本発明化合物類は、抗不整脈性の測定に有用な標準
的実験法によって試験すると、著しい抗細動効果も示す
。このため、化合物類、特にα−フェニル−１−（２−
フェネチル）−４−ピペリジンメタノール（及びその塩
類）は急性心筋虚血による心室細動異常の予防及び／又
は処置に有用である。他に考えられる不整脈症状として
は、心室性頻脈、房室性結節拍動、心房粗動、心房細動
、及び早発性心室収縮がある。
的実験法によって試験すると、著しい抗細動効果も示す
。このため、化合物類、特にα−フェニル−１−（２−
フェネチル）−４−ピペリジンメタノール（及びその塩
類）は急性心筋虚血による心室細動異常の予防及び／又
は処置に有用である。他に考えられる不整脈症状として
は、心室性頻脈、房室性結節拍動、心房粗動、心房細動
、及び早発性心室収縮がある。
本発明化合物類は経小腸投与時に１−１０Ｏｎａｇ／ｋ
ｇで、静脈内投与時に０．１−１ｏ ｍｇ／ｋｇで、抗
不整脈の薬理学的性状を示す。
ｇで、静脈内投与時に０．１−１ｏ ｍｇ／ｋｇで、抗
不整脈の薬理学的性状を示す。
式■で定義された本発明化合物類は、そのままで投与で
き、また活性成分と一般に使用される薬学担体の任意に
ものとを含む組成物の形でも投与できる。これらの担体
は活性成分との適合性がなければならず、固体又は液体
で、治療的に活性又は不活性でありうる。このような担
体を使用して、錠剤、カプセル剤、散剤、座薬、経口懸
濁液、又はシロップ剤のかたちの組成物をつくることが
できる。また組成物を注射に適した無菌溶液の形につく
ることもできる。組成物類は１χないし９５５重量部活
性化合物と、５χないし９９９重量部適当な薬学担体を
含有する。しかし、これらの範囲は決定的ではなく、状
況に応じて所望により変更できる。
き、また活性成分と一般に使用される薬学担体の任意に
ものとを含む組成物の形でも投与できる。これらの担体
は活性成分との適合性がなければならず、固体又は液体
で、治療的に活性又は不活性でありうる。このような担
体を使用して、錠剤、カプセル剤、散剤、座薬、経口懸
濁液、又はシロップ剤のかたちの組成物をつくることが
できる。また組成物を注射に適した無菌溶液の形につく
ることもできる。組成物類は１χないし９５５重量部活
性化合物と、５χないし９９９重量部適当な薬学担体を
含有する。しかし、これらの範囲は決定的ではなく、状
況に応じて所望により変更できる。
注射に適した無菌溶液は、好ましくは塩型の活性成分０
．５ないし５重量部と、水又は等張塩水溶液９５ないし
９９．５重量％とを、活性成分の溶解にとって十分な温
度と時間で混合することによって調製される。次にこの
溶液をろ過又は加熱により滅菌する。
．５ないし５重量部と、水又は等張塩水溶液９５ないし
９９．５重量％とを、活性成分の溶解にとって十分な温
度と時間で混合することによって調製される。次にこの
溶液をろ過又は加熱により滅菌する。
これらの注射液は高濃度の活性成分で調製でき、次に使
用前に所望の濃度に希釈される。
用前に所望の濃度に希釈される。
式■化合物類は硬軟いずれの力、ブセル型でも投与でき
る。これらのカプセルは、適当量の活性成分と固体充填
剤、例えば澱粉、ゼラチン、乳糖、滑石、ステアリン酸
、又はステアリン酸マグネシウムで充填される。このよ
うなカプセルは活性成分５−５０ ｍｇを含有し、経口
投与に好都合な形で最小投与量の活性成分を提供してい
る。
る。これらのカプセルは、適当量の活性成分と固体充填
剤、例えば澱粉、ゼラチン、乳糖、滑石、ステアリン酸
、又はステアリン酸マグネシウムで充填される。このよ
うなカプセルは活性成分５−５０ ｍｇを含有し、経口
投与に好都合な形で最小投与量の活性成分を提供してい
る。
式Ｉ化合物類は適当な担体と混合されると、錠剤として
処方できる。このような担体は、活性成分との適合性が
なければならず、カプセル剤での使用で挙げた担体か、
又はコーンスターチ、アラビアゴム、ゼラチン、セルロ
ース材料のような結合剤又は充填剤でありうる。概して
、活性成分との不適合性がない場合、製菓業で慣用的に
用いられる錠剤用材料の任意のものが使用できる。
処方できる。このような担体は、活性成分との適合性が
なければならず、カプセル剤での使用で挙げた担体か、
又はコーンスターチ、アラビアゴム、ゼラチン、セルロ
ース材料のような結合剤又は充填剤でありうる。概して
、活性成分との不適合性がない場合、製菓業で慣用的に
用いられる錠剤用材料の任意のものが使用できる。
錠剤は、活性成分や適当な充填剤、潤滑剤、離型剤、結
合剤を混合して、慣用の錠剤製造機で予め選んだ大きさ
の錠剤に混合物を圧縮してつくられる。１錠が活性成分
５ないし５０ｍｇを含有するのが好ましい。割りやすい
ように、錠剤に刻み目をつけることができる。見た目に
も、よく、口当たりもよくするために、錠剤被覆材料で
任意に被覆できる。また、徐々に長期にわたって成分を
放出させるために、腸溶被覆を施すこともできる。
合剤を混合して、慣用の錠剤製造機で予め選んだ大きさ
の錠剤に混合物を圧縮してつくられる。１錠が活性成分
５ないし５０ｍｇを含有するのが好ましい。割りやすい
ように、錠剤に刻み目をつけることができる。見た目に
も、よく、口当たりもよくするために、錠剤被覆材料で
任意に被覆できる。また、徐々に長期にわたって成分を
放出させるために、腸溶被覆を施すこともできる。
このような懸濁液やシロップ剤の薬学担体は芳香性の水
やシロップ、薬学的粘滑剤のような水性ビヒクルであり
うる。適当な芳香水は、以下を包含する。アニス水Ｎ、
Ｆ、 （ＩＸ） 、苦へん桃水Ｎ、Ｆ。
やシロップ、薬学的粘滑剤のような水性ビヒクルであり
うる。適当な芳香水は、以下を包含する。アニス水Ｎ、
Ｆ、 （ＩＸ） 、苦へん桃水Ｎ、Ｆ。
（■）、ショウノウ水、Ｎ、Ｆ、、桂皮水ｕ、ｓ、ｐ、
、ウィキョウ水Ｎ、Ｆ、、ハツカ水ｕ、ｓ、ｐ、、オラ
ンダハツカ水Ｎ、Ｆ、（ＩＸ）及びヒメコウジ水Ｎ、Ｆ
、（ＩＸ ）。
、ウィキョウ水Ｎ、Ｆ、、ハツカ水ｕ、ｓ、ｐ、、オラ
ンダハツカ水Ｎ、Ｆ、（ＩＸ）及びヒメコウジ水Ｎ、Ｆ
、（ＩＸ ）。
適当なシロップ剤は以下を包含する。シロップ（単純シ
ロップ）υ、Ｓ、Ｐ、、アラビアゴムシロップｕ、ｓ、
ｐ、、芳香性エリオシクチオンシロップＮ。
ロップ）υ、Ｓ、Ｐ、、アラビアゴムシロップｕ、ｓ、
ｐ、、芳香性エリオシクチオンシロップＮ。
Ｆｏ、芳香性大賀シロップＮ、Ｆ、（ＩＸ ）、カカオ
シロップｕ、ｓ、ｐ、、チェリーシロップｔＪ、ｓ、Ｐ
いシナモンシロップＮ、Ｆ、（ＩＸ） 、＜えん酸シロ
ップｕ、ｓ、ｐ。
シロップｕ、ｓ、ｐ、、チェリーシロップｔＪ、ｓ、Ｐ
いシナモンシロップＮ、Ｆ、（ＩＸ） 、＜えん酸シロ
ップｕ、ｓ、ｐ。
複合サルサバリラシロップＮ、Ｆ、、複合ストローブマ
ツシロップＮ、Ｆ、、しょうがシロップＮ、Ｆ。
ツシロップＮ、Ｆ、、しょうがシロップＮ、Ｆ。
（■）、甘草（Ｌｉｃｏｒｉｃｅ）シロップＵ、Ｓ、Ｐ
、、オレンジフラワーシロップＮ、Ｆ、、きいちごシロ
ップｕ、ｓ、ｐ、、大賀シロップＮ、Ｆ、（ＩＸ ）、
トル・バルサムシロップＵ、Ｓ、Ｐ、、及び野性チェリ
ーシロップｕ、ｓ、ｐ、。適当な薬学粘滑剤は以下を包
含する。アラビアゴムｕ、ｓ、ｐ、、アカシアしょう
ｕ、ｓ、ｐ、、トラ力カント ｕ、ｓ、ｐ、及びトラ力
カントしょう Ｎ、Ｆ、。
、、オレンジフラワーシロップＮ、Ｆ、、きいちごシロ
ップｕ、ｓ、ｐ、、大賀シロップＮ、Ｆ、（ＩＸ ）、
トル・バルサムシロップＵ、Ｓ、Ｐ、、及び野性チェリ
ーシロップｕ、ｓ、ｐ、。適当な薬学粘滑剤は以下を包
含する。アラビアゴムｕ、ｓ、ｐ、、アカシアしょう
ｕ、ｓ、ｐ、、トラ力カント ｕ、ｓ、ｐ、及びトラ力
カントしょう Ｎ、Ｆ、。
懸濁液又はシロップ剤中の薬学担体は、エリキシルのよ
うなアルコール水溶液性のビヒクルでありうる。適当な
エリキシル剤は以下を包含する。芳香性エリキシル剤Ｕ
、Ｓ、Ｐ、、赤色芳香エリキシルＮ。
うなアルコール水溶液性のビヒクルでありうる。適当な
エリキシル剤は以下を包含する。芳香性エリキシル剤Ｕ
、Ｓ、Ｐ、、赤色芳香エリキシルＮ。
Ｆｏ、甘草エリキシルＮ、Ｆ’、及びイソアルコール・
エリキシル（イソエリキシル） Ｎ、Ｆ、。所望によ
り、組成物に着色剤、チンキ剤、酒精、その他の助剤な
混合できる。
エリキシル（イソエリキシル） Ｎ、Ｆ、。所望によ
り、組成物に着色剤、チンキ剤、酒精、その他の助剤な
混合できる。
式Ｉ化合物類を取入れた典型的な処方剤を以下に説明す
る。これらの処方剤は単に例示することだけを意図した
ものであり、制限する意図はまったくない。
る。これらの処方剤は単に例示することだけを意図した
ものであり、制限する意図はまったくない。
錠剤処方剤
処方 利他Ｉｊ」」−活性成
分ネ ２０，０乳糖
２７０．０燐酸二カルシウム、含
水 １２２．５ポリビニルピロリドン
２５．０ポリビニルグリコール１５００
７．５とうもろこし澱粉 ５０．
０ステアリン酸マグネシウム ５．０５００
、０ ＊）実施例１の表題化合物。
分ネ ２０，０乳糖
２７０．０燐酸二カルシウム、含
水 １２２．５ポリビニルピロリドン
２５．０ポリビニルグリコール１５００
７．５とうもろこし澱粉 ５０．
０ステアリン酸マグネシウム ５．０５００
、０ ＊）実施例１の表題化合物。
活性成分と乳糖、燐酸二カルシウムを混合する。
水約２０１にポリエチレングリコール１５００とポリビ
ニルピロリドンを溶解する。粉末配合物を水溶液で粒状
化し、必要なら追加の水を加わえて、湿った塊りをつく
る。湿った粒剤を１２メツシのふるいに通し、トレーに
広げ、３５℃で空気乾燥する。
ニルピロリドンを溶解する。粉末配合物を水溶液で粒状
化し、必要なら追加の水を加わえて、湿った塊りをつく
る。湿った粒剤を１２メツシのふるいに通し、トレーに
広げ、３５℃で空気乾燥する。
乾燥粒剤を澱粉及びステアリン酸マグネシウムと配合す
る。圧縮して５００ ｍｇの錠剤にする。
る。圧縮して５００ ｍｇの錠剤にする。
カプセル処方剤
処方 カプセル利用１１１
１ 活性成分本 ２０．０乳糖
３７８．０ステアリン酸マグ
ネシウム −２，０４００，０ ＊）実施例１の表題化合物。
１ 活性成分本 ２０．０乳糖
３７８．０ステアリン酸マグ
ネシウム −２，０４００，０ ＊）実施例１の表題化合物。
成分を配合し、硬いゼラチンカプセルに充填する。
エリキシル処方剤
処方 １０００リツトル当」
と」− 活性成分＊ ４０．０砂糖
５００．０グリセリン
２００．０複合オレンジ酒精
１０．０ ｍｌアルコール
１００．０ ｍｌアマラント
０．１１水１ 全量で１０００．
０ ｉｆ＊）実施例１の表題化合物。
と」− 活性成分＊ ４０．０砂糖
５００．０グリセリン
２００．０複合オレンジ酒精
１０．０ ｍｌアルコール
１００．０ ｍｌアマラント
０．１１水１ 全量で１０００．
０ ｉｆ＊）実施例１の表題化合物。
水約４００１に加熱しながら活性成分、砂糖、グリセリ
ン及びアマラントを次々に溶解する。溶液を室温に冷却
する。複合オレンジ酒精をアルコールに溶解し、アルコ
ール溶液をエリキシル基剤に加える。生成物を埋め合せ
て１０００ ｍｌにする量の水を添加し、均質になるま
でかきまぜる。エリキシルを石綿詰物に通し、必要なら
ろ過助剤を使用して、エリキシルを透明にする。
ン及びアマラントを次々に溶解する。溶液を室温に冷却
する。複合オレンジ酒精をアルコールに溶解し、アルコ
ール溶液をエリキシル基剤に加える。生成物を埋め合せ
て１０００ ｍｌにする量の水を添加し、均質になるま
でかきまぜる。エリキシルを石綿詰物に通し、必要なら
ろ過助剤を使用して、エリキシルを透明にする。
注射処方剤
アンプル
処方 副並本１１」活性成分
１１０．０注射用水
全量で１１００．Ｏｍ１本）実施例１０表題化
合物。
１１０．０注射用水
全量で１１００．Ｏｍ１本）実施例１０表題化
合物。
活性成分を注射用水に溶解する。無菌の０．４５ミクロ
ン膜フィルダーに溶液を通す。アンプルに無菌的に充填
する（アンプル当り１．Ｉ ｎ１ｌ）。密封したアンプ
ルを２０ ｐ、ｓ、ｉ、ｇ、の蒸気（ｓｔｒｅａｍ）圧
下に３０分オートクレーブ処理する。
ン膜フィルダーに溶液を通す。アンプルに無菌的に充填
する（アンプル当り１．Ｉ ｎ１ｌ）。密封したアンプ
ルを２０ ｐ、ｓ、ｉ、ｇ、の蒸気（ｓｔｒｅａｍ）圧
下に３０分オートクレーブ処理する。
満足できる応答を生じさせるには、通常、上述の錠剤又
はカプセル１−３錠（個）を毎日投与する必要がある。
はカプセル１−３錠（個）を毎日投与する必要がある。
上のエリキシル剤は、通常、１８茶さしく５ ｃｃ）１
３杯の量で投与されるが、注射の通常の適量は１日１３
ｃｃである。重症又は症状悪化の場合は、追加薬剤を
投与できる。
３杯の量で投与されるが、注射の通常の適量は１日１３
ｃｃである。重症又は症状悪化の場合は、追加薬剤を
投与できる。
治療剤として有用なほとんどの部類の化合物類に言える
ことであるか、すべての成員が同しＩ生物学的プロフィ
ルをもつとは限らない。本発明化合物類の場合、特に先
行技術の化合物類と比較した生体外及び生体内研究に基
づいて、ｎが２の場合の式■化合物類が好ましい。また
、ピペリジニル部分の窒素原子に直接結合するフェナル
キル部分のＲ及びＲ１基が水素である場合の化合物類が
好ましい。他のフェニル部分上の好ましい置換基は、４
−メトキシ、４−メチル、３−トリフルオロメチル、３
．４−ジグロロ、３．トジメトキシ、３，５−ジメチル
であり、Ｒ基全部が水素のものが最も好ましい。好まし
い特定的な化合物類は以下のものである。
ことであるか、すべての成員が同しＩ生物学的プロフィ
ルをもつとは限らない。本発明化合物類の場合、特に先
行技術の化合物類と比較した生体外及び生体内研究に基
づいて、ｎが２の場合の式■化合物類が好ましい。また
、ピペリジニル部分の窒素原子に直接結合するフェナル
キル部分のＲ及びＲ１基が水素である場合の化合物類が
好ましい。他のフェニル部分上の好ましい置換基は、４
−メトキシ、４−メチル、３−トリフルオロメチル、３
．４−ジグロロ、３．トジメトキシ、３，５−ジメチル
であり、Ｒ基全部が水素のものが最も好ましい。好まし
い特定的な化合物類は以下のものである。
α−フェニル−１−（２−フェネチル戸４−ピペリジン
メタノール、 α−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピ
ペリジンメタノール、 α−（４−メチルフェニル）−１＝（２−フェネチル）
−４−ピペリジンメタノール、 α−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェネチル
）−４−ピペリジンメタノール、 α−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−フェネ
チル）−４−ピペリジンメタノール、 α−（３−（）リフルオロメチル）フェニル）−１−（
２−フェネチル）−４−ピペリジンメタノール、α−（
２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−フェネチル
）−４−ピペリジンメタノール。最初と最後の化合物が
最も好ましい。
メタノール、 α−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピ
ペリジンメタノール、 α−（４−メチルフェニル）−１＝（２−フェネチル）
−４−ピペリジンメタノール、 α−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェネチル
）−４−ピペリジンメタノール、 α−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−フェネ
チル）−４−ピペリジンメタノール、 α−（３−（）リフルオロメチル）フェニル）−１−（
２−フェネチル）−４−ピペリジンメタノール、α−（
２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−フェネチル
）−４−ピペリジンメタノール。最初と最後の化合物が
最も好ましい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは２、３又は４であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、Ｒ＾４の各々は独立に水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルコキシ、ヒドロキシ又はアミノである］の化合物、そ
の光学異性体類又は薬学的に受入れられるその塩類。 ２、ｎが２である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ３、ｎが３である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ４、Ｒ＾３とＲ＾４が水素である、特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾１とＲ＾２が水素である、特許請求の範囲第４
項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾１とＲ＾２がメトキシであり、Ｒ＾３とＲ＾４
が水素である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がメトキシであり、Ｒ＾２とＲ＾３とＲ＾４
の各々が水素である、特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ８、Ｒ＾１とＲ＾２がハロゲンであり、Ｒ＾３とＲ＾４
が水素である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、Ｒがメチルであり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４が水素
である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは２、３又は４であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、Ｒ＾４の各々は独立に水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルコキシ、ヒドロキシ又はアミノである］の化合物、そ
の光学異性体類又は薬学的に受入れられるその塩類の有
効量を含む、片頭痛の予防薬。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは２、３又は４であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、Ｒ＾４の各々は独立に水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルコキシ、ヒドロキシ又はアミノである］の化合物、そ
の光学異性体類又は薬学的に受入れられるその塩類の治
療有効量を含む、レイノー現象（Ｒａｙｍａｎｄ’ｓ
ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ：レイマンド現象）の処置薬。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは２、３又は４であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、Ｒ＾４の各々は独立に水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルコキシ、ヒドロキシ又はアミノである］の化合物、そ
の光学異性体類又は薬学的に受入れられるその塩類の治
療有効量を含む、異型狭心症の処置薬。 １３、必要とする動物に投与するための、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎは２、３又は４であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、Ｒ＾４の各々は独立に水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６ア
ルコキシ、ヒドロキシ又はアミノである］の化合物、そ
の光学異性体類又は薬学的に受入れられるその塩類の有
効量を含む、心臓不整脈の処置薬。 １４、以下の方法のうちの何れか一、即ち、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼IIｃ ▲数式、化学式、表等があります▼IIｄ の化合物を化学的に還元すること、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中Ｘは反応性部分、好ましくはハライド、トシレー
ト、メシレート、又はこれらと官能基として均等な基］
をもつ反応性誘導体により式 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物をアルキル化すること、及び ｃ）グリニヤ試薬Ｖと式VIアルデヒド ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼VI とを反応させ、反応生成物を加水分解すること、以上か
ら選ばれる式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中ＲとＲ＾１は独立にＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
、ハロゲン、ＣＦ＿３、ＯＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
シ又はＮＨ＿２を表し、ｎは２、３又は４である］の化
合物類の製法。 １５、以下の方法うちの何れか一、即ち ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIｃ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIｄ の化合物を化学的に還元すること、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ［式中Ｘ置換基はハライド、トシレート、メシレート、
又はこれらと官能基として均等な基］のアルキル化剤に
より式IX化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼IX をアルキル化すること、 ｃ）グリニヤ試薬Ｘ I と式ＸIIアルデヒド ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII とを反応させ、反応生成物を加水分解すること、以上か
ら選ばれる、特許請求の範囲第１４項に記載の式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75141985A | 1985-07-02 | 1985-07-02 | |
| US751419 | 1985-07-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS625955A true JPS625955A (ja) | 1987-01-12 |
| JPH0655720B2 JPH0655720B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=25021900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61152855A Expired - Lifetime JPH0655720B2 (ja) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | 新規化合物類 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0208235B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0655720B2 (ja) |
| KR (1) | KR900001184B1 (ja) |
| CN (1) | CN1023895C (ja) |
| AR (2) | AR241904A1 (ja) |
| AT (1) | ATE49403T1 (ja) |
| AU (1) | AU590582B2 (ja) |
| CA (1) | CA1280421C (ja) |
| DE (1) | DE3668167D1 (ja) |
| DK (1) | DK174153B1 (ja) |
| ES (1) | ES2000299A6 (ja) |
| FI (1) | FI84474C (ja) |
| GR (1) | GR861699B (ja) |
| HU (1) | HU196058B (ja) |
| IE (1) | IE58460B1 (ja) |
| IL (1) | IL79266A (ja) |
| NO (1) | NO167384C (ja) |
| NZ (1) | NZ216689A (ja) |
| PH (1) | PH22141A (ja) |
| PT (1) | PT82890B (ja) |
| ZA (1) | ZA864772B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01197469A (ja) * | 1987-12-17 | 1989-08-09 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | ピペリジニル化合物類 |
| JPH02138214A (ja) * | 1987-12-10 | 1990-05-28 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 不安を治療する方法 |
| JPH03199286A (ja) * | 1989-12-27 | 1991-08-30 | Tokuyama Soda Co Ltd | 土質安定用薬液およびその注入工法 |
| JPH04213615A (ja) * | 1990-12-12 | 1992-08-04 | Shinwa Kosan Kk | セメントグラウトを用いた地盤注入工法 |
Families Citing this family (35)
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