NO168640B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder Download PDF

Info

Publication number
NO168640B
NO168640B NO864045A NO864045A NO168640B NO 168640 B NO168640 B NO 168640B NO 864045 A NO864045 A NO 864045A NO 864045 A NO864045 A NO 864045A NO 168640 B NO168640 B NO 168640B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid addition
hydroxy
preparation
compounds
formula
Prior art date
Application number
NO864045A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168640C (no
NO864045L (no
NO864045D0 (no
Inventor
Lourens Wals
Ludwig Paul Cooymans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO864045D0 publication Critical patent/NO864045D0/no
Publication of NO864045L publication Critical patent/NO864045L/no
Publication of NO168640B publication Critical patent/NO168640B/no
Publication of NO168640C publication Critical patent/NO168640C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)

Description

I US-PS 3 714 159 beskrives 2,2-diaryl-4-(4'-hydroksy-piperdino)-butyramider som sies å ha brukbare antidiaretiske og analgetiske virkninger. Forbindelsene ifølge oppfinnelse skiller seg fra disse ved det faktum at de uunngåelig inneholder en 1-piperdinoksyd-del og de skiller seg fra kjent teknikk ved de forbedrede farmakologiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangs-
måte for fremstilling av nye a,a-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-l-piperidinbutanamid, N-oksyder som strukturelt kan represen-
teres ved formelen
farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvori
R er hydrogen eller metyl;
Ar<1> og Ar<2> hver uavhengig er fenyl eller halogenfenyl;
Alk er -CH2-CH2- eller -CH2-CH(CH3)-;
R<1> og R<2> hver uavhengig er hydrogen, C^_6 alkyl, fenylmetyl eller 2-propenyl eller R<1> og R<2> sammen med nitrogenatomet som bærer R<1> og R<2> kan danne en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, Ci.^alkylpiperidinyl-, 4-morfolinyl- eller 2,6-di(C1_£)alkyl )-4-morfolinylrest;
Ar<3> er fenyl eventuelt substituert med opptil 3 substituenter valgt blant Cj.^alkyl, C^.^alkyloksy,
halogen og trifluormetyl.
Som brukt i de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; "C^.^, alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende.
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de der R1 og R<2> begge er metyl og Ar<1> og Ar<2> begge er fenyl.
Spesielt foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser der Ar<3> er fenyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt blant halogen og trifluormetyl.
Mere spesielt foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er valgt blant 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid,N-oksyd, farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stereoisomere former derav.
De mest foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er valgt blant trans-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-diemtyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid,N-oksyd og de farmasøytiske aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved N-oksydering av et piperidin med formelen
med et organisk eller uorganisk peroksyd i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, og hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til
den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
Egnede uorganiske peroksyder omfatter for eksempel hydrogenperoksyd, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksyder, for eksempel natriumperoksyd, kaliumperoksyd, barlumperoksyd og lignende; egnede organiske peroksyder kan omfatte peroksy-syrer som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halogen-substituerte benzenkarboperoksosyre, for eksempel 3-klor-benenkarboperoksosyre og lignende, peroksoalkansyrer, for eksempel peroksoeddiksyre og lignende, alkylhydroperoksyder, for eksempel t-butylhydroperoksyd og lignende. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann, lavere alkanoler som metanol, etanol, propanol, butanol og lignende, hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; ketoner som 2-propanon, 2-butanon og lignende; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan og lignende; og blandinger av slike oppløsningsmidler. For å forbedre reaksjonshastigheten kan det være hensiktsmessig å oppvarme reaksjonsblandingen.
I alle de foregående og følgende fremstillingsveier kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og hvis nødvendig renses ytterligere i henhold til i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som hydrogenhalogensyrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende, og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksy-propan-, 2-oxopropan-, etandion-, propandlon-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantri-karboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, benzo-, 2-hydroksy-benzo-, 3-fenyl-2-propen-, a-hydroksybenzeneddik-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkalier til den frie baseform.
Mellomproduktene med formel (II) er kjente forbindelser og kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene ifølge US-PS 3 714 159.
Fra formlene (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere assymetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse kirale sentre kan være tilstede i en R- og en S-konfigurasjon og disse betegnelser er i overensstemmelse med det som er beskrevet i "J. Org. Chem.", 35, 2849-2867 (1970).
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsen med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerer kan separeres med fysikalske separerings-metoder som selektiv krystalllsering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enansiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystalllsering av de diastereoisomere former med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemiske Isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, fortutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
Det er klart av cis- og transdiastereomere racemater kan oppløses ytterligere til de optiske isomerer, cis(+), cia(-), trans(+) og trans(-), ved anvendelse av for fagmannen kjente metoder.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er naturligvis ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
I enkelte forbindelser og utgangsstoffer er den stereokjemiske konfigurasjon ikke bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller er det vanligvis en overensstemmelse å angi den stereokjemisk isomere form som først isoleres som "A" og den andre som "B" uten ytterligere referanse til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stereoisomere former har verdifulle farmakologiske egenskaper. De viser antidiareaktivitet, en aktivitet som bekreftes av forsøksdata oppnådd for eksempel ved "Ricinus oljeprøven på rotter".
Forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stereokjemiske former er spesielt attraktive på grunn av den sterkt reduserte sentrale virkning sammenlignet med de tidligere kjente forbindelser i US-PS 3 714 159. Dette kan vises ved resultatene av for eksempel "haletilbaketrekningsprøven på rotter" som kan ansees som en indikator for opptreden av sentralvirkninger. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også attraktive på grunn av deres gunstige toksisitet, spesielt sammenlignet med toksisiteten til de kjente forbindelser ifølge US-PS 3 714 159.
På grunn av de brukbare farmakologiske egenskaper kan forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stereoisomere former, benyttes ved behandling av diaré.
På grunn av fraværet av uønskede sentrale virkninger er de spesielt brukbare ved behandling av diaré hos subjekter der medisiner med nevnte uønskede sentral virkning kan være skadelig, for eksempel ved behandling av barn og spebarn.
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er angitt er alle deler på vektbasis.
Eksempler.
A) Fremstilling av sluttforblndelser.
Eksempel 1.
En blanding av 26,5 deler 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid, 17,1 deler 30% hydrogenperoksydoppløsning, 200 deler metanol og 315 deler metylbenzen ble først omrørt i 20 timer ved 60'C og så i 96 timer ved 70"C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekronratografi, HPLC, over sllikagel ved bruk av triklormetanrmetanolrmetanol mettet med ammoniakk i volumforholdet 90:9:1 på volumbasis som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og en liten mengde metanol. Produktet ble filtrert av og tørket i en tørkepistol med metylbenzen i 30 min. ved tilbakeløpstemperatur, noe som ga 2,0 deler eller 756 trans-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid, N-oksyd; smeltepunkt 149,7°C (1).
Eksempel 2
En blanding av 21,5 deler 4-]4-kloro-3-(trifluormetyl)-fenyl§-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a ,ot-difenyl-l-piperidinbutanamid, 8,6 deler av en 30% hydrogenperoksydoppløsning og 260 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 24 timer ved 80°C. Efter avkjøling i et isbad ble det utfelte produkt filtrert av og tørket hvorved man oppnådde 10,4 deler (46%) (A)-4-]4-kloro-3-(trifluormetyl)-fenyl§-4-hydroksy-N,N-dietyl-a ,a-difenyl-l-piperldin-butanamid,N-oksyd; smeltepunkt 185,3°C (2).
Eksempel 3
En blanding av 20 deler 4-]4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl§-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperdinbutanamid, 8 deler 30% hydrogenperoksydoppløsning og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 24 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad. Det utfelte produkt ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble ytterligere renset ved HPLC over silikagel ved bruk av heksan:triklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd i volumforholdet 45:50:5:0,05 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,2 deler (B )-4-]4-kloro-3-(trif luormetyl)-fenyl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid, N-oksyd sesquihydrat; smeltepunkt 152,9°C.
Eksempel 4.
Til en omrørt oppløsning av 133,0 deler 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N.N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperdinbutanamid i 2000 deler 4-metyl-2-pentanon ble det tilsatt 57,0 deler 30Sé hydrogenperoksydoppløsning. Det hele ble omrørt i 20 timer ved 80°C. Efter avkjøling over natt ble precipitatet filtrert av (filtrat I ble satt tilside) og kokt i 4-metyl-2-pentanon. Den uoppløste del ble filtrert av og filtratet, sammen med filtrat I, ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble renset to ganger: først ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklometan:metanol:ammoniumhydroksyd i volumforholdet 90:9:1 som elueringsmiddel og så ved HPLC over silikagel ved bruk av triklormetan:heksan:metanol:ammoniakk-mettet metanol i volumforholdet 45:45:9:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,3 deler cis-4-(4-klorfenyl )-4-hydroksy-N ,N-dimetyl-oc ,a-dif enyl-l-piperidinbutanamid,N-oksyd; smeltepunkt 146,6°C (4).
B. Farmakologiske eksempler.
Eksempel 5.
Rlclnusoljeprøve på rotter.
Wistar hunn-rotter ble fastet over natt. Hvert dyr ble behandlet intravenøst med den ønskede dose av forbindelsen som skulle prøves. En time derefter fikk dyrene 1 ml ricinusolje oralt. Hvert dyr ble holdt i et individuelt bur og to timer efter oljebehandlingen ble nærværet eller fraværet av diaré notert. EDsg-verdien ble bestemt som den dose i mg/kg kroppsvekt ved hvilken ingen diaré var tilstede i 509é av de behandlede dyr. EDsg-verdien for en forbindelse ifølge oppfinnelsen og for 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-ot ,a-difenyl-l-piperdinbutanamid, en forbindelse som generisk er angitt som loperamid og som er beskrevet i US-PS 3 714 159, finnes i Tabell I.
Eksempel 6.
Haletllbaketrekkingsprøve hos rotter.
Wistar hunnrotter ble fastet over natt. Hvert dyr ble behandlet intravenøst med den ønskede dose av forbindelsen som skal prøves. De således behandlede rotter ble holdt i individuelle fastholdingsbur. Efter administrering av prøveforbindelsen ble de nedre 5 cm av halen nedsenket i en kopp ved en konstant temperatur av 55°C. Den typiske haletilbaketrekkingsrespons ble evaluert under en 10 sek. periode efter nedsenking. EDsg-verdiene i mg/kg kroppsvekt ble bestemt som den dose av prøveforbindelsen som hos 50$ av de prøvede dyr var istand til å undertrykke den typiske haletilbaketrekkingsrespons under et tidsrom som overskred 10 sek. ED5Q-verdiene som ble oppnådd for en forbindelse ifølge oppfinnelsen og for 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid (det vil si loperamld) er også sammenfattet i Tabell I.
Fra disse EDsg-verdier kan man konkludere at den kjente teknikks forbindelser antagoniserer den typiske haletll-baketrekkingsrefleks mens forbindelse 1 ikke viser slik virkning.
Eksempel 7.
Bestemmelse av toksisitet.
Wistar hunn-rotter ble behandlet med forbindelsen som skulle prøves i forskjellige dosisnivåer. LDgg-verdiene ble bestemt som den dose i mg/kg kroppsvekt som var letal for 50% av de prøvede dyr. LDsg-verdiene ble oppnådd for en forbindelse ifølge oppfinnelsen og for 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,oc-difenyl-l-piperidin-butanamid (det vil si loperamld) og disse er også anført 1 Tabell I.
Fra disse verdier kan man konkludere at forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser redusert toksisitet.
Eksempel 8.
Bestemmelse av sikkerhetsmarginen og antidlaré spesifisitet.
Sikkerhetsmarginen for antidiarévirkningen ble bestemt som forholdet mellom LDgg-verdien og EDgg-verdien som ble oppnådd i ricinusoljeprøven. Antidiaré-spesifisiteten ble bestemt som forholdet mellom EDgg-verdien oppnådd i halve tilbake-trekkingsprøven og EDgg-verdien oppnådd i ricinusoljeprøven.
Disse verdier er også angitt i Tabell I.
Både sikkerhetsmarginen for antidiarévirkningen og antidiaré-spesif isiteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er overlegne den tilsvarende kjente forbindelse.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer. form derav, hvori R er hydrogen eller metyl; Ar<1> og Ar<2> hver uavhengig er fenyl eller halogenfenyl; Alk er -CH2-CH2- eller -CH2-CH(CH3)-; R<1> og R<2> hver uavhengig er hydrogen, £]-_-& alkyl, fenylmetyl eller 2-propenyl eller R<1> og R<2> sammen med nitrogenatomet som bærer R<1> og R<2> kan danne en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, C-t^alkylpiperidinyl-, 4-morfolinyl- eller 2.å-diCCi.fcalkyl)-4-morfolinylrest; Ar<3> er fenyl eventuelt substituert med opptil 3 substituenter valgt blant Ci_f,alkyl, Cj^alkyloksy, halogen og trifluormetyl; karakterisert ved N-oksydering av et piperidin med formelen med et organisk eller uorganisk peroksyd i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, og hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke- toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt blant 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid,-N-oksyd og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, karakterisert ved omsetning av 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid eller et syreaddisjonssalt derav med hydrogenperoksyd i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, og, hvis ønskelig, omdanning av den således oppnådde forbindelse til det terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali, og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
NO864045A 1985-10-11 1986-10-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder NO168640C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78656685A 1985-10-11 1985-10-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864045D0 NO864045D0 (no) 1986-10-10
NO864045L NO864045L (no) 1987-04-13
NO168640B true NO168640B (no) 1991-12-09
NO168640C NO168640C (no) 1992-03-18

Family

ID=25138953

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864045A NO168640C (no) 1985-10-11 1986-10-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder
NO1996010C NO1996010I1 (no) 1985-10-11 1996-08-06 Loperamid-oksyd

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1996010C NO1996010I1 (no) 1985-10-11 1996-08-06 Loperamid-oksyd

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0219898B1 (no)
JP (1) JPS6287569A (no)
KR (1) KR940001772B1 (no)
CN (1) CN1015453B (no)
AT (1) ATE53022T1 (no)
AU (1) AU583429B2 (no)
BG (1) BG61320B2 (no)
CA (1) CA1332236C (no)
CY (1) CY1603A (no)
DE (1) DE3671442D1 (no)
DK (1) DK173954B1 (no)
DZ (1) DZ997A1 (no)
EG (1) EG18126A (no)
ES (1) ES2002001A6 (no)
FI (1) FI83642C (no)
GR (1) GR862493B (no)
HK (1) HK52491A (no)
HU (1) HU196180B (no)
IE (1) IE59519B1 (no)
IL (1) IL80268A (no)
LT (1) LT2086B (no)
LV (2) LV5042A3 (no)
NL (1) NL950025I2 (no)
NO (2) NO168640C (no)
NZ (1) NZ217818A (no)
PH (1) PH22510A (no)
PT (1) PT83506B (no)
SG (1) SG46291G (no)
SU (1) SU1443798A3 (no)
TN (1) TNSN86138A1 (no)
ZA (1) ZA867713B (no)
ZM (1) ZM9486A1 (no)
ZW (1) ZW20386A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002223A1 (en) * 1990-08-09 1992-02-20 The Procter & Gamble Company Process for formulating a solid oral dosage form of loperamide compounds
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2322136A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
KR101315751B1 (ko) * 2011-05-30 2013-10-10 주식회사 엔지켐생명과학 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714159A (en) * 1971-03-30 1973-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides
US4002618A (en) * 1976-02-23 1977-01-11 G. D. Searle & Co. 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles

Also Published As

Publication number Publication date
DE3671442D1 (de) 1990-06-28
ZA867713B (en) 1988-05-25
DK173954B1 (da) 2002-03-04
NO168640C (no) 1992-03-18
TNSN86138A1 (fr) 1990-01-01
NL950025I2 (nl) 1997-03-03
ATE53022T1 (de) 1990-06-15
DK486886A (da) 1987-04-12
HK52491A (en) 1991-07-19
DZ997A1 (fr) 2004-09-13
AU6381586A (en) 1987-04-16
IE59519B1 (en) 1994-03-09
CA1332236C (en) 1994-10-04
FI83642B (fi) 1991-04-30
IE862677L (en) 1987-04-11
EP0219898B1 (en) 1990-05-23
LV5767B4 (lv) 1997-06-20
CN86106848A (zh) 1987-04-08
HUT42444A (en) 1987-07-28
FI864099A (fi) 1987-04-12
LT2086B (lt) 1993-07-15
NL950025I1 (no) 1996-01-02
GR862493B (en) 1987-02-03
LV5042A3 (lv) 1993-06-10
KR940001772B1 (ko) 1994-03-05
JPS6287569A (ja) 1987-04-22
IL80268A (en) 1991-03-10
NO864045L (no) 1987-04-13
NO1996010I1 (no) 1996-08-06
IL80268A0 (en) 1987-01-30
FI83642C (fi) 1991-08-12
SG46291G (en) 1991-07-26
FI864099A0 (fi) 1986-10-10
NZ217818A (en) 1989-03-29
DK486886D0 (da) 1986-10-10
NO864045D0 (no) 1986-10-10
EP0219898A1 (en) 1987-04-29
KR870003986A (ko) 1987-05-06
PT83506B (pt) 1989-02-28
ES2002001A6 (es) 1988-07-01
BG61320B2 (bg) 1997-05-30
ZM9486A1 (en) 1988-04-29
PT83506A (en) 1986-11-01
ZW20386A1 (en) 1988-05-11
JPH0517909B2 (no) 1993-03-10
LV5767A4 (lv) 1996-12-20
PH22510A (en) 1988-09-12
SU1443798A3 (ru) 1988-12-07
CY1603A (en) 1992-04-03
CN1015453B (zh) 1992-02-12
EG18126A (en) 1992-08-30
AU583429B2 (en) 1989-04-27
HU196180B (en) 1988-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2133743C1 (ru) Производные оксазолидин-2-она и лекарственное средство на их основе
DK170891B1 (da) 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem
NO165070B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenztiazoler.
US4824853A (en) α,α-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, N-oxides and method of treating diarrhea
EP0354495A1 (de) Alkoxy-4 (1H)-pyridon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
HU178449B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine
DK165919B (da) N-substituerede 3-piperidin- eller 3-pyridincarboxylsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
HU198483B (en) Process for producing azaspiro derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
NO168640B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder
US5688811A (en) Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones
DE60209806T2 (de) 2-amino-thiazolinderivate und ihre verwendung als hemmstoffe der induzierbaren no-synthase
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
EP0449195A2 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
NO162515B (no) Mellomprodukter.
HU191075B (en) Process for preparing new derivatives of /3/6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl/-propyl/-piperazine and - piperidine and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
DK162982B (da) 1,4-dihydropyridinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EA003424B1 (ru) Новые соединения 1,2-дитиолана, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы
US4066759A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
EP0205264B1 (en) Condensed seven-membered heterocyclic compounds, their production and use
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
SU1148565A3 (ru) Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми