JP2002519323A - セロトニン関連系に効果を及ぼすピペリジン誘導体 - Google Patents

セロトニン関連系に効果を及ぼすピペリジン誘導体

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JP2002519323A JP2000556783A JP2000556783A JP2002519323A JP 2002519323 A JP2002519323 A JP 2002519323A JP 2000556783 A JP2000556783 A JP 2000556783A JP 2000556783 A JP2000556783 A JP 2000556783A JP 2002519323 A JP2002519323 A JP 2002519323A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)の化合物、及び、セロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をアンタゴナイズし、そして、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴナイズする方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式(１)の化合物を投与することを含む方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 医薬の研究者らは、近年、モノアミンを含む脳のニューロンが、多くの心理学
的、及び、同様に人格に強く影響する多数の生理的な過程において非常に重要で
あることを発見した。特に、セロトニン(５-ヒドロキシプタミン;５-ＨＴ)が生
理学的、及び、心理学的な機能の両方に影響する非常に多数の過程における鍵で
あることが発見された。脳内のセロトニンの機能に影響する薬物はそれゆえに非
常に重要であり、現在、驚くほど多数の異なる治療において用いられている。
【０００２】 初期のセロトニンに影響する薬物は、機構的、及び、治療上の観点の両方から
考えて、様々な異なる生理学的機能を持つ傾向があった。例えば、多くの三環系
抗鬱薬が、セロトニン、及び、ノルエピネフリン再取り込みの阻害剤として活性
であり、そしてまた、抗コリン作動性、抗ヒスタミン性、または、抗α-アドレ
ナリン作動性活性を有することが現在では知られている。より最近では、イン・
ヴィトロ、または、エクス・ビボにおいて個々の受容体での薬物の機能を研究す
ることが可能となってきており、無関係の活性機構を有さない治療薬が患者に都
合のよいことも認識されてきた。よって、本研究の目的は、セロトニンの機能に
のみ作用する薬剤を発見することである。
【０００３】 本発明は、セロトニン-１A受容体、及び、セロトニン-２A受容体のアンタゴニ
スト、及び、部分的アゴニストとしての選択的活性、並びに、セロトニン再取り
込みの阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。後者の効き目を有する最
もよく知られた医薬はフルオキセチンであり、その鬱病、及び、他の症状の処置
における使用の重要性は、非常によく記録され、公表されている。最近の科学文
献では、例えば、Artigas(TIPS,14,262(1993年))は、再取り込み阻害剤の効力を
セロトニン-１A受容体の活性化により減ずることができ、結果としてセロトニン
ニューロンの刺激割合が減少することを示唆した。よって、中枢神経系における
本研究は、再取り込み阻害剤を５-ＨＴ1A受容体に作用する化合物と組合せるこ
とによる効果に焦点を絞る。さらに、５-ＨＴ2A受容体アンタゴニストが、典型
的なセロトニン再取り込み阻害剤よりも少ない副作用の鬱病の処置を提供するで
あろうことが示されてきた。
【０００４】 セロトニン再取り込み阻害剤活性、及び、５-ＨＴ1Aアンタゴニスト活性の両
方を示す化合物が、例えば、1996年11月19日に発行された米国特許第5,576,321
号に記載されている。本発明の化合物が、強力なセロトニン再取り込み阻害剤、
５-ＨＴ1A受容体のアンタゴニスト、及び、５-ＨＴ2A受容体のアンタゴニストで
あることが見つけられた。
【０００５】 本発明は、式Ｉ：
【化１７】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、または、ＳＯ2であり；
【化１８】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
されたアリールである） の化合物、及び、その医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】 本発明はまた、セロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をアンタ
ゴナイズする方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉ
の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】 さらに、本発明はセロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をアン
タゴナイズし、そして、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴナイズする方法であって、
このような処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含
む方法を提供する。
【０００８】 より詳しくは、本発明は、タバコ、若しくは、ニコチンの使用中止、または、
部分的使用中止により引き起こされる症状を緩和する方法；不安症を処置する方
法；並びに、鬱病、緊張亢進症、認識障害、精神病、睡眠障害、胃運動機能障害
、性的不全、脳外傷、記憶喪失、食餌障害及び肥満、物質濫用、強迫神経症、恐
慌性障害、及び、偏頭痛からなる群より選択される症状を処置する方法であって
、このような処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを
含む方法を提供する。
【０００９】 さらに、本発明はセロトニン再取り込み阻害剤の活性を高める方法であって、
このような処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物をセロトニン再取り
込み阻害剤と組合せて投与することを含む方法を提供する。
【００１０】 さらに、活性成分として式Ｉの化合物を、医薬的に許容される担体、希釈剤、
または、賦形剤と組合せて含む、その水和物を含む式Ｉの化合物の医薬組成物を
提供する。本発明はまた、式Ｉの新規中間体、及び、その合成方法を包含する。
【００１１】 本発明はさらに、式：
【化１９】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；
【化２０】 は、単結合、または、二重結合を表し；Ｒは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり
；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｎ
Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フ
ェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換
基により置換されたフェニルであり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、ま
たは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェ
ニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基
により置換されたアリールである） の中間体を提供する。
【００１２】 さらに、本発明は式：
【化２１】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；
【化２２】 は、単結合、または、二重結合を表し；Ｒは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり
；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｎ
Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フ
ェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換
基により置換されたフェニルであり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、ま
たは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェ
ニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基
により置換されたアリールである） の中間体を提供する。
【００１３】 別の態様によると本発明は、セロトニンの再取り込みを阻害するため、５-Ｈ
Ｔ1A受容体をアンタゴナイズするため、及び、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴナイ
ズするための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１４】 さらに、本発明は、セロトニンの再取り込みの阻害、５-ＨＴ1A受容体のアン
タゴナイズ、及び、５-ＨＴ2A受容体のアンタゴナイズにおける、式Ｉの化合物
の使用を提供する。
【００１５】 明細書中で使用されるように、非環式、若しくは、環式アセタール、または、
ケタールは以下：
【化２３】 のように表され、そして、例えば、以下の群：
【化２４】 に対応する。
【００１６】 本明細書中の「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間、
アミンを一般にブロック、または、保護するために採用されるアミノ上の保護基
を指す。アミノ基を保護するのに用いられる保護基(Ｐｇ)、及び、その製造方法
の例は、T.W.Greeneの"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley
& Sons,(1981年)第218〜287頁)に開示される。用いられる保護基の選択は、保護
される置換基、及び、保護が必要とされる続いての反応工程で用いられるであろ
う条件に依存するであろうし、当業者の知識の範囲内にある。好ましい保護基は
、ＢＯＣ保護基としても知られるｔ-ブトキシカルボニル、及び、ベンゾイルオ
キシカルボニルである。
【００１７】 本明細書中の「ハロ」、「ハロゲン」、または、「Ｈａｌ」という用語は、他
に特定されない限り、塩素、臭素、ヨウ素、または、フッ素原子を表す。
【００１８】 本明細書中の「Ｍｅ」という用語はメチル基を指し、「Ｅｔ」という用語はエ
チル基を指し、「Ｐｒ」という用語はプロピル基を指し、「ｉＰｒ」という用語
はイソプロピル基を指し、「Ｂｕ」という用語はブチル基を指し、そして、「Ｐ
ｈ」という用語はフェニル基を指す。
【００１９】 本明細書中の「セロトニン」という用語は、「５-ＨＴ」、または、「５-ヒド
ロキシトリプタミン」という用語と同義であり、交換することができる。
【００２０】 本明細書中の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」という用語は、1個から6個の炭素原子の直
鎖状、または、分枝状の一価の、飽和脂肪族鎖を指し、これらに限定されるわけ
ではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、及び、ヘキシルを含む。「Ｃ1〜Ｃ6アル
キル」という用語は、その定義内に「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を含む。
【００２１】 本明細書中の「ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」という用語は、1、2若しくは3個の
ハロゲン原子が結合した、1個から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のア
ルキル鎖を指す。典型的な「ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」には、クロロメチル、２
-ブロモエチル、１-クロロイソプロピル、３-フルオロプロピル、２,３-ジブロ
モブチル、３-クロロイソブチル、ヨード-ｔ-ブチル、トリフルオロメチル等が
含まれる。「ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」という用語は、その定義内に「ハロ(Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル」という用語を含む。
【００２２】 本明細書中の「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」という用語は、−ＣＨ2ＯＨ
、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ等のように、水酸基が結合した1個
から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のアルキル鎖を指す。「ヒドロキ
シ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」という用語は、その定義内に「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキル」という用語を含む。
【００２３】 本明細書中の「(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合した
1個から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のアルキル鎖を指す。典型的な
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ基には、−ＳＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ(ＣＨ2)2Ｃ
Ｈ3、−Ｓ(ＣＨ2)3ＣＨ3、−Ｓ(ＣＨ2)4ＣＨ3、−Ｓ(ＣＨ2)5ＣＨ3等が含まれる
。「(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ」という用語は、その定義内に「(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ルチオ」という用語を含む。
【００２４】 本明細書中の「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した1個
から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のアルキル鎖を指す。典型的なＣ1 〜Ｃ6アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペントキシ等が含まれる。「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」と
いう用語は、その定義内に「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」という用語を含む。
【００２５】 本明細書中の「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」という用語は、水酸基が結合
した、1個から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のアルキル鎖を指す。典
型的なヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基には、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキ
シエチル、１-ヒドロキシイソプロピル、２-ヒドロキシプロピル、２-ヒドロキ
シブチル、３-ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ-ｔ-ブチル、１-ヒドロキシペ
ンチル、１-ヒドロキシへキシル等が含まれる。「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキ
ル」という用語は、その定義内に「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」という用語
を含む。
【００２６】 本明細書中の「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」という用語は、3個から8個の炭素原
子を含む飽和炭化水素環構造を指す。典型的なＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基には、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオキシル等が含まれる。
【００２７】 本明細書中の「アリール」という用語は、フェニル、または、ナフチル基を指
す。
【００２８】 本明細書中の「複素環」という用語は、飽和、若しくは、不飽和の炭素原子、
並びに、窒素、酸素、または、硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原
子からなり、場合により窒素、及び、硫黄へテロ原子が酸化されていてもよく、
場合により窒素ヘテロ原子が４級化されていてもよい、安定な5〜7員の単環式、
または、7〜10員の二環式複素環を指し、先に定義したヘテロ環のいずれかがベ
ンゼン環に結合された二環式基を含む。複素環リングは、安定な構造を与えるい
ずれかのヘテロ原子、または、炭素原子で結合していてもよい。
【００２９】 このようなヘテロ環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピ
ロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリジルＮ-オキサイド、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリ
ル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチ
アゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラ
ニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル-スル
ホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラヒドロキノリニル、テトラヒドリイソキノリニル等が含まれる。
【００３０】 本明細書中の以下の番号付方法が、以下：
【化２５】 のように、式Ｉの二環式部分に適用される。
【００３１】 さらに、式Ｉには以下の：
【化２６】 の構造が包含されることが、当業者には理解されるであろう。
【００３２】 本発明は、式Ｉの化合物の水和物、及び、医薬的に許容される塩を含む。本発
明の化合物は、医薬的に許容される塩を形成するのに、多数の無機、及び、有機
酸のいずれとも反応できる十分に塩基性の官能基を有することができる。
【００３３】 本明細書中の「医薬的に許容される塩」という用語は、生きた生物に実質的に
非毒性の式Ｉの化合物の塩を指す。典型的な医薬的に許容される塩には、本発明
の化合物を医薬的に許容される無機酸、または、有機酸と反応させることにより
製造した塩が含まれる。このような塩はまた、酸付加塩としても知られる。
【００３４】 酸付加塩を形成するのに一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、及び、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、
安息香酸、酢酸等の有機酸である。このような医薬的に許容される塩の例は、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩
、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩
、ジ塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、ブチン-１,４-ジオエート、ヘキシン-１,６-ジオエート、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキ
シ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ-ヒドロキシ酪酸塩
、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナ
フタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩等であ
る。好ましい医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸、及び、臭化水素酸等の無機
酸、並びに、マレイン酸、シュウ酸、及び、メタンスルホン酸等の有機酸と形成
されるものである。
【００３５】 本発明のいずれかの塩の部分を形成する特定の対イオンは、通常、塩が全体と
して医薬的に許容され、対イオンが塩の全体としての望ましくない性質の一因と
ならない限り、厳密なものではないことが理解される。さらに、このような塩が
水和物として存在し得ることが理解される。
【００３６】 本明細書中の「立体異性体」という用語は、同じ原子が同じ結合により形成さ
れるが、互換性のない3次元構造を有する化合物を指す。3次元構造は、原子配置
と呼ばれる。本明細書中の「エナンチオマー」という用語は、その分子が、互い
に重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す。「キラル中
心」という用語は、4つの異なる基が結合された炭素原子を指す。本明細書中の
「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。
さらに、1つのキラル中心でのみ異なる配置を有する2つのジアステレオマーは、
本明細書中で「エピマー」と呼ばれる。「ラセミ体」、「ラセミ混合物」、また
は、「ラセミ変態(racemic modification)」という用語は、エナンチオマーの等
しい割合の混合物を指す。
【００３７】 本明細書中の「エナンチオマー富化(enantiomeric enrichment)」という用語
は、他方と比べた一方のエナンチオマーの量の増加を指す。達成されたエナンチ
オマーの富化を表現する便利な方法は、エナンチオマー過剰率、または、「ｅｅ
」の概念であり、以下の等式：
【化２７】 (式中、Ｅ1は第1のエナンチオマーの量であり、そして、Ｅ2は第2のエナンチオ
マーの量である) を用いて得られる。従って、本発明のラセミ混合物のように、2つのエナンチオ
マーの最初の割合が50：50であり、最終的な割合50：30となるようなエナンチオ
マー富化が達成されると、最初のエナンチオマーに対するｅｅは25％である。し
かしながら、最終的に割合が90：10であれば、最初のエナンチオマーに対するｅ
ｅは80％である。90％より大きいｅｅが好ましく、95％より大きいｅｅが最も好
ましく、99％より大きいｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー富化は、キラ
ルカラムを用いたガスクロマトグラフィー、または、高速液体クロマトグラフィ
ー等の標準的な技術、及び、方法を用いて当業者により容易に決定される。エナ
ンチオマー対を分離させるのに必要な、適当なキラルカラム、溶離剤、及び、条
件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。さらに、式Ｉ、または、Ｉａの化合
物のエナンチオマーは、当業者により、J.Jacquesらの『Enantiomers,Racemates
, and Resolutions』(John Wiley and Sons,Inc.(1981年))に記載の方法等の当
分野において周知の標準的な技術を用いて分離することができる。分離法の例に
は、再結晶化技術、または、キラルクロマトグラフィーが含まれる。
【００３８】 本発明の化合物のうちの幾つかは、1、またはそれ以上のキラル中心を有し、
多様な立体異性構造で存在し得る。これらのキラル中心のため、本発明の化合物
はラセミ体、エナンチオマー混合物、及び、個々のエナンチオマー、そして、同
様にジアステレオマー、及び、ジアステレオマーの混合物として存在する。これ
らのラセミ体、エナンチオマー、及び、ジアステレオマーの全てが、本発明の範
囲内にある。
【００３９】 本明細書中の「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、一般に有機化学において、キラ
ル中心の特定の構造を示すのに用いられる。「Ｒ」(レクタス)という用語は、最
も低い順位の基の結合に向かって眺めた場合に、基の順位(最も高いものから、2
番目に低いものへ)の関係が時計回りであるキラル中心の構造を指す。「Ｓ」(シ
ニスター)という用語は、最も低い順位の基の結合に向かって眺めた場合に、基
の順位(最も高いものから、2番目に低いものへ)の関係が反時計回りであるキラ
ル中心の構造を指す。基の順位は、その原子番号に基づく(原子番号の減少する
順)。順位の部分的な表、及び、立体化学についての論考が『Nomenclature of O
rganic Compounds: Principles and Practice』(J.H.Fletcherら編(1974年))の
第103〜120頁に含まれる。
【００４０】 本明細書中の「ＳＲＩ」という用語は、セロトニン再取り込み阻害剤を指す。
【００４１】 式Ｉの化合物は、例えば、以下の反応式に記載の工程等の、当業者に容易に利
用可能な技術、及び、工程により製造することができる。これらの反応式は、本
発明を如何なる意味でも限定することを目的とするものではない。他に指示がな
い限り、全ての置換基は先に定義された通りである。試薬、及び、出発物質は当
業者により容易に入手可能である。反応式Ｉは、構造(８)の化合物の合成法を提
供する。
【化２８】
【００４２】 反応式Ｉの工程Ａでは、当分野で周知の条件下で、構造式(１)の化合物を構造
式(２)の化合物でアルキル化する。例えば、化合物(１)を、ジメチルホルムアミ
ド(ＤＭＦ)、または、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)等の適当な有機溶媒中に溶解
する。化合物(１)の例には、２-ブロモチオフェノール、２-ブロモフェノール、
２-ブロモ-３-フルオロフェノール、２-ブロモ-４-フルオロフェノール、２-ブ
ロモ-５-フルオロフェノール、２-クロロ-４-(１,１-ジメチルエチル)フェノー
ル、２-ブロモ-５-クロロフェノール、３-ブロモ-４-ヒドロキシベンゾニトリル
、２-クロロ-４-(ｔｅｒｔ-フェニル)フェノール、２-クロロ-５-(トリフルオロ
メチル)フェノール、３-クロロ-４-ヒドロキシベンゾトリフルオライド、２-ク
ロロ-４-ニトロフェノール、３-クロロ-４-ビフェノール、３-ブロモ-４-ヒドロ
キシビフェニル、２-クロロ-４-フルオロチオフェノール、２-クロロ-４-メチル
フェノール、２-クロロ-４-メトキシフェニル、２-クロロ-５-メトキシフェノー
ル、２-ブロモ-４-メチルフェノール、２-クロロ-５-メチルフェノール、４-ブ
ロモレゾルシノール、４-クロロレゾルシノール、２-ブロモ-４-クロロフェノー
ル等が含まれる。反応式Ｉの、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、または、Ｉのみを表し、そ
して、ＸはＳ、Ｏ、または、ＮＲを表す。溶液を、炭酸カリウム、または、水素
化ナトリウム等の適当な塩基のやや過剰量で処置した後、化合物(２)の約1.05〜
約1.20当量を添加する。化合物(２)の例には、ブロモアルデヒドジエチルアセタ
ール、２-ブロモメチル-１,３-ジオキソラン等が含まれる。その後、反応混合物
を室温から還流温度で、約1〜7時間攪拌する。その後、生成物を抽出技術、及び
、クロマトグラフィーにより単離、及び、精製する。例えば、反応物を水で希釈
し、酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。その後、残余物をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶
離剤を用いて精製し、化合物(３)を得る。
【００４３】 反応式Ｉの工程Ｂでは、化合物(３)を酸性条件下で、構造式(４)の化合物に環
化する。例えば、化合物(３)を、クロロベンゼンの適当な有機溶媒中に溶解し、
ポリリン酸、及び、クロロベンゼン等の還流している混合物に、その溶液を滴下
する。反応混合物を還流状態で2〜5時間加熱した後、室温まで冷却する。その後
、化合物(４)を当分野において周知の技術により単離、及び、精製する。例えば
、反応混合物を、１Ｎの水酸化ナトリウムでやや塩基性にした後、酢酸エチル等
の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、真空下で乾燥する。その後、残余物をシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで、ヘキサン、または、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な
溶離剤を用いて精製し、化合物(４)を得る。
【００４４】 反応式Ｉの工程Ｃでは、グリニャール型条件(例えば、J.March,"Advanced Org
anic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure",第2版,McGraw-Hill,
836〜841(1977年)参照)等の当分野において周知の標準条件下で、化合物(４)を
構造式(５)のピペリドンとアルドール反応させ、構造式(６)のアルコールを得る
。例えば、化合物(４)をジエチルエーテル等の適当な有機溶媒中に溶解し、2当
量のマグネシウムが懸濁されたジエチルエーテルの混合物に溶液を滴下する。必
要であれば、その後、約1当量のジブロモエタンを添加し、反応物を約1〜5時間
、還流するまで加熱する。その後、反応物を室温まで冷却し、約1当量のピペリ
ドン(５)を調製したグリニャール試薬に添加する。その後、反応物を室温で5〜1
8時間攪拌する。反応を水を添加して止め、アルコール(６)を当分野において周
知の技術により単離、精製する。例えば、反応を止めた反応物を、ジエチルエー
テル等の適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。その後、残余物をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用いて
精製し、アルコール(６)を得る。
【００４５】 反応式Ｉの工程Ｄでは、アルコール(６)を当分野において周知の標準的な条件
下で脱保護、及び、脱水し、構造式(７)の１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを
得る。脱保護、及び、脱水を順次、いずれかの順番で、または、同時に行い得る
ことが当業者には理解される。例えば、工程Ｄは、アルコール(６)をトルエン等
の適当な有機溶媒中へ溶解すること、及び、ｐ-トルエンスルホン酸等の過剰な
適当な酸で溶液を処置することを同時に行うことにより行われる。反応物を約1
〜4時間還流させながら加熱した後、冷却し、1Ｎ水酸化ナトリウム等の適当な塩
基で溶液を塩基性にする。その後、１,２,３,６-テトラヒドロピリジン(７)を当
分野において周知の技術により単離、精製する。例えば、酢酸エチル等の適当な
有機溶媒で溶液を抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして、真空下で濃縮する。その後、残余物をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用いて
精製し、１,２,３,６-テトラヒドロピリジン(７)を得る。
【００４６】 反応式Ｉの工程Ｅでは、当分野において周知の条件下で１,２,３,６-テトラヒ
ドロピリジン(７)を水素化して、構造式(８)のピペリジンを得ることができる。
例えば、１,２,３,６-テトラヒドロピリジン(７)を無水エタノール等の適当な有
機溶媒中に溶解し、10％の炭素に担持されたパラジウム等の適当な水素化触媒で
処置する。その後、反応混合物を過剰量のギ酸アンモニウムで処置し、約2〜4時
間還流させながら加熱する。その後、反応混合物を冷却し、触媒を除くために濾
過し、濾物を真空下で濃縮し、ピペリジン(８)を得る。ピペリジン(８)は、シリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な
溶離剤を用いて精製できる。その代りとして、残余物をメタノール中に溶解し、
1当量のシュウ酸で処置した後、真空下で溶液を濃縮することにより、残余物を
シュウ酸塩等の医薬的に許容される塩に転換することができる。その後、固体を
ジエチルエーテル等の適当な有機溶媒から再結晶することにより精製し、精製さ
れたピペリジン(８)のシュウ酸塩を得る。
【００４７】 反応式ＩＡは、化合物(４)の製造のための別の合成法を提供する。
【化２９】
【００４８】 反応式ＩＡの工程Ａでは、上記反応式Ｉの工程Ａの方法と類似の方法により、
化合物(１)を構造式(９)の化合物でアルキル化し、構造式(１０)のアルキル化さ
れた化合物を得る。反応式ＩＡのＨａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、または、Ｉのみを表し
、そして、ＸはＳ、Ｏ、または、ＮＲを表す。例えば、化合物(１)を、テトラヒ
ドロフラン等の適当な有機溶媒、及び、炭酸カリウム等の適当な塩基のやや過剰
量中に溶解する。その後、混合物を、エチル２-ブロモプロピオネート等の約1.0
5〜1.2当量の化合物(９)、及び、触媒量のヨウ化カリウムで処置し、反応物を約
2〜5時間還流させながら加熱する。その後、反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸
エチル等の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用
いて精製し、アルキル化された化合物(１０)を得る。
【００４９】 反応式ＩＡの工程Ｂでは、当分野において周知の条件下で、アルキル化された
化合物(１０)を構造式(１１)のアルデヒドに還元する。例えば、アルキル化され
た化合物(１０)をトルエン等の適当な有機溶媒中に溶解し、約−78℃に冷却する
。その後、冷却した溶液を、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム等の
適当な還元剤の約1.00〜1.05当量を滴下する。その後、反応物を約20〜60分、−
78℃で攪拌した後、メタノールで反応を止める。室温まで温めた後、反応物を飽
和酒石酸ナトリウムで処置し、約30分間攪拌する。その後、混合物を酢酸エチル
等の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮しアルデヒド(１１)を得る。
【００５０】 反応式ＩＡの工程Ｃでは、上述の反応式の工程Ｂで記載の方法の類似の方法で
、アルデヒド(１１)を構造式(４)の化合物に環化する。
【００５１】 反応式IIは、化合物(７)の別の合成法を提供する。
【化３０】
【００５２】 反応式IIの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で保護化されたピペリド
ン(５)をスズ誘導体(１２)に転換する。例えば、テトラヒドロフラン等の適当な
有機溶媒中に、ジイソプロピルアミンを溶解し、溶液を約0℃に冷却する。当量
のｎ-ブチルリチウムを添加し、反応物を約15分から1時間攪拌する。その後、1
当量の水素化トリ-ｎ-ブチルスズを溶液に滴下し、約1時間反応混合物を攪拌し
た後、約−78℃に冷却する。この反応混合物に、テトラヒドロフラン中に溶解し
た約0.85当量の保護化されたピペリドン(５)を滴下する。その後、反応物を約1
〜5時間、−78℃で攪拌した後、緩衝液(ｐＨ6)で反応を止める。反応混合物を、
酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を
用いて精製し、誘導体(１２)を得る。
【００５３】 反応式IIの工程Ｂでは、標準条件下で、誘導体(１２)を１,２,３,６-テトラヒ
ドロピリジン(１３)に脱水する。例えば、スズ誘導体(１２)を塩化メチレン等の
適当な有機溶媒中に溶解し、溶液を約0℃に冷却する。トリエチルアミンの過剰
量、及び、塩化メタンスルホニルの約2.0当量を溶液に添加し、約4〜20時間攪拌
する。反応混合物を室温まで温め、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用
いて精製し、１,２,３,６-テトラヒドロピリジン(１３)を得る。
【００５４】 反応式IIの工程Ｃでは、１,２,３,６-テトラヒドロピリジン(１３)を、反応式
Ｉで製造された化合物(４)と結合させ、構造式(１４)の化合物を得る。例えば、
1当量の化合物(４)と、1当量の１,２,３,６-テトラヒドロピリジン(１３)をトル
エン等の適当な有機溶媒中で一緒にする。触媒量の２,６-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-
４-メチルフェノール、及び、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(０)を添加し、反応混合物を約15〜20時間、還流させながら加熱する。
その後、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残余物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用いて精
製し、化合物(１４)を得る。
【００５５】 反応式IIの工程Ｄでは、当分野において周知の条件下で、化合物(１４)を脱保
護し、構造式(７)の化合物を得る。例えば、化合物(１４)をトルエン等の適当な
有機溶媒中に溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸等の適当な酸で処置する。反応物
を約1〜2時間還流させながら加熱した後、室温に冷却する。混合物を、酢酸エチ
ル等の適当な有機溶媒で希釈し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物(７)を得る。
【００５６】 反応式IIIは、構造式(２０)のアルデヒドの合成法を提供する。
【化３１】
【００５７】 反応式IIIの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、構造式(１５)の化
合物を構造式(１６)の化合物でアルキル化し、構造式(１７)の化合物を得る。例
えば、Ｇが水素で、Ｒ4が２-ピリジル、３-ピリジル、または、４-ピリジルであ
る場合、ｎ-ブチルリチウム等の塩基を、化合物(１６)と反応させる対応するア
ニオンを製造するのに用いる。例えば、化合物(１５)をテトラヒドロフラン等の
適当な有機溶媒中に溶解し、約−78℃に冷却する。約1.1当量のｎ-ブチルリチウ
ムを冷却した溶液に添加した後、1時間かけて室温まで温める。その後、溶液を
約−78℃に再冷却し、テトラヒドロフラン中に溶解した構造式(１６)の化合物を
約1.05当量滴下する。(構造式１６の化合物は、Brornidge,S.M.ら,Synthetic Co
mmunications,23(4),487〜494(1993年)に記載の方法に一般に従って、当業者に
より容易に製造される)。その後、反応物を室温まで温め、約20〜40時間攪拌す
る。その後、反応混合物を水、及び、約ｐＨ12に維持された希釈酸で希釈する。
その後、反応を止めた反応物を、塩化メチレン等の有機溶媒で抽出し、有機抽出
物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残
余物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン
等の適当な溶離剤を用いて精製し、化合物(１７)を得る。
【００５８】 代りに、例えば、ＧがＣｌ、または、Ｂｒ、及び、Ｒ4がアリールの場合、グ
リニャール試薬を、当分野において周知の技術、及び、方法を用いて、ジエチル
エーテル、または、テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中のマグネシウムか
ら必要に応じて還流して、調製する。その後、得られたグリニャール試薬を化合
物(１６)と一緒にし、化合物(１７)を得る。
【００５９】 反応式IIIの工程Ｂでは、当分野において周知の条件下で、化合物(１７)を構
造式(１８)の化合物でアルキル化し、構造式(１９)の化合物を得る。反応式III
の目的にかなうよう、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、または、Ｉである。例えば、化合物
(１７)を適当な有機溶媒中に溶解し、適当な塩基で処置する。適当な有機溶媒は
テトラヒドロフラン、メチルスルフォキシド、メチルスルフォキシド/テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフラン等である。適当な塩基
の例はｔｅｒｔ-ブトキシド、ｎ-ブチルリチウム、水素化ナトリウム等である。
例えば、化合物(１７)をテトラヒドロフラン中に溶解し、テトラヒドロフラン中
の水素化ナトリウムの1.4当量の冷却懸濁液に溶液を滴下する。反応物を室温ま
で温め、約2〜４時間攪拌する。その後、1.5当量の化合物(１８)を反応物に添加
した後、約16時間還流させながら加熱する。その後、反応物を水で希釈し、ジエ
チルエーテル等の適当な溶離剤で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用いて精
製し、化合物(１９)を得る。
【００６０】 反応式IIIの工程Ｃでは、当分野において周知の条件下で、化合物(１９)を加
水分解し、構造式(２０)のアルデヒドを得る。例えば、化合物(１９)を、アセト
ン等の適当な有機溶媒中に溶解し、3ＮのＨＣｌ等の適当な過剰量の酸で処置す
る。反応物を約10〜20時間、室温で攪拌する。その後、1Ｎ水酸化ナトリウム等
の適当な塩基で中和する。中和した混合物をその後、酢酸エチル等の適当な有機
溶媒で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮しアルデヒド(２０)を得る。
【００６１】 反応式IVは、式ＩａからＩｄまでの化合物の合成法を提供する。他に指定がな
い限り、全ての置換基は上で定義した通りである。試薬、及び、出発材料は当業
者に容易に入手可能である。
【化３２】
【００６２】 反応式IVの工程Ａでは、J.Marchの"Advanced Organic Chemistry: Reactions,
Mechanisms and Structure"第2版(McGraw-Hill(1978年))第819〜820頁等に開示
される当分野において周知の条件下で、上述の反応式Ｉで製造した化合物(７)、
または、(８)を、上述の反応式IIIで製造した化合物(２０)との還元的アルキル
化に付し、式(Ｉａ)の化合物を得る。例えば、反応式IVの工程Ａでは、化合物(
７)、または、(８)のどちらか約1当量を、塩化メチレン等の適当な有機溶媒中で
1当量の化合物(２０)と一緒にする。この溶液に約2.5当量の酢酸、及び、約1.3
当量のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加する。反応物を室温で約4〜2
4時間攪拌した後、1Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。その後、混合物を塩化
メチレン等の適当な有機溶媒で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、式Ｉａの粗化合物を得る。この材料
は、当分野において周知の技術により精製することができる。例えば、粗材料を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適
当な溶離剤を用いて精製する。その後、精製された式Ｉａの化合物を、メタノー
ル中に溶解し、1当量のシュウ酸で処置することによりシュウ酸塩等の医薬的に
許容される塩に転換することができる。その後、溶媒を真空下で除き、式Ｉａの
シュウ酸塩を得る。シュウ酸塩はさらに、塩化メチレン、及び、ヘキサン等の適
当な有機溶媒から再結晶化することにより精製することができる。
【００６３】 代りに、式Ｉａの粗化合物を、粗遊離塩基からシュウ酸塩等の医薬的に許容さ
れる塩への直接の転換、並びに、塩化メチレン、及び、ヘキサン等の適当な有機
溶媒からの再結晶化により精製することができる。
【００６４】 反応式IVの工程Ｂでは、当分野において周知の条件下で式Ｉａを水素化するこ
とにより、式Ｉｂの化合物を得る。例えば、式Ｉａの化合物を純粋エタノールに
溶解し、10％の炭素に担持されたパラジウムで処置する。反応物を水素雰囲気下
で約1〜24時間攪拌する。その後、反応物を触媒を除くために濾過し、濾物を真
空下で濃縮する。上述の工程Ａで記載の方法等、当分野において周知の技術によ
り、残余物を精製し、式Ｉｂの化合物を遊離塩基、または、医薬的に許容される
塩として得る。
【００６５】 反応式IVの工程Ｄでは、当分野において周知の条件下で、式Ｉｂをさらに還元
し、式Ｉｃの化合物を得る。例えば、式Ｉｂの化合物を塩化メチレン等の適当な
有機溶媒中に溶解し、約−78℃に冷却し、約3当量の水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、または、水素化アルミニウムリチウム等の適当な還元剤で処置する。そ
の後、反応物を約2時間かけて、ゆっくりと室温まで温めた後、室温で約16時間
攪拌する。その後、反応物を酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液で希釈し、塩
化メチレンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用いて精製し、式Ｉｃの化
合物の遊離塩基を得る。工程Ａで説明したように、その後、遊離塩基をシュウ酸
塩等の医薬的に許容される塩に転換することができる。
【００６６】 反応式IVの工程Ｃでは、上述の工程Ｄで説明した方法と類似の方法で、式Ｉａ
の化合物を式Ｉｄの化合物に還元する。さらに、式Ｉｄの遊離塩基を、上述の工
程Ａで説明した方法と類似の方法で医薬的に許容される塩に転換する。
【００６７】 反応式Ｖは、式Ｉｅの化合物の合成法を提供する。試薬、及び、出発材料は当
業者には容易に入手可能である。他に指定のない限り、全ての置換基は先に定義
された通りである。
【化３３】
【００６８】 反応式Ｖの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、構造式(２１)の化合
物を構造式(２２)の化合物でアルキル化し、構造式(２３)の化合物を得る。例え
ば、Ｇが水素であり、Ｒ4が２-ピリジル、３-ピリジル、または、４-ピリジルの
場合、ｎ-ブチルリチウム等の塩基を化合物(２２)と反応させる対応するアニオ
ンを製造するのに用いる。例えば、化合物(２１)をＴＨＦ等の適当な有機溶媒中
に溶解し、ｎ-ブチルリチウム等の適当な塩基により約−78℃で処置する。混合
物を室温まで温めた後、−78℃まで再冷却し、約1.05当量の化合物(２２)で処置
し、ここで、反応式Ｖの目的にかなうのはＨａｌがＣｌ、Ｂｒ、または、Ｉを表
すものである。反応物を室温まで温め、10〜20時間室温で攪拌する。その後、還
流するまで約2〜24時間加熱した後、室温まで冷却する。その後、溶媒を真空下
で除き、残余物を酢酸エチル等の適当な有機溶媒中に溶解し、続いて水を添加す
る。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を
用いて精製し、化合物(２３)を得る。
【００６９】 代りに、例えば、ＧがＣｌまたはＢｒであり、そして、Ｒ4がアリールの場合
には、当分野において周知の技術を用いて、ジエチルエーテル、または、テトラ
ヒドロフラン等の適当な有機溶媒中のマグネシウムから、必要に応じて還流して
グリニャール試薬を調製する。その後、標準的な条件下で、得られたグリニャー
ル試薬を化合物(２２)と一緒にし、化合物(２３)を得る。ハロゲン化アルキルを
有機金属試薬と結合する、付加的な条件は、J.Marchの"Advanced Organic Chemi
stry:Reactions, Mechanisms and Structure"第2版(McGraw-Hill(1978年))第409
〜412頁に見られる。
【００７０】 反応式Ｖの工程Ｂでは、反応式IIIの工程Ｂに記載の方法と類似の方法により
、化合物(２３)を化合物(１８)でアルキル化し、構造式(２４)の化合物を得る。
ここで、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、または、Ｉのみを表す。
【００７１】 反応式Ｖの工程Ｃでは、反応式IIIの工程Ｃに記載の方法と類似の方法により
、酸性条件下で化合物(２４)を加水分解し、構造式(２５)のアルデヒドを得る。
【００７２】 反応式Ｖの工程Ｄでは、反応式IVの工程Ａに記載の方法と類似の方法により、
化合物(２５)を化合物(７)(上述の反応式ＩまたはIIで調製)、または、化合物(
８)(上述の反応式Ｉで調製)で還元的にアルキル化するために用い、式Ｉｅの化
合物を得る。
【００７３】 式Ｉ中のＸがＳ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2である化合物は、周知の技術及び
方法を用いて、当業者により容易に製造される。例えば、ＸがＳである式Ｉａか
らＩｅの化合物は、ｍ-クロロ過安息香酸により処置等の標準的な条件下で酸化
し、対応するスルホン(Ｓ(＝Ｏ)2）、または、スルホキシド(Ｓ(＝Ｏ))を得る。
【００７４】 構造式(２０ａ)の中間体アルデヒドは、以下の反応式VIに記載のように調製す
ることができる。アルデヒド(２０ａ)を、アルデヒド(２０)と類似の方法により
還元的にアミノ化し、式Ｉの化合物を得る。試薬、及び、出発材料は当業者には
容易に入手可能である。
【化３４】
【００７５】 反応式VIの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、アルデヒド(２６)を
適当な有機金属試薬(２７)と一緒にし、アルコール(２８)を得る。適当な有機金
属試薬には、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬等が含まれる。グリニャ
ール試薬が好ましい。典型的なグリニャール試薬の例については、J.Marchの"Ad
vanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structure"第2版(McGra
w-Hill(1977年))第836〜841頁を参照。より具体的には、アルデヒド(２６)を、
テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中に溶解し、約−5℃に冷却し、約1.1〜
1.2当量の、ＭがＭｇＣｌ、または、ＭｇＢｒである式(２７)のグリニャール試
薬で処置する。反応物を約1〜2時間攪拌した後、反応を止め、アルコール(２８)
を単離する。例えば、反応混合物を氷冷1Ｎ ＨＣｌ上に流し、反応を止めた混合
物をトルエン等の適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、アルコール(２８)を得る。
【００７６】 反応式VIの工程Ｂでは、J.Marchの"Advanced Organic Chemistry:Reactions,
Mechanisms and Structure"第2版(McGraw-Hill(1977年))第1082〜1084頁に記載
のもの等、当分野において周知の標準的な条件下で、アルコール(２８)を酸化し
て、ケトン(２９)を得る。
【００７７】 例えば、アルコール(２８)を塩化メチレン等の適当な有機溶媒中に溶解し、溶
液を湿式の冷アセトン浴槽中で冷却し、2.5〜3.0当量のジメチルスルフォキシド
で処置する。約30分間攪拌した後、反応物を約1.8当量のＰ2Ｏ5で処置する。反
応物を約3時間攪拌した後、約30分かけて、トリエチルアミン等の適当なアミン
約3.5当量で処置する。その後、冷却槽を取り除き、反応物を約8〜16時間攪拌す
る。その後、当分野に周知の標準的な抽出技術によりケトン(２９)を単離する。
【００７８】 反応式VIの工程Ｃでは、ケトン(２９)を適当な塩基で処置し、続いて、Ｘが適
当な脱離基であるアルケン(３０)を添加し、化合物(３１)を得る。例えば、ケト
ン(２９)を、テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中の過剰量のアルケン(３
０)と一緒にし、湿式氷アセトン浴槽で冷却する。適当な脱離基の例は、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ等である。好ましい脱離基は、Ｃｌ、及び、Ｂｒである。カリウムｔｅ
ｒｔ-ブトキシド等の適当な塩基を約1.1当量添加し、反応物を約2時間、室温で
攪拌する。その後、反応を水性の酸で止め、化合物(３１)をヘプタンを用いた抽
出により単離する。ヘプタン抽出物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、化合物(３１)を得る。
【００７９】 反応式VIの工程Ｄでは、化合物(３１)を適当な酸化剤で処置し、アルデヒド(
２０ａ)を得る。オゾンが好ましい酸化剤である。適当な酸化剤、及び、条件の
例は、.Marchの"Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Stru
cture"第2版(McGraw-Hill(1977年))第1090〜1096頁に記載されている。
【００８０】 例えば、化合物(３１)をメタノール等の適当な有機溶媒中に溶解し、少量のス
ーダンIIIを添加し、溶液を約−20℃に冷却する。溶液にオゾンを約4時間、ピン
ク色が薄黄色に変わるまで、吹き込む。その後、Ｍｅ2Ｓを混合物に添加し、冷
却槽を取り除く。反応混合物の真空下での濃縮により、アルデヒド(２０ａ)のジ
メチルアセタール中間体を得る。このジメチルアセタールは、標準的酸性条件下
で容易に加水分解され、アルデヒド(２０ａ)が得られる。代りの、粗反応混合物
の直接的な酸性処理によりアルデヒド(２０ａ)が得られる。
【００８１】 式Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、及び、Ｉｊの化合物は、反応式VIIに記載のように製造
され得る。試薬、及び、出発材料は当業者には容易に入手可能である。他に指定
のない限り、全ての置換基は先に定義された通りである。
【化３５】
【００８２】 反応式VIIの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、式Ｉａまたは式Ｉ
ｂの化合物を対応する式Ｉｆ、及び、Ｉｇのオキシムに転換する。例えば、式Ｉ
ａ、または、式Ｉｂの化合物をエタノール/水等の適当な溶媒、または、溶媒混
合物中に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン等の過剰量の適当なヒドロキシルアミ
ンで処置する。反応混合物を、還流させながら16〜24時間加熱した後、式Ｉｆ及
びＩｇの化合物を、抽出技術、及び、フラッシュクロマトグラフィー等の標準的
な技術、及び、方法を用いて単離、及び、精製する。例えば、冷却した反応物を
酢酸エチル等の適当な有機溶媒で希釈し、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗オキシムを得た。その後
、粗材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、メタノール／酢酸
エチル等の適当な溶離剤を用いて精製し、精製された式Ｉｆ、及び、Ｉｇの化合
物を得ることができる。
【００８３】 反応式VIIの工程Ｂでは、式Ｉｆ及びＩｇの化合物を標準条件下で還元し、式
Ｉｈ、及び、Ｉｊの化合物を得る。例えば、式Ｉｈ、及び、Ｉｊの化合物を、ジ
エチルエーテル等の適当な有機溶媒中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム等
の適当な還元剤で処置する。反応物を、およそ室温から還流するまでの温度で、
約3〜24時間攪拌する。その後、反応を1Ｎの水酸化ナトリウムで止め、所望の式
Ｉｈ、及び、Ｉｊの化合物を、標準的な技術、及び、方法を用いて単離、及び、
精製する。例えば、反応を止めた反応混合物を酢酸エチル等の適当な有機溶媒で
抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮して粗材料を得る。その後、粗材料をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーで、アンモニアを添加したメタノール／塩化メチレン等の適当な溶
離剤を用いて精製し、精製された式Ｉｈ、及び、Ｉｊの化合物を得る。遊離塩基
を、当業者に周知の標準的な方法を用いて、対応する医薬的に許容される塩に転
換する。
【００８４】 以下の実施例は、上に一般化して記載される式Ｉの化合物の典型的な合成法を
表す。これらの実施例は、単なる例示であり、発明の如何なる意味でも限定する
ものではない。試薬、及び、出発材料は当業者には容易に入手可能である。本明
細書中の用語は次に示す意味である：「ｅｑ」は当量を表し；「ｇ」はグラムを
表し；「ｍｇ」はミリグラムを表し；「Ｌ」はリットルを表し；「ｍＬ」はミリ
リットルを表し；「μＬ」はマイクロリットルを表し；「ｍｏｌ」はモルを表し
；「ｍｍｏｌ」はミリモルを表し；「ｐｓｉ」は平方インチ当りのポンド数；「
ｍｉｎ」は分を表し；「ｈ」は時間を表し；「℃」は摂氏温度を表し；「ＴＬＣ
」は薄層クロマトグラフィーを表し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィ
ーを表し；「Ｒf」は保持要因を表し；「Ｒt」は保持時間を表し；「δ」はテト
ラメチルシランから磁場が何ｐｐｍ下がったかを表し；「ＴＨＦ」はテトラヒド
ロフランを表し；「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを表し；「ＤＭＳＯ
」はメチルスルフォキシドを表し；「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミド
を表し；「ａｑ」は水性を表し；「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを表し；
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し；「ＥｔＯＨ」はエチルアルコールを表し；
「ＭｅＯＨ」はメタノールを表し；「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ-ブチルメチルエー
テルを表し；「ＴＭＥＤＡ」はＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミンを
表し、そして、「ＲＴ」は室温を表す。
【００８５】 製造例１ Ｎ-ベンジル-３,３-ジメチル-４-ピペリドンの製造
【化３６】 機械的な攪拌機、補充用の漏斗および塩化カルシウムの乾燥チューブを備えた
１リットルの三つ口フラスコ内に、５００ｍＬの純粋なエタノール中に溶解した
３７重量％のホルムアルデヒド溶液（１６８.５ｍＬ，２.２５モル）を加える。
得られた溶液を氷-水浴で１０℃に冷却し、ベンジルアミン（１０９ｍｌ，１モ
ル）を１時間にわたって滴下した。機械的な攪拌機、補充用の漏斗および二つの
冷却機を備えた３リットルの３つ口フラスコ内に５００ｍｌの純粋なエタノール
、及び、濃塩酸（９２ｍＬ，１.１１モル）に溶解した３-メチル-２-ブタノン（
１１３ｍＬ，１.０６モル）を加える。得られた溶液を還流させ、ホルムアルデ
ヒド／ベンジルアミン溶液を２時間にわたって滴下する。該溶液を一晩還流させ
た後、環境温度に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（１４２.２ｇ，１.１
モル）、及び、ホルムアルデヒド（２２.４６ｍＬ，０.３モル）を加え、得られ
た溶液を６時間加熱還流した後、環境温度まで冷却する。溶液を２００ｍＬ水中
の水酸化カリウム（６１.６ｇ，１.１モル）で反応を止めた後、５００ｍＬの酢
酸エチルで３回抽出した。有機物を真空下で濃縮して２２５ｇの赤い油状物を得
た。粗油状物を１リットルの塩化メチレン中に溶解した。該溶液を焼結したガラ
スフイルター上の１ｋｇのシリカゲル上に注意深く注いだ。該シリカゲルを４Ｌ
の塩化メチルで洗浄した。塩化メチレンを真空下で濃縮して１４２ｇの黄色の油
状物を得て、これを一晩冷凍機内で結晶化させた。収率＝６５.４％。 ＭＳ(イオンプレー)＝２１８.３(Ｍ＋１)
【００８６】 製造例２ １-Ｎ-ベンジル-４-ヒドロキシ-４-(２'-(２",２"-Ｏ-ジエトキシ)エチルチオ-
フェニル)ピペリジンの製造
【化３７】 ２３８ｍＬのＴＭＥＤＡ（１８３.８ｇ，１.５７５ｍｍｏｌ）を含む３Ｌのフ
ラスコに、５℃にて１０分間窒素を吹き込み、ｎ-ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中
２Ｍ，７８６.５ｍＬ，１.５３７ｍｏｌ）を補充用の漏斗を通して加えた。穏や
かな発熱と黄味がかった沈殿物が観察された。補充用の漏斗を１２５ｍＬのシク
ロヘキサン（４Ａモレキュラーシーブで乾燥して窒素でパージしたもの）できれ
いにすすいだ。氷槽、及び、強い攪拌の助けを借り、２２℃以下の温度を保つよ
うな速度で４５ｍＬのシクロヘキサン中のチオフェノール（７５０ｍｍｏｌ，８
２.７ｇ，７７.３０ｍＬ）を加えた。反応混合物は１０ｍＬのチオフェノール溶
液の添加後、透明になり、５０分間続いたその後の添加中もそのままであった。
溶液を室温（２２℃）で攪拌し、２時間後になった。さらに２０時間環境温度で
攪拌した後、その灰白色の懸濁液を−５℃に冷却し、５００ｍＬのＴＨＦ（篩上
で乾燥し、窒素でパージした）と混合し、２０分間−５℃で攪拌した後に-６０
℃に冷却した。２５０ｍＬのＴＨＦ中のＮ-ベンジル-４-ピペリドン（蒸留，１
３９.８６ｇ，７４０ｍｍｏｌ）を５０分以内で滴下し、その間反応温度を−５
０℃以下に保った。得られた黄色の懸濁液を-６０℃で２０分間攪拌した後、２
時間以内に環境温度に温め、透明な溶液を得た。ジエチルブロモアセタール（１
４９.７ｇ，７６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３時間７６℃で加熱還流
した。その後、加熱を続け１３００ｍＬの溶媒を蒸留して除き、その間温度は１
００℃に達した。さらに２時間１００℃で加熱した後、溶液を２２℃に冷却し、
７００ｍＬのトルエン、及び、等量の水と混合した（３５℃に発熱）。水層をト
ルエンで（３００ｍＬ×３）抽出し、一緒にした有機層を水（３００ｍＬ×４）
、及び、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、標題化合物、及び、副生成物の
トルエン溶液、並びに、残余溶媒を得た。水分を含むトルエン溶液を無水ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、真空濾過し、濃縮して３４５.０ｇの粗標題化合物をこはく色の
油状物として得た。油状物に、予め製造した標題化合物の結晶の種晶を入れ、フ
ラスコを氷浴内で冷却した。再結晶は遅かったので、混合物を一晩そのまま放置
することが必要であった。標題化合物は結晶化して固体のかたまりとなった。混
合物にヘプタン（３０８ｍＬ）を加え、その固体をスパチュラで壊した。混合物
スラリーを攪拌しながら氷浴中で３時間冷却し、真空濾過し、１００ｍＬの冷却
（約−２２℃）したヘプタンで洗浄し、空気乾燥により１７３.９３ｇ（５６.５
５５％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。
【００８７】 製造例３ Ｎ-ベンジル-４-(ベンゾ[ｂ]チオフエン-７-イル)-１,２,３,６-テトラヒドロピ
リジンヒドロクロリドの製造
【化３８】 ２０ｍＬのトルエン中に１００ｇ（０.００２４１ｍｏｌ）の１-Ｎ-ベンジル-
４-ヒドロキシ-４-(２'-(２",２"-Ｏ-ジエトキシ)エチルチオ-フェニル)ピペリ
ジン（製造例２で製造）を含む溶液を、還流している２０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ（
水溶液）に滴下した。1時間後に、水層を補給するために水を添加した。２０ｍ
Ｌのトルエンを一度に加えて洗浄した。３時間加熱した後、混合物を室温まで冷
却し、白色固体の標題化合物を真空濾過し、２０ｍＬのＴＨＦで洗浄して空気乾
燥により０.１８ｇ（２２％）の標題化合物を白色の固体として得た。
【００８８】 濾液を６.００ｇのＮａＨＣＯ3、即ち４０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ3（水溶液
）（ｐＨ＝８）で中性にし、２０ｍＬのトルエンで抽出した。有機層を保存した
。水層を２０ｍＬのＴＨＦ、及び、２０ｍＬのトルエンの溶液で抽出した後、２
０ｍＬのＴＨＦで抽出した。有機層を一緒にし、２５ｍＬの２５％ＮａＣｌ（水
溶液）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、重力濾過し、濃縮して０.６９ｇの
標題化合物の粗遊離塩基を得た。
【００８９】 標題化合物の粗遊離塩基をゲル濾過（シリカゲル６０；９：１のヘキサン：Ｅ
ｔＡＯｃ）によって精製し、０.２６ｇ（３５％）の標題化合物の遊離塩基を得
た。総収率は５７％であった。
【００９０】 製造例４ Ｎ-ベンジル-４-ヒドロキシ-(ベンゾ[ｂ]チオフエン-７-イル)-ピペリジンの製
造
【化３９】 冷却機、滴下漏斗、及び、窒素パージを備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラス
コにトルエン（６００ｍＬ）、及び、メタンスルホン酸（２０２ｍＬ，３００ｇ
，６.５当量）を満たした。混合物を４５〜５５℃に加熱し、４５〜５０℃の温
度に維持しながら、およそ３０分間にわたりトルエン（１４００ｍＬ）中の１-
Ｎ-ベンジル-４-ヒドロキシ-４-(２'-(２",２"-Ｏ-ジエトキシ)エチルチオフェ
ニル)ピペリジン（２００ｇ，４８１.４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５〜
５５℃で約１〜２時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム（１６８５ｍＬ，７当
量）、及び、イソプロピルアルコール（４００ｍＬ）の混合物で反応を止めた。
層を分離し、有機層を水（１０００ｍＬ）で洗浄した。およそ８００ｍＬの溶媒
を真空下（１００ｍｇＨｇより少ない）で除去し、シリカＧ６０（１６０ｇ）を
加えた。混合物をその後室温で少くなくとも３０分間攪拌した。その後、混合物
を濾過し、シリカＧ６０をトルエン（１０００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下
（１００ｍｍＨｇより少ない）で濃縮して、最終ポット容量約４００ｍＬとした
。その後、標題化合物は、真空下で完全に濃縮し単離するか、あるいはトルエン
中に保存して脱水工程に供することができる。
【００９１】 製造例５ Ｎ-ベンジル-４-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル)-１,２,３,６-テトラヒドロピ
リジンヒドロクロリドの別の製法 製造例４で製造した化合物を含む実施例３のトルエン溶液をイソプロピルアル
コール（１０００ｍＬ）で希釈し、６０℃に加熱した。その後、２.５Ｍ ＨＣｌ
／イソプロパノール（２１２ｍＬ，１.１当量）を３０分にわたって加えた。そ
の後、反応混合物を氷浴中で冷却し、０℃で少くとも１時間攪拌した。その後、
冷却した混合物を濾過し、固体を冷イソプロピルアルコールですすぎ、５０℃の
真空下で乾燥して標題化合物（５５〜６０％）をＨＣｌ塩として得た。
【００９２】 製造例６ １-Ｎ-カルボエトキシ-４-ヒドロキシ-４-(２'-(２",２"-Ｏ-ジエトキシ )エチル
チオフェニル)ピペリジンの製法
【化４０】 シクロヘキサン（１１.９９ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）中の２.０Ｍのｎ-ＢｕＬｉ
の溶液を、窒素雰囲気下で５℃に冷却した。発熱を１０℃より下に保ちながら、
ＴＭＥＤＡ（３.７１ｍＬ，２４.６ｍｍｏｌ）を滴下した。発熱を２０℃より下
に保ちながら２ｍＬのシクロヘキサン中のチオフェノール（１.２０ｍＬ，１１.
７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を一晩攪拌して、環境温度にした。濃厚
な白色のスラリーを−５０℃に冷却し、２ｍＬの乾燥ＴＨＦで希釈した。１ｍＬ
の乾燥ＴＨＦ中の１-カルボエトキシ-４-ピペリドン（２.０ｇ，１１.７ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、発熱を−５０℃より低く保ちながら滴下した。得られた溶液を環
境温度に温め、２時間攪拌した。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（
１.７８ｍＬ，１１.８２ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を還流温度で４
時間加熱した。溶液を環境温度に冷却し、ｐＨ＝７の緩衝液（５０ｍＬ）で反応
を止め、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をシリカゲ
ル上に吸収して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標
題化合物（３.３０ｇ）を無色の油状物として得た。
【００９３】 製造例７ Ｎ-カルボエトキシ-４-(ベンゾ [ｂ]チオフエン-７-イル)-１,２,３,６-テトラヒ
ドロピリジンの製法
【化４１】 ５ｍＬのトルエン中のメタンスルフォン酸（０.９８ｍＬ，１５.１１ｍｍｏｌ
)の溶液を０℃に冷却した。該溶液に、５ｍＬのトルエン中の１-Ｎ-カルボエト
キシ-４-ヒドロキシ-４-(２'-(２",２"-Ｏ-ジエトキシ)エチルチオ-フェニル)ピ
ペリジン（１.０ｇ，２.５２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。その後、溶液を１
０℃で１５分間攪拌し、環境温度までゆっくりと温めた。出発物質がＴＬＣで見
えなくなった後に、反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で止め、酢酸エチル（３
×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、シ
リカゲル（酢酸エチル／ヘキサン，１：１）により精製して標題化合物(１２３
ｍｇ)を淡黄色の油状物として得た。
【００９４】 製造例８ ４-(ベンゾ[ｂ]チオフエン-７-イル)-１,２, ３,６-テトラヒドロピリジンの製法
【化４２】 Ｎ-カルボエトキシ-４-(ベンゾ[ｂ]チオフエン-７-イル)-１,２,３,６-テトラ
ヒドロピリジン（１０５ｍｇ，０.３６５２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのエチレングリ
コール中に溶解し、１ｍＬの水に溶解した水酸化カリウム（１０２ｍｇ，１.８
２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８時間還流温度で加熱した後、室温に冷
却する。その後、５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルに
より精製し、標題化合物を黄色の油状物（５１ｍｇ）として得る。 ＭＳ(イオ
ンスプレー)＝２１６.３(Ｍ＋１)。
【００９５】 実施例１ ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シクロ
ヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン蓚酸塩の製法
【化４３】 ２-(２-ブロモフェニルチオ)アセトアルデヒドジエチルアセタールの製法
【化４４】 反応式Ｉ，工程Ａ：５００ｍＬの丸底フラスコに無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）、
２-ブロモチオフェノール（１０.０ｇ，５２.８８ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム
（１１.０ｇ，７９.５９ｍｍｏｌ）、及び、ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタール（８.３５ｍＬ，５５.５ｍｍｏｌ）を満たした。反応物を室温で５時間
攪拌した。その後、水（５０ｍＬ）、及び、酢酸エチル（１００ｍＬ）を攪拌し
ながら加えた。層を分離し、有機層を水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して２-(２-ブロモフェニルチオ)ア
セトアルデヒドジエチルアセタール（１３.７８ｇ，８５％）を得た。
【００９６】７-ブロモベンゾ(ｂ)チオフエンの製法
【化４５】 反応式Ｉ，工程Ｂ：クロロベンゼン（１００ｍＬ）、及び、ポリリン酸（３０
.４ｇ，ＰＰＡ）を合わせて加熱還流した。クロロベンゼン（２０ｍＬ）中に溶
解した２-(２-ブロモフェニルチオ)アセトアルデヒドジエチルアセタール（１３
.７ｇ，４４.８８ｍｍｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ａ）を２０分間にわたり還流し
ている混合物に滴下した。反応物を４時間還流した後冷却した。溶媒を残渣から
デカンテーションして除き、トルエン（２×５０ｍＬ）をその残渣に加え、攪拌
し、デカンテーションを行った。トルエン抽出液を真空下で濃縮し、その残渣を
酢酸エチル及び水に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して７-ブロモベンゾ(ｂ)チオフエン（
８.９１ｇ，９３％）を得た。
【００９７】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン)-４-ヒドロキシピ
ペリジンの製法
【化４６】 反応式Ｉ，工程Ｃ：７-ブロモベンゾ(ｂ)チオフエン（３.０１ｇ，１４.１ｍ
ｍｏｌ，上記工程Ｂにて製造）を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、溶
液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のマグネシウム（０.６９ｇ，２８.３ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に滴下した。その後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のジブロ
モエタン（１.２２ｍＬ，１４.１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した後、３時間
加熱還流した。その後、反応物を室温まで冷却し、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)
-４-ピペリドン（２.８１ｇ，１４.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩
攪拌した。その後、反応物に水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。
有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，７：３，シ
リカゲル）で精製し、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエ
ン)-４-ヒドロキシピペリジン（１.１４ｇ）を得た。
【００９８】７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジルの製法
【化４７】 反応式Ｉ，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエ
ン)-４-ヒドロキシピペリジン（１.１５ｇ，３.４５ｍｍｏｌ，上記工程Ｃで製
造）をトルエン（５０ｍＬ）、及び、ｐ-トルエンスルホン酸（１.６４ｇ、８.
６３ｍｍｏｌ）と一緒にした。混合物を2時間還流加熱した後、冷却した。反応
混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して
７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.６７ｇ）を
得た。
【００９９】 ７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジルの別の製法。
【０１００】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-ヒドロキシ-４-トリブチルスタニルピペリジン
の製法
【化４８】 反応式II，工程Ａ：無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２
５.２ｍＬ，０.１８ｍｏｌ）を０℃に冷却し、冷却した溶液に、２０分間にわた
りｎ-ブチルリチウム（ＴＨＦ中の、１１２.５ｍＬの１.６Ｍ溶液）を滴下した
。反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌した後、トリ-ｎ-ブチルスズハイドラ
イド（４８.４ｍＬ，０.１８ｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下した。その後、反
応混合物を１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。その後ＴＨＦ（５００ｍＬ
）中のＮ-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-ピペリドン（３０.０ｇ，０.１５ｍｏｌ
）を１時間にわたって、冷却溶液に滴下した。添加を完了した後、反応物を−７
８℃で２時間攪拌した後、緩衝液（ｐＨ６）で反応を止めた。混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製し、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-ヒドロキシ-４-トリブチル
スタニルピペリジン（３６.０６ｇ）を得た。
【０１０１】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-トリブチルスタニル-１,２,３,６-テトラヒド
ロピリジルの製法
【化４９】 反応式II，工程Ｂ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-ヒドロキシ-４-トリブチ
ルスタニルピペリジン（３６.０ｇ，７３.４ｍｍｏｌ，上記反応式IIの工程Ａで
製造）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルア
ミン（３０.７ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）、及び、メタンスルホニルクロリド（８.
５６ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温に温めて４時間攪拌した。追加
のメタンスルホニルクロリド（４.２８ｍＬ）、及び、トリエチルアミン（１５.
３ｍＬ）を加え、反応を室温で追加で１時間攪拌した。その後、反応混合物を一
晩冷凍器に貯蔵した。粗反応混合物をその後、真空下で濃縮した。その後、残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）に
て精製し、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-トリブチルスタニル-１,２,３,６-
テトラヒドロピリジル（２４.７５ｇ，７９％）を得た。
【０１０２】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン)-１,２,３,６-テト
ラヒドロピリジルの製法
【化５０】 反応式II，工程Ｃ：７-ブロモベンゾ(ｂ)チオフエン（０.２５ｇ，１.１７ｍ
ｍｏｌ）、及び、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-トリブチルスタニル-１,２,
３,６-テトラヒドロピリジル（０.５５ｇ，１.１７ｍｍｏｌ，上記反応式IIの工
程Ｂで製造）、２,６-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチルフェノール（２５ｍｇ）、
及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)（０.０４６ｇ，０.
０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に合わせた。反応混合物を１６時間加
熱還流した。その後、冷却し、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得、フラッシュ
クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製して１-(
ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン)-１,２,３,６-テトラヒ
ドロピリジル（０.２２７ｇ，６１％）を得た。
【０１０３】７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジルの製法
【化５１】 反応式II，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエ
ン)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.２３ｇ，０.７３ｍｍｏｌ）を、ト
ルエン（１０ｍＬ）中のｐ-トルエンスルホオン酸と合わせ、１時間加熱還流し
た。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その後、混
合物を１Ｎの水酸化ナトリウム（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,
２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.１４ｇ，９６％）を得た。
【０１０４】 １-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オンの製法
【化５２】 反応式III，工程Ａ：１００ｍＬの丸底フラスコを２-ピコリン（１.０９ｍＬ
，１１.０２ｍｍｏｌ）、及び、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）で満たした。溶液を−
７８℃に冷却し、ｎ-ブチルリチウム（ＴＨＦ溶液中の７.６ｍＬの１.６Ｍ溶液,
１２.１２ｍｍｏｌ）を冷却した溶液に滴下した。添加が完了した後、反応混合
物を１時間にわたって室温へ温めた後、再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ(１０
ｍＬ)中のＮ-メトキシ-Ｎ-メチルシクロヘキシルアミド（２.０ｇ，１１.６８ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。添加が完了した後、反応物を１時間かけて室
温まで温めた後、４０時間攪拌した。その後、反応混合物を水、及び、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（およそｐＨ１２に保つ）で処理した。その後、反応混合物を塩化メチレン
（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して橙色の油状物を得、フラッシュクロマトグラ
フィー（３：７の酢酸エチル：ヘキサン，シリカゲル）で精製して１-シクロヘ
キシル-２-(２-ピリジル)エタン１-オン（２.０６ｇ）を得た。
【０１０５】１-シクロヘキシル-３-(２-(１,３-ジオキソラン)-２-(２-ピリジル)プロパン-
１-オンの製法
【化５３】 反応式III，工程Ｂ：２５０ｍＬの丸底フラスコを無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）、
及び、水素化ナトリウム（６０％分散液を０.５６ｇ，１４.０ｍｍｏｌ）で満た
した。懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１-シクロヘキシル-２-(
２-ピリジル)エタン-１-オン（２.０３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を懸濁液に滴下した
。添加が完了した後、反応物を室温で２.５時間攪拌した。その後、２-ブロモメ
チル-１,３-ジオキソラン（１.５５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６
時間加熱還流した。その後、反応混合物の反応を水で止め、ジエチルエーテル（
４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３：７
の酢酸エチル：ヘキサン，シリカゲル）で精製して、１-シクロヘキシル-３-(２
-(１,２-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-１-オン（１.７９ｇ，６２
％）を黄色の油状物として得た。
【０１０６】１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン -４-アルの製法
【化５４】 反応式III，工程Ｃ：１-シクロヘキシル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(
２-ピリジル)プロパン-１-オン（０.４０ｇ，１.３８ｍｍｏｌ，上で製造）をア
セトン（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、室温にて１
６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にし（ｐＨ＝８
〜９）、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮して粗１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オ
ン-４-アルを得、さらに精製せずに次の工程で用いた。
【０１０７】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（およそ１.３８ｇ，上記反応式IIIの工程Ｃで製造）を、酢酸（０.１１ｍ
Ｌ，１.９５ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（
０.３７ｇ，１.７６ｍｍｏｌ）と一緒に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の７-ベ
ンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.１４ｇ，０.６５
ｍｍｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ｄまたは反応式IIの工程Ｄで製造）と合せた。反
応混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理をし
、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー硫酸ナ
トリウムで精製し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル，シリカゲル）で精製し、標題化合物の
遊離塩基（０.２３７ｇ，８２％）を得た。
【０１０８】 該遊離塩基を、メタノール中の蓚酸（４１.６ｍｇ）で処理をした。その後、
得られた結晶を濾過により集め標題化合物（０.２０６ｇ）を得た。融点は１２
０〜１２２℃であった。
【０１０９】４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シクロ
ヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン ＨＣｌの製法
【化５５】 遊離塩基である４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリ
ジル)-１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン（１４.９９ｇ，３
３.７ｍｍｏｌ，上で製造）に、アセトン（２１０ｍＬ）、及び、メチル-ｔ-ブ
チルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を加熱還流し、メチルｔ-ブチルエ
ーテル（２０.５ｍＬ）中の１.６４Ｎ無水ＨＣｌをゆっくりと加え、その間、生
成物を溶液中に保った。全ＨＣｌ溶液を加え終った後、さらにメチルｔ-ブチル
エーテル（２０ｍＬ）を加え、溶液をゆっくりと室温まで冷却した。溶液を室温
で数時間攪拌した後、溶液を加圧窒素下で濾過した。白色の固体を５０℃で真空
乾燥し、１１.６８ｇ（７２％）の標題化合物を得た。融点＝１４７〜１５４℃
。1Ｈ ＮＭＲ(CDCl3) δ8.54(dd, J=4.9, 0.9Hz, 1H), 7.76(dd, J=7.9, 0.9Hz,
1H), 7.71(dt, J=7.7, 1.9Hz, 1H), 7.44(d, J=5.5Hz, 1H), 7.42(d, J=7.9Hz,
1H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.21(dd, J=7.6, 0.9Hz,1H),
6.17(s, 1H), 4.33(dd, J=7.6, 6.1, 1H), 4.20-3.62(1br m, 2H), 3.24-3.04(
m, 2H), 3.04-2.75(br m, 1H), 2.75-2.59(m, 1H), 2.55-2.29(m, 2H), 1.96-1.
50(m, 5H), 1.50-0.97(m, 7H).
【０１１０】４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シクロ
ヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン ２ＨＣｌの製法 ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シク
ロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン（１当量，上で製造した遊離塩基
）をメタノール中に溶解した。その後、エーテル中のＨＣｌ（２当量）を加えた
。室温で５分間攪拌した後、揮発性物質を蒸発させた。白色の沈殿を１２時間真
空乾燥し、ゆっくりと空気中の水分を吸収する標題化合物を得た。融点は吸収し
た水分量に応じて変化する：１１８〜１３０℃。
【０１１１】 実施例２ ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シクロ
ヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン蓚酸塩の製法
【化５６】 Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルシクロヘプチルアミドの製法
【化５７】 シクロヘプタンカルボン酸（２５.０ｇ，０.１７６ｍｏｌ）を塩化メチレン（
１００ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（２３ｍＬ，０.２６４ｍｏｌ）を溶
液に滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、真空下で濃縮して黄色
の油状物としてシクロヘプタンカルボン酸の酸塩化物を得た。
【０１１２】 Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８.０３ｇ，０.１８５ｍｏｌ）
を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルアミン（４９.１ｍＬ，
０.３５ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌した後、０℃に冷却
した。上で製造した塩化メチレン（３０ｍＬ）中のシクロヘプタンカルボン酸の
酸塩化物を、冷却した溶液に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温ま
で温め、１７時間攪拌した。その後、混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた
。層分離を行い、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮により
Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-クロロヘプチルアミドを得た。
【０１１３】１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オンの製法
【化５８】 反応式III，工程Ａ：１００ｍＬの丸底フラスコに２-ピコリン（２.５２ｍＬ
，２５.５ｍｍｏｌ）、及び、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を満たした。溶液を−７
８℃に冷却し、ｎ-ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液を１７.５ｍＬ，２
８.０５ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。添加が完了した後、反応物を１時間にわ
たり室温までゆっくりと温めた後、再度−７８℃に冷却した。Ｎ-メトキシ-Ｎ-
メチルシクロヘプチルアミド（５.０ｇ，２７.０３ｍｍｏｌ，上で製造）を、反
応物に加えた。反応混合物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。反応を注意深く
水で止め、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：７の
酢酸エチル：ヘキサン，シリカゲル）で精製して１-シクロヘプチル-２-(２-ピ
リジル)エタン-１-オン（５.０３ｇ，９１％）を得た。
【０１１４】１-シクロヘプチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン- １-オンの製法
【化５９】 反応式III，工程Ｂ：１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オン（
５.０ｇ，２３０ｍｍｏｌ，上記反応式IIIの工程Ａで製造）を無水ＴＨＦ(５０
ｍＬ)に溶解して、０℃に冷却した無水ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（６０％分
散液を１.２９ｇ，３２.２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。その後、反応混合物
を室温まで温め、１時間攪拌した。その後、２-ブロモメチル-１,３-ジオキソラ
ン（３.５８ｍＬ，３４.５ｍｍｏｌ）、及び、ヨウ化カリウム（０.５ｇ，粉砕
したもの）を加え、反応混合物を１６時間還流加熱した。水を加え、混合物を酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３／７の酢
酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製し、１-シクロヘプチル-３-(２-(１,
３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-１-オン（４.５２ｇ，６５％）
を得た。
【０１１５】１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン -４-アルの製法
【化６０】 反応式III，工程Ｃ：１-シクロヘプチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(
２-ピリジル)プロパン-１-オン（０.５１ｇ，１.６８ｍｍｏｌ）をアセトン（１
０ｍＬ）中に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌
した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで
抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
して１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アルを得た。
【０１１６】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（０.３１ｇ，１.１９ｍｍｏｌ，上記反応式IIIの工程Ｃで製造）を、酢酸
（０.１７ｍＬ，２.９８ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハイ
ドライド（０.３３ｇ，１.５５ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中
の７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-３,４-デハイドロピペリジン（０.２６ｇ，１.１９
ｍｍｏｌ，実施例１の反応式Ｉの工程Ｄで製造）と一緒にした。反応混合物を室
温で５時間攪拌した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレ
ンで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチ
ル：ヘキサン，シリカゲル）で精製し、最終標題化合物の遊離塩基(０.１９ｇ)
を得た。
【０１１７】 該遊離塩基を、メタノール中の蓚酸で処理した。得られた結晶を濾過し、最終
標題化合物（０.２０６ｇ）を得た。融点１０５〜１０８℃。
【０１１８】 実施例３ ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シクロ
ペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン蓚酸塩の製法
【化６１】 １-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オンの製法
【化６２】 反応式III，工程Ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに２-ピコリン（２.９７ｍＬ，
３０.０５ｍｍｏｌ）、及び、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を満たした。溶液を−７
８℃に冷却して、ｎ-ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液を２０.７ｍＬ，
３３.１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで温めた後、１
時間攪拌した。その後、反応混合物を−７８℃に再冷却し、Ｎ-メトキシ-Ｎ-メ
チル-シクロペンチルアミド（５.０ｇ，３１.８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を攪拌しながら一晩室温に温めた後、０.１Ｎ ＨＣｌでｐＨ９にし反応を止
めた。その後、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（３：７の酢酸エチル：ヘキサン，シリカゲル）で精製し、１-シ
クロペンチル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オン（４.３５ｇ，７７％）を得た。
【０１１９】１-シクロペンチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン- １-オンの製法
【化６３】 反応式III，工程Ｂ：５００の丸底フラスコに６０％水素化ナトリウム（１.２
７ｇ，３１.９ｍｍｏｌ）、及び、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を満たした。懸濁液
を０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した１-シクロペンチル-２-(
２-ピリジル)エタン-１-オン（４.３０ｇ，２２.８ｍｍｏｌ，上記反応式IIIの
工程Ａで製造）を懸濁液に滴下した。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し
た。その後、２-ブロモメチル-１,３-ジオキソラン（３.５４ｍＬ，３４.２ｍｍ
ｏｌ）、及び、ヨウ化カリウム（０.２ｇ，破砕したもの）を加え、反応混合物
を６時間還流加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、１６時間攪拌し
た。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（３：７の酢酸エチル：ヘキサン，シリカゲル）で精製し、１-シ
クロペンチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-１-オ
ン（１.４３ｇ）を得た。
【０１２０】１-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン -４-アルの製法
【化６４】 反応式III，工程Ｃ：１-シクロペンチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(
２-ピリジル)プロパン-１-オン（０.４８ｇ，１.７５ｍｍｏｌ，上記反応式III
の工程Ｂで製造）を３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、及び、アセトン（１０ｍＬ）と
一緒にし、反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を１Ｎ水酸化
ナトリウム(３０ｍＬ)で中性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を
一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して１-シク
ロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アル（０.１６５ｇ）を得た。
【０１２１】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（０.３８ｇ，１.６４ｍｍｏｌ，上記反応式IIIの工程Ｃで製造）を、酢酸
（０.２３ｍＬ，４.１ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハイド
ライド（０.４５ｇ，２.１ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の７
-ベンゾ(ｂ)チオフエン-３,４-デヒドロピペリジン（０.３５ｇ，１.６４ｍｍｏ
ｌ，実施例１の反応式Ｉの工程Ｄで製造）と一緒にした。反応混合物を室温で１
６時間攪拌した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン（
２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６：４の酢酸エチル
：ヘキサン，シリカゲル）で精製して、最終標題化合物の遊離塩基（０.２８ｇ
，３９％）を得た。
【０１２２】 上記遊離塩基をメタノール中の蓚酸（５６.８ｍｇ）で処理した。得られた結
晶を濾過し、最終標題化合物（０.２８ｇ）の蓚酸塩を得た。融点１１８〜１２
０℃。
【０１２３】 実施例４ ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シクロ
ヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン蓚酸塩の製法
【化６５】 ７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-ピペリジンの製法
【化６６】 反応式Ｉ，工程Ｅ：７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-３,４-デヒドロピペリジン（０
.７５ｇ，３.５ｍｍｏｌ，実施例１の反応式Ｉの工程Ｄで製造）をエタノール（
２５ｍＬ）に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（２.２５ｇ）を加え、反応
物を室温で一晩６０ｐｓｉの水素下で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃
縮して７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-ピペリジンを得た。
【０１２４】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（０.２０ｇ，０.８３ｍｍｏｌ，実施例１の反応式IIIの工程Ｃで製造）を
、酢酸（０.０９ｍＬ，１.５ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド（０.１７ｇ，０.７８ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン中の７-ベ
ンゾ(ｂ)チオフエン-ピペリジン（０.１３ｇ，０.６０ｍｍｏｌ，上記反応式Ｉ
の工程Ｅで製造）と一緒にする。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、１
Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（２％メタノール／酢酸エチル，シリカゲル）で精製して、最終標題
化合物（０.１６８ｇ，６２％）の遊離塩基を得た。
【０１２５】 その後、遊離塩基をメタノール中の蓚酸（３４ｍｇ）で処理した。得られた結
晶を濾過し、最終標題化合物（０.１３ｇ）を得た。融点１２２〜１２５℃。
【０１２６】 実施例５ ４-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-３,４-デヒドロピペリジニル)-１-シクロヘキシル-２ -(２-ピリジル)ブタン-１-オン ジヒドロクロライドの製法
【化６７】 ２-(２-ブロモフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタールの製法
【化６８】 反応式Ｉ，工程Ａ：２-ブロモフェノール（２２.６５ｇ，０.１３ｍｏｌ）を
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１５分かけて、０℃の無水ＤＭＦ（９０ｍＬ
）中の水素化ナトリウム（６０％分散液を５.７６ｇ，０.１４ｍｏｌ）の懸濁液
に加えた。反応物をさらに１５分間攪拌し、ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタール（３８.４ｇ，０.１９５ｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を２時間還
流加熱した。反応混合物をその後、水（１００ｍＬ）中に流し込み、酢酸エチル
（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（５×１００ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥して黄色の油
状物を得た。その後、該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキ
サン：エチルアセテート，シリカゲル）で精製し、２-(２-ブロモフェノール)ア
セトアルデヒドジエチルアセタールを黄色の油状物として得た。
【０１２７】７-ブロモベンゾ(ｂ)フランの製法
【化６９】 反応式Ｉ，工程Ｂ：ポリリン酸（６０ｇ）、及び、クロロベンゼン（１００ｍ
Ｌ）を合わせ、加熱還流した。得られた混合物に、クロロベンゼン（２０ｍＬ）
中に溶解した２-(２-ブロモフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタール（
２７ｇ，０.０９３ｍｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ａで製造）を１５分間にわたっ
て滴下した。反応混合物を還流加熱を２時間続けた後、室温まで冷却した。１Ｎ
水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。その後
、反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン，シリカゲル）で精製し、７-ブロモベ
ンゾ(ｂ)フラン（１３.４ｇ，７３％）を透明な油状物として得た。
【０１２８】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリ
ジンの製法
【化７０】 反応式Ｉ，工程Ｃ：５００ｍＬの丸底フラスコに無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、
及び、７-ブロモベンゾ(ｂ)フラン（１３.０ｇ，０.０６６ｍｏｌ，上記反応式
Ｉの工程Ｂで製造）を満たし、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム
（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液を４１.２ｍＬ，０.０６６ｍｏｌ）を３分間にわたっ
て加えた後、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-ピペリドン（１２.５２ｇ，０.０
６３ｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１８時間かけて攪拌しながら室温
まで温めた。その後、反応を水（４ｍＬ）で止め、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して
黄褐色の油状物を得た。その後、黄褐色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，２回）で精製し、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ
(ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリジン（０.２ｇ）を得た。
【０１２９】７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジルの製法
【化７１】 反応式Ｉ，工程Ｄ：５００ｍＬの丸底フラスコに１-(ｔ-ブトキシカルボニル)
-４-(７-ベンゾ(ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリジン（１３.１ｇ，０.０４１
ｍｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ｃで製造）、ｐ-トルエンスルホン酸（１９.６３ｇ
，０.１０ｍｏｌ）、及び、トルエン（１００ｍＬ）を満たした。その後、反応
混合物を３時間還流加熱し、その間、２.７ｍＬの水をＤｅａｎ-Ｓｔａｒｋトラ
ップに集めた。その後、反応物を室温まで冷却し、真空下で褐色の油状物となる
まで濃縮した。炭酸カルシウムの飽和溶液を加えて塩基性にし、混合物を酢酸エ
チル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（２０：２：７８のメタノール：水酸化アンモニウム：塩化メチレン，シリカ
ゲル）で精製し、７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（１
.６ｇ）を得た。
【０１３０】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル(０.４０ｇ，１.６３ｍｍｏｌ，実施例１の反応式IIIの工程Ｃで製造）を、
酢酸（０.２０ｍＬ，３.４２ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド（０.４５ｇ，２.１２ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチル（２０ｍＬ）
中の７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.３３ｇ，１.
６３ｍｍｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ｄで製造）と一緒にした。反応混合物を室温
で２.５時間攪拌した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチ
レン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル，シリカゲル）で精製し、黄色の油状物を得た。油状物をジエチルエーテル中
に溶解した後、ジエチルエーテル中の１Ｎ ＨＣｌで処理した。白色の沈殿が形
成され、それを濾過により集め、乾燥し標題化合物（０.２３ｇ）を得た。融点
は１５０〜１５４℃。
【０１３１】 実施例６ ４-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６ -テトラヒドロピリジル)-１-フェニル-２ -フェニル-ブタン-１-オン蓚酸塩の製法
【化７２】 １-フェニル-３-(２-( １,３-ジオキソラン))-２-フェニル-プロパン-１-オンの
製法
【化７３】 反応式III，工程Ｂ：攪拌したリチウムジイソプロピルアミド溶液（１０ｍＬ
のＴＨＦ中６.２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）中のデオキシベンゾイン（１.
１０ｇ，５.６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時
間攪拌した後、１２時間加熱還流した。標題化合物を標準的な手法により単離し
、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１.１７ｇ（７４％）を得た。
【０１３２】１-フェニル-２-フェニル-ブタン-１-オン-４- アルの製法
【化７４】 反応式III，工程Ｃ：５００ｍＬの丸底フラスコを、１-フェニル-３-(２-(１,
３-ジオキソラン))-２-フェニル-プロパン-１-オン（２.５０ｇ，８.８５ｍｍｏ
ｌ，上記反応式IIIの工程Ｂで製造）、アセトン（１００ｍＬ）、及び、２Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１００ｍＬ）で満たした。その後、反応物を室温で６時間攪拌した後、１
Ｎ ＮａＯＨでやや塩基性（ｐＨ１０）にした。その後、反応物を真空中で部分
的に濃縮し、水層／残渣をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有
機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して１
-フェニル-２-フェニル-ブタン-１-オン-４-アルを得た。
【０１３３】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-フェニル-２-フェニル-ブタン-１-オン-４-アル（０.
５０ｇ，２.１ｍｍｏｌ，上記反応式IIIの工程Ｃで製造）、酢酸（０.２５ｍＬ
，４.２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）、及び、７-ベンゾ(ｂ)フラン-
３,４-デヒドロピペリジン（０.４２ｇ，２.１ｍｍｏｌ，実施例５の反応式Ｉの
工程Ｄで製造）をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０.５８ｇ，２.
７ｍｍｏｌ）と一緒にし、室温で１６時間攪拌した。その後、反応物を１Ｎ-水
酸化ナトリウム（５ｍＬ）で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物の遊離塩基を得た（０.５３
３ｇ）。
【０１３４】 遊離塩基をメタノール中の蓚酸（１１４ｍｇ）で処理した。溶液を濃縮し、黄
色の粉末として最終標題化合物（０.４８ｇ）を得た。融点８５〜８７℃。
【０１３５】 実施例７ ４-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６ -テトラヒドロピリジル)-１-シクロペン
チル-２-(２-ピリジル) ブタン-１-オン-蓚酸塩の製法
【化７５】 反応式IV，工程Ａ：１-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（０.１６ｇ，０.６９ｍｍｏｌ，実施例３の反応式IIIの工程Ｃで製造）、
７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.１５ｇ，０.７６
ｍｍｏｌ，実施例５の反応式Ｉの工程Ｄで製造）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、
及び、酢酸（０.０８ｍＬ，１.３９ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライド（０.１９ｇ，０.９０ｍｍｏｌ）で処理をした。反応混
合物を室温で３時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にし
た。その後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル，シリカゲル）で精製し、標題化合物の遊離塩基（
０.１３ｇ，４５％）を得た。
【０１３６】 遊離塩基をメタノール中に溶解し、蓚酸（２８ｍｇ）で処理をし、真空下で濃
縮し、最終標題化合物（０.１５ｇ）を得た。融点１６０〜１６３℃。
【０１３７】 実施例８ ４-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６ -テトラヒドロピリジル)-１-シクロヘプ
チル-２-(２-ピリジル) ブタン-１-オン-蓚酸塩の製法
【化７６】 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（０.５０ｇ，１.９３ｍｍｏｌ，実施例２の反応式IIIの工程Ｃで製造）、
７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.４２ｇ，２.１２
ｍｍｏｌ，実施例５の反応式Ｉの工程Ｄで製造）、塩化メチレン（２０ｍＬ）、
及び、酢酸（０.２８ｍＬ，４.８３ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライド（０.５３ｇ，２.５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合
物を室温で３.５時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。その
後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、濾過し、真空
下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル，シリカゲル
）で精製し、最終標題化合物の遊離塩基（０.５３ｇ，６２％）を得た。
【０１３８】 遊離塩基をメタノール中に溶解し、蓚酸（０.１０４ｇ）で処理し、真空下で
濃縮し、最終標題化合物（０.４２０ｇ）を得た。融点１１８〜１１９℃。
【０１３９】 実施例９ ４-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル )-１ -シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-蓚酸塩の製法
【化７７】 ２-(２-ブロモ-４-フルオロフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタールの
製法
【化７８】 反応式Ｉ，工程Ａ：５００ｍＬの丸底フラスコを水酸化ナトリウム（６０％分
散液を８.６９ｇ，０.２１７ｍｏｌ）、及び、無水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）で満た
し、懸濁液を０℃に冷却した。冷却し、攪拌している懸濁液に無水ＤＭＦ（２０
ｍＬ）中に溶解した２-ブロモ-４-フルオロフェノール（３９.５ｇ，０.２０７
ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を３０分間攪拌した後、ブロモアセトアル
デヒドジエチルアセタール（４２.８ｇ，０.２１７モル）を加えた。その後、反
応物を２.５時間還流加熱し、室温まで冷却し、２４時間攪拌した。その後、反
応混合物を水中に流し込み、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽
出物を一緒にし、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
、２-(２-ブロモ-４-フルオロフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタール
（５３.３ｇ）を得た。
【０１４０】５-フルオロ-７-ブロモ- ベンゾ(ｂ)フランの製法
【化７９】 反応式Ｉ，工程Ｂ：５００ｍＬの丸底フラスコをクロロベンゼン（１２０ｍＬ
）、及び、ポリリン酸（４０.０ｇ）で満たし、混合物を加熱還流した。還流し
ている混合物に、クロロベンゼン（６０ｍＬ）に溶解した２-(２-ブロモ-４-フ
ルオロフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタール（４８.３ｇ，０.１６
ｍｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ａで製造）を滴下した。室温で２時間還流した後、
反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム中に注ぎ入れた。その後、
反応混合物を１６時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を一緒に
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン，シリカゲル）で精製し、５-フルオロ-７-
ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（９.３ｇ）を透明な油状物として得た。
【０１４１】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-４-ヒド
ロキシピペリジンの製法
【化８０】 反応式Ｉ，工程Ｃ：２００ｍＬ丸底フラスコを無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、５
-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（２.２ｇ，０.０１ｍｏｌ）、及び、１
-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-ピペリドン（２.２ｇ，０.０１１ｍｏｌ）で満た
した。溶液を−７８℃に冷却し、ｓｅｃ-ブチルリチウム（シクロヘキサン中の
１.３Ｍ溶液を８.３ｍＬ，０.０１１ｍｏｌ）で処理した。その後、反応混合物
を室温までゆっくりと温め、１６時間攪拌した。その後、反応混合物の反応を水
で止め、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して黄色の固体を得た。該
黄色固体をジエチルエーテルから再結晶化させ、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-
４-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリジン（０.４５ｇ
，１３.４％）を黄褐色の固体として得た。融点２２８〜２３０℃。
【０１４２】５-フルオロ-７-ベンゾ( ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジルの製法
【化８１】 反応式Ｉ，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(５-フルオロ-７-ベンゾ
(ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリジン（４.１６ｇ，１２.４２ｍｏｌ，上記反
応式Ｉの工程Ｃで製造）をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解し、ｐ-トルエンスル
ホン酸（５.９１ｇ，３１.０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間加熱
還流した後、室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。層分
離を行い、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して５-フルオロ-７-
ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジルを得た。
【０１４３】 別法：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-１,２,３ ,６-テトラヒドロピリジルの製法
【化８２】 反応式II，工程Ｃ：５-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（５.４０ｇ，
２５.１３ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｂで製造）を１-(ｔ-ブトキシカルボニ
ル)-４-トリブチルスタニル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（１１.８７ｇ
，２５.１３ｍｍｏｌ，実施例１の反応式IIの工程Ｂで製造）、トルエン（１５
０ｍＬ）、及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)（０.９
９ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）と一緒にした。反応混合物を２０時間加熱還流して後
、室温まで冷却し、水で反応を止めた。その後、反応物を酢酸エチルで抽出し、
有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：酢酸エチル，
シリカゲル）で精製し、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(５-フルオロ-７-ベン
ゾ(ｂ)フラン)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（６.４７ｇ，８１％）を得
た。
【０１４４】５-フルオロ-７-ベンゾ( ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジルの製法
【化８３】 反応式II，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(５-フルオロ-７-ベンゾ
(ｂ)フラン)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（６.４７ｇ，２０.４ｍｍｏｌ
，上記反応式IIの工程Ｃで製造）をｐ-トルエンスルホン酸（１１.６５ｇ，６１
.２ｍｍｏｌ）、及び、トルエン（２００ｍＬ）と一緒にした。反応混合物を１.
５時間還流加熱した。その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化
ナトリウム（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を０.２Ｎ ＨＣｌに溶解し、水溶液をジ
エチルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄した後、水溶液を５Ｎ水酸化ナトリウ
ムで塩基性とした。水層をその後ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を一緒
にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して５-フルオロ-
７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（３.１５ｇ，７１％
）を得た。
【０１４５】１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン -４-アルの製法 反応式III，工程Ｃ：１-シクロヘキシル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(
２-ピリジル)プロパン-１-オン（０.５０ｇ，１.７３ｍｍｏｌ，実施例１の反応
式IIIの工程Ｂで製造）をアセトン（１０ｍＬ）、及び３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）
と合わせた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（
３０ｍＬ）で中和した。中和混合物をその後ジエチルエーテルで抽出して、有機
抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空下で濃縮して１-シ
クロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アル（０.２２ｇ）を得た。
【０１４６】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（０.２２ｇ，上記反応式IIIの工程Ｃで製造）、５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ )フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.２０ｇ，０.９０ｍｍｏｌ，上
記反応式Ｉの工程Ｄまたは反応式IIの 工程Ｄで製造）、塩化メチレン（１０ｍＬ
）、及び酢酸（０.１５ｍＬ，２.７ｍｍｏｌ）を合わせ、ナトリウムトリアセト
キシボロハイドライド（０.２５ｇ，１.１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
を室温で３時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にした。
反応混合物をその後塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、最終標題化合物（０.１９ｇ，４７％）の遊離塩基を得た。
【０１４７】 遊離塩基をメタノール中に溶解し、蓚酸（３８.３ｍｇ）で処理し、真空下で
濃縮して最終標題化合物（０.１８８ｇ）を得た。融点１１７〜１２０℃。
【０１４８】 実施例１０ ４-(２-メチル-５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピ
リジル)-１-シクロヘキシル-２ -(２-ピリジル)ブタン-１-オン蓚酸塩の製法
【化８４】 エチル２-(２'-ブロモ-４ '-フルオロフェノキシ)プロピオネートの製法
【化８５】 反応式ＩＡ，工程Ａ：２-ブロモ-４-フルオロフェノール（１５.０ｇ，７８.
５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１３.０ｇ，
９４.２ｍｍｏｌ）、及び、エチル２-ブロモプロピオネート（１１.２ｍＬ，８
６.４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間還流加熱した。ヨウ化カリウ
ム（０.１ｇ）を加え、反応混合物を還流しながらさらに２時間攪拌した。反応
物をその後冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、エチル２-(２'-ブロモ-４'-フルオロフェノキ
シ)プロピオネート（１９.８ｇ）を透明な油状物として得た。
【０１４９】２-(２'-ブロモ-４'-フルオロ)フェノキシプロピオンアルデヒドの製法
【化８６】 反応式ＩＡ，工程Ｂ：エチル２-(２'-ブロモ-４'-フルオロフェノキシ)プロピ
オネート（１９.４ｇ，６６.７ｍｍｏｌ，上記反応式ＩＡの工程Ａで製造）を無
水トルエン（４００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。その後、冷却した
溶液をジイソブチルアルミニウムハイドライド（トルエン中の１Ｍ溶液を１００
ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）で３５分にわたり滴下処理した。その後、更に２０分間
攪拌した後、−７８℃でメタノールにより反応を止めた。室温まで温めた後、３
０分間、飽和ナトリウム酒石酸塩溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有
機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
２-(２'-ブロモ-４'-フルオロ)フェノキシプロピオンアルデヒド（１６.９ｇ）
を得た。
【０１５０】２-メチル-５-フルオロ- ７-ブロモ-ベンゾ(ｂ) フランの製法
【化８７】 反応式ＩＡ，工程Ｃ：２-(２'-ブロモ-４'-フルオロ)フェノキシプロピオンア
ルデヒド（１６.５ｇ，６６.８ｍｍｏｌ，上記反応式ＩＡの工程Ｂで製造）をク
ロロベンゼン（１００ｍＬ）に溶解し、クロロベンゼン（３００ｍＬ）中のポリ
リン酸（６０ｇ）の還流している混合物に滴下した。添加を完了した後、反応混
合物を３時間還流加熱した後、一晩かけて室温まで冷却した。その後、反応混合
物をゆっくりと希水酸化ナトリウム中にゆっくり注ぎ入れ、３０分間攪拌した。
混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。黒色の残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン，シリカゲル）で精製し、２-メチル-５-フル
オロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（５.２ｇ）を得た。
【０１５１】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(２-メチル-５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン )-４-ヒドロキシピペリジンの製法
【化８８】 反応式Ｉ，工程Ｃ：２-メチル-５-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（３
.７０ｇ，１６.１６ｍｍｏｌ，上記反応式ＩＡの工程Ｃで製造）を無水ＴＨＦ（
１００ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ-ブチルリチウム（Ｔ
ＨＦ中の１.６Ｍ溶液を１１.２１ｍＬ，１７.７４ｍｍｏｌ）で処理をした。添
加を完了した後、反応物を−７８℃でさらに１０分間攪拌して、１-(ｔ-ブトキ
シカルボニル)-４-ピペリドン(３.５４ｇ，１７.７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を一晩かけて室温まで温めた後、水で反応を止めた。反応を止めた反応物
を、その後酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(２-メチル-５-フルオロ-７-ベンゾ(
ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリジン（３.６８ｇ，６５％）を得た。
【０１５２】２-メチル-５-フルオロ- ７-ベンゾ(ｂ)フラン- １,２,３,６-テトラヒドロピリジ
ル蓚酸塩の製法
【化８９】 反応式Ｉ，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(２-メチル-５-フルオロ
-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリジン（３.６８ｇ，１０.５４ｍｍ
ｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ｃで製造）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、ｐ-
トルエンスルホン酸（８.０２ｇ，４２.１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１
.５時間還流加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮して黄色の半固体を得た
。半固体を酢酸エチル中に懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５×５０ｍＬ）で洗
浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮して標題化合物の遊離塩基を黄色の油状物として得た。油状物をメタノール中
に溶解し、蓚酸（０.７７ｇ）で処理した後、真空下で濃縮して２-メチル-５-フ
ルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル蓚酸塩を黄褐
色の固体として得た。
【０１５３】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（０.３２ｇ，１.３１ｍｍｏｌ，実施例１の反応式IIIの工程Ｃで製造）、
２-メチル-５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３,４-デヒドロピペリジン蓚酸塩
（０.２１ｇ，０.９２ｍｍｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ｄで製造）、塩化メチレン
（１０ｍＬ）、及び、酢酸（０.２２ｍＬ，３.９３ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナト
リウムトリアセトキシボロハイドライド（０.３６ｇ，１.７０ｍｍｏｌ）で処理
した。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）
で塩基性にした。その後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物の遊離塩基（０.１６２ｇ，
３８％）を得た。
【０１５４】 遊離塩基をメタノール中に溶解し、蓚酸（３１.６ｍｇ）で処理し、真空中で
濃縮して最終標題化合物を得た。融点１８８〜１８９℃。
【０１５５】 実施例１１ ４-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６ -テトラヒドロピリジル)-１-フェニル-２ -フェニルブタン-１-オル蓚酸塩の製法
【化９０】 反応式IV，工程Ｃ：５０ｍＬの丸底フラスコに、４-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-３
,４-デヒドロピペリジニル)-１-フェニル-２-フェニル-ブタン-１-オン（０.３
０ｇ，０.５９ｍｍｏｌ，実施例６で製造）、及び、塩化メチレン（１０ｍＬ）
を満たした。溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド
（トルエン中の１Ｍ溶液を１.７６ｍＬ，１.７６ｍｍｏｌ）を滴下処理した。そ
の後、反応混合物を２時間かけてゆっくりと室温まで温めた後、１６時間攪拌し
た。その後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で希釈した後、塩
化メチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標
題化合物の遊離塩基（０.１５４ｇ）を得た。遊離塩基をメタノールに溶解し、
蓚酸（１１ｍｇ）で処理し、真空下で濃縮し、標題化合物を得た。融点１０５〜
１０７℃。
【０１５６】 実施例１２ ４-(４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル )-１ -シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン蓚酸塩の製法
【化９１】 ２-ピリジル-１-シクロヘキシルエタンの製法
【化９２】 反応式Ｖ，工程Ａ：２-ピコリン（５ｇ，５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｎ-ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶
液を４０ｍＬ，６４.３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて溶液に加えた。その後、反
応混合物を５分間で室温まで温めた後、−７８℃に再冷却した。その後、シクロ
ヘキシルメチル臭化物（１０ｇ，５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め
、一晩攪拌した。その後、反応物を６時間還流加熱した後、室温に冷却した。溶
媒を真空下で除いた後、水、及び、酢酸エチルを残渣に加えた。層分離し、水層
を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮により薄黒い油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して２-ピリジル-１-シクロヘキシルエタン（９ｇ，８９％）を
得た。
【０１５７】 ２-ピリジル-３-シクロヘキシル-ブチルアルデヒドジエチルアセタールの製法
【化９３】 反応式Ｖ，工程Ｂ：２-ピリジル-１-シクロヘキシルエタン（２ｇ，１０.６ｍ
ｍｏｌ，上で製造）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｎ-
ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液を１３ｍＬ，２１.２ｍｍｏｌ）を、冷
却した溶液に加えた。１０分間攪拌した後、冷却槽を除き、１０分後に反応物が
室温に達した時、−７８℃に再冷却した。その後、ブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタール（２.１ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）を加え、１時間後に冷却槽を除い
た。１５分後にｎ-Ｂｕ4ＮＢｒを加えた後、反応物を一晩攪拌した。その後、水
を加え、反応を止めた反応物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、２-ピリジル-３-シクロヘキシル-ブチル
アルデヒドジエチルアセタール（１.５ｇ，４６％）を得た。
【０１５８】４-シクロヘキシル-３-(２-ピリジル)-ブチルアルデヒドの製法
【化９４】 反応式Ｖ，工程Ｃ：２-ピリジル-３-シクロヘキシル-ブチルアルデヒドジエチ
ルアセタール（６５０ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（２.
５ｍＬの濃ＨＣｌ、及び、７.５ｍＬの水の溶液）で処理し、反応物を室温で一
晩攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）をその後に加え、中和した反応
混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、４-シクロヘキシル-３-(２-ピ
リジル)-ブチルアルデヒド（４８０ｍｇ）を油状物として得た。
【０１５９】２-(２-ブロモ-５-フルオロフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタールの
製法
【化９５】 反応式Ｉ，工程Ａ：実施例１の反応式Ｉの工程Ａに記載した方法と同様な方法
により、２-ブロモ-５-フルオロフェノール（１５ｇ，７８.５ｍｍｏｌ）、ブロ
モアセトアルデヒドジエチルアセタール（１６.２ｇ，８２.５ｍｍｏｌ）、及び
、水素化ナトリウム（６０％の分散液を３.８ｇ，９４.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
１００ｍＬ）と一緒にし、２-(２-ブロモ-５-フルオロフェノール)アセトアルデ
ヒドジエチルアセタール（２１.８ｇ，９０％）を得た。
【０１６０】４-フルオロ-７-ブロモ- ベンゾ(ｂ)フランの製法
【化９６】 反応式Ｉ，工程Ｂ：実施例９の反応式Ｉの工程Ｂに記載した方法と同様な方法
により、２-(２-ブロモ-５-フルオロフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセ
タール（２１ｇ，上で製造）をポリリン酸（５０ｇ）、及び、クロロベンゼン（
２５０ｍＬ）と一緒にし、４-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（８ｇ）を
得た。
【０１６１】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-４-ヒド
ロキシピペリジンの製法
【化９７】 反応式Ｉ，工程Ｃ：４-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（５.５８ｇ，
２６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のマグネシウム（１.２６
ｇ，５２ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物を３０分間攪拌した。その後、１,２-ジブ
ロモエタン（０.５ｍＬ）を加えた。１５分後、追加の１,２-ジブロモエタン（
１.７ｍＬ）を２時間にわたって添加した。その後、１時間穏やかに加熱還流し
た後、室温まで冷却した。ジエチルエーテルに溶解した１-(ｔ-ブトキシカルボ
ニル)-４-ピペリドン（５.７ｇ，２３.６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応
物を一晩攪拌した。その後、アセテート（１００ｍＬ）、及び、水（２００ｍＬ
）を加え、さらに層分離が生じるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。層を分離させ、水
層を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(
４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリジン（９.２ｇ）を得
た。
【０１６２】４-フルオロ-７-ベンゾ( ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジルの製法
【化９８】 反応式Ｉ，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(４-フルオロ-７-ベンゾ
(ｂ)フラン)-４-ヒドロキシピペリジン（９.２ｇ，２８.８ｍｍｏｌ）、ｐ-トル
エンスルホン酸（１２.０ｇ，６３ｍｍｏｌ）、及び、トルエン（２００ｍＬ）
を実施例９の反応式Ｉの工程Ｄに記載した方法と同様な方法で一緒にし、４-フ
ルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（４.１ｇ，８
３％）を油状物として得た。
【０１６３】最終標題化合物の製法 反応式Ｖ，工程Ｄ：４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３,４-デヒドロピペリ
ジン（２２０ｍｇ）、４-シクロヘキシル-３-(２-ピリジル)-ブチルアルデヒド
（２０１ｍｇ，０.８２ｍｍｏｌ）、酢酸（０.１４ｍＬ，２.４６ｍｍｏｌ）、
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２２６ｍｇ，１.０６７ｍｍｏｌ
）、及び、塩化メチレン（１０ｍＬ）を実施例９の反応式Ｉの工程Ｄに記載した
方法と同様な方法で一緒にし、フラッシュクロマトグラフィー（７：３〜１：１
の酢酸エチル：ヘキサン，シリカゲル）で精製した後、最終標題化合物（１６７
ｍｇ）の遊離塩基を得た。遊離塩基をメタノール中の蓚酸（３４.８ｍｇ）で処
理した。溶液を真空下で濃縮し標題化合物を得た。融点１１０〜１１５℃。
【０１６４】 実施例１３ ４-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-ピペリジニル )-１-シクロヘキシル-２-( ２-ピリジル)ブタン-１-オン蓚酸塩の製法
【化９９】 ４-フルオロ-７-ベンゾ( ｂ)フラン-ピペリジンの製法
【化１００】 反応式Ｉ，工程Ｅ：５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３,４-デヒドロピペリ
ジン（０.７０ｇ，３.２３ｍｍｏｌ，実施例９の反応式Ｉの工程Ｄで製造）を無
水エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（０.２１ｇ）
及び、ＮＨ4ＣＯ2（０.７１ｇ，１１.３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を
３時間加熱還流し、冷却した後、室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物
をセライト（ケイソウ土）で濾過し、濾液を真空下で濃縮し、透明な油状物（０
.６０９ｇ）を得た。油状物をメタノールに溶解し、蓚酸（０.２５ｇ）で処理し
た後、真空下で濃縮し、白色の固体を得た。その後、白色の固体をジエチルエー
テルと共に粉砕し、４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-ピペリジン（０.６ｇ）
を得た。融点は２１０〜２１１℃。
【０１６５】最終標題化合物の製法 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アル（０.４２ｇ（５０％純度），０.８６ｍｍｏｌ，実施例１の反応式IIIの工
程Ｃで製造）、４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-ピペリジン（０.１９ｇ，０.
８７ｍｍｏｌ，上記反応式Ｉの工程Ｅで製造）、塩化メチレン（１５ｍＬ）、及
び酢酸（０.１５ｍＬ，２.６ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライド（０.２４ｇ，１.１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１
８時間室温で攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にした。そ
の後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナ
トリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、標題化合物の遊離塩基（０.３３４ｇ，８５％）を得た。
【０１６６】 遊離塩基をメタノールに溶解し、蓚酸（６６ｍｇ）で処理し、真空下で濃縮し
て最終標題化合物融点（１５４〜１５５℃）を得た。
【０１６７】 次表に本発明のその他の化合物を示す。以下の化合物は、すでに本明細書に記
載した方法と同様な方法により、当業者により容易に製造され得る。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【０１６８】 より具体的には、実施例１７の化合物は次の如く製造する：４-(４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル )-１ -シクロヘキシル-２-２-(２-ピリジル)ブタン-１- オン蓚酸塩の製法
【化１０１】 ４-(４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３,４-デヒドロピペリジン（５ｇ，２
３ｍｍｏｌ，実施例１２で製造）、１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン
-１-オン-４-アル（８.５ｇ，３５ｍｍｏｌ，実施例１の反応式IIIの工程Ｃで製
造）、塩化メチレン（２００ｍＬ）、及び、酢酸（５.２ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）
を一緒にし、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８.８ｇ，４１ｍｍ
ｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２.５時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナト
リウムで塩基性にした。その後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽
出物を一緒にして、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）で精製し、標題化
合物の遊離塩基（９.７ｇ，９４％）を油状物として得た。遊離塩基をメタノー
ル中に溶解し、１当量の蓚酸で処理し、真空下で濃縮し、最終標題化合物（融点
１１８〜１２０℃）を得た。
【０１６９】４-(４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル )-１ -シクロヘキシル-２-２-(２-ピリジル)ブタン-１- オン ２ＨＣｌの製法 ４-(４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-
１-シクロヘキシル-２-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン（４９３ｍｇ，上で製
造した遊離塩基）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌガスで飽
和したエーテル溶液をｐＨ紙で少し酸性を示すまで滴下した。これにより融点が
１０５〜１１０℃である濾過可能な固形の標題化合物（４９４ｍｇ，８６％収率
）を得た。質量スペクトルＥＳｌ＋，Ｍ＋１＝４４７.２（遊離塩基の分子量＝
４４６.５６），1Ｈ ＮＭＲ(300MHz,CDCl3) δ1.068-1.878ppm(15H, m); 2.35-4
.36ppm(9H, m); 6.44-8.55ppm(9H, m).
【０１７０】 実施例２８ １-シクロヘキシル-２-フェニルプロパノールの製法
【化１０２】 反応式VI，工程Ａ：２５ｍＬのＥｔ2Ｏ、及び、４０ｍＬのＴＨＦ中のシクロ
ヘキシルマグネシウムクロリド（５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で１０ｍＬの
ＴＨＦ中の２-フェニルプロパンアルデヒド（５.３６ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。反応混合物は発熱し、５℃になった。室温で７５分間攪拌した後、溶
液を氷冷１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ入れ、トルエンで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、
濃縮して標題化合物を無色の油状物として得た（６.１５ｇ，７０％）：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(d6-DMSO):δ7.23-7.30(m, 2H, フェニルCH), 7.15-7.22(m, 3H, フェニルC H ), 4.17-4.51(br s, 1H, -OH), 3.23-3.33(m, 1H,R2CHOH), 2.78(dq, J=7.0Hz,
J=7.1Hz, 1H, -CH(CH3)Ph), 1.23-1.83(m, 6H, シクロヘキシルCH), 1.20(d, J
=6.9Hz, 3H, -CH(CH 3)Ph), 0.88-1.18(m, 5H, シクロヘキシルCH).
【０１７１】シクロヘキシル-１-フェニルエチルケトンの製法
【化１０３】 反応式VI，工程Ｂ：ＤＭＳＯ（１１８ｍＬ，１.６６７４ｍｏｌ）を、１７３
７ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１２６.４２ｇ（０.５７９ｍｏｌ）の１-シクロヘキシ
ル-２-フェニルプロパノール溶液（氷を含むアセトン浴で冷却）に滴下した。２
９分後、１４７.９３ｇ（１.０４２２ｍｏｌ）のＰ2Ｏ5を加えた。１１分後に冷
却浴を取り除いた。Ｅｔ3Ｎで反応を止めたアリコートは、室温で３時間以内に
反応の完了を示した。反応混合物を氷を含むアセトン浴中で冷却した。Ｅｔ3Ｎ
（２８２ｍＬ，２.０２６５ｍｏｌ）を３０分にわたり冷却した反応混合物に滴
下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に５
００ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ(水溶液)を滴下して反応を止めた。分液漏斗中で振った
後、水層を取り除いた。有機層を５００ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ(水溶液)（ｐＨ＝０
）で洗浄し、１Ｌの１０％Ｋ2ＣＯ3(水溶液)（ｐＨ＝１２；１２）で３回洗浄し
、１Ｌの２５％ＮａＣｌ(水溶液)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、重力濾過し
、ドライアイスのトラップを用いて真空下で濃縮し、Ｍｅ2Ｓを集めた。標題化
合物の琥珀色をした油状物（１０７.０１ｇ，８５.４３７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(d6-DMSO):δ7.30-7.37(m, 2H, フェニルCH), 7.21-7.28(m, 3H, フ
ェニルCH), 4.08(q, J=6.9Hz, 1H, -CH(CH3)Ph), 2.40-2.49(m, 1H, シクロヘキ
シルCH), 1.82-1.84(m, 1H, シクロヘキシル-CH2), 1.67-1.69(m, 1H, シクロヘ
キシル-CH2), 1.52-1.63(m, 1H, シクロヘキシル-CH2), 1.34-1.43(m, 1H, シク
ロヘキシル-CH2), 1.26(d, J=6.9Hz, 3H, -CH(CH 3)Ph), 1.01-1.24(m, 4H, シク
ロヘキシル-CH2).
【０１７２】２-フェニル-２-メチル- ４-ペンテノイルシクロヘキサンの製法
【化１０４】 反応式VI，工程Ｃ：１００ｍＬのＴＨＦ中の３１.３９ｇ（０.２７９７ｍｏｌ
）のｔ-ＢｕＯＫ溶液を、１３６ｍＬのＴＨＦ中の５５.００ｇ（０.２５４３ｍ
ｏｌ）のシクロヘキシル１-フェニルエチルケトン、及び、２６.４ｍＬ（０.３
０５２ｍｏｌ）の臭化アリル溶液（氷を入れたアセトン浴で冷却）に滴下した。
ＴＨＦ洗浄液（１６ｍＬ）を反応混合物に加えた。添加後、冷却浴を取り除いた
。反応が完了（２時間）した後、反応混合物の反応を３００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ
（ｐＨ＝０）で止め、３００ｍＬのヘプタンで抽出した。ヘプタン抽出物を１０
％ＮａＨＣＯ3(水溶液)（ｐＨ＝９）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、重力濾過
し、真空下で濃縮して５９.７０ｇ（９１.５８％）の標題化合物を琥珀色の油状
物として得た。1Ｈ ＮＭＲ(d6-DMSO):δ7.32-7.42(m, 2H, フェニルCH), 7.24-7
.31(m, 3H, フェニルCH), 5.34-5.47(m, 1H, -CH=CH2), 5.02(dd, J=17.1Hz, J=
2.1Hz, 1H, -CH=CH-H(トランス)), 4,97(ddd, J=10.2Hz, J=2.2Hz, J=1.0Hz， 1
H, -CH=CH-H(シス,W-カップリング)), 2.66(ddd, J=14.2Hz, J=6.9Hz, J=1.0Hz,
1H, -CH 2CH=CH2), 2.59(ddd, J=14.2Hz, J=7.3Hz, J=1.0Hz, 1H, -CH 2CH=CH2),
2.38-2.49（m, 1H, シクロヘキシルCH), 1.48-1.69(m, 4H, シクロヘキシル-CH 2 ), 1.46(s, 3H, -CH(CH 3)Ph), 1.36-1.44(m, 1H, シクロヘキシル-CH 2), 0.82-
1.36(m, 5H, シクロヘキシル-CH 2).
【０１７３】４-シクロヘキシル-３-メチル-４-オキソ-３-フェニルブチルアルデヒドの製造
【化１０５】 反応式VI，工程Ｄ：ピンク色が薄黄色になるまで４時間オゾンを、５６.５０
ｇ（０.２２０４ｍｏｌ）の２-フェニル-２-メチル-４-ペンテノイルシクロヘキ
サン、及び、２２０ｍＬのＭｅＯＨ中の少量（〜１０ｍｇ）のスーダンIIIの不
透明な混合物（ドライアイスを含むアセトン浴で−２０℃に冷却）中に吹き込ん
だ。全オレフィンが消費された後、Ｍｅ2Ｓ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた
。冷却浴を取り除いた。発熱により３８℃に昇温し、発熱反応が起らなくなる迄
冷却浴で冷却した。その後、冷却浴を取り除き、混合物を一晩攪拌した。反応溶
液を過剰のＭｅ2Ｓを集めるためにドライアイスのトラップをつけて真空下で濃
縮し、８３.６５ｇの粗４-シクロヘキシル-３-メチル-４-オキソ-３-フェニルブ
チルアルデヒドジメチルアセタールをピンク色の油状物として得た：1 Ｈ ＮＭＲ(d6-DMSO):δ7.34-7.39(m, 2H, フェニルCH), 7.24-7.30(m, 3H, フ
ェニルCH), 3.99(dd, J=4.2Hz, J=5.9Hz, 1H, CH(OCH3)2), 3.14(s, 3H, CH(OCH 3 )2), 3.06(s, 3H, CH(OCH 3)2), 2.34-2.43(m, 1H, シクロヘキシルCH), 2.10-2
.20(m, 2H, -CH 2CH(OCH 3)2), 1.55-1.67(m, 1H, シクロヘキシル-CH 2), 1.53(s,
3H, R2C(CH3)Ph), 0.80-1.52(m, 9H, シクロヘキシル-CH 2).
【０１７４】 ５３９ｍＬのアセトン中の８２.６５ｇ（６６.２９ｇ，０.２１７７ｍｏｌ）
の４-シクロヘキシル-３-メチル-４-オキソ-３-フェニルブチルアルデヒドジメ
チルアセタール溶液に、５３９ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ(水溶液)を室温で加えた。反
応が完了（２時間）した後、混合物を４２６.５ｇ（または１／３容量）の残渣
に濃縮した（室温〜４０℃）。残渣はほとんどが水であり（ｐＨ＝０）、ＭＴＢ
Ｅ３００ｍＬで２回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を３００ｍＬの２５％ＮａＣｌ(
水溶液)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、重力濾過して、濃縮して５４.９２ｇ
（９７.６５％）の標題化合物をピンク色の油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ(d6-D
MSO):δ9.54(t, J=2.0Hz, 1H, -CHO), 7.36-7.45(m, 2H, フェニルCH), 7.28-7.
35(m, 3H, フェニルCH), 2.95(dd, J=16.6Hz, J=1.9Hz, 1H, CH 2CHO), 2.85(dd,
J=16.6Hz, J=1.7Hz, 1H, CH 2CHO), 2.41-2.49(m, 1H, シクロヘキシルCH), 1.7
2(s, 3H,R2C(CH3)Ph), 0.85-1.66(m, 10H, シクロヘキシル-CH 2).
【０１７５】 実施例２８で製造したアルデヒドを用いれば、当業者は、本明細書に記載した
方法と同様の方法により表IIに列挙した次の化合物を容易に製造することが出来
る。表IIの化合物は実際に製造したものではない。
【表２−１】
【表２−２】
【０１７６】 次の表IIIは本発明の追加の化合物を与えるものであり、これらは当業者が、
本明細書に記載した方法と同様の方法により製造することが出来るものである。
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【表３−４】
【表３−５】
【表３−６】
【表３−７】
【表３−８】
【表３−９】
【表３−１０】
【表３−１１】
【表３−１２】
【０１７７】 実施例１００ 次式化合物の製造：
【化１０６】 ＮａＣＮ（２.８５ｇ，０.０５８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中に懸濁し
、１４０℃に加熱した。懸濁液を攪拌しながら、４-クロロテトラヒドロピラン
（５.０ｇ，０.０４１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３５〜１４５℃で１.
５時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）で溶出しながらシリカゲルのプラグを通して４-シア
ノテトラヒドロピラン（０.６５ｇ）を得た。
【０１７８】 ピリコン（０.５８ｍＬ，５.８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し
、−７８℃に冷却した。溶液をｎ-ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の１.６Ｎ溶液を３.８４
ｍＬ，６.１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を３０分間室温で温めた後、−７８
℃に再冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した４-シアノテトラヒドロピラン
（０.６５ｇ，５.８５ｍｍｏｌ，上で製造）を、溶液を攪拌しながら滴下した。
その後、反応混合物を室温まで温めて、約２０時間攪拌した。その後、水中に流
し込み、１５分間攪拌して酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物
を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル）で精製し、次のケ
トン（０.７８ｇ）を得た：
【化１０７】
【０１７９】 ７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（１.３９ｇ，
６.４０ｍｍｏｌ，実施例１で製造）を塩化メチレン中に溶解し、５０％クロロ
アセトアルデヒド水溶液（１.６４ｍＬ，１２.９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで酢
酸（０.７４ｍＬ，１２.９ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハ
イドライド（２.７３ｇ，１２.９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１
時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。反応を止めた反応物を塩化
メチレンで抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮し、次の７-ベンゾ(ｂ)チオフエン誘導体を褐色の油状物として得た：
【化１０８】
【０１８０】 ケトン（１.０ｇ，４.８８ｍｍｏｌ，上で製造）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶
解し、０℃に冷却した。その後、水酸化ナトリウム（６０％分散液，０.２０ｇ
，５.１２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌した後、室温まで暖めた。
７-ベンゾ(ｂ)チオフエン誘導体（１.４２ｇ，５.１２ｍｍｏｌ，上で製造）を
ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応物に加えた。反応混合物を、その後室温にて３
時間攪拌した。ヨウ化カリウム（０.１ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で２時
間加熱した。その後、反応を水で止め、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一
緒にし、水で洗浄（１０回）した後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル，１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物の遊離塩基
を得た。遊離塩基を標準条件下にて蓚酸で処理し、標題化合物（融点１２８〜１
３０℃）を得た。
【０１８１】 実施例１０１ 次式化合物の製造：
【化１０９】 ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シク
ロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン（０.２０ｇ，０.４５ｍｍｏｌ，
実施例１で製造）、及び、ヒドロキシアミン塩酸塩（０.３１ｇ，４.５ｍｍｏｌ
）を水（７ｍＬ）、及び、エタノール（３０ｍＬ）と一緒にした。反応混合物を
約２４時間還流加熱した後、部分的に濃縮した。その後、反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，
５％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０.１１９ｇ）（融点８
８〜９２℃）を得た。
【０１８２】 実施例１０２ 次式化合物の製造：
【化１１０】 実施例１０１で製造した標題化合物（０.３０ｇ，０.６５ｍｍｏｌ）をジエチ
ルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０.１０ｇ
，２.６１ｍｍｏｌ，ＬＡＨ）で処理した。反応物を約１８時間攪拌し、追加の
ＬＡＨ(０.１ｇ，２.６１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を、その後、約５時
間還流加熱した後、冷却して飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（５０ｍＬ）で
反応を止めた。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル，５％メタノール／塩化メチレン，２ＭＮＨ3
）で精製し、精製した遊離塩基（０.０９ｇ）を得た。遊離塩基を蓚酸で処理し
て標題化合物（融点１２８℃）を得た。
【０１８３】 実施例１０３ 次式化合物の製造：
【化１１１】 標題化合物を、上の実施例１０１に記載した方法と同様の方法により、４-(４
-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シク
ロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン（実施例１７で製造）、及び、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩から製造した。融点１０１〜１０５℃。
【０１８４】 実施例１０４ 次式化合物の製造：
【化１１２】 標題化合物を、実施例１０２に記載した方法と同様の方法により、実施例１０
３で製造した標題化合物から製造し、蓚酸ではなく塩酸で処理してＨＣｌ塩を得
る。
【０１８５】 実施例１０５ 次式化合物の製造：
【化１１３】 標題化合物を、上の実施例１０１に記載した方法と同様の方法により、４-(７
-ベンゾ(ｂ)フラン-３,４-デヒドロピペリジニル)-１-シクロヘキシル-２-(２-
ピリジル)ブタン-１-オン（実施例５で製造）、及び、ヒドロキシルアミン塩酸
塩から製造した（０.３８ｇ）。融点８５〜９０℃。
【０１８６】 実施例１０６ 次式化合物の製造：
【化１１４】 標題化合物を、実施例１０２に記載した方法と同様の方法により、実施例１０
５で製造した標題化合物より製造した。融点１５２℃（低下）。
【０１８７】 実施例１０７ 次式化合物の製造：
【化１１５】 次のアルデヒド：
【化１１６】 （０.２０ｇ，０.６９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の７-ベンゾ(
ｂ)チオフエン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル（０.１５ｇ，０.７６ｍｍｏ
ｌ，実施例１で製造）と合わせ、２０分間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸
（０.０６ｍＬ，１.０４ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハイ
ドライド（０.１９ｇ，０.９０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌をした。その後
、反応を１Ｎ水酸化ナトリウムで止め、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を
一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製して標題化合物の遊離塩基（０.１１７ｇ）を得た。遊離塩基を蓚酸（１７.
４ｍｇ）で標準条件下にて処理し、標題化合物（０.０８ｇ）(融点１２２〜１２
５℃)を得た。
【０１８８】 実施例１０８ 次式化合物の製造
【化１１７】 ５０ｍＬの丸底フラスコを４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-３,４-デヒドロピペ
リジル)-１-(２-ピリジル)-２-シクロヘキシル-ブタン-１-オン（０.５０ｇ，１
.１２ｍｍｏｌ，実施例１で製造）、及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）で
満たした。溶液を室温で、テトラヒドロフラン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中に溶解
した水酸化カリウム（０.２０ｇ，３.５６ｍｍｏｌ）で処理した。その後、溶液
を３０分間５０℃に温めた。その後、３６％ホルムアルデヒドの水溶液（０.０
９ｇ，１.１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した後、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、標題化合物の遊離塩基（０.０３ｇ）を得た。遊離塩基の形体をメタノー
ルに溶解し、蓚酸（５.９ｍｇ）で処理して標題化合物(融点１１０℃)を得た。
【０１８９】 実施例１０９ 次式化合物の製造
【化１１８】 ５０ｍＬの丸底フラスコを４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフエン-３,４-デヒドロピペ
リニジル)-１-(２-ピリジル)-２-シクロヘキシル-ブタン-１-オン(０.５０ｇ，
１.１２ｍｍｏｌ，実施例１で製造）、及び、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ
）で満たした。溶液を室温でテトラヒドロフラン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中に溶
解した水酸化カリウム（２.２０ｇ，３.５６ｍｍｏｌ）で処理した。その後、溶
液を３０分間５０℃で温めた。その後、３６％ホルムアルデヒドの水溶液（０.
０９ｇ，１.１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反
応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、濾過をし、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、標題化合物の遊離塩基（０.０４ｇ）を得た。遊離塩基の形体をメ
タノールに溶解し、蓚酸（７.５ｍｇ）で処理し、標題化合物(融点１１５〜１２
０℃(低下))を得た。
【０１９０】 実施例１１０ 製造
【化１１９】 ５０ｍＬの丸底フラスコを２-メトキシ-２-フェニルアセトフェノン、及び、
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で満たした。溶液を０℃に冷却し、油
中で水素化ナトリウム（０.１８ｇ，４.４２ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液で処理し
た。スラリーを４５分以上にわたって室温までゆっくりと温めた。その後、Ｎ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した１-[４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェ
ン-３,４-デヒドロピペリジニル]-２-クロロエタン（０.４８ｇ，１.７３ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。その後、反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物の遊離塩基（
０.０２４ｇ）を得た。遊離塩基をメタノールに溶解し、蓚酸（４.６ｍｇ）で処
理し、真空下で濃縮し、標題化合物(融点１００〜１０２℃)を得た。
【０１９１】セロトニン-１A受容体、及び、セロトニン-２A受容体活性 本発明の化合物は、セロトニン-１A受容体、及び、セロトニン-２A受容体にお
いて特に受容体のアンタゴニスト、及び、部分的アゴニストとして活性である。
その活性を有する従来公知の化合物は、典型的には、他の非セロトニン関連中枢
神経系活性をも有するという不都合があった。現在では、薬理学者、及び、医者
には、単一の生理的な活性を持つか、または、所望の活性がその他のその活性よ
りもずっと活性である医薬が、同じ用量で複数の活性を有する化合物よりも、治
療においてはずっと望ましいことがよく理解されている。
【０１９２】 本発明の化合物の５-ＨＴ1A受容体結合力、及び、５-ＨＴ2a受容体結合力を、
当分野において周知の技術により測定する。例えば、５-ＨＴ1A受容体結合力は
、Taylorら(J.Pharmacol.Exp.Ther. 236,118〜125(1986年))、及び、Wongら(Pha
rm.Biochem.Behav. 46,173〜77(1993年))に記載の結合分析を改変したものによ
り測定される。結合分析の膜は、雄のSprague-Dawleyラットから調製する。断頭
により動物を殺し、脳を素早く凍結し、切開して海馬を得る。海馬由来の膜は、
その日のうち調製するか、または、調製する日まで海馬を凍結して(−70℃)保存
する。組織を40容量の氷冷Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ緩衝液(50ｍＭ,22℃でｐＨ7.4)中で
、ホモジェナイザーを15秒間用いて、ホモジェナイズすることにより調製し、ホ
モジェネートを39800×ｇで10分間遠心する。その後、得られたペレットを同じ
緩衝液中に懸濁し、遠心、及び、再懸濁工程を3回繰り返して膜を洗浄する。2回
目、及び、3回目の洗浄の間に、内生のリガンドの除去を容易にするために、再
懸濁した膜を37℃で10分間インキュベートする。最終ペレットを、67ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7.4)中に、200μｌ中に組織の最初の湿重量2ｍｇの濃度で再懸
濁する。このホモジェネートを、結合分析の日まで、凍結して貯蔵(−70℃)する
。結合分析のための各チューブは、最終容量800μｌを有し、以下のものを含む
：Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ-(50ｍＭ)、パルギリン(10μＭ)、ＣａＣｌ2(3ｍＭ)、[3Ｈ]8
-ＯＨ-ＤＰＡＴ(1.0ｎＭ)、所望の薬剤の適当な希釈物、及び、最終ｐＨ7.4で、
最初の組織湿重量2ｍｇと当量の膜懸濁液。分析用チューブは10分、または、15
分間、37℃でインキュベートした後、ＧＦ/Ｂフィルター(0.5％ポリエチレンイ
ミンで前処置)で濾過し、続いて、氷冷緩衝液1ｍｌで4回洗浄する。フィルター
により捉えられた放射活性を液体シンチレーション分析器で定量し、[3Ｈ]８-Ｏ
Ｈ-ＤＰＡＴの５-ＨＴ１Ａ部位への特異的結合は、10μＭ ５-ＨＴの存在下、及
び、不在下での結合された[3Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ間の差として定義した。
【０１９３】 ＩＣ５０値、即ち結合の50％を阻害するのに必要とされる濃度は、12ポイント
の競合曲線から、非線形回帰(ＳＹＳＴＡＴ、SYSTAT,Inc.、Evanston,II)を用い
て決定した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ-Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式(Biochem.Pharma
col.,22,3099〜3108(1973年))を用いて、Ｋｉ値に変換した。
【０１９４】 本発明のいくつかの化合物のさらなる結合分析は、海馬膜ではなく、セロトニ
ン-１Ａ-受容体を発現するクローン化されたセルラインを用いた分析方法により
行われる。このようなクローン化されたセルラインは、FarginらのJ.Bio.Chem., 264 ,14848〜14852(1989年)、AuneらのJ.Immunology,151,1175〜1183(1993年)、
及び、RaymondらのNaunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.,346,127〜137(1992
年)に記載されてきた。セルライン分析の結果は実質的に、海馬膜分析の結果と
一致している。
【０１９５】 R.L.WeinshankらのWO93/14201号に報告されたように、５-ＨＴ１Ａ受容体は、
５-ＨＴ１Ａ受容体でトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞でのフォルスコ
リンにより刺激されるｃＡＭＰ産生を阻害するセロトニン、及び、セロトニン作
動性薬物の能力により測定されるように、機能的にＧ蛋白質に連結している。ア
デニル酸シクラーゼ活性は、標準的な技術を用いて測定される。極大効果は、セ
ロトニンにより達成される。Ｅmaxは、試験化合物の阻害を極大効果で割ってパ
ーセント阻害を求めることにより決定される(N.Adhamら、上述；R.L.Weinshank
ら,Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),89,3630〜3634(19
92年)、及び、その中の参考文献)。
【０１９６】[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合方法 Ｇ蛋白質結合受容体のアゴニストによる活性化は、Ｇ蛋白質のγ-サブユニッ
トからのＧＤＰ(グアノシン-５'-二リン酸)の放出、及び、続いてのＧＴＰ(グア
ノシン-５'-三リン酸)の結合を起こす。安定なアナログ[35Ｓ]ＧＴＰγＳ(グア
ノシン５'-Ｏ-[３-チオ三リン酸])の結合を、この受容体の活性化の指標として
用いることができる(Wieland,T.Jakobs,K.H."Measurement of receptor-stimula
ted guanosine 5'-O-(γ-thio)triphosphate binding by G proteins",Methods
Enzymol.,237,3〜13(1994年)参照)。ＥＣ50、及び、効力(Ｅmax)値を決定できる
。同様に、アンタゴニストは、アゴニストにより刺激された[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結
合を阻害するであろう。これらの実験から、解離定数、例えば、Ｋi、及び、効
力(Ｅmax)値に転換したＩＣ50値が当業者により決定され得る。
【０１９７】ｃＡＭＰ形成の測定 トランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞(一点競合試験から見積もられたＢmax
＝488ｆｍｏｌ/ｍｇ蛋白質)を、ＤＭＥＭ、5ｍＭテオフィリン、10ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ(４-[２-ヒドロキシエチル]-１-ピペラジンエタンスルホン酸)、及び、10μ
Ｍパルギリン中、37℃、5％二酸化炭素で20分間インキュベートする。その後、
薬物用量-効果曲線を、6種の異なる濃度で薬物を添加し、続いて即座にフォルス
コリン(10ｍＭ)を添加することにより導く。続いて、細胞を37℃、5％二酸化炭
素で、さらに10分間インキュベートする。培地を吸引し、反応を100ｍＭ塩酸を
添加することにより止める。競合的拮抗を立証するために、５-ＨＴの用量応答
曲線を、固定した用量のメチオテピン(methiothepin)(0.32ｍｍ)を用いて同時に
測定する。プレートを4℃で15分間保存した後、細胞性デブリスをペレット化す
るために500×ｇで5分間遠心し、ｃＡＭＰ形成の放射免疫分析(ｃＡＭＰ放射免
疫分析キット;Advaced Magnetics,Cambridge,MA)による評価を行うまで、上清を
アリコートし−２０℃で保存する。放射活性は、データ換算ソフトウェアを備え
たPackard COBRA Auto Gammaカウンターを用いて定量した。代表的な化合物を５
-ＨＴ1A受容体アンタゴニスト活性について、ｃＡＭＰ分析で試験した。
【０１９８】５ＨＴ1aアンタゴニスト、イン・ビボ試験 ａ)５ＨＴ1aアンタゴニズム皮下試験 化合物を、８-ＯＨ-ＤＰＡＴにより誘導される行動、及び、低体温を妨害する
活性について、ある範囲にわたる皮下用量で試験した。下唇収縮(ＬＬＲ)、及び
、平伏し体勢(ＦＢＰ)が雄のSprague Dawleyラット(〜250グラム,Harlan Spragu
e Dawleyより)で記録された。ＬＬＲ、及び、ＦＢＰの両方を0〜3の等級で測定
した(Wolffら、1997年)。ＬＬＲ行動分析で、「０」は通常の唇位置を指し、「
１」は唇のやや離れた状態を指し、「２」は歯が少し見えるまで唇が開いた状態
を指し、「３」は前歯の全部が見えるくらい唇が完全に開いた状態を指す。ＦＢ
Ｐ分析では、「０」という評点は通常の体勢を指し、「１」は腹が床に着き、背
中は通常の丸まった姿勢の状態を指し、「２」は腹が床に着いた状態で背中が真
直ぐになり、肩から尻にかけて上向きの状態を指し、「３」は腹が床に押しつけ
られ、背中が平らで肩と尻とが平行の状態を指す。体の中心温度を、行動測定の
直後に5.0ｃｍ挿入された直腸プローブにより測定する。スコアリングの35分前
に、ラットに化合物（0、0.3、1.0及び3.0ｍｇ/ｋｇで）を皮下注射し、そして
、スコアリングの20分前に８-ＯＨ-ＤＰＡＴ（0.1ｍｇ/ｋｇ皮下）を注射する。
【０１９９】ｂ）５ＨＴ1aアゴニスト皮下試験 化合物をまた、それらが５ＨＴ1aアゴニスト様低体温を誘導するか否かを調べ
るため、10ｍｇ/ｋｇ皮下の高用量で単独で試験する。
【０２００】 本発明の化合物のセロトニンの再取り込みを阻害する効力を、その有用性がWo
ngらのNeuropsychopharmacology,8,23〜33(1993年)に述べられる、パロキセチン
結合分析により測定する。ラット大脳皮質のシナプトソーム調製物を、断頭して
殺した100〜150ｇのSprague-Dawleyラットの脳から調製する。大脳皮質を、0.32
Ｍショ糖、及び、20μＭグルコースを含む9容量の培地中でホモジェナイズする
。50容量の冷反応培地(50μＭ塩化ナトリウム、50μＭ塩化カリウム、ｐＨ7.4)
中でホモジェナイズし、50,000ｇで10分間遠心した後、調製物を再懸濁した。工
程を2回繰り返し、2回目と3回目の洗浄の間、37℃で10分間インキュベートした
。得られたペレットを使用するまで、−70℃で貯蔵した。3Ｈ-パロキセチンの５
-ＨＴ取り込み部位への結合は、適当な薬物濃度、0.1ｎＭ 3Ｈ-パロキセチン、
及び、大脳皮質膜(50μｇ蛋白質/チューブ)を含む2ｍｌの反応培地中で行われる
。試料を37℃で30分間インキュベートし、1μＭフルオキセチンを含むものを3Ｈ
-パロキセチンの非特異的結合を測定するのに用いた。インキュベーション後、
チューブを使用前に1時間0.05％ポリエチレンイミンに浸漬したWhatman GF/Bフ
ィルターで、細胞ハーベスターを用い、約4ｍｌの冷Ｔｒｉｓ緩衝液(ｐＨ7.4)を
添加し、吸引して、チューブをさらに3回洗浄して濾過した。その後、フィルタ
ーを10ｍｌのシンチレーション溶液を含むシンチレーションバイアル中に入れ、
放射活性を液体シンチレーション分光光度計で測定した。
【０２０１】 すぐ上に記載の薬理学活性は、本明細書中の化合物の医薬としての有用性の機
構的根拠を提供する。多数の医薬としての有用性を以下に記載する。
【０２０２】 本明細書中で、処置されるヒト、または、動物は「患者」として記載され、最
も好ましい患者がヒトであることが理解される。しかしながら、非ヒト動物の中
枢神経系での有害な性質はやっと始まったばかりであり、このような処置のいく
つかの事例が用いられるようになるであろうことに留意しなければならない。例
えば、フルオキセチン、及び、おそらくその他のセロトニン再取り込み阻害剤が
、イヌ等のコンパニオン動物の習性的な問題等を処置するのに用いられている。
よって、非ヒト動物における本発明の化合物の使用も意図される。
【０２０３】 他の動物での用量範囲は、必然的にヒトに投与される用量と全く異なり、よっ
て、以下のタバコの使用中止の欄に記載される用量範囲は計算しなおさねばなら
ないことは理解されるであろう。例えば、小さなイヌは典型的なヒトの１/10の
大きさしかないかも知れず、従って、より少ない用量で用いることが必要かもし
れない。或る非ヒト動物における有効量の決定は、以下に説明するヒトの場合と
同じ方法により行われ、獣医はそのような決定に習熟している。
【０２０４】 化合物のセロトニン-１Ａ受容体での活性は、セロトニン-１Ａ受容体に作用す
る方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投
与することを含む方法を提供する。セロトニン-１Ａ受容体に作用することが必
要な理由は以下に詳述されるが、全ての場合、セロトニン-１Ａ受容体への効果
は、受容体への化合物のアンタゴニスト、または、部分的アゴニストとしての効
能によりなし遂げられる。５-ＨＴ1A受容体の効果の改変を必要とする患者は、1
つ、若しくは、それ以上の以下に記載される特異的な症状、及び、問題を有する
か、または、現在ではまだ５-ＨＴ1A受容体の不均衡、若しくは、機能不全によ
り生じるとは認識されない症状、若しくは、問題を有する者である。何故なら、
中枢神経系についての研究は現在でも多くの分野にわたって進められており、受
容体、及び、治療の必要性との間の新たに発見される関係が、引き続き発見され
ているからである。
【０２０５】 セロトニン-１Ａ受容体に作用する有効量の化合物は診断されるか、または、
処置される患者において所望の効果を生じる化合物の量、または、用量である。
一般に、投与される化合物の有効量は、約1〜約200ｍｇ/日であり、通常、日用
量は、その症例を扱う医師の判断に応じ、単一のボーラスで、または、分けた用
量で投与されることができる。より好ましい用量の範囲は、約5〜約100ｍｇ/日
であり、或る場合に好ましいその他の用量範囲は約10〜約50ｍｇ/日、約5〜50ｍ
ｇ/日、約10〜25ｍｇ/日であり、そして、特に好ましい範囲は約20〜約25ｍｇ/
日である。
【０２０６】 量は個別に決定されるものであり、医師は患者の観察に基づいて医薬の有効量
を調整するのに習熟している。本発明の化合物の有効量を、以下に、タバコの使
用中止の症状の処置についての論議中でいくらか詳細に検討し、その論議は、類
似の方法により、全ての処置方法における有効量の決定で適用可能である。
【０２０７】 上述の方法と同様に、セロトニン-２Ａ受容体での化合物の活性は、セロトニ
ン-２Ａ受容体に作用する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、
有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】 さらに、式Ｉの化合物のセロトニンの再取り込みにおける阻害活性は、セロト
ニンの再取り込みを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする患者に
、その構造の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。セロトニン
の再取り込みを阻害する化合物の有効量は、診断されるか、または、処置される
患者において所望の効果を提供する化合物の量、または、用量である。量は個別
に決定されるものであり、医師は患者の観察に基づいて医薬の有効量を調整する
のに習熟している。セロトニンの再取り込みを阻害する薬物の投与により多数の
生理学的、及び、治療的な効果が得られることが、現在では知られている。フル
オキセチンをリーダーとするクラスの薬物による鬱病の処置は、おそらく、過去
10年の最も大きな医学におけるブレークスルーとなった。式Ｉの化合物の投与に
より行われる多数の他の処置方法を、以下に詳細に述べる。さらに、セロトニン
再取り込みの阻害、または、再取り込みの阻害に依存した特異的な治療方法のた
めの化合物の有効量は、喫煙の中止の標題以下に記載される方法と同様に決定さ
れる。
【０２０９】 本発明の化合物の持つ、５-ＨＴ1A受容体活性、５-ＨＴ2A受容体活性、及び、
セロトニン再取り込み阻害というユニークな組合せは、この構造式の化合物の単
一の投与により両方の生理学的活性を患者に提供する方法を提供する。本発明の
化合物が、1つの薬剤で3つの生理学的効果全てを提供する点で有利であると信じ
られる。現在では、式Ｉの化合物の投与の結果が、現在公知のセロトニン再取り
込み阻害剤により提供される典型的な生理的、及び、治療的な処置方法を、より
高められた効力、より早い活性の開始、及び、減少された副作用で提供すること
と信じられる。
【０２１０】 式Ｉの化合物の５-ＨＴ1A受容体、５-ＨＴ2A受容体、及び、再取り込み阻害に
おける活性は同じような強さを有するので、セロトニン-１Ａ受容体、セロトニ
ン-２Ａ受容体に作用、または、セロトニンの再取り込みを阻害するための上述
の単一な有効量が、患者におけるセロトニン-１Ａ受容体、セロトニン-２Ａ受容
体に作用、及び、セロトニンの再取り込みの阻害に作用するのに十分である。
【０２１１】 式Ｉの化合物の活性により提供される具体的な治療方法、並びに、それにより
有利に処置される疾病、及び、症状についてのさらなる議論を以下に示す。
【０２１２】タバコ、または、ニコチンの使用中止 ニコチンの慢性投与が、耐性、そして結局は依存性へとつながることがよく知
られている。全ての国々で、その全ての形体でのタバコの使用によるよく知られ
た有害な効果にも係らず、タバコの使用は非常に広まっている。従って、タバコ
の使用が、常用癖でないまでも、非常に習慣性を有し、その使用による強烈な長
期にわたる有害な効果を使用者が完全に承知していても、使用者に気持ちよく、
ありがたい感覚を与える。
【０２１３】 むしろ最近になって、タバコの使用に反対する勢力的な運動が行われ、喫煙の
中止により、いらいら、不安、落ち着かなさ、集中力の欠如、朦朧さ、不眠、ふ
るえ、空腹感の増加、及び、体重増加、並びに、もちろんタバコへの渇望を含む
多数の不愉快な使用中止症状を起こすことは現在では一般常識である。
【０２１４】 現時点では、タバコの使用の中止を助けるのにおそらく最も広く使用されてい
る治療は、ニコチンチューインガム、または、ニコチン供給経皮パッチの使用に
よるニコチン置換である。しかしながら、ニコチン置換が習慣を変更する心理的
処置、及び、訓練なしではあまり効果がないことが広く知られている。
【０２１５】 従って、タバコ、若しくは、ニコチンの使用の中止、若しくは、部分的な中止
により引き起こされる症状を予防する、または、緩和する本発明の方法は、先に
論議したセロトニン-１Ａ受容体に作用する方法であって、処置方法が、式Ｉの
セロトニン-１Ａ受容体活性化合物の1つの有効量の患者への投与を含む方法を含
む。本発明の方法は、タバコ、または、ニコチンの使用を止めるか、または、減
らしたいヒトを補助するのに広く有用である。最も一般的には、タバコの使用の
形体は喫煙であり、最も一般的には紙巻きタバコを吸うことである。しかしなが
ら、本発明はまた、かぎタバコ、噛みタバコ等の使用はもちろん、全ての型のタ
バコの喫煙の習慣を破るのを補助するのに有用である。本方法はまた、タバコの
使用をニコチン置換治療により置換、または、部分的に置換したヒトにも有用で
ある。従って、このような患者は全ての形体のニコチンへの依存を減らし、完全
に排除することさえ助力され得る。
【０２１６】 本発明の化合物による独特の恩恵は、タバコ、若しくは、ニコチンの使用を減
ずること、または、使用を中止することにより非常にしばしば起こる体重の増加
の排除、または、減少である。
【０２１７】 本発明が、タバコ、若しくは、ニコチンの使用を排除、または、減らそうとす
る患者を悩ます使用中止症状を予防、または、緩和するのに有用であることが理
解される。このような人々の一般的な使用中止症状には、少なくとも、いらいら
、不安、落ち着かなさ、集中力の欠如、不眠、神経性のふるえ、空腹感の増加、
及び、体重増加、朦朧さ、並びに、タバコ、または、ニコチンへの渇望を含む。
患者のタバコ、若しくは、ニコチンの使用の中止、または、使用を減らしたこと
により症状が起きた場合、または、それと関連して起きた場合、このような症状
の予防、または、緩和は、本発明の所望の成果であり、重要な局面である。
【０２１８】 本発明は、式Ｉの化合物の有効量を、タバコ、若しくは、ニコチンの使用を減
らすか、または、止めることが必要な患者に投与することにより行われる。
【０２１９】 或る患者における有効量が常に、携わる医師の判断により設定され、患者の大
きさ、患者が細身であるか、または、太っているかの性質、選択された特定の化
合物の特性、患者のタバコの習慣の強度、患者の使用中止症状の強度、及び、患
者の生理的な反応に影響し得る心理的な要因に基づいて、用量が変更されること
が理解されるであろう。従って、有効量とは、処置される患者の使用中止、若し
くは、部分的な使用中止の症状を予防、または、緩和するのに必要とされる量で
ある。
【０２２０】 本明細書中に記載のように患者の処置を行うには、式Ｉの化合物を経口、若し
くは、非経口経路を含む、化合物を有効量生物学的に利用可能にする、いずれか
の形体、または、形式で投与することができる。例えば、式Ｉの化合物を経口、
皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸へ投与することができる。経口投与
が、式Ｉの化合物の好ましい経路である。
【０２２１】 化合物の、ニコチンの使用中止の症状を緩和する効果は、以下のように行われ
る、ラットにおける聴覚刺激試験により評価される。
【０２２２】ニコチン使用中止試験の手順 動物： 雄のLong Evansラットを個別に、12時間の明-暗周期に調節された環
境に収容し、餌(Purina Rodent Chow)、及び、水を自由に取れるようにする。全
ての処置グループは、8〜10匹のラットを含む。
【０２２３】 慢性ニコチン処置： ラットをハロセインで麻酔し、Alzet浸透ミニポンプ(Al
za Corporation,Palo Alto,CA Model 2ML2)を皮下に移殖する。ジ酒石酸ニコチ
ンを生理学的塩水に溶解する。ポンプは、ジ酒石酸ニコチン(6ｍｇ/ｋｇ塩基/日
)、または、生理学的塩水で満たす。ポンプの移殖から12日目に、ラットをハロ
セインで麻酔し、ポンプを取り除く。
【０２２４】 聴覚刺激応答： 個々のラットの感覚運動性反応[聴覚刺激応答(最高振幅Ｖma
x)]を、San Diego Instruments刺激チャンバー(San Diego,CA)を用いて記録する
。刺激期間は、バックグラウンドのノイズレベルが70±3ｄＢＡでの5分間の順応
段階にすぐ続いての8秒の間隔で与えられる、25回の聴覚刺激(120±2ｄＢＡノイ
ズ、継続時間 50ｍｓ)の提示からなる。その後、最高刺激振幅を、各期間の全25
回の刺激の提示について平均化する。聴覚刺激への応答を毎日、ニコチンの使用
中止に続く1〜4日目に24時間の間隔で評価する。
【０２２５】 再取り込み阻害剤との組合せ 式Ｉの化合物のさらなる応用は、セロトニン再取り込み阻害剤との組合わせに
おいて使用し、それらの薬物の作用を、薬剤の組合わせが投与される患者の脳内
でのセロトニンはもちろん、ノルエピネフリン、及び、ドパミンの利用可能性を
増加させることにより高めることである。典型的な、そして、適当な再取り込み
阻害剤(ＳＲＩ)は、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミル
ナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、及び、パロキセチンである。よっ
て、本発明は、特にフルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミル
ナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、及び、パロキセチンからなる群の
1つであるセロトニン再取り込み阻害剤の脳内のセロトニン、ノルエピネフリン
、及び、ドパミンの利用可能性を増加させる作用を高める方法であって、該セロ
トニン再取り込み阻害剤を式Ｉの化合物と組合せて投与することを含む方法を提
供する。本発明はまた、セロトニン再取り込み阻害剤を式Ｉの化合物と組合せて
含む医薬的組成物、及び、セロトニン、ドパミン、若しくは、ノルエピネフリン
の利用可能性の減少により作られた、または、減少に依存する病理学的症状を処
置する方法であって、このような処置を必要とする患者に同じ補助的治療を投与
することを含む方法を提供する。
【０２２６】 式Ｉの化合物が単独で、セロトニン再取り込み阻害剤、及び、セロトニン-１
Ａアンタゴニスト、及び、セロトニン-２Ａアンタゴニストの組合わせた利益を
提供するが、セロトニン再取り込み阻害を高めることにおいて、さらに増大され
た結果を得るために、式Ｉの化合物を慣用のセロトニン再取り込み阻害剤と組合
せて投与することが完全に可能であることが理解されるであろう。代表的なセロ
トニン再取り込み阻害剤の例には、これらに限定されるわけではないが、以下の
ものが含まれる： フルオキセチン、即ちＮ-メチル-３-(ｐ-トリフルオロメチルフェノキシ)-３-
フェニルプロピルアミンは、塩酸塩形体、及び、その2つのエナンチオマーのラ
セミ混合物として市販されている。米国特許第4,314,081号がその化合物につい
ての初期の参考文献である。Robertsonら(J.Med.Chem.,31,1412(1981年))は、フ
ルオキセチンのＲおよびＳエナンチオマーの分離について教示し、そのセロトニ
ン再取り込み阻害剤としての活性が互いに似ていることを示した。本明細書では
、「フルオキセチン」という用語はいかなる酸付加塩または遊離塩基をも、そし
て、ラセミ混合物またはＲ及びＳエナンチオマーのどちらかを含むことを意味す
る。 デュロキセチン、即ちＮ-メチル-３-(１-ナフタレニルオキシ)-３-(２-チエニ
ル)プロパンアミンは、塩酸塩及び(＋)エナンチオマーとして通常投与される。
それは、その高い力価を示す米国特許第4,956,388号で初めて教示された。本明
細書中において「デュロキセチン」という用語は、その分子のいかなる酸付加塩
または遊離塩基をも指す。 ベンラファキシンは文献中に記載されており、その合成方法、並びに、セロト
ニン及びノルエピネフリン吸収の阻害剤としての活性は米国特許第4,761,501号
に記載されている。該特許中、ベンラファキシンは化合物Ａとして同定されてい
る。 ミルナシプラン(Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-アミノメチル-１-フェニルシクロプロパ
ンカルボキシアミド)は、米国特許第4,478,836号に教示されており、その実施例
４において製造されている。該特許はその化合物を抗鬱薬として記載している。
Moretら(Neuropharmacology,24,1211〜19(1985年))は、その薬理活性について記
載している。 シタロプラム、即ち１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-１-(４-フルオロフェ
ニル)-１,３-ジヒドロ-５-イソベンゾフランカルボニトリルは、米国特許第4,13
6,193号にセロトニン再取り込み阻害剤として開示されている。その薬理作用はC
hristensenら(Eur.J.Pharmacol.,41,153(1977年))に開示され、そしてその鬱病
における臨床効果についての報告は、Dufourら(Int.Clin.Psychopharmacol.,2,2
25(1987年))、及び、Timmermanら(同書、239)に見られる。 フルボキサミン、即ち５-メトキシ-１-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]-
１-ペンタノン Ｏ-(２-アミノエチル)オキシムは、米国特許第4,085,225号に教
示されている。薬剤についての科学的な記事が、Claassenら(Brit.J.Pharmacol.
,60,505(1977年))、及び、DeWildeら(J.Affective Disord.,4,249(1982年))、及
び、Benfieldら(Drugs,32,313(1986年))により報告されている。 セルトラリン、即ち１-(３,４-ジクロロフェニル)-４-メチルアミノテトラリ
ンは、米国特許第4,536,518号に開示される。 パロキセチン、即ちトランス-(−)-３-[(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル
オキシ)メチル]-４-(４-フルオロフェニル)ピペラジンは、米国特許第3,912,743
号及び第4,007,196号に見られる。薬物の活性についての報告は、Lassenら(Eur.
J.Pharmacol.,47,351(1978年))、Hassanら(Brit.J.Clin.Pharmacol.,19,705(198
5年))、Laursenら(Acta Psychiat.Scand.,71,249(1985年))、及び、Battegayら( Neuropsychobiology ,13,31(1985年))である。
【０２２７】 本発明で使用される化合物と関連して上で挙げられた全ての米国特許文献は、
本明細書の一部を構成する。
【０２２８】 フルオキセチンまたはデュロキセチンが、式Ｉの化合物、及び、ＳＲＩを組合
せた医薬組成物、及び、対応する処置方法における好ましいＳＲＩである。
【０２２９】 本発明に用いられる化合物の全てが塩形成し得、そして遊離塩基と比べて塩形
体のものの方がしばしば容易に結晶化及び精製されるので、塩形体の医薬が一般
に使用されることが、当業者には理解されるであろう。全ての場合において、上
述の医薬の塩としての使用は本明細書中において意図され、しばしば好ましい。
そして、全化合物の医薬的に許容され得る塩はその名称中に含まれる。
【０２３０】 本発明の組合せ中で用いられる薬物の用量は、つまるところ、その薬物につい
ての知識、臨床試験において決定された組合せとしての薬物の性質、医師がその
患者を処置している以外の病気を含めた患者の特性を考慮して、その事例に携わ
る医師により設定されねばならない。用量の一般的概略、そして好ましい用量を
与える。薬物のいくつかについては、まず別々に用量ガイドラインを与える。い
かなる所望の組合せについてもガイドラインを作るためには、各成分薬物につい
てのガイドラインを選択できる。
【０２３１】 フルオキセチン： 約1〜約80ｍｇを日に1回、好ましくは、約10〜約40ｍｇを
日に1回、病的飢餓及び強迫性障害については好ましくは、約20〜約80ｍｇを日
に1回； デュロキセチン： 約１〜約30ｍｇを日に1回、好ましくは、約5〜約20ｍｇを
日に1回； ベンラファキシン： 約10〜約150ｍｇを日に1〜3回、好ましくは、約25〜約1
25ｍｇを日に3回； ミルナシプラン: 約10〜約100ｍｇを日に1〜２回、好ましくは、約25〜約50
ｍｇを日に2回； シタロプラム： 約5〜約50ｍｇを日に1回、好ましくは、約10〜約30ｍｇを日
に1回； フルボキサミン： 約20〜約500ｍｇを日に1回、好ましくは、約50〜約300ｍ
ｇを日に1回； パロキセチン： 約5〜約100ｍｇを日に1回、好ましくは、約50〜約300ｍｇを
日に1回。
【０２３２】 一般的に、上述のガイドラインの精神に従ってＳＲＩの用量を選択し、そして
式Ｉの化合物の用量を上述の範囲から選択して、本発明の組合せを製造するであ
ろう。
【０２３３】 本発明の補助剤による治療は、体内で同時に2つの化合物の有効レベルが提供
されるようないずれかの方法で、ＳＲＩを式Ｉの化合物と一緒に投与するこによ
り達成される。関係する全ての化合物は、経口で利用可能であり、通常経口投与
されるので、補助剤の組合せの経口投与が好ましい。それらは、単一用量形体と
して一緒に、または別々に投与することができる。
【０２３４】 しかしながら、経口投与は単一の経路ではなく、単一の好ましい経路ですらな
い。例えば、忘れっぽい、または経口薬を摂取するのを嫌う患者では、経皮的な
投与が非常に好ましい。ある場合には、薬物の一方を、経口等の1つの経路によ
り投与し得、そして他方を経皮、皮膚、静脈、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路
により投与し得る。薬物の物理的性質、並びに、患者及び介護人の便宜に制限さ
れて、投与経路はいかなるようにも多様であり得る。
【０２３５】 しかしながら、補助剤の組合せが単一の医薬組成物として投与されることが特
に好ましいので、ＳＲＩ及び式Ｉの化合物の両方を含有する医薬組成物は、本発
明の重要な態様である。そのような組成物は、医薬的に許容され得るいかなる物
理的形体をも取り得るが、経口使用できる医薬組成物が特に好ましい。このよう
な補助剤の医薬組成物は、投与される化合物の1日当りの用量と関連した有効量
で両方の化合物を含む。各補助剤の用量単位は、両方の化合物の1日分の用量、
または、用量の3分の1等の、1日分の用量の部分を含み得る。代りに、各用量単
位は、一方の化合物の全用量及び、他方の化合物の用量の一部を含み得る。この
ような場合、患者は組合せ用量単位を1つ、及び、他方の化合物のみを含む1つま
たはそれより多い単位を毎日摂取するであろう。各用量単位に含まれる各薬物の
量は、治療に選択される薬物の本体、及び、何のためにその補助剤治療が行われ
るのか等のその他の因子に依存する。
【０２３６】 上述のように、補助剤治療の長所は、ＳＲＩによって起こされるセロトニン、
ノルエピネフリン及びドパミンの有効性の増加をさらに増し、それにより以下に
より詳細に述べる種々の症状の処置について増進された活性が得られる、という
能力にある。セロトニンの有効性の増加は特に重要であり、そして本発明の好ま
しい側面である。さらに、本発明は、ＳＲＩ単独での処置により通常提供される
よりも速い活性の開始を提供する。
【０２３７】 本明細書中に開示される方法によって処置されるのが好ましい病理学状の症状
には、鬱病、病的飢餓、強迫性障害及び肥満が含まれる。好ましくはデュロキセ
チン、またはベンラファキシン及びミルナシプランを含む、より特定の組合せに
好ましい他の症状は、尿失禁である。
【０２３８】 様々な様相の鬱病が、以前よりも一般大衆の目につきやすくなってきた。現在
では、非常に有害な疾患で、人口のうち驚くほど多くの部分を悩ませていること
が認識されている。自殺が最も極端な鬱病の症状であるが、そこまでひどく悩ま
されていない多数の人々が、苦悩、及び、部分的または完全な無用感で生き、彼
等の苦悩によって家族をも苦しめている。フルオキセチンの導入は、鬱病の治療
におけるブレークスルーであり、抑鬱者は、10年前よりも診断及び処置しやすく
なった。デュロキセチンは鬱病の処置の臨床試験段階にあり、その目的で市販さ
れる薬剤となるであろう。
【０２３９】 鬱病はしばしば、他の病気及び症状と関連しているか、または、そのような他
の症状によって引き起こされる。例えば、それはパーキンソン病、ＨＩＶ、アル
ツハイマー病、タンパク同化ステロイドの濫用と関連している。鬱病はまた、い
かなる物質の濫用とも関連し得、また、脳傷害、精神薄弱若しくは卒中によって
、または、それと伴って起こる行動問題と関連し得る。あらゆる種類の鬱病が、
本発明の補助的治療方法、及び、組成物による処置の好ましい標的である。
【０２４０】 強迫性障害は、非常に多様な程度及び症状で現れ、一般的に患者の抑制するこ
とができない、不用で儀式的な行動への衝動と組み合わさっている。合理的な必
要性、または、理論的根拠を超えた、獲得、注文、洗う等の行動が病気の外面的
な特徴である。ひどく患っている患者は、病気により要求される儀式を行う以外
のことはできないかもしれない。フルオキセチンは米国及び他の国々で、強迫性
障害の処置において認可されており、効果があることが認められている。
【０２４１】 肥満はアメリカ人の間ではよくある症状である。フルオキセチンが肥満した患
者が体重を落すのを可能にし、患者の血液循環及び心臓の状態、並びに、一般的
な幸福及び行動力に利益をもたらす。
【０２４２】 尿失禁は、制御の効かない括約筋によるか、または、膀胱筋の過活動によるの
かのその根本的な原因に依存して、ストレス性または刺激性失禁に分類される。
デュロキセチンは両方の型の失禁を、または、両方の型を一度に制御するので、
この厄介で、そして不具にする疾患を患う多くの人々に重要である。
【０２４３】 本発明の組合せは以下のように、その他多くの疾病、疾患及び症状を処置する
のに有用である。ここで言及される多くの疾病は、American Psychiatric Assoc
iation (DSM)により公表された『International Classification of Disease』
第9版(ICD)、または、『Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disord
ers』第3改定版に分類される。その場合、以下にＩＣＤ及びＤＳＭコード番号を
読者の便宜のために記載する。 鬱病、ＩＣＤ296.2及び296.3、ＤＳＭ296、294.80、293.81、293.82、293
.83、310.10、318.00、317.00 偏頭痛 痛み、特に神経痛 病的飢餓、ＩＣＤ307.51、ＤＳＭ307.51 月経前症候群または後黄体期症候群、ＤＳＭ307.90 アルコール中毒、ＩＣＤ305.0、ＤＳＭ305.00及び303.90 タバコの濫用、ＩＣＤ305.1、ＤＳＭ305.10及び292.00 恐慌性障害、ＩＣＤ300.01、ＤＳＭ300.01及び300.21 不安症、ＩＣＤ300.02、ＤＳＭ300.00 外傷後症候群、ＤＳＭ309.89 記憶喪失、ＤＳＭ294.00 加齢痴呆症、ＩＣＤ290 社会的恐怖症、ＩＣＤ300.23、ＤＳＭ300.23 注意欠陥多動障害、ＩＣＤ314.0 分裂行動障害、ＩＣＤ312 衝動調節障害、ＩＣＤ312、ＤＳＭ312.39及び312.34 境界パーソナリティー、ＩＣＤ301.83、ＤＳＭ301.83 慢性疲労症候群 早漏、ＤＳＭ302.75 勃起障害、ＤＳＭ302.72 神経性無食欲症、ＩＣＤ307.1、ＤＳＭ307.10 睡眠障害、ＩＣＤ307.4 自閉症 無言症 トリコチロマニー
【０２４４】 さらに、式Ｉの化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤と組合せて投与された
場合、特に喫煙の中止、または、ニコチンの使用中止による症状を緩和するのに
有用である。この処置方法、並びに、投与方法及び製剤に用いられるＳＲＩは上
述されている。本発明の化合物とＳＲＩとの使用は、タバコまたはニコチンの使
用を中止しようと努力する患者での使用により、これらの患者における、いらい
ら、怒りっぽさ、渇望、過剰食欲、不安、いろいろな形での鬱、集中力の欠如等
を含む一般的な痛ましく、そして、有害な症状が驚くほど完全に緩和される。タ
バコ、若しくは、ニコチンの使用の中止、または、使用の減少をしている患者に
おける体重増加の調節、または、排除は、本化合物のＳＲＩと組合せた使用の特
に有用で、好ましい利益である。
【０２４５】治療における適用 式Ｉの化合物は、ＳＲＩとの組合せ、及び、ニコチンの使用中止または禁煙中
止の場合と同様、その他の重要な治療目的において有用である。特に、化合物は
セロトニン１Ａ受容体に結合し、ブロックし、若しくは、改変するのに、セロト
ニン２Ａ受容体に結合し、ブロックし、若しくは、改変するのに有用であり、並
びに、これらの受容体の不完全な機能により引き起こされるか、または、影響さ
られる症状の処置、または防御するのに有用である。特に、化合物は、セロトニ
ン-１Ａ受容体、及び、セロトニン-２Ａ受容体をアンタゴナイズするのに有用で
あり、結果として、これらの受容体の過剰な活性により引き起こされるか、また
は、影響される症状の処置、または、予防において用いられる。
【０２４６】 より詳しくは式Ｉの化合物は不安症、鬱病、緊張亢進、認知障害、精神病、睡
眠障害、胃運動機能障害、性的不全、脳外傷、記憶喪失、食欲障害及び肥満、物
質濫用、強迫性障害、恐慌性障害、並びに、偏頭痛の処置において有用である。
【０２４７】 本発明の化合物と関連して、不安症、及び、それにしばしば付随する恐慌性障
害を特に挙げることができる。その実体は、不安症を300.02として分類するAmer
ican Psychiatric Associationにより出版される『Statistical Manual of Ment
al Disorders』に念入りに説明されている。本発明の方法にまた、以下の特定の
疾患も含まれることが理解される；「全身性不安症(generalized anxxiety diso
rder)」、「恐慌性障害」、「社会的恐怖症」、「外傷後ストレス障害」、「急
性ストレス障害」、「一般的健康症状による不安症」、「物質誘導不安症」、及
び、「それ以外に特定されない不安症」。さらに、特に明記される疾患は、上の
ＳＲＩによる補助的治療の議論の中で議論された鬱病、及び、鬱病-関連疾患の
群である。不安症という用語の範囲にさらに含まれるのは、当業者に理解される
ように「社会的関係(social functioning)」である。
【０２４８】 式Ｉの化合物の持つ医薬的特性の独特の組合せは、それらの化合物を不安症、
及び、鬱病を同時に処置する方法に使用することを可能にする。複合的な症状の
不安症部分は、化合物の５ＨＴ-１A受容体作用特性により攻撃されると考えられ
ており、症状の鬱病部分は再取り込み阻害特性により取り組まれていると考えら
れている。従って、上述と同様の方法により決定される有効量の、式Ｉの化合物
の投与により、不安症、及び、鬱病を同時に処置する方法が提供されるであろう
。
【０２４９】医薬組成物 投与のための医薬を、用量の調節、並びに、製品の出荷及び貯蔵における安定
性を提供するよう製剤することが通例であり、そして、通常な製剤方法を式Ｉの
化合物に適用することができる。少なくとも1つの医薬的に許容され得る担体を
含むそのような組成物は、その中に存在する式Ｉの化合物のため貴重で、そして
新規である。薬剤師は、医薬を製剤する多くの効果的な方法、そして、本発明の
化合物にどの技術が適用できるか十分に認識してはいるが、読者の便宜のため、
ここでそれについて吟味する。
【０２５０】 医薬科学で通常用いられる製剤方法、及び、錠剤、噛むことができる錠剤、カ
プセル、液剤、非経口液剤、鼻腔内スプレー剤及び粉剤、トローチ、坐剤、経皮
パッチ、並びに、懸濁剤を含む通常の組成物の型を用い得る。一般的に、組成物
は使用される組成物の所望の用量及び型に依存して、化合物を総量で約0.5％〜
約50％含む。しかしながら、化合物の量は有効量、即ち、そのような処置を必要
とする患者において所望の用量を供給する化合物の量として最もよく定義される
。化合物の活性は組成物の性質には依存しないので、組成物はその便利さ、及び
、経済性により選択され、製造される。いかなる化合物を、いかなる所望の形体
の組成物に製剤し得る。異なる組成物についての説明の後、典型的な製剤につい
て述べる。
【０２５１】 カプセルは、化合物を適当な希釈剤と混合し、適正量混合物をカプセルに満た
すことによって製造される。通常な希釈剤には、種々の澱粉、粉末化セルロース
、特に結晶性及び微晶質セルロース、フルクトース、マンニトール及びショ糖等
の糖、穀物小麦、並びに、類似の食用性の粉末等の不活性な粉末化された物質が
含まれる。
【０２５２】 錠剤は、直接的な圧縮、湿式顆粒化、または、乾式顆粒化により製造される。
これらの製剤は通常、化合物に加えて希釈剤、結合剤、潤滑剤、及び、崩壊剤を
含む。典型的な希釈剤には、例えば種々の型の澱粉、ラクトース、マンニトール
、カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナトリウム等の無機塩、及び、
粉末化した糖が含まれる。粉末化したセルロース誘導体もまた有用である。典型
的な錠剤結合剤は、澱粉、ゼラチン、及び、ラクトース、フルクトース、グルコ
ース等の糖等の物質である。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン等を含む、天然及び合成ゴムもまた適する。ポリエチレン
グリコール、エチルセルロース、及び、ワックスも結合剤として役に立つ。
【０２５３】 錠剤製剤中、錠剤と押し抜き具がダイ中でくっつかないようにするために、潤
滑剤が必要である。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに、硬化植物油等の粘着性の固体から選択
される。
【０２５４】 錠剤崩壊剤は湿ると膨張して錠剤を壊し、そして化合物を放出させるものであ
る。それらには、澱粉、粘土、セルロース、アルギン及びゴムが含まれる。より
詳しくは、例えばコーン及び馬鈴薯澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、木材セルロース、粉末化した天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グ
アールガム、柑橘類パルプ、カルボキシメチルセルロース、並びに、ラウリル硫
酸ナトリウムを用いることができる。
【０２５５】 腸溶性製剤がしばしば、活性成分を胃の強酸性の内容物から守るために用いら
れる。そのような製剤は、固体の用量形体を酸性環境下では不溶性で、塩基性環
境下では可溶性の高分子のフィルムで被覆することにより製造される。フィルム
の例は、セルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及び、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネートである。
【０２５６】 錠剤はしばしば、調味料及びシーラントとして糖、または、錠剤の溶解特性を
修飾するためにフィルム形成保護剤により被覆される。化合物はまた、現在定着
しているように、マンニトール等の好ましい味の物質を製剤中で大量に用いるこ
とにより、噛むことのできる錠剤として製剤され得る。即座に溶解する錠剤用製
剤もまた、患者が用量形体を飲むことを確実にし、そして、一部の患者を悩ます
固形物を飲み込む困難さを避けるため、現在頻繁に用いられている。
【０２５７】 組合せを坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基体を用い得る。コ
コアバターはありきたりの坐剤基体であり、融点をわずかに上げるためにワック
スを添加することにより改変し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコー
ルを含む水混和性の坐剤基体もまた、広く使用できる。
【０２５８】 経皮パッチは、最近評判がよくなってきた。典型的にはそれらは、薬物が溶解
、または、部分的に溶解する樹脂製の組成物を含み、組成物を保護するフィルム
によって皮膚と接触するように保たれる。該分野の特許が最近、多数出されてい
る。別の、もっと複雑なパッチ組成物、特に、薬物が浸透圧の作用によりそこか
ら押し出される無数の孔があけられた膜を持つものが用いられている。
【０２５９】 以下の典型的な製法は、薬剤師への情報のために提供される。
【０２６０】 製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 量(ｍｇ／カプセル)
実施例＃１ ２０ｍｇ 澱粉、乾燥 ２００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 総量 ２３０ｍｇ
【０２６１】 製剤例２ 40ｍｇのカプセルの組成物―総量(正味)230ｍｇ ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)-１-シク
ロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン、ラウリル硫酸ナトリウム、及び
、流動性粉体澱粉(総量の50％)を、＃20間隙網を通して、ステンレス鋼容器に添
加する。成分を、Twin Shellブレンダー等の適当な粉体混合機中で混合する。そ
の後、成分を、Quadro Comil等の粉砕機を用い0.610網に通し、澱粉の残りをス
テンレス鋼容器中に粉砕機を通して追加する。全混合物を粉末混合機に移し、30
分間混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを＃40網を通して、粉末混合
機に添加し、10分間混合する。その後、適当な量をゼラチンカプセルＮｏ.3に、
カプセル充填装置を用いて満たす。
【０２６２】 特定の包括的な有用性を有する構造的に関連した化合物のいずれかの群でも、
式Ｉの化合物について、或る群、及び、配置のものが好ましい。
【０２６３】 Ｘに関しては、ＸがＯ、または、Ｓである式Ｉの化合物が好ましい。Ｙに関し
ては、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−、または、−ＣＨ(ＯＨ)−である式Ｉの化合物が好まし
い。Ｒ1a、Ｒ1b、及び、Ｒ1cに関しては、Ｒ1a、Ｒ1b、及び、Ｒ1cがＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシである式Ｉの
化合物が好ましい。Ｒ2に関しては、Ｒ2がＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及び、−Ｃ(
＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8である式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ3に関しては、Ｒ3がＨ、また
は、メチルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ4に関しては、Ｒ4がフェニル、ナ
フチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-ピリジル、３-ピリジル、または
、４-ピリジルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ5に関しては、Ｒ5がフェニル
、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-ピリジル、３-ピリジル、ま
たは、４-ピリジルである式Ｉの化合物が好ましい。式Ｉのピリジン環に関して
は、以下のＲ6a、及び、Ｒ6bについての置換が好ましい：
【化１２０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１４ １１４ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 405/14 405/14 409/04 409/04 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ダニエル・ティモシー・コールマン アメリカ合衆国46113インディアナ州キャ ンビー、イースト・オールド・オットー・ コート6281番 (72)発明者 シドニー・シ・リアン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ハリソン・パークウェイ8430 番 (72)発明者 デイビッド・タイワイ・ウォン アメリカ合衆国46226インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ドライブ、イー スト・フォール・クリーク・パークウェイ 5812番 (72)発明者 ヤオ−チャン・シュ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ティンバー・スプリングズ・ ドライブ・イースト10815番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC10 CC12 CC76 CC94 DD06 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA04 GA07 ZA12 ZC42

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
    ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、または、ＳＯ2であり； 【化２】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
    、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
    立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
    なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
    、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
    フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
    換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
    個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
    より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
    換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
    されたアリールである） の化合物、及び、その医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2がＨである、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がＨである、請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが２である、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎが２である、請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3がＨである、請求項６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3がＨである、請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4が２-ピリジルである、請求項８に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4が２-ピリジルである、請求項９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 【化３】 が二重結合である、請求項１０に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 【化４】 が二重結合である、請求項１１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項１２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項１３に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ3がメチルである、請求項２に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ3がメチルである、請求項３に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-１,２,３,６-テトラヒドロ
    ピリジル)-１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オンである化合物、
    及び、その医薬的に許容される塩。
  19. 【請求項１９】 ４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-１,２,３,６-テトラヒドロ
    ピリジル)-１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オンである化合物。
  20. 【請求項２０】 セロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をア
    ンタゴナイズする方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式
    ： 【化５】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
    ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、または、ＳＯ2であり； 【化６】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
    、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
    立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
    なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
    、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
    フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
    換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
    個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
    より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
    換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
    されたアリールである) の化合物、または、その医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
  21. 【請求項２１】 セロトニン再取り込み阻害剤の活性を強化する方法であっ
    て、このような処置を必要とする患者に式、 【化７】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
    ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、または、ＳＯ2であり； 【化８】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
    、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
    立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
    なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
    、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
    フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
    換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
    個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
    より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
    換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
    されたアリールである) の化合物、または、その医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
  22. 【請求項２２】 鬱病を処置する方法であって、処置を必要とする患者に有
    効量の式： 【化９】 (ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)−
    、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、ＳＯ、また
    は、ＳＯ2であり； 【化１０】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
    、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
    立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
    なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
    、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
    フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
    換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
    個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
    より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
    換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
    されたアリールである) の化合物、及び、その医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物の有効量を、医薬的に許容される
    担体、希釈剤、または、賦形剤と組合せて含む医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 式： 【化１１】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
    ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、または、ＳＯ2であり； 【化１２】 は、単結合、または、二重結合を表し；Ｒは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり
    ；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
    Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜
    Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｎ
    Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フ
    ェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換
    基により置換されたフェニルであり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、ま
    たは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェ
    ニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基
    により置換されたアリールである) の化合物。
  25. 【請求項２５】 ＸがＳである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ＸがＯである、請求項２４に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ2がＨである、請求項２４に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 式： 【化１３】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり； 【化１４】 は、単結合、または、二重結合を表し；Ｒは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり
    ；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
    Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜
    Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｎ
    Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フ
    ェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換
    基により置換されたフェニルであり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、ま
    たは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェ
    ニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基
    により置換されたアリールである) の化合物。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物の、セロトニン再取り込みを阻害
    し、５-ＨＴ1A受容体をアンタゴナイズし、そして、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴ
    ナイズするための薬剤の製剤における使用。
  30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物の、セロトニン再取り込みを阻害
    し、５-ＨＴ1A受容体をアンタゴナイズし、そして、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴ
    ナイズするための使用。
  31. 【請求項３１】 式： 【化１５】 の化合物、及び、その医薬的に許容される塩。
  32. 【請求項３２】 式： 【化１６】 の化合物。
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