HU196180B - Process for preparing novel alpha,alpha-diaryl-4-aryl-hydroxy-1-piperidine-butanamide-1-oxide derivatives - Google Patents
Process for preparing novel alpha,alpha-diaryl-4-aryl-hydroxy-1-piperidine-butanamide-1-oxide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU196180B HU196180B HU864248A HU424886A HU196180B HU 196180 B HU196180 B HU 196180B HU 864248 A HU864248 A HU 864248A HU 424886 A HU424886 A HU 424886A HU 196180 B HU196180 B HU 196180B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alpha
- hydroxy
- butanamide
- diphenyl
- stereochemically isomeric
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- -1 trifluoromethyl-substituted phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WPYGCZCMGMVGNO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-n,n-dimethyl-2,2-diphenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 WPYGCZCMGMVGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- WTWAHUFCSAPCTD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-1-oxo-2,2-diphenylbutan-1-amine oxide Chemical compound C[N+](C)([O-])C(=O)C(CCN1CCC(O)(CC1)c1ccc(Cl)cc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 WTWAHUFCSAPCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(C(O)=O)C(O)=O SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N barium peroxide Chemical compound [Ba+2].[O-][O-] ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- ZMOPTLXEYOVARP-UHFFFAOYSA-N desmethyl loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)NC)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZMOPTLXEYOVARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIGAEASXSGNKS-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,3-triol Chemical compound OCCC(O)O CSIGAEASXSGNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új alfa,alfa-difenil-4-aril-4-hidroxi-l-piperidin-butánamid-N—oxid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elöállitására.
A 3 714 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 2,2-diaril-4-(4’-hidroxi-piperidino)-butiramid-származékokat ismertetnek, amelyek diaré (hasmenés) elleni és fájdalomcsillapító hatású vegyületek. A következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületek ezektől a vegyületektől abban különböznek, hogy kötelezően 1-piperidin-oxid molekularészt tartalmaznak és kedvezőbbek a farmakológiai tulajdonságaik.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű alfa,alfa-difenil-4-aril-4-hidroxi-l-piperidin-butánamid-N-oxid-származékok - a képletben
Alk jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2-CH(CH3)-csoport;
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkiicsoportot jelent, és
Ar3 jelentése adott esetben legfeljebb 2 szubsztituenssel, éspedig halogénatommal és/vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport-, valamint sztereokémiái izomer formák értékes gyógyhatásúak, éspedig hasmenés elleni hatást fejtenek ki.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, .halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot; .1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportokat, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil- vagy butil-csoportot értünk.
Előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 egyaránt metilcsoportot jelent.
Különösen előnyösek a 4-(4-klór-fenil)~ -4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin—butánamid-N-oxid, hidratjai és sztereoizomer formái.
A találmány szerinti eljárással előálítható vegyületek közül leginkább előnyösek a transz-4-(4-klór-fenil )-4-hi droxi-Ν,Ν- dimetil-alfa.alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-Noxid, a transz-4-[klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-lpiperidin-butánamid-N-oxid, ezek hidratjai és sztereokémiái izomer formái.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű kiindulási vegyületet· - a képletben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott - N-oxidálunk.
Az N-oxidálást rendszerint úgy hajthatjuk végre, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmas szerves vagy szervetlen peroxid-vegyülettel reagáltatjuk. Az e célra alkalmas szervetlen peroxidok közé tartoznak például a hidrogén-peroxid; alkálifémvagy főldalkálifém-peroxidok, például a nátrium-peroxid, kálium-peroxid vagy a barium-peroxid; az alkalmas szerves peroxidok közé tartoznak a peroxi-savak, így a benzol-karboperoxo-karbonsav vagy a halogénezett benzol-karboperoxo-karbonsavak, például a
3-klór-benzol-karboperoxo-karbonsav; peroxo-alkánkarbonsavak, például a peroxo-ecetsav; és az alkil-hidroperoxidok, például a terc-butil-hidroperoxid. A reagáltatáshoz oldószerként például vizet, rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt, etanolt, propanolt vagy butanolt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, metil-benzolt vagy a dimetil-benzolt; ketonokat, például a 2-propanont vagy a 2-butanont; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt vagy triklór-metánt és ilyen oldószerek elegyeit használhatjuk. A reakciósebesség növelése céljából célszerű lehet a reakcióelegy hevítése.
Mind az eddig ismertetett, mind az ezután ismertetendő reagáltatásoknél a reakciótermékeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el és kívánt esetben ismert módon tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, a 3 741 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szerkezetükben számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike R- és S-konfigurációjú lehet, az R- és az S-konfigurációt a J. Org. Chem., 35. 2849-2867 (1970) szakirodalmi publikációban ismertetett szabályok szerint használva.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így a diasztereoizomereket fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, igy például ellenáramú megosztással szeparálhatjuk, míg az enantiomerek szeparálását optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával végezhetjük.
Sztereokémiái izomer formákat tiszta állapotban kaphatunk a megfelelő kiindulási anyagok megfelelő tiszta sztereokémiái izomer formáiból kiindulva is, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a cisz és a transz diasztereomer racemátokat tovább lehet rezolválni optikai izomerjeikre, azaz a megfelelő cisz(+)-, cisz(-)-, transz(+)és transz(-)-vegyületekre ismert módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Egyes termékeknél és kiindulási anyagoknál a sztereokémiái konfiguráció nincs kísérleti úton meghatározva. Ilyen esetekben konvencionális, hogy az először izolált sztereokémiái izomer formát .A' módosulatként, mig a másodikat ,B' módosulatként jelöljük mindennemű, az aktuális sztereokémiái konfigurációjukra való további hivatkozás nélkül.
Miként mér említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, és sztereokémiái izomer formáik értékes gyógyhatásúak, kőzelebről hasmenés elleni hatásúak, miként ez kitűnik a későbbiekben ismertetendő kísérleti adatokból, különösen az úgynevezett .patkányokon végzett ricinusolaj-teszt adataiból.
Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik különösen előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban, mert a központi idegrendszerre erősen csökkent hatást fejtenek ki a 3 714 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert vegyületek megfelelő hatásához képest. Ez demonstrálható például az úgynevezett .patkányokon végzett farokvisszahüzási teszt’ adataival, amely tesztet a központi idegrendszerre kifejtett hatásra jellemzőnek lehet tekinteni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyÜleteknek további kedvező vonása viszonylag alacsony toxicitásuk, különösen a 3 714 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekével összehasonlításban.
Említett értékes gyógyhatásúkra tekintettel az (I) általános képletű vegyületeket, és sztereoizomer formáikat tehát felhasználhatjuk hasmenés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Ugyanakkor a központi idegrendszerre kifejtett nem-kívánatos mellékhatások hiányára tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények különösen jól hasznosíthatók hasmenés ellen olyan személyeknél, igy például csecsemőknél és gyermekeknél, akiknél ezek a nem-kívánatos mellékhatások különösen károsak.
Ezeket a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy adott (I) általános képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, rektális vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózisok formájában állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alko4 holokat használhatunk orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállításához, vagy használhatunk szilárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon szilárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterálisan beadott készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható oldatok előállíthatók hordozóanyagként például sóoldatot, glűközoldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatók, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával.
Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyszerűsítik a beadást és biztosítják a konkrét esetben beadott dózis azonos voltát. A leírásban .dózisegység ’ alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott, az elérni kívánt gyógyhatás biztosításához elegendő mennyiséget tartalmaz a szükséges hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt. Az ilyen dózisegységekre példaképpen említhetünk tablettákat (bevonatos vagy rovátkázott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy evőkanállal beadandó készítményeket, stb., és ezek többszörös, de elkülönített dózisokat tartalmazó kiszerelési formáit.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekkel szisztémikusan kezelhetünk hasmenéstől szenvedő melegvérűeket. A kezelés során értelemszerűen hatásos mennyiségeket alkalmazunk. A konkrét esetben hatásos mennyiség meghatározása az adott területen jártas szakorvos számára nem jelent nehézséget. Általában 1 testsúlykilogrammra vonatkoztatva a hatásos mennyiség 0,001 mg és 20 mg, előnyösen 0,005 mg és 5 mg, különösen előnyösen 0,01 mg és 0,1 mg között van.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
A) A végtermék előállítása
1, példa
26,5 tömegrész 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-37 butánamid, 17,1 tőmegrész 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldat, 200 tömegrész metanol és 315 tőmegrész metil-benzol elegyét először 60 °C-on 20 órán át, majd 70 °C-on 96 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éter és kis mennyiségű metanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárító pisztolyban metil-benzollal 30 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett forralás útján szárítjuk, igy 2,0 tömegrész (7%) mennyiségben a 149,7 °C olvadáspontú transz-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N-oxid-hidrátot (1. vegyület) kapjuk.
2. példa
21,5 tömegrész 4-[4-klör-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, 8,6 tőmegrész 30 tőmeg%-os hidrogén-peroxid-oldat és 260 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét 80 °C-on 24 órán át keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük, a kicsapódott terméket kiszűrjük és szárítjuk, igy 10,4 tömegrész (46%) menynyiségben a 185,3 °C olvadáspontú transz-4-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N-oxidot (2. vegyület) kapjuk.
3. példa tőmegrész 4-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, 8 tömegrész 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldat és 240 tömegrész 4-metil-2-pentanon elegyét 80 °C-on 24 órán át keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A második frakciót elkülönítjük, majd az eluátumot bepároljuk. A maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon nagynyomású folyadékkromatografélással további tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán, triklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 45:50:5:0,05 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,2 tömegrész mennyiségben a 152,9 °C olvadáspontú cisz-4-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa, alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N-oxidszeszkvihidratot (3. vegyület) kapjuk.
4. példa
Keverés közben 133,0 tömegrész 4-(4-klör-f enil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa, alfa-difenil-l-piperidin-butánamidot 2000 tömegrész
4-metil-2-pentanonnal készült oldatához 57,0 tömegrész 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet 80 °C-on 20 órán át keverjük. Egy éjszakán át tartó hűtést követően a kivált csapadékot kiszűrjük (az ekkor képződő első szűrletet félretesszük) és 4-metil-2-pentanonban forraljuk. A nem oldódott részt kiszűrjük, majd a szűrletet az első szűrlettel egyesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A második frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot kétszeres tisztításnak vetjük alá. Először szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 90:9:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezt követően szilikagélt tartalmazó oszlopon nagynyomású f ol yadé k k romato gr af álás nak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán, hexán, metanol és ammóniával telített metanol 45:45:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,3 tömegrész mennyiségben a 146,6 °C olvadáspontú cisz-4-(klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-1-piperidin-butánamid-N-oxidot (4. vegyület) kapjuk.
5. példa
Keverés és 90 °C-on olajfürdöben történő melegítés közben 9,26 tőmegrész 4-(4-klór-fenil )-4-hidroxi-N-metil-alfa,alfa-difenil--1-piperidin-butánamid 240 tőmegrész 4-mer.il-2-pentanonnal készült szuszpenziójához
4,5 tömegrész 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegy keverését ugyanezen a hóméréskleten 19 órán át folytatjuk. 40 °C-ra lehűtés után a reakcióelegyet 1 órán át jeges fürdőben tovább hütjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük, 4-metil-2-pentanonnal mossuk és ezután 20 tömegrész 4-metil-2-pentanonban forraljuk. A keveréket még forrón szűrjük, a kiszűrt terméket forrásban lévő 4-metil-2-pentanonnal mossuk és vákuumban 70 °C-on 24 órán át szárítjuk. így 5,2 tömegrész (54,3%) mennyiségben a 183,3 °C olvadásponté transz-4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N-metil-al-49 fa,alfa-difenil-l-piperidin—butánamid-N-oxidot (5. vegyület) kapjuk.
B) Farmakológiai vizsgálatok
6. példa
Patkányokon végzett ricinusolaj-teszt
Wistar-törzsbeli nőstény patkányokon egy éjszakán át éheztetünk, majd mindegyik állatot intravénásán a vizsgálni kívánt vegyület vizsgálni kívánt dózisával kezelünk. 1 óra elteltével az állatoknak orálisan 1 ml ricinusolajat adunk be. Mindegyik állatot külön-külön tartjuk ketrecben és a ricinusolajjal végzett kezelés után két órával megállapítjuk, hogy hasmenés fellépett-e. Az EDso érték az a mg/testsúlykilogramm egységben kifejezett dózis, amelynél a kísérleti állatok 50%-ánál nem lépett fel hasmenés. Ezt az értéket megadjuk a találmány szerinti 1. vegyületre és a 3 714 159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, Loperamide triviális név alatt ismert 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamidra az I. táblázatban.
7. példa
Patkányokon végzett farokvisszahúzási teszt
Wistar-törzsbeli nőstény patkányokat egy éjszakán át éheztetünk, majd mindegyik állatot intravénásán a vizsgálni kívánt vegyület vizsgálni kívánt dózisával kezelünk. Az így kezelt patkányokat külön-külön fogvatartásra alkalmas ketrecbe helyezzük. Ezután a farkuk végét 5 cm hosszúságban bemártjuk állandóan 55 °C-on tartott vizet tartalmazó csészébe. A bemerítés utáni 10 másodpercen belül értékeljük a jellegzetes farokvisszahúzási választ. A mg/testsúlykilogramm egységben kifejezett EDso érték az a dózis, amely képes az állatok 50%-ánál a jellegzetes farokvisszahúzási reflexet 10 másodpercnél hosszabb időn át elnyomni. Az 5. példa végén említett két vegyület EDso értékeit szintén az I. táblázatban adjuk meg.
Ezekből az EDso értékekből az a következtetés vonható le, hogy az ismert vegyület gátolja a jellegzetes farokvisszahúzási reflexet, mig az 1. vegyület nem mutat ilyen hatást.
8. példa
Toxicitás meghatározása
Wistar-törzsbeli nőstény patkányokat különböző mennyiségű vizsgálandó vegyülettel kezelünk. Az LDso az a mg/testsúlykilogramm egységben kifejezett dózis, amely a kísérleti állatok 50%-ának elpusztulását okoz25 za. Ezeket az LDso értékeket az 5. példa végén említett két vegyületre szintén az I. táblázatban adjuk meg.
9. példa
A biztonsági határ és a hasmenés elleni specifikusság meghatározása
A hasmenés elleni hatás vonatkozásában a biztonsági határt mint a ricinusolaj-tesztben kapott EDso érték és az LDso érték arányát definiáljuk. A hasmenés elleni specifikusság a ricinusolaj-tesztben kapott EDso érték és a farokvisszahúzási tesztben kapott EDso érték aránya. Ezeket is megadjuk az I. táblázatban, amelyből látható, hogy mindkét féle érték kedvezőbb a találmány szerinti 1. vegyületnél, mint az ismert vegyületnél.
I. Táblázat
| Kísérleti vegyület | ricinusolajteszt EDso (mg/kg) | farokvisszahúzási teszt (mg/kg) | biztonsági határ | hasmenés elleni specifikusság | |
| LDso | EDso | ||||
| Loperamide | 0.095 | 2.83 | 5.92 | 62.3 | 29.8 |
| 1. | 0.21 | >20.0 | 28.3 | 135 | >95 |
-511
C) Készítményelőállítási példák
A következő készítményelőállítási példákban olyan jellegzetes, dózisegység formájú gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük, amelyek alkalmasak ember és állat szisztémikus kezelésére. ,
A példákban említett .hatóanyag alatt bármely (I) általános képletű vegyület értendő.
10. példa - Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol) elegyében 60-80 °C-on, majd 30-40 °C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikoi)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vizzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli{etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az igy kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
11. példa - Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és lg 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, majd az igy kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g szacharin-nátriumsót, majd az oldathoz 2 ml málna- és 2 ml egreseszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vizzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 20 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
12. példa - Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
13. példa - Bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfét és 10 g poli(vinil-pírrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vizzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, igy 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 db tablettát kapunk.
Bevonat g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 g raagnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
14. példa - Injektálható oldat
0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propílésztert, majd közel 50 °C~ -ra történő vísszahűtés után keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adagolunk hozzá.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyeseit Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük.
15. példa - Kúpok g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3—di— hidroxi-bután-dikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú po]i(etilén-glikol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 g Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 g-hoz
-613 szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30-30 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű új alfa,alfa-difenil-4-aril-4-hidroxi-l-piperidin-butánamíd-N-oxid-származékok - a képletbenAlk jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2-CH(CH3)-csoport;R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, ésAr3 jelentése adott esetben legfeljebb 2 szubsztituenssel, éspedig halogénatommal és/vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport -, valamint hidrátjaik és sztereokémiái izomer formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű piperidin-származékot - a képletben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott - szerves vagy szervetlen peroxiddal közömbös oldószerben, N-oxidálunk és kívánt esetben a kapott racém (I) általános képletű vegyületet sztereokémiái izomerekre bontjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N-oxid, hidrát jai és sztereokémiái izomer formái előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-pipe5 ridin-butánamidot közömbös oldószerben hidrogén-peroxiddal reagáitatunk, és kívánt esetben a kapott racém vegyületet sztereokémiái izomerekre bontjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4—[4— 10 -klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-N-oxid, hidrátjai és sztereokémiái izomer formái előállításéra, azzal jellemezve, hogy 4-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-hid15 roxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidinbutánamidot közömbös oldószerben hidrogén-peroxiddal reagáitatunk, és kívánt esetben a kapott racém vegyületet sztereokémiái izomerekre bontjuk.20 4, Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletbenAlk jelentése -CH2CH2-vagy -CH225 -CH(CH3)-csoport;R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, ésAr3 jelentése adott esetben legfeljebb 2 szubsztituenssel, éspedig halogénatommal és/vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport 33 vagy hidrátját vagy sztereokémiái izomer formáját a gyógyszergyártásból ismert hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78656685A | 1985-10-11 | 1985-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42444A HUT42444A (en) | 1987-07-28 |
| HU196180B true HU196180B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=25138953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864248A HU196180B (en) | 1985-10-11 | 1986-10-10 | Process for preparing novel alpha,alpha-diaryl-4-aryl-hydroxy-1-piperidine-butanamide-1-oxide derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219898B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6287569A (hu) |
| KR (1) | KR940001772B1 (hu) |
| CN (1) | CN1015453B (hu) |
| AT (1) | ATE53022T1 (hu) |
| AU (1) | AU583429B2 (hu) |
| BG (1) | BG61320B2 (hu) |
| CA (1) | CA1332236C (hu) |
| CY (1) | CY1603A (hu) |
| DE (1) | DE3671442D1 (hu) |
| DK (1) | DK173954B1 (hu) |
| DZ (1) | DZ997A1 (hu) |
| EG (1) | EG18126A (hu) |
| ES (1) | ES2002001A6 (hu) |
| FI (1) | FI83642C (hu) |
| GR (1) | GR862493B (hu) |
| HK (1) | HK52491A (hu) |
| HU (1) | HU196180B (hu) |
| IE (1) | IE59519B1 (hu) |
| IL (1) | IL80268A (hu) |
| LT (1) | LT2086B (hu) |
| LV (2) | LV5042A3 (hu) |
| NL (1) | NL950025I2 (hu) |
| NO (2) | NO168640C (hu) |
| NZ (1) | NZ217818A (hu) |
| PH (1) | PH22510A (hu) |
| PT (1) | PT83506B (hu) |
| SG (1) | SG46291G (hu) |
| SU (1) | SU1443798A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN86138A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA867713B (hu) |
| ZM (1) | ZM9486A1 (hu) |
| ZW (1) | ZW20386A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992002223A1 (en) * | 1990-08-09 | 1992-02-20 | The Procter & Gamble Company | Process for formulating a solid oral dosage form of loperamide compounds |
| US5434158A (en) * | 1994-04-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists |
| WO1997024325A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS |
| CA2322136A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Ludo Edmond Josephine Kennis | Glycine transport inhibitors |
| KR101315751B1 (ko) * | 2011-05-30 | 2013-10-10 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3714159A (en) * | 1971-03-30 | 1973-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides |
| US4002618A (en) * | 1976-02-23 | 1977-01-11 | G. D. Searle & Co. | 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles |
-
1986
- 1986-09-22 CA CA000518722A patent/CA1332236C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-26 ES ES8602220A patent/ES2002001A6/es not_active Expired
- 1986-09-30 DE DE8686201676T patent/DE3671442D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 KR KR1019860008184A patent/KR940001772B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 AT AT86201676T patent/ATE53022T1/de active
- 1986-09-30 EP EP86201676A patent/EP0219898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 GR GR862493A patent/GR862493B/el unknown
- 1986-10-03 JP JP61234679A patent/JPS6287569A/ja active Granted
- 1986-10-06 NZ NZ217818A patent/NZ217818A/xx unknown
- 1986-10-08 CN CN86106848A patent/CN1015453B/zh not_active Expired
- 1986-10-08 SU SU864028251A patent/SU1443798A3/ru active
- 1986-10-09 ZA ZA867713A patent/ZA867713B/xx unknown
- 1986-10-09 ZM ZM94/86A patent/ZM9486A1/xx unknown
- 1986-10-09 PH PH34340A patent/PH22510A/en unknown
- 1986-10-09 EG EG231/86A patent/EG18126A/xx active
- 1986-10-09 IL IL80268A patent/IL80268A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-09 PT PT83506A patent/PT83506B/pt unknown
- 1986-10-10 TN TNTNSN86138A patent/TNSN86138A1/fr unknown
- 1986-10-10 DK DK198604868A patent/DK173954B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 HU HU864248A patent/HU196180B/hu unknown
- 1986-10-10 FI FI864099A patent/FI83642C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 ZW ZW203/86A patent/ZW20386A1/xx unknown
- 1986-10-10 NO NO864045A patent/NO168640C/no unknown
- 1986-10-10 AU AU63815/86A patent/AU583429B2/en not_active Expired
- 1986-10-10 IE IE267786A patent/IE59519B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-11 DZ DZ860211A patent/DZ997A1/fr active
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46291A patent/SG46291G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK524/91A patent/HK52491A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1603A patent/CY1603A/xx unknown
- 1992-11-27 LV LV920227A patent/LV5042A3/xx unknown
-
1993
- 1993-02-26 LT LTRP373A patent/LT2086B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 BG BG97952A patent/BG61320B2/bg unknown
-
1995
- 1995-10-30 NL NL950025C patent/NL950025I2/nl unknown
-
1996
- 1996-06-18 LV LV960189A patent/LV5767B4/xx unknown
- 1996-08-06 NO NO1996010C patent/NO1996010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4824853A (en) | α,α-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, N-oxides and method of treating diarrhea | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EA003698B1 (ru) | Галогензамещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана | |
| EP0254623B1 (fr) | Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques | |
| DE4430638A1 (de) | Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel | |
| PL90025B1 (hu) | ||
| HU196180B (en) | Process for preparing novel alpha,alpha-diaryl-4-aryl-hydroxy-1-piperidine-butanamide-1-oxide derivatives | |
| WO1984000546A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP0705830A1 (de) | 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als selektive Kaliumkanalmodulatoren | |
| DE4117750A1 (de) | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE4027592A1 (de) | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen | |
| JPS61106574A (ja) | オキサ（またはチア）ジアジン誘導体 | |
| WO2003039439A2 (de) | Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| GB2081708A (en) | Novel derivatives of (1-benzyl-1h-indazol-3-yl) oxyacetic acid and pharmaceutical composition containing it | |
| HUT65434A (en) | Process for producing of novell n-alkylated 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPS63238058A (ja) | 光学活性なオキソ―イソインドリニル誘導体の製法 | |
| PL84224B1 (hu) | ||
| JPS60136557A (ja) | 置換２―ヒドロキシ―プロピオフェノンのアミノプロパノール誘導体、その製法及び抗不整脈剤 | |
| DE4444860A1 (de) | Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| HU189607B (en) | Process for producing new heteroaryloxypropanolamines and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| DE3807922A1 (de) | Substituierte heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| EP0839805A1 (en) | Pyrrolidinone derivatives and their use as antipsychotic medicaments | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |