DK165919B - N-substituerede 3-piperidin- eller 3-pyridincarboxylsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents
N-substituerede 3-piperidin- eller 3-pyridincarboxylsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165919B DK165919B DK528086A DK528086A DK165919B DK 165919 B DK165919 B DK 165919B DK 528086 A DK528086 A DK 528086A DK 528086 A DK528086 A DK 528086A DK 165919 B DK165919 B DK 165919B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- bis
- piperidinecarboxylic acid
- acid
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 165919B
Opfindelsen angår hidtil ukendte N-substituerede 3-piperidin- eller 3-pyridincarboxylsyrederivater, der er analoge til nipecotinsyre. Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige ved at besidde analgetisk, anti-5 psykotisk, anticonvulsiv, antispastisk og anxiolytisk aktivitet og virker antisymptomatisk overfor Huntington's sygdom og Parkinsonisme. Især medfører den anti-convulsive aktivitet, at de er nyttige som bredspektrede antiepileptiske midler. Opfindelsen angår også nye 10 farmaceutiske præparater og en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser.
Angående den anticonvulsive eller antiepileptiske aktivitet er det en kendsgerning, at trods optimal anvendelse af de mange antiepileptiske medikamenter, 15 der sælges i USA, kan mange patienter med epilepsi ikke kontrollere deres anfald, og andre kan kun gøre det på bekostning af betydelige toksiske bivirkninger. I de tidlige 1970'ere var der ikke publiceret overbevisende oplysninger om, at de vigtigste antiepileptiske medika-20 menter, der på den tid blev solgt i USA, kunne kontrollere anfaldene hos mere end 50% eller bringe bedring hos mere end 75% af epilepsipatienter. Siden det tidspunkt har man taget mange andre medikamenter i brug, og dette . har medført, at mange patienter nu bedre kan kontrollere 25 deres anfald. Trods den gavnlige virkning af de nu brugelige medikamenter er der stadig behov for nye antiepileptiske medikamenter med mere selektiv anticonvulsiv virkning og mindre giftighed. R.L. Krall, et al, Epilepsia, 19:409 (1978).
30 N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)nipecotinsyre og selve nipecotinsyren er blandt de kendte forbindelser, der sammenlignes for anticonvulsiv virkning af w.s. Schwark and w. Ldscher i "Comparison of the Anticonvulsant Effect of Two Novel GABA Uptake Inhibitors and Diazepam in 35 Amygdaloid Kindled Rats," Naunyn Schmiedeberq's Arch. Pharmacol., 329:367-71 (1985).
DK 165919B
2
Derudover beskriver EP-Al 0 066 456, at N-substituerede azaheterocycliske carboxylsyrer og deres estere, dvs. l-(diphenylalkyl)-3-piperidincarboxylsyre-derivater diskuteret ovenfor, blokerer neuronal og/eller 5 glial optagelse af γ-aminosmørsyre (GABA). Anvendeligheden, som specielt beskrives for de her beskrevne forbindelser, er til behandling af uro, epilepsi, muskulære forstyrrelser og bevægelsesforstyrrelser samt mentale og følelsesmæssige forstyrrelser, såvel som analgetiske og 10 beroligende effekter.
Forbindelserne ifølge opfindelsen afviger væsentligt fra forbindelserne beskrevet i EP-A1-0 066 456 ved den kæde, der forbinder piperidinylgruppen og arylsub-stituenterne. Endvidere viser en sammenligning mellem 15 den foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen og en fo-retrukken forbindelse ifølge modholdet en langt større aktivitet for den omhandlede forbindelse, hvad angår blokering af GABA-optagelse.
I overensstemmelse hermed er'forbindelserne iføl-20 ge opfindelsen ejendommelige ved, at de har formlen I: 0
25 * , I
(f2}n
X
B
30 hvori n er 1, 2, 3 eller 4; ----- er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; R' betegner hydroxy, lavere alkoxy eller NR1R2, hvori R-l og r2 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller lavere alkyl; 35 X betegner oxygen, S(0)2 hvori z er 0, 1 eller 2, eller NR", hvori R" er hydrogen eller lavere alkyl·; B repræsenterer en gruppe R3 3
DK 165919B
*3 R4 hvori R3, R'3, R"3, R4, R'4 og R"4 uafhængigt af hinanden repræsenterer hydrogen, halogen, trifluormethyl, hy-10 droxy, lavere alkyl, lavere alkoxy; A kan mangle eller betegne -CH=CH~; eller de er diastereomere eller enan-tiomere heraf, eller farmaceutisk acceptable basesalte eller syreadditionssalte heraf.
Særligt foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen 15 er sådanne, hvori A mangler.
Mere foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med formel I, hvori n er 2, X er oxygen, A mangler, og R3 og R4 er halogen eller trifluormethyl, og R'3, R"3, R'4 og R"4 alle er hydrogen. Når der eksi-20 sterer to optiske isomere på grund af et asymmetrisk carbonatom i den nitrogenholdige ring i forbindelser med formel I, er de R(-) optiske isomere de mest aktive af isomerene.
Den mest foretrukne forbindelse ifølge opfindel-25 sen er 1-[2-[bis[4-(trifluormethyl)phenyl]methoxy]- ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre.
Forbindelserne med formel I kan danne farmaceutisk acceptable salte med både organiske og uorganiske syrer eller baser.
30 Man kan fx fremstille syreadditionssaltene af nævnte basiske forbindelser, enten ved at opløse den frie base i en vandig eller vandig alkoholopløsning eller andre passende opløsningsmidler, der indeholder den relevante syre og isolere saltet ved at bortdampe opløs-35 ningsmidlet eller ved at lade den frie base og syre reagere med hinanden i et organisk opløsningsmiddel, hvor
DK 165919B
4 saltet udskilles direkte eller kan opnås ved koncentrering af opløsningen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indeholde asymmetriske carbonatomer. Opfindelsen omfatter de indi-5 viduelle diastereomere, eller enantiomere, og blandinger deraf. De individuelle diastereomere eller enantiomere kan fremstilles eller isoleres ved kendt teknik. Fx hvis man i en forbindelse med formel I ønsker et optisk aktivt carbonatom i 3-stillingen i piperidinringen kan man 10 benytte en optisk aktiv azaheterocyclisk carboxylsyre eller ester med formel III, der ikke er substitueret ved nitrogenatomet som udgangsmateriale ved de her beskrevne reaktioner for at tilvejebringe det ønskede optisk aktive carbonatom i piperidinylsubstituenten. Se Ackerman, 15 A.N. og DeJungh, D.K., Receuil Traveaux de Chemiques, 70:599-916 (1951).
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til at fremstille forbindelser med formel I. Fremgangsmåden, der er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende 20 del angivne, omfatter at man lader en passende forbindelse med formel II, der besidder enten chlor (Cl), brom (Br) eller 0S02R, hvori R er.methyl eller tolyl i terminalstilling, og hvori X, n og B er som defineret ovenfor, reagere med en passende substitueret piperidin 25 med formel III, hvori - - - -, Y og R' er som defineret ovenfor, i almindelighed ifølge følgende reaktionsskema.
5 .
DK 165919B
B - X - (CH2)n - Q Π + 5
/ \ III
"Q, CR' 10 1 15 hvori Q betyder Cl, Br eller 0S02R, R er methyl eller tolyl, og B, X, n, R' og-----er som defineret ved for mel i.
Under visse omstændigheder er det nødvendigt at beskytte enten N eller O i mellemprodukterne II og III i 20 den ovenfor nævnte reaktion med passende kendte beskyttende grupper. Indførelse og fjernelse af sådanne passende beskyttende grupper for oxygen og nitrogen hører til kendt teknik inden for organisk kemi; se fx (1) "Protective Groups in Organic Chemistry," J.F.W. McOmie, 25 ed., (New York, 1973), side 43 ff, 95 ff; (2) J.F.W.
McOmie, Advances in Organic Chemistry, 3:191-281 (1963); (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, 3:159-190 (1963); og (4) J.F..W. McOmie, Chem. & Ind., 603 (1979).
30 Eksempler på passende beskyttende grupper for oxygen er benzyl, t-butyldimethylsilyl, methyl, isopropyl, ethyl, t-butyl, ethoxyethyl og lignende. Beskyttelse af en enhed, der indeholder N-H, er nødvendig ved nogle af de her beskrevne processer til fremstilling af 35 forbindelser ifølge opfindelsen. Passende beskyttende grupper for nitrogen er benzyl, triphenylmethyl, trial-
DK 165919 B
6 kylsilyl, trichlorethylcarbamat,- trichlorethoxycarbonyl, vinyloxycarbamat og lignende.
I den her beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen vil fagmanden i 5 almindelighed selv kunne se, hvornår beskyttende grupper er nødvendige og i overensstemmelse hermed er anvendelse af passende beskyttende grupper inkluderet i de her viste reaktionsskemaer, selvom de ikke direkte angives.
For eksempel kan det i forbindelser med formel 10 III være nødvendigt at erstatte R' med en beskyttende gruppe ved reaktionen vist i reaktionsskemaet, hvor de derefter bringes til reaktion under tilvejebringelse af forbindelser med formel I, hvor R' er som defineret ovenfor.
15 Reaktionsprodukterne fra de beskrevne reaktioner isoleres på konventionel vis, såsom ved ekstraktion, destillation, chromatografi og' lignende. Almindeligvis er udgangsmaterialerne kendt, kan købes eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.
20 Opfindelsen omfatter yderligere et farmaceutisk præparat, der indeholder en for en analgetisk, antipsy-kotisk, anticonvulsiv, antispastisk, anxiolytisk eller antisymptomatisk for Huntington's eller Parkinson's sygdomme effektiv mængde af en forbindelse med formel I 25 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Betegnelsen "halogen", som benyttet ved definitionen af forbindelserne med formel I, omfatter fluor, chlor, brom og jod.
Betegnelsen "lavere" sammen med alkyl eller alko-30 xy betyder en lige eller forgrenet kæde på 1-4 carbon-atomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl eller tert-butyl og lignende.
Almindeligvis fremstilles forbindelserne med formel I ved at holde en blanding af forbindelser med for-35 mel II og forbindelser med formel III, hvori R' er lavere alkoxy, under tilbagesvaling i et opløsningsmiddel
DK 165919 B
7 såsom acetone, 2-butanon, Ν,Ν-dimethylformamid eller lignende under tilstedeværelse af en passende base, såsom natrium- eller kaliumcarbonat. Reaktionsproduktet, som er en forbindelse med formel I, hvori R' er lavere 5 alkoxy, kan så eventuelt omdannes til en forbindelse med formel I, hvori R' er hydroxy, idet man behandler med lithiumhydroxyd under anvendelse af methanol, ethanol og lignende som opløsningsmiddel. Derefter kan forbindelser med formel I, hvori R' er NR5R6, hvori R5 og R6 er som 10 defineret ovenfor, fremstilles ved fremgangsmåder, der er analoge til sådanne, hvor man lader organiske syrer reagere med forbindelser med formlen HNR5R6.
Udgangsmaterialerne i de ovenfor beskrevne reaktioner, hvorved man fremstiller forbindelsen med formel 15 I, er almindeligvis kendt, kan købes eller kan fremstilles ved fremgangsmåder, der enten er kendte eller er analoge til kendte metoder.
Man afprøver forbindelserne med formel I for farmakologisk aktivitet ved hjælp af tre metoder. Den før-20 ste er en undersøgelse af optagelsen af neurotransmitteren γ-aminosmørsyre (GABA) i skiver af hippocampal (hjerne) væv fra rotter, der er inkuberet in vitro analogt med, hvad der beskrives hos Schwark og Ldscher i den ovenfor nævnte reference. Udførelsen af denne prøve 25 beskrives i det følgende.
Man skar hovedet af Long Evans-rotter (200-300 g) af hankøn, fjernede hurtigt hjernen og udskar hippocampus. Man udskar skiver (0,1 x 0,1 mm) på en Mcllwain-vævsskærer og uddispergerede i isafkølet Krebs Ringer 30 HEPES-pufferet medium. Det normale medium bestod af:
NaCl (119 mM), KC1 (4,75 mM), CaCl2 (1,15 mM), KH2P04 (1,20 mM), MgS04 (1,18 mM)., HEPES (22 mM), EDTA (0,03 mM), ascorbat (0,6 mM), og glucose (10 mM). pH blev indstillet på 7,2 ved hjælp af 3,0 M tris HCl. Efter to 35 skylninger i normal medium inkuberede man 10 mg væv i 3 ml medium ved 37°C i 15 minutter under tilstedeværelse
DK 165919 B
8 eller fraværelse af prøveforbindelsen. Man tilsatte 3H-GABA (80,8 Ci/mmol; 0,05 yM slutkoncentration) til hver prøveflaske og lod optagelsen foregå i en 2 minutters periode. Derefter filtrerede man hurtigt prøverne 5 gennem Whatman GF/F-filtre og vaskede én gang med 5 ml isafkølet 0,9% natriumchlorid. Man anbragte filtrene med væv i scintillationsglas med 2 ml H20 og ventede i det mindste 60 minutter, før man tilsatte scintillations-væske og foretog tælling. Blindforsøg blev udført på 10 samme måde som andre forsøg, men blev holdt på is under hele eksperimentet. Resultaterne udtrykkes som procentkontrol (intet medikament tilstede) eller IC50-værdi.
Resultater af afprøvning af 10 forbindelser ifølge opfindelsen samt af en meget foretrukket forbindelse 15 ifølge ovennævnte EP-skrift, nemlig l-(4,4-diphenyl-3 butenyl)-3-piperidincarboxylsyre ("SKF 89976A") ses i nedenstående Tabel 1. Alle afprøvede forbindelser viser tydelig biosignifikant aktivitet (en værdi af IC50 under 100 yM). Den foretrukne omhandlede forbindelse (XVII) 20 havde, sammen med 5 andre, en kraftigere eller endog meget kraftigere blokerende aktivitet end kontrolforbindelsen.
DK 165919B
9
Tabel 1. Optagelse af GABA i prismatiske stykker rotte-hippocampus in vitro under tilstedeværelse af forskellige koncentrationer af forskellige syntetiske forbindelser med formel I.
5
Forbindelse 1CS0 fra (beregnet eksempel median (50%) inhibitorisk koncentration 10 - VII 3.0 μΜ VIII 0.29 μΜ VI 11.0 μΜ I 12.0 μΜ II 35 μΜ (anslået) IV 60 μΜ (anslået) X 0.86 μΜ XVII 0.45 μΜ XVIII 0.7 μΜ 20 XIX 0.1 μΜ SKF 89976 Α (kontrol) 8,0 μΜ
Den anden farmakologiske afprøvning "Threshold Maximal Electroshock" er en dyremodel for almindelige 25 anfald, der svarer til modellen hos Piredda, S.G. et al, "Effect of Stimulus Intensity on the Profile of Anticonvulsant Activity of Phenytoin, Ethosuximide and Valproate, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 232, (3):741-45 (1985). Udførelsen af 30 denne afprøvning beskrives i det følgende afsnit.
Man tillod CF-1 mus (22-30 g) af hankøn fri adgang til føde og vand før prøven. Til brug for prøven indgiver man grupper på 5 mus en forbindelse intraperi-tonealt med doser på 30, 100 og 300 mg/kg og afprøvning 35 foregår 0,5, 2,0 og 4,0 timer efter indgivelse af dosis. Medikamenterne opløses enten i 0,9% saltvand eller sus-
DK 165919B
10 penderes i 0,2% methylcellulose. Dyrene får chok med elektroder på hornhinden (se nedenfor) og man iagttager toniske kramper i strækkemusklen på bagbenene. Hvis der ingen strækning forekommer i bagbenene, anses det som et 5 tegn på en antikonvulsiv virkning.
Elektrochokapparatet afgiver en 60 Hertz sinusbølge med en amplitude for strøm på 14 mA (top til top) i 0,2 sekunder. Den anvendte strømstyrke på 14 mA fører til toniske kramper i strækkemusklen hos ca. 95% af 10 ikke-behandlede mus, men ligger kun lidt over grænsen for tonisk strækning.
En oversigt over antallet af dyr beskyttet mod kramper, når de bliver afprøvet 30 minutter efter indgivelsen af hver prøveforbindelse med formel I, gives i 15 tabel II for to niveauer af dosis.
DK 165919B
11
Tabel II. Grænsedata ved elektrochok.
Antal dyr beskyttet mod kramper (n/5)
Forbindelse 100 mg/kg 30 mg/kg 5 fra eksempel I 3/5 0/5 Π 4/5 1/5 III - 0/5 10 VI 1/5 0/5 VII 2/4 1/4 VIII 4/5 4/5 IX 4/5 3/5 XIII 2/5 2/5 X 5/5 1/5 15 XI 2/5 1/5 XVII 4/5 4/5 XVIII 5/5 5/5 XIX 5/5 4/5 20
En tredje farmakologisk afprøvning blev udført som beskrevet hos R.L. Krall et al, Epilepsia, 19:409 (1978), som vi herved refererer til. Ved hver fremgangsmåde afprøvede man forbindelser for grænsen af dæmpning 25 af kloniske kramper hos mus forårsaget af subkutan indgivelse af pentylentetrazol (85 mg/kg), som er en almindeligt accepteret model for anfald af absencetype. Nedenfor i tabel III vises resultater fra den tredje prøve for forbindelserne indgivet enten intraperitonealt (IP) 30 eller oralt (PO).
DK 165919 B
12
Tabel III. Virkning af forbindelser med formel I på kramper hos mus forårsaget af subcutan pentylentetrazol.
Beregnet Tidsrum Indgivelse 5 Forbin- median mellem af forbin delse fra effektiv dosis og delsen eksempel dosis(ED^0) afprøvning til mus
20 VII 1.9 mg/kg 30 min. IP
VIII 0.54 mg/kg 120 min. PO
15 XVII 0.50 mg/kg 120 min. PO
20
Den værdifulde aktivitet af farmakologiske midler med forbindelser med formel I, især ved behandling af kramper hos pattedyr, deriblandt mennesker, vises ved de ovenfornævnte standardfremgangsmåder. I denne forbin-25 delse betyder krampe en voldsom og synkroniseret neuronaktivitet, der forstyrrer den normale funktion af neuronerne .
Forbindelserne beskrevet med den strukturelle formel I kan formuleres og indgives på mange dosisfor-30 mer.
Ved fremstilling af. farmaceutiske præparater ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan de inerte farmaceutiske acceptable bærere enten være på fast eller flydende form. Præparater på fast form inkluderer 35 puddere, tabletter, dispersibelt granulat, kapsler, ca-chetter og stikpiller. En fast bærer kan være én eller
DK 165919B
13 flere forbindelser, som også kan fungere som fortyndingsmidler, aromastoffer, opløsningsfremmende midler, smøremidler, udsuspenderende midler, sammenbindende midler eller sønderdelende midler for tabletter; det kan 5 også dreje sig om et indkapslende materiale. Ved puddere er bæreren en findelt fast stof, som er opblandet med den findelte aktive forbindelse med formel I. I en tablet blander man den aktive forbindelse med en bærer, der besidder de nødvendige sammenbindende egenskaber i pas-10 sende mængdeforhold og presser til opnåelse af den ønskede størrelse og form. Pulvere og tabletter indeholder foretrukkent fra 5 eller 10 op til ca. 70% aktiv forbindelse. Passende faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dex-15 trin, stivelse, gelatine, tragant, methylcellulose, na-triumcarboxymethylcellulose, en lavsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "præparat" skal også omfatte formuleringen af den aktive forbindelse med et indkapslende materiale som bærer under dannelse af en 20 kapsel, hvori den aktive forbindelse (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, som således står i forbindelse med den. På lignende måde omfattes cachetter. Tabletter, puddere, cachetter og kapsler kan benyttes som faste dosisformer, der er egnede til oral indgi-25 velse.
Præparater på væskeform inkluderer opløsninger, suspensioner og emulsioner. Man kan som eksempel nævne vand eller vand-propylenglycolopløsninger til parenteral injektion. Væskeformige præparater kan også 30 formuleres, så de er opløst i en vandig opløsning af polyethylenglycol. Man kan fremstille vandige opløsninger, der er egnet til oral indgivelse, ved at opløse den aktive komponent i vand og tilsætte egnede farvestoffer, aromastoffer, stabiliserende midler og fortykningsmidler 35 efter ønske. Man kan fremstille vandige suspensioner, der er egnede til oral indgivelse ved at uddispergere
DK 165919 B
14 den findelte aktive komponent i· vand med viskøst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre velkendte udsuspenderende midler. Et farmaceu-5 tisk præparat foreligger foretrukkent på enhedsdosisform. Ved en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser, der indeholder passende mængder af den aktive forbindelse. Enhedsdosisformen kan være et indpakket præparat, hvor pakken indeholder afmålte mængder præpa-10 rat, fx indpakkede tabletter, kapsler eller puddere i småglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, cachette, eller en tablet, eller det kan være et passende antal af en hvilken som helst af disse på indpakket form.
15 Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosis af præparatet kan varieres eller tilpasses fra ca. 1-300 mg/kg daglig. Et område for daglig dosis på ca. 1-50 mg/kg foretrækkes. Doserne kan imidlertid varieres afhængigt af patientens krav, alvoren af det tilfælde, der 20 behandles, og hvilken forbindelse, man anvender. Det hører til fagmandens opgave at bestemme den rigtige dosis i en bestemt situation. Man begynder normalt en behandling med mindre doser, mindre end den optimale dosis for forbindelsen. Derefter forøger man dosis lidt efter 25 lidt, indtil man opnår den bedste effekt under omstændighederne. Hvis det er bekvemt, kan man opdele den totale daglige dosis og indgive den i flere portioner i løbet af dagen.
I følgende eksempler illustreres de foretrukne 30 metoder til at fremstille forbindelserne ifølge opfindelsen.
PRÆPARATION I [(3-brompropoxy)methylen]bis[benzen] (en forbindelse med formel II, hvori n = 3, X er oxygen, B 35 er I2, hvori A mangler, og R3, R'3, **"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen). Man behandler en opløsning af 20 g 3-brom-
DK 165919B
15 n-propanol i 50 ml toluen med 2 ml koncentreret H2S04, opvarmer til 65°C og tildrypper ved en temperatur på 65°C en varm opløsning af 29,5 g diphenylmethanol. Man holder blandingen under omrøring ved 65°C i fire timer, 5 afkøler, vasker med vand, tørrer over CaCl2, indkoncentrerer under vakuum og destillerer ved sugepumpens tryk til opnåelse af produktet [[3-brompropoxy)methylen]bis-[benzen].
Analysedata og NMR er i overenstemmelse med bere-10 gnede data.
PRÆPARATION II [(2-chlorethoxy)methylen]bis[benzen] (en forbindelse med formel II, hvori n = 2, X er oxygen, B er I2, hvori A mangler, og R3, R'3, R"3, R4, R'4 og R"4 15 er hydrogen). Til 3,6 g 2-chlorethanol i 35 ml toluen sætter man ved ca. 50°C dråbevis en varm opløsning af diphenylmethanol i 6,5 ml toluen i løbet af 40 minutter. Derefter opheder man til 90°C i 4 timer og afkøler. Man fjerner H2S04 ved at vaske toluenlaget tre gange med 20 H20, derefter tørrer man over CaCl2. Vakuumdestillation af den olieagtige remanens efter bortfordampning af toluen giver en olie med kogepunkt 130-132°C ved 0,7 mm Hg. NMR-spektrum svarer til det ventede produkt [(2-chlorethoxy)methylen]bis[benzen]. Denne forbindelse be-25 nyttes uden yderligere rensning.
PRÆPARATION III [(2-chlorethoxy)(3,4-chlorphenyl) phenyl )] met han (en forbindelse med formel II, hvori n = 2, X er oxygen, B er I2, hvori A mangler, R3 og R'3 er 30 3,4-dichlor, og R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen.
Trin A
Man anbringer 8,25 g 3,4-dichlorbenzophenon i 100 ml EtOH ved stuetemperatur og tilsætter NaBH4 (0,33 g) 35 til opløsningen. Reaktionen holdes under omrøring i 3 timer. Tyndtlagschromatografi (TLC)(silica gel; 20% eth-
DK 165919B
16 er, 80% hexan som elueringsmiddel) tyder på, at der er noget keton tilbage. Der tilsættes yderligere ca. 0,1 g NaBH(4), og man holder blandingen under omrøring i 30 minutter. Når benzophenon er fuldstændigt forsvundet, 5 tilsætter man en smule H20 for at destruere overskud af NaBH4. Man tilsætter 1 N LiOH, opvarmer opløsningen på dampbad i 10 minutter, afkøler og inddamper til opnåelse af en næsten fast remanens. Denne opløses i ether og vaskes med H20 og saltvand, tørres over MgS04, inddampes 10 til en olie, som ifølge gaschromatografi er 98% ren. NMR-spektret er i god overensstemmelse med det ventede produkt 3,4-dichlor-a-phenylbenzenmethanol. Produktet benyttes uden yderligere rensning.
15 Trin B
2-chlorethanol (3,58 g) opløses i 50 ml toluen og derefter opheder man blandingen til 55°C. Man tilsætter en toluenopløsning (1-5 ml) af 3,4-dichlor-ct-phe-nylbenzenmethanol (7,5 g) som frembragt under trin A 20 dråbevis i løbet af 30 minutter og opheder derefter blandingen til 85°C i 12 timer. Reaktionsblandingen afkøles, fortyndes med toluen, vaskes med H20, saltvand, tørres over MgS04 og inddampes til opnåelse af 9,45 g af en olie. Denne olie er ifølge gaschromatografi 90% ren, 25 og NMR-spektret svarer til, hvad man kan vente for [(3-chlorethoxy)(3,4-dichlorphenyl)(phenyl)Jmethan. Produktet benyttes uden yderligere rensning.
PRÆPARATION IV 2-[(diphenylmethyl)thio]ethanol (en ,for- ' 30 bindelse med formel II, hvori n = 2, X er svovl, B er I2, hvori A mangler, R3, R'3, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen). Til thiolen, a-phenylbenzenmethanthiol (4 g) opløst i 40 ml EtOH sætter man kalium t-butoxid (2,24 g). Denne opløsning holdes under omrøring ved tilbage-35 svalingstemperatur, og man tilsætter meget langsomt i løbet af 50 minutter 2-chlorethanol (1,61 g). Blandingen
DK 165919B
17 holdes under tilbagesvaling i yderligere 30 minutter. Derefter afkøles den og filtreres. EtOH bortfordampes, og den tilbageblevne olie chromatograferes på silica (30% ethylacetat: 70% hexan som elueringsmiddel). Man 5 opnår 3,6 g af det ønskede produkt, 2-[(diphenylme-thyljthio]ethanol, smp. 35°C.
Eksempel I
1-[2-[bis-(4-chlorphenyl)methoxy]ethyl]-3-piperidincar-10 boxylsyre, ethylester (en forbindelse med formel I, hvori R' er ethoxy, n er 2, X er oxygen, B er I2, hvori A mangler, og R3 og R4 er begge 4-chlor, R'3, R”3, R'4 og R"4 er hydrogen).
I 120 ml acetone anbringer man [(2-chlorethoxy)-15 methylen]bis[4-chlorbenzen], som fremstillet under præparation II ovenfor (11,02 g), ethyl 3-piperidincarboxy-lat (5,49 g), Kl (0,3 g) og K2C03 (9,73 g) og holder blandingen under tilbagesvaling i ca. 63 timer. TLC (silica, 30% ethylacetat: 70% hexan som elueringsmiddel) 20 benyttes til at kontrollere, at reaktionen er løbet færdig. Man afkøler og fjerner acetone. Den olieagtige remanens opløses i ether, vaskes med H20, saltvand, hvorefter den tørres over MgS04.. Man bortfordamper etheren og opnår en olie (16 g) som chromatograferes på silica 25 med 25% ethylacetat: 75% hexan som elueringsmiddel. Man opnår 8,13 g af den ønskede forbindelse l-[2[bis(4-chlorphenyl)methoxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester svarende til 55% udbytte. NMR-spektret svarer til, hvad man kunne vente.
30 Elementæranalyse: C Η N Cltotal
Beregnet: 63,31 6,24 3,21 16,25
Fundet: 62,88 6,35 3,02 15,85
DK 165919B
18
Eksempel II
1-[2-(diphenylmethoxy) ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester (en forbindelse med formel I, hvori R' er ethoxy, n er 2, X er oxygen og B er I2, hvori A mangler, 5 R3, R'3, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen).
Man holder en blanding af [(2-chlorethoxy)methy-len]bis[benzen], som fremstillet ovenfor under præparation II (4,37 g), ethyl 3-piperidincarboxylat (2,78 g), K2C03 (4,92 g) og Kl (0,07 g) i acetone under tilbage-10 svaling i 5 dage. TLC (silica, 30% ethylacetat): 70% hexan som elueringsmiddel) angiver, at der er dannet produkt, men at der stadig findes en betydelig mængde ikke-reageret halid. Man frafiltrerer indholdet, inddamper acetonen til opnåelse af en olie, som chromato-15 graferes på silica (25% ethylacetat: 75% hexan som elueringsmiddel). NMR-spektret svarer til den foreslåede struktur. Efter chromatografi tilvejebringer man 1,8 g l-[2-(diphenylmethoxy) ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester.
20 Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 75,17 7,95 3,81
Fundet: 75,40 7,92 3,99
25 Eksempel III
1-[3-(diphenylmethoxy)propyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester, (en forbindelse med formel I, hvori R' er ethoxy, X er oxygen, n er 3, B er I2, hvori A mangler, R3, R13, R"3, r4, R'4 og R"4 er hydrogen). En blanding 30 af [(3-brompropoxy)methylen]bis[ben-zen] som fremstillet under PRÆPARATION I (10 g) ethyl-3-piperidincarboxylat (5,2 g), K2C03 (10 g), Kl (0,1 g) i acetone (150 ml) holdes under omrøring ved tilbagesvalingstemperaturen, og man kontrollerer reaktionsforløbet ved hjælp af TLC 35 (silicagel). Blandingen holdes under tilbagesvaling i 30 timer, afkøles, filtreres, og man indkoncentrerer fil-
DK 165919B
19 tratet under vakuum til en gul olie (15 g). Olien udrives med petroleumsether (PE), filtreres, og man indkoncentrerer PE-opløsningen til 8 g klar, farveløs olie.
.Olien renses ved silicagelsøjlechromatografi (10% di-5 ethylether: 90% hexan som elueringsmiddel) til opnåelse af 4,5 g olie. NMR-spektret svarer til det ventede produkt. Derefter opløser man 1,5 g olie i isopropanol, behandler med isopropanol,HC1, fortynder med ether, afkøler, filtrerer, tørrer i vakuum ved 40°C til opnåelse 10 af det ønskede produkt l-[diphenylmethoxy)propyl]-3-pi-peridincarboxylsyre, ethylester, monohydrochlorid.
Smp.: 157-158°C.
Elementæranalyse:
C Η N
15 Beregnet: 68,97 7,72 3,35
Fundet: 69,05 7,74 3,33
Eksempel iv 1- [2-[(diphenylmethyl)thio]ethyl]-3-piperidincarboxyl-20 syre, ethylester, (en forbindelse med formel I, hvori R' er ethoxy, n er 2, X er svovl, B er I2, hvori A mangler, og R3, R'j, R4, R'4 og R"4 er hydrogen). Man opløser 2- [(diphenylmethyl)thio]ethanol (3 g), som fremstillet under PRÆPARATION IV ovenfor i 25 ml CH2C12· Derefter 25 tilsætter man triisopropylamin (3,2 g) og afkøler blandingen til -10°C. Man tilsætter methansulfonylchlorid (1,4 g) og holder blandingen under omrøring ved -10°C i en time og derefter ved stuetemperatur i 4 dage. Man bortfordamper opløsningsmidlet og chromatograferer den 30 olieagtige remanens på silica med 70% hexan: 30% ethyl-acetat: 2% triethylamin som elueringsmiddel. Man tilvejebringer 2,5 g af det rene produkt 1-[2-[ (diphenylmethyl) thio]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester.
Smp.: 58-65°C. Udbytte: 55%. NMR-spektret svarer til 35 det ventede produkt.
20
DK 165919 B
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 72,02 7,62 3,65
Fundet: 71,92 7,70 3,43 5
Eksempel V
1-[2-[(3,4-dichlorphenyl)jphenylmethoxyjethyl-3-piperidincarboxylsyre, ethylester, (en forbindelse med formel I, hvori R' er ethoxy, n er 2, X er oxygen, B er I2, 10 hvori A mangler, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen, og R3 og R1 3 er 3,4-dichlor)· Man opløser ethyl-3-piperidin-carboxylat (4,25 g) og [(2-chlorethoxy-3,4-chlorphenyl)-(phenyl)jmethan (8,5 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) (100 ml) og opheder til 100°C under tilstedeværelse af 15 K2C03 (9,33 g) og en katalytisk mængde Kl (0,5 g). Reaktionsblandingen holdes under ophedning i ca. 17 timer..
Ved chromatografi (silica: 98% CHC13, 2% methanol som elueringsmiddel) opnår man 7,3 g af produktet. Den rå olie chromatograferes igen på silica med et eluerings-20 middel, der består af 75% CHC13: 25% ethylacetat. Man opnår 5,38 g lysegul olie. NMR-spektrum af olien svarer til det ventede produkt 1-[2-[(3,4-dichlorphenylJphenylmethoxy ]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester. Elementæranalyse: 25 C Η N Cltotal
Beregnet: 63,31 6,24 3,21 16,25
Fundet: 63,14 6,18 3,24 16,23
Eksempel VI
30 1-[3-diphenylmethoxy)propyl]-3-piperidincarboxylsyre, monohydrochlorid, (en forbindelse med formel I, hvori R' er hydroxy, n er 3, X er oxygen, B er I2, hvori A mangler, og R3, R'3, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen).
Man opløser hydrobromidsaltet af l-[3-(diphenylmethoxy)-35 propyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester, (15 g) fra Eksempel III ovenfor i vand, og behandler med NaHC03 21
DK 165919 B
under dannelse af den frie base, som ekstraheres med ether, tørres og indkoncentreres under dannelse af 10 g olie. Koncentratet opløses i 100 ml MeOH og behandles med 11,8 ml 1 N LiOH, hvorefter det holdes under omrø-5 ring ved stuetemperatur i 24 timer, indkoncentreres under vakuum, pH tilpasses til 6,5 med 5% NaH2P04-opløs-ning, man ekstraherer 2 gange med 50 ml n-BuOH, indkoncentrerer ekstrakterne under vakuum, tilsætter cyclo-hexan til bundfaldet og inddamper igen. Det resulterende 10 faste stof tørres i en ovn natten over ved 35°C, man udriver med diethylether og fradekanterer to gange. Man fremstiller HCl-saltet og tørrer det. NMR-spektret svarer til det ventede produkt l-[3-(diphenylmethoxy)pro-pyl]-3-piperidincarboxylsyre, monohydrochlorid.
15
Eksempel vil 1-[2-(diphenylmethoxy) ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, monohydrochlorid, (en forbindelse med formel I, hvori R' er hydroxy, n er 2, X er oxygen, B er I2, hvori A 20 mangler, og R3, R'3, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen).
Til 1-[2-(diphenylmethoxy) ethyl]-3-piperidincarboxyl-syre, ethylester, opnået som en olie i Eksempel II ovenfor, sætter man lidt mere end ét ækvivalent vandig 1 N LiOH. Methanol benyttes som ekstra opløsningsmiddel. Man 25 holder blandingen under omrøring i 24 timer og fjerner opløsningsmidlet til næsten tørhed. Man tilsætter 5% vandig NaH2P03, indtil pH er 6,5. Denne opløsning ekstraheres med n-BuOH og tørres, hvorefter den inddampes næsten til tørhed. Materialet omdannes til sit HCl-salt 30 ved tilsættelse af HCl i isopropanol. Bortfordampning af isopropanol tilvejebringer et fast stof, som omkrystalliseres fra EtOH-diethylether under opnåelse af det ønskede produkt l-[3-(diphenylmethoxy)propyl-3-piperidin-carboxylsyre, monohydrochlorid. Smp.: 180-182°C.
DK 165919B
22
Eksempel VIII
I-[2-[bis(4-chlorphenylmethoxy]ethyl]-3-piperidincarbo-xylsyre, monohydrochlorid, (en forbindelse med formel I, hvori R1 er hydroxy, n er 2, X er oxygen, B er I2, hvori 5 A mangler, R3 og R4 er begge 4-chlor, og R'3, R"3, R'4 og R"4 er hydrogen). Til l-[2-[bis(4-chlorphenyl)me-thoxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester, (2 g) opnået som en olie i ovennævnte eksempel I, sætter man 1,1 ækvivalent af l N LiOH-opløsning og MeOH. Opløsnin-10 gen holdes under omrøring ved stuetemperatur i 4 timer.
Man indkoncentrerer og tilsætter 5% vandig NaH2P04 indtil et pH på 6,5 nået. Denne vandige opløsning ekstra-heres med n-BuOH, tørres over Na2S04 og inddampes næsten til tørhed. Man tilsætter HC1 i isopropanol for at danne 15 HCl-saltet, og fjerner isopropanolen under dannelse af fast stof, som omkrystalliseres fra EtOH-diethylether.
Derved opnås det ønskede produkt l-[2-[bis(4-chlorphe-nyl)methoxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, monohydrochlorid, smp.: 151-152°C.
20
Eksempel IX
1—[2—[(3,4-dichlorpheny1)phenylmethoxy]ethyl]-3-piper i-dincarboxylsyre, monohydrochlorid, (en forbindelse med formel I, hvori R' er hydroxy, n er 2, X er oxygen, og B 25 er I2, hvori A mangler, og R3, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen, og R'3 og R"3 er 3,4-dichlor). Man opløser 5,38 g l-[2-[(3,4-dichlorphenyl)phenylmethoxy]ethyl] - 3 -piperidincarboxylsyre, ethylester, som fremstillet i eksempel VI ovenfor, i ethanol (40 ml), tilsætter 1 N 30 LiOH (18,5 ml) og holder under omrøring ved stuetemperatur i ca. 30 timer. Man frafiltrerer uopløselige dele og inddamper filtratet under vakuum under dannelse af et bundfald, som opløses i H20, hvorefter man tilpasser pH . til 6,0 med 5% vandig NaH2P04. Når man derefter gør sur, 35 udskilles en olie. Den sure suspension ekstraheres med CHC13, som derefter filtreres. Man fjerner CHC13 og be- 23
DK 165919B
handler med overskud af HCl i isopropanol og opnår et fast stof, når opløsningsmidlet er blevet fjernet. Det faste stof holder under omrøring i EtOAc ved stuetemperatur, man dekanterer og tørrer unden dannelse af et 5 fast stof 1-[2-[(3-dichlorphenyl)phenylmethoxy]ethyl]- 3-piperidincarboxylsyre, monohydrochlorid. Smp.: 131- 138°C.
Elementæranalyse: C Η N Cltotal 10 Beregnet: 56,71 5,44 3,15 23,91
Fundet: 56,75 5,42 3,09 23,73
Eksempel X
1-[2-[4-chlor-3-(trifluormethyl) phenyl]phenylmethoxy]-15 ethyl-3-piperidincarboxylsyre, (en forbindelse med formel I, hvori R1 er hydroxy, n er 2, X er oxygen, og B er 12, hvori A mangler, R3 er 4-chlor, R'3 er 3-trifluor-methyl, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen).
20 A. 4-chlor-3-trifluormethyl-a-phenylbenzenmethanol.
Man dækker magnesiumspåner (0,46 g) med omtrent 5 ml vandfri tetrahydrofuran og tilsætter dertil dråbevis l-brom-4-chlor-3-trifluormethylbenzen (2,87 ml) i 15 ml vandfri tetrahydrofuran. Når magnesium er opløst, til-25 sætter man overskud af benzaldehyd i 10 ml vandfri tetrahydrofuran til Grignardproduktblandingen fremstillet ud fra magnesium. Denne blanding holdes under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøles og udhældes i 50 ml mættet NH4Cl-opløsning. Det organiske lag 30 fraskilles, tørres over MgS04 og inddampes. Den olieag-tige remanens chromatograferes på vandfri silica med 80% hexan: 20% ethylacetat: 1% methanol som elueringsmiddel.
Man opnår 3,6 g af produktet 4-chlor-3-trifluormethyl-a-phenylbenzenmethanol (65% udbytte).
DK 165919B
24 B. l-chlor-4-[(2-chlorethoxy)phenylmethyl]-2-(trifluor-methyl)benzen (en forbindelse med formel II, hvori X er oxygen, n er 2, B er I2, hvori A mangler, R3 er 4-chlor og R'3 er 3-trifluormethyl, R"3, R4, R'4 og R"4 er hy- 5 drogen).
Til en omrørt opløsning af 4-chlor-3-trifluorme-thyl-a-benzenmethanol (3,6 g) fremstillet som beskrevet ovenfor i del A og 0,3 ml H2S04 i 5 ml toluen sættes ved 60°C dråbevis en opløsning af 2-chlorethanol i 10 ml to-10 luen i løbet af 30 minutter. Blandingen holdes under omrøring ved 80°C i 3 timer, derefter afkøles den og vaskes med 50 ml vand. Den organiske fase fraskilles, tørres over MgS04 og inddampes. Der opnås 4,1 g råprodukt, l-chlor-4-[(2-chlorethoxy)phenylmethyl]-2-(tri- 15 fluormethyl)benzen, svarende til 94% udbytte, som benyttes uden yderligere rensning.
C. 1-[2-[[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenylJphenylmetho-xy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester, (en for- 20 bind else med formel I, hvori R' er ethoxy, n er 2, X er oxygen, og B er I2, hvori A mangler, R3 er 4-chlor og R' 3 er 3-trifluormethyl, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen) .
l-chlor-4-[(2-chlorethoxy)phenylmethyl]2(triflu-25 ormethyl)benzen, som fremstillet ovenfor i del B, (4,1 g) opløses i 25 ml 2-butanon, til hvilket man på én gang sætter 1,9 g ethyl-3-piperidincarboxylat. Man tilsætter K2C03 (3,3 g) sammen med en lille mængde Nal. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 72 timer, afkøles, filtre-30 res og inddampes. Den olieagtige remanens chromatografe-res på vandfri silica med 70% hexan, 30% ethylacetat: 2% triethylamin som elueringsmiddel. Man opnår 4,2 g ren ester, l-[[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]phenylmetho-xy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester. (81% ud-35 bytte).
DK 165919B
25 D. 1—[2—[[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]phenylmetho-xy]ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, hydrochloridsalt, (en forbindelse med formel I, hvori R' er hydroxy, n er 2, X er oxygen, og B er I2, hvori A mangler, R3 er 4-chlor, 5 R'3 er 3-trifluormethyl og R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen).
1-[2-[[4-chlor-3-(trifluormethyl) phenyl]phenyl-methoxy]ethyl]-3-piperid incarboxylsyre, ethylester, (4,2 g) som fremstillet ovenfor i del C, opløses i 2,5 10 ml methanol, til hvilket man på én gang sætter 10 ml 1 N lithiumhydroxyd. Blandingen holdes under omrøring natten over. Det rensede produkt omdannes til et hydrochloridsalt og omkrystalliseres fra ethylacetat med 90% udbytte af 1-[2-[[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenylJphenylmetho-15 xy]ethyl-3-piperidincarboxylsyre, monohydrochloridsalt.
Smp.: 120-127°C.
Eksempel XI
1-[2-[(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy) ethyl]]-3-pi-20 peridincarboxylsyre (en forbindelse med formel I, hvori R1 er hydroxy, n er 2, X er oxygen, og B er I2, hvori R3, R13, R" 3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen, og A er -CH=CH-).
25 A. 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol.
Man opløser 5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-5-on (10 g) i 80 ml isopropylalkohol og tilsætter natriumborhy-drid (1,8 g) på én gang. Blandingen holdes under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Man tilsætter 5 ml 30 vand for at stoppe reaktionen og bortfordamper opløsningsmidlet. Remanensen opløses i diethylether og vaskes med vand, tørres over MgS04 og inddampes. Man opnår 9,8 g (98% udbytte) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol.
26
DK 165919 B
B. 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy) ethanol.
Man opløser under argon 5H-dibenzo[a,d]cyclohep-ten-5-ol som fremstillet i del A ovenfor (4 g) i 50 ml vandfri tetrahydrofuran, til hvilket man langsomt sætter 5 NaH (0,5 g) ved stuetemperatur. Derefter tilsætter man langsomt ren ethyl 2-bromacetat (3,21 g). Efter omrøring i adskillige timer tilsætter man langsomt en suspension af 0,76 g lithiumaluminiumhydrid (LAH) i 100 ml diethyl-ether til suspensionen og holder derefter under omrøring 10 ved stuetemperatur i 20 minutter. Man tilsætter ethanol og vand for at stoppe reaktionen. Blandingen filtreres og inddampes. Remanensen chromatograferes over silica med 50% pentan: 50% diethylether som elueringsmiddel.
Man opnår 2,9 g (80% udbytte) af produktet 2-(5H-diben-15 zo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)ethanol.
C. 1—[2—[(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy) ethyl]]-
3-piperidincarboxylsyre, ethylester, (en forbindelse med formel I, hvori R' er ethoxy, n er 2, X er oxygen, og B
20 er I2, hvori R3, R'3, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen, og A er -CH=CH-).
Man opløser 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylo-xyethanol, som fremstillet i del B ovenfor (2 g) i 40 ml vandfri tetrahydrofuran og tilsætter på ån gang tri-25 ethylamin (1,7 g). Man tilsætter dråbevis methansulfo-nylchlorid (0,014 g) og holder blandingen under omrøring i 20 minutter, hvorefter man filtrerer og inddamper. Derefter opløser man methansulfonatet i 80 ml 2-butanon og tilsætter på én gang ethyl-3-piperidincarboxylat (1,9 30 g). Man tilsætter 3,3 g K2C03 og holder blandingen under tilbagesvaling natten over, hvorefter man afkøler, filtrerer og inddamper. Den olieagtige remanens chromatograferes på vandfri silica med 70% hexan: 30% ethylace-tat: 2% triethylamin som elueringsmiddel. Man opnår 3,4 35 g (75% udbytte) af l-[2-[5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)ethyl]]-3-piperidincarboxylsyre, ethylester.
27
DK 165919 B
D. i-[2~[(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)ethyl]]-3-piperidincarboxylsyre, (en forbindelse med formel I, hvori R' er hydroxy, n er 2, X er oxygen, B er I2, hvori R3, R'3, R"3, R4, R'4 og R"4 er hydrogen, og A er 5 -CH=CH-).
Ethylesteren af 1—[2—[(5H-dibenzo[a,d]cyclohep-ten-5-yloxy) ethyl]]-3-piperidincarboxylsyre, (3,4 g) opløses i 25 ml methanol, hvorefter man adderer 10 ml l N lithiumhydroxyd til opløsningen. Blandingen holdes un- 10 der omrøring ved stuetemperatur natten over. Det rensede produkt, som man opnår som i eksempel IX ovenfor, l-[2-[(5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yloxy) ethyl]]-3-piperidincarboxylsyre omkrystalliseres fra ethylacetat til opnåelse af 2,9 g produkt (92% udbytte).
15 Smp.: 152-153°C.
Ved benyttelse af passende fremgangsmåder som vist ovenfor, og ved benyttelse af tilsvarende udgangsmaterialer, kan man opnå følgende yderligere forbindelser: 20
Eksempel XII
l-[2-[bis(4-chlorphenyl)methoxyjethyl]-3-piperidincarbo-xamid, monohydrochlorid, smp.: 214-216°C,
25 Eksempel XIII
l-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxyjethyl]-3-piperidincarboxylsyre, monohydrochlorid, smp.: 120-122°C,
Eksempel XIV
30 1—[2—[bis(3,4-dichlorphenyl)methoxyjethyl]-3-piperidincarboxylsyre, hydrochlorid, smp.: 166-167°C,
DK 165919 B
28
Eksempel XV
1—[2—[bis(4-methylpheny1)methoxy]ethyl]-3-pipe r id in-carboxylsyre, ethylester, monohydrochlorid, smp.: 137- 140°C.
5 Eksempel XVI
R(-)1-[2-[bis(4-chlorphenyl)methoxy]ethyl]-3-piperid in-carboxylsyre, monohydrochlorid, smp.: 182-184°C.
Eksempel XVII
10 1-[2-[bis[4-trifluormethyl)phenyl]methoxy]ethyl]- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylsyre, monohydrochlorid, smp.: 240-244°C.
Eksempel XVIII
15 1-[2-[bis[4-(trifluormethyl) phenyl]methoxy]ethyl]- 3-pi-peridincarboxylsyre, hydrochlorid, smp.: 208-215°C.
Eksempel XIX
1-[2-[bis(4-chlorphenyl)methoxy]ethyl]-1,2,5,6-tetra-20 hydro-3-pyridincarboxylsyre, hydrochlorid.
Smp.: 187-185°C.
Claims (14)
- 29 DK 165919 B
- 1. N-substituerede 3-piperidin- eller 3-pyridin-carboxylsyrederivater, kendetegnet ved, at de har formlen I: C o
- 5 II CT i )n 1 I 2 n 10 x B hvori n er 1,2,3 eller 4; 15 - - - - er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; R' betegner hydroxy, lavere alkoxy eller NR-^2/ hvori R^^ og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller lavere alkyl; X betegner oxygen, S(0)z hvori z er 0, 1 eller 2, eller 20 NR", hvori R" er hydrogen eller lavere alkyl; B repræsenterer en gruppe
- 25 R3-^C^1^R4 pil p II R3 r4 30 hvori R3, R13, R"3, R4, R'4 og R"4 uafhængigt af hinanden repræsenterer hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy; A kan mangle, eller betegne -CH=CH-, og diastereomere eller enantiomere heraf, samt farmaceutisk acceptable basesalte eller sy-35 readditionssalte heraf. DK 165919B 30
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er 2, 3 eller 4.
- 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at A mangler.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at X betegner oxygen.
- 5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er: 1-[2-[bis(4-chlorphenyl)methoxy]ethyl]-3-piperidincar-10 boxylsyre eller dens ethylester; 1-[2-(diphenylmethoxy) ethyl]-3-piperidincarboxylsyre, eller dens ethylester; 1-[3-(diphenylmethoxy)propyl]-3-piperidincarboxylsyre eller dens ethylester; 15 1—[2—[(3,4-dichlorphenyl)phenylmethoxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsy re eller dens ethylester; 1“[2-[[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]phenylmethoxy]-ethyl]-3-piperidincarboxylsyre eller dens ethylester; 1-[2-[5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy) ethyl]]-3-pipe-20 ridincarboxylsyre eller dens ethylester; R(-)1-[2-[bis(4-chlorphenyl)methoxy]ethyl]-3-piperidin-carboxamid eller dets monohydrochloridsalt; 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-3-piperidin-carboxamid eller dets monohydrochloridsalt; 25 l-[2-[bis(3,4-dichlorphenyl)methoxy]ethyl]-3-piperidincarboxylsy re eller dens hydrochloridsalt; 1-[2-[bis(4-methylphenyl)methoxy]ethyl]-3-piperidin-carboxylsyre, dens ethylester eller dens monohydrO-chlorid; 30 1-[2-[bis[4-trifluormethyl)phenyljmethoxy]ethyl]-3-pipe-ridincarboxylsyre eller dens hydrochloridsalt; eller 1-[2-[bis (4-chlorphenyl)methoxy]ethyl]-1,2,5,6-tetra-hydro-3-pyridincarboxylsyre eller dens hydrochloridsalt.
- 6. Forbindelse ifølge krav 4, kendeteg net ved, at den er l-[2-[bis[4-trifluormethyl)phe- 31 DK 165919 B nylJmethoxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxyl-syre eller dens monohydrochloridsalt.
- 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner S(0)2, hvori z er som define- 5 ret ovenfor.
- 8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den er l-[2-[(diphenylmethyl)thio]-ethyl]-3-piperidincarboxylsyre eller dens ethylester.
- 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 10 ved, at præparatet indeholder en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
- 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man 15 lader en forbindelse med den almene formel II: B-X-(CH2)n-Q II hvori B, X og n er som defineret i krav 1, og Q er chlor, brom eller 0S02R, hvori R er methyl eller tolyl, reagere med en forbindelse med den almene formel III: 20 Q. „ ·11
- 25 CR. hvori - - - - og R' er som defineret i krav 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79634585A | 1985-11-08 | 1985-11-08 | |
| US79634585 | 1985-11-08 | ||
| US89730886A | 1986-08-21 | 1986-08-21 | |
| US89730886 | 1986-08-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK528086D0 DK528086D0 (da) | 1986-11-05 |
| DK528086A DK528086A (da) | 1987-05-09 |
| DK165919B true DK165919B (da) | 1993-02-08 |
| DK165919C DK165919C (da) | 1993-06-28 |
Family
ID=27121724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK528086A DK165919C (da) | 1985-11-08 | 1986-11-05 | N-substituerede 3-piperidin- eller 3-pyridincarboxylsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0221572B1 (da) |
| KR (1) | KR900005023B1 (da) |
| CN (1) | CN86107695A (da) |
| AT (1) | ATE67756T1 (da) |
| AU (1) | AU590172B2 (da) |
| CA (1) | CA1270818A (da) |
| DE (1) | DE3681690D1 (da) |
| DK (1) | DK165919C (da) |
| ES (1) | ES2040201T3 (da) |
| FI (1) | FI864246A (da) |
| GR (1) | GR3002842T3 (da) |
| NO (1) | NO864443L (da) |
| NZ (1) | NZ218170A (da) |
| PH (1) | PH24683A (da) |
| PT (1) | PT83705B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| US4910312A (en) * | 1985-11-08 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
| DK270488D0 (da) * | 1988-05-18 | 1988-05-18 | Novo Industri As | Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer |
| DK588189D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Novo Nordisk As | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
| DK93791D0 (da) * | 1991-05-17 | 1991-05-17 | Novo Nordisk As | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
| DK74593D0 (da) * | 1993-06-23 | 1993-06-23 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic chemistry |
| IL112223A0 (en) * | 1994-01-04 | 1995-03-30 | Novo Nordisk As | Pharmaceutical compositions for the treatment of neurological inflammatory conditions |
| US5962449A (en) | 1995-04-07 | 1999-10-05 | Novo Nordisk A/S | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM |
| JPH11503131A (ja) * | 1995-04-07 | 1999-03-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規の複素環化合物 |
| US5952352A (en) * | 1995-04-07 | 1999-09-14 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| EP0825984A1 (en) * | 1995-04-07 | 1998-03-04 | Novo Nordisk A/S | Novel method |
| AU5271696A (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-23 | Novo Nordisk A/S | Novel heterocyclic compounds |
| WO1996031503A1 (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-10 | Novo Nordisk A/S | Novel heterocyclic compounds |
| US6191165B1 (en) | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| CN1219776C (zh) | 2001-02-16 | 2005-09-21 | 阿雷里克斯神经学有限公司 | 作为glyt－1抑制剂的噻吩取代的胺衍生物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3929813A (en) * | 1973-12-26 | 1975-12-30 | Interx Research Corp | Novel pro-drug derivatives of pyridinium aldoxime type cholinesterase reactivators and process for preparing same |
| AU552050B2 (en) * | 1981-05-26 | 1986-05-22 | Smithkline Beckman Corporation | N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters |
-
1986
- 1986-10-20 FI FI864246A patent/FI864246A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-10-30 KR KR1019860009111A patent/KR900005023B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-03 CA CA000522045A patent/CA1270818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-04 AU AU64812/86A patent/AU590172B2/en not_active Ceased
- 1986-11-05 DK DK528086A patent/DK165919C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 NZ NZ218170A patent/NZ218170A/xx unknown
- 1986-11-05 PH PH34437A patent/PH24683A/en unknown
- 1986-11-07 AT AT86115478T patent/ATE67756T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-07 DE DE8686115478T patent/DE3681690D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-07 NO NO864443A patent/NO864443L/no unknown
- 1986-11-07 EP EP86115478A patent/EP0221572B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-07 PT PT83705A patent/PT83705B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-07 ES ES198686115478T patent/ES2040201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-07 CN CN198686107695A patent/CN86107695A/zh active Pending
-
1991
- 1991-10-03 GR GR91401476T patent/GR3002842T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE67756T1 (de) | 1991-10-15 |
| DK528086D0 (da) | 1986-11-05 |
| KR900005023B1 (ko) | 1990-07-18 |
| EP0221572B1 (en) | 1991-09-25 |
| NO864443L (no) | 1987-05-11 |
| KR870004955A (ko) | 1987-06-02 |
| EP0221572A3 (en) | 1987-07-29 |
| FI864246A (fi) | 1987-05-09 |
| GR3002842T3 (en) | 1993-01-25 |
| FI864246A0 (fi) | 1986-10-20 |
| NZ218170A (en) | 1990-07-26 |
| PT83705A (en) | 1986-12-01 |
| AU590172B2 (en) | 1989-10-26 |
| DK528086A (da) | 1987-05-09 |
| PT83705B (pt) | 1989-05-12 |
| CA1270818A (en) | 1990-06-26 |
| AU6481286A (en) | 1987-05-14 |
| CN86107695A (zh) | 1987-05-13 |
| EP0221572A2 (en) | 1987-05-13 |
| NO864443D0 (no) | 1986-11-07 |
| ES2040201T3 (es) | 1993-10-16 |
| PH24683A (en) | 1990-09-07 |
| DE3681690D1 (de) | 1991-10-31 |
| DK165919C (da) | 1993-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165919B (da) | N-substituerede 3-piperidin- eller 3-pyridincarboxylsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| US5071859A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses | |
| DK172153B1 (da) | N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutisk præparat indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| EP0783498A1 (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
| JP3590589B2 (ja) | Ｃｎｓ障害の処置のための１−アレーンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体 | |
| US6737425B1 (en) | N,N-substituted cyclic amine derivatives | |
| US5053521A (en) | Various n-substituted 3-piperidine carboxylic acids or n-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4426386A (en) | Substituted phenyl piperidines | |
| US4957927A (en) | (Diarylmethoxy alkyl)-1-pyrrolidines and piperidines having cardiovascular activity | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| US4772615A (en) | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| WO1993025528A1 (en) | Novel aminopropanol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| WO2001098266A2 (en) | N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith | |
| NO155137B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2-(4-piperidyl)-1-(4-kinolyl)-etanon. | |
| NO811229L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere | |
| US5534511A (en) | Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones | |
| KR20020000844A (ko) | 1,1- 및 1,2-이치환된 시클로프로판 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| DK175505B1 (da) | 1-substituerede 3-(1-[cyan eller carbamoyl]-1,1-diphenylmethyl)piperidin-forbindelser og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glatmuskel....... | |
| KR20080090564A (ko) | 신규의 피리디닐아미노알킬렌 및 피리디닐옥시알킬렌 싸이클로프로판아민, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CZ335495A3 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| KR100824830B1 (ko) | 다치환된 1,1-피리딜옥시시클로프로판아민 화합물, 이의제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
| CA2012569A1 (en) | Benzothiopyranylamines | |
| KR100824831B1 (ko) | 다치환된 1,1-피리딜아미노시클로프로판아민 화합물, 이의제조 방법, 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
| NO864525L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av aryleddiksyrederivater. | |
| NO168640B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |