CN86106848A - 新的α，α-二芳基-4-芳基-4-羟基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物 - Google Patents
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Abstract
有抗腹泻活性的α，α-二芳基-4-芳基-4-羟基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物，含上述物质的治疗腹泻配方和治疗腹泻方法。
Description
在美国专利第3，714，159号中提到的2，2-二芳基-4-（4′-羟基-哌啶子基）丁酰胺类化合物，据报道具有有益的抗腹泻-和止痛活性。本发明中的化合物与上述化合物的不同处就在于都含有一个1-哌啶氧化物部分并具有更好的药理学特性。
本发明是关于新的α，α-二芳基-4-芳基-4-羟基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物、可用于药物的酸加成盐和立体化学异构体等，其结构可用下式表示：（Ⅰ）
其中：R是氢或甲基;
Ar1和Ar2分别是苯基或卤代苯基;
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH（CH3）-;
R1和R2分别是氢，C1-6烷基，苯甲基或2-丙烯基;或R1和R2与氮原子结合，即R1和R2可组成一个吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶基，4-吗啉基，或2，6-二（C1-6烷基）-4-吗啉基;
Ar3是任意取代的苯基，取代基可多达3个，取代基可选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素和三氟甲基。
正如前面的定义，术语卤素代表氟、氯、溴和碘，“C1-6烷基”指有1-6个碳原子直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
本发明中好的化合物是那些R1和R2都是甲基，Ar1和Ar2都是苯基的化合物。
更好的化合物是那些好的化合物中，Ar3是任意取代的苯基，苯环上分别带有1或2个卤素和三氟甲基取代基的化合物。
本发明中特别好的化合物是4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物类的化合物、其可用于药物的酸的加成盐和立体化学异构体。
本发明中最好的化合物是反式-4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺、N-氧化物类的化合物、其可用于药物的酸的加成盐等。
式（Ⅰ）类化合物一般通过N-氧化式（Ⅱ）的起始物质来制备：
所谓N-氧化反应一般可通过式（Ⅱ）类起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。例如适当的无机过氧化物包括过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾，过氧化钡等;适当的有机过氧化物包括过氧酸，象过氧化苯甲酸，或卤代过氧化苯甲酸，例如3-氯过氧化苯甲酸等;过氧化链烷酸，例如过氧化乙酸等;烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢等。合适的溶剂例如有水，低级链烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;烃类，例如苯，甲苯，二甲苯等;酮类例如2-丙酮，2-丁酮等;卤代烃类例如二氯甲烷，三氯甲烷等;以及这些溶剂的混合物。为了提高反应速度，也可以加热反应混合物。
在前面和以后的制备中，可以从反应混合物中分离出反应产物，如果需要，可以根据本技术领域中已知方法，进一步提纯反应产物。
式（Ⅰ）类化合物具有碱性，因而用适当的酸处理，可以将它们转化成有治疗性，非毒性的酸加成盐形式。例如可用的酸有：无机酸，如氢卤酸，象盐酸，溴氢酸等，硫酸，硝酸，磷酸等;有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧（代）丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己胺基磺酸、苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-苯基-2-丙烯酸、α-羟基苯乙酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反地，用碱处理其盐形式，可以将它们转变成游离碱形式。
式（Ⅱ）类中间体是已知化合物，可根据美国专利第3714，159号中叙述的步骤制备。
从式（Ⅰ），可明显看出在本发明化合物的结构中，有几个不对称碳原子。每个手性中心可用R-或S-构型表示，这种R-或S-符号与J.Org.Chlm，35卷，2849-2867页（1970）中叙述的规则一致。
使用本领域已知技术方法，可以得到式（Ⅰ）化合物的纯立体化学异构体。使用物理分离方法象选择性结晶法，和色谱技术象逆流分配法，可以分离出它的非对映异构体;并且通过选择性结晶它的对映异构体与有光学活性酸组成的非对映异构体盐，可以分离出它的对映异构。
假定反应按立体专一性进行，纯立体化学异构体也可以从相应起始物质的纯立体化学异构体衍生出来。
很显然的，那些熟悉本领域的人使用已知方法，可以进一步将顺式和反式非对映外消旋体拆分成它们的光学异构体，顺式（+）、顺式（-），反式（+），反式（-）。
式（Ⅰ）化合物的立体异构体自然包括在本发明范围内。
对于一些化合物和起始物质，立体化学构型不是经实验测定的，在这种情况下按惯例约定，指定第一个分离出的立体化学异构体为“A”构型，第二个为“B”构型，而不深究其实际的立体化学构型。
式（Ⅰ）化合物，其可用于药物的酸的加成盐和立体异构体具有很有用的药理学性质，它们显示出具有抗腹泻活性，例如，从“老鼠的蓖麻油试验”中获得的实验数据就证实了有这种活性。
式（Ⅰ）化合物，其可用于药物的酸加成盐和立体异构体有特殊吸引力，因为它们与美国专利第3，714，159号中以前制造的化合物相比，大大减小了中枢作用。例如，这可从“老鼠的抽尾试验”的结果看出，这个试验被认为是中枢作用出现的指示器。本发明中的化合物具有特殊吸引力，还因为它们有较低的毒性，特别是与美国专利第3，714，159号中以前制备的化合物的毒性相比。
因为式（Ⅰ）化合物，其可用于药物的酸的加成盐和立体异构体具有很有用的药理学特性，所以它们可用于治疗腹泻。
因为没有不必要的中枢作用，它们特别适用于如果用有中枢作用的药物有毒害作用的患腹泻的病人的治疗，例如对于治疗患腹泻的儿童和婴儿。
考虑到它们可用于抗腹泻，可以把主题化合物按配方制成各种形式的药物，以便于服用。
为了制备本发明中的药物配方，有效量的特定化合物，以碱或酸加成盐形式作为有效成分，与一种药物可用的载体均匀混合而成。根据服用所需的制剂类型，载体可以是各种形式。这些药物配方是适于口服，直肠给药或肠道外给药的均一的制剂形式。例如在制备口服药剂的配方时，可以使用常用的任何药物介质。例如如果制备口服液剂象悬浮剂、糖浆、酏剂和溶液剂，可使用水、二醇类、油类、醇类等;如果制备散剂、丸剂胶囊和片剂，使用固体载体象淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等。因为片剂和胶囊易于服用，它们具备口服剂型大多数的优点，显然使用固体载体。对消化道外给药的配方，载体通常含有无毒水，且占有很大一部分，同时可能含有其它成分，例如增加溶解度的成分。制备注射液，例如可用包括盐水溶液载体，葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液。也可使用适当的液体载体、悬浮剂等制备注射用悬浮剂。式（Ⅰ）的酸的加成盐形式比其相应的碱有较大的水溶性，显然更适用于制备水性药剂。
为了易于服用和统一剂量，以剂量单位形式制备前面所述药物配方特别有利。正如用在说明书和权利要求书中的剂量单位形式，出自适合单元剂量的物理独立单位;与所需药物载体一起，每单位药物含有据计算能产生预期疗效的预定量的活性成分。这样的例子有片剂（包括有分割线和包衣的片剂）、胶囊、丸剂、袋装药粉、薄片剂、注射液或悬浮液、茶匙剂、大汤匙剂等以及间隔性的多次服剂
鉴于在治疗腹泻时，使用主题化合物，很明显本发明提供了一种治疗患腹泻热血动物的方法。所述方法包括系统给予有效量的式（Ⅰ）化合物，其可用于药物的酸的加成盐或立体异构体。
那些精通治疗患腹泻热血动物的人可根据下面提供的试验结果，容易地决定有效用量。一般认为有效用量范围是从0.001毫克/公斤到20毫克/公斤体重;较好的范围是0.005毫克/公斤到5毫克/公斤体重;更好的范围是0.01毫克/公斤到0.1毫克/公斤体重。
下列实例意图进行说明，但不限制本发明的范围。除非另有说明，否则所有的份是按重量计算的。
A）成品化合物的制备
实例1
在60℃下，将26.5份4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，17.1份30%的过氧化氢溶液，200份甲醇和315份甲苯的混合物搅拌20小时，然后在70℃搅拌96小时。蒸发反应混合物，残余物在硅胶柱上用柱色谱法（高压液相色谱法）提纯，用三氯甲烷、甲醇和氨饱和甲醇（体积比90∶9∶1）的混合液作为洗脱剂，收集纯馏分并蒸去洗脱剂，残余物用2，2′-氧双丙烷和少量甲醇的混合液结晶，滤出产品，在干燥枪中用甲苯在回流温度干燥30分钟，得到2.0份（7%）反式-4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物;熔点149.7℃（1）。
实例2
在80℃下，将21.5份4-〔4-氯-3-（三氟甲基）-苯基〕-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，8.6份30%的过氧化氢溶液和260份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌24小时。冰浴中冷却后，过滤出沉淀产物并干燥，得到10.4份（46%）（A）-4-〔4-氯-3-（三氟甲基）-苯基〕-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物;熔点185.3℃（2）。
实例3
在80℃下，将20份4-〔4-氯-3-（三氟甲基）-苯基〕-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，8份30%过氧化氢溶液和240份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌24小时，在冰浴中冷却反应混合物，滤除沉淀产物并蒸发滤液，残余物在硅胶柱上用柱色谱法提纯，用三氯甲烷和甲醇（体积比90∶10）的混合液作为洗脱剂，收集第二个馏分，蒸发洗脱剂，残余物再在硅胶柱上用柱色谱法（高压液相色谱法）提纯，用己烷、三氯甲烷、甲醇和氢氧化铵（体积比45∶50∶5∶0.05）的混合液作为洗脱剂，收集纯馏分，蒸发洗脱剂，残余物放入2，2′-氧双丙烷中搅拌，过滤出产物并干燥，得到1.2份（B）-4-〔4-氯-3-（三氟甲基）-苯基〕-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物含1.5个水分子的水合物;熔点152.9℃（3）。
实例4
向搅拌着的含133.0份4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在2000份4-甲基-2-戊酮的溶液中，加入57.0份30%过氧化氢溶液。反应物在80℃搅拌20小时。冷却过夜后，滤出沉淀（滤液Ⅰ放在一边），放入4-甲基-2-戊酮中煮沸。滤除不溶性部分，滤液与滤液Ⅰ合并，一起蒸发残余物在硅胶柱上用柱色谱法提纯，用三氯甲烷和甲醇（体积比90∶10）的混合物作为洗脱剂，收集第二个馏分并蒸发洗脱液，残余物提纯两次：首先在硅胶柱上用柱色谱法提纯，用三氯甲烷，甲醇和氢氧化铵（体积比90∶10∶1）的混合物作为洗脱剂;然后再在硅胶柱上用柱色谱法（高压液相色谱法）提纯，用三氯甲烷、己烷、甲醇和氨饱和的甲醇（体积比45∶45∶9∶1）的混合液作为洗脱剂。收集纯馏分并蒸发洗脱液，残余物放入2，2′-氧双丙烷中搅拌，滤出产物并干燥，得到2.3份顺式-4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物;熔点146.6℃（4）。
可以类似方法制备下列化合物（Ⅲ）
B、药理实验实例
实例5：老鼠的蓖麻油试验
将雌性Wistar老鼠禁食过夜，给每个老鼠静脉注射入所需量的试验化合物。1小时后，给每个老鼠口服1毫升蓖麻油，在用蓖麻油处理后2小时，将每个老鼠放入一个单独的笼内观察患腹泻和未患腹泻的老鼠。ED50为使受试老鼠中的50%老鼠未患腹泻的每公斤体重所用药的毫克数。本发明中的化合物和4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，此化合物一般命名为Loperamide，在美国专利第3，714，159号中谈到，其ED50可在表Ⅰ中找到。
实例6：老鼠的抽尾试验
将雌性Wistar老鼠禁食过夜，给每个老鼠静脉注射入所需量的试验化合物。然后把处理过的老鼠分别放入单独的约束笼内，在服入试验化合物后，把下段5厘米的尾巴浸入一个充满恒温在55℃的水的杯子中。浸入后，典型的抽尾反应可在10秒内确定出来，ED50值为能抑制受试动物中50%动物的在大于10秒期间的典型抽尾反应的每公斤体重所用药的毫克数。本发明中的化合物和4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺（如loperamide）得到的ED50值，也收集在表Ⅰ中。从这些ED50值，可以得出结论：以前本领域中的化合物对抗典型的抽尾反应，而化合物Ⅰ不具有这样的活性。
实例7：毒性的测定
用试验化合物在各种剂量水平上，对雌性Wistar老鼠进行处理。LD50值为使50%的试验动物致死，每公斤体重使用的剂量。从本发明中化合物和4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺（例如loperamide）得到的LD50值也列在表Ⅰ中。从这些LD50值可以得出结论：本发明中的化合物有较低的毒性。
实例8：安全系数和抗腹泻专一性的测定
抗腹泻作用的安全系数为LD50值与从蓖麻油试验得到的ED50值的比例。抗腹泻专一性为抽尾试验得的ED50值与蓖麻油试验得到的ED50值的比值。这些数值也列在表Ⅰ。
本发明中化合物，它们的抗腹泻作用的安全系数和抗腹泻专一性均超过本领域中以前的同类化合物。
C、配方实例
下面的配方根据本发明，采用适用于动物和人试验者服用的剂量单位形式，举例说明了典型的药物配方。
用于所有实例中的活性成分是分子式（Ⅰ）化合物或可用作药物的酸的加成盐。
实例9：口服滴剂
在60-80℃下，将500克活性成分溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中，冷却到30-40℃后，加入35升聚乙二醇，将混合物搅拌均匀，然后加入1750克邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐在2.5升纯水中的溶液，搅拌下，再加2.5升可可香料，并加入聚乙二醇直到总体积达50升，制得的口服滴剂，每毫升含活性成分10毫克，将最后制得的溶液装入合适的容器。
实例10：口服溶液剂
9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾的纯水中，在3升此溶液中先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后再溶解20克活性成份，将这个溶液和先前所制溶液的剩余部分合并，加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。将40克邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐溶于0.5升水中，加入2毫升覆盆子香精和2毫升鹅
香精，将这个溶液与前面所制溶液合并，加水到总体积达20升，制得的口服溶液剂每茶匙（5毫升）含活性成分20毫克，所得溶液装入合适的容器。
实例11：胶囊剂
将20克活性成分，6克十二烷基硫酸钠，56克淀粉，56克乳糖，0.8克二氧化硅胶体和1.2克硬脂酸镁猛烈地搅拌在一起，随后将所得混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊，每个胶囊中含20毫升活性成分。
实例12：薄膜包衣片
片芯的制备
将100克活性成分，570克乳糖和200克淀粉均匀混合，用5克十二烷基硫酸钠、10克聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-K90）在约200毫升水中的溶液，使混合物湿润，将潮湿的粉末混合物过筛、干燥，再过筛，然后加入100克微晶纤维素（Avicel）和15克氢化植物油（Sterotex），将混合物混合均匀，压制成片，制得10，000片，每片含10毫升活性成分。
包衣
向5克甲基纤维素与75毫升变性酒精制成的溶液中，加入5克乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入75毫升二氯甲烷，2.5毫升1，2，3-丙三醇。再加入10克聚乙二醇熔化后，溶解在75毫升二氯甲烷中的溶液。加入2.5克硬脂酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升深色悬浮剂（Opaspray K-1-2109），将混合物混合均匀。在包衣机上，用制得的混合物给片芯包衣。
实例13：注射液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于0.5升注射用沸水中，冷却到50℃后，搅拌下加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克活性成分，溶液冷却到室温后，补充注射用水到总体积达1升，制得每毫升含活性成分4毫克的溶液，溶液经过滤消毒（美国药典ⅩⅦ811页）后，灌入消毒容器。
实例14：栓剂
将3克活性成分溶于3克2，3-二羟基丁二酸在25毫升聚乙二醇400的溶液中;向12克表面活性剂（SPAN
中加入甘油三酯（Witepsol555
）到总重达300克，使它们熔化在一起。将此混合物与前面所制溶液均匀混合，把制得的混合物倒入温度在37-38℃间的模子中，制成100个栓剂，每个栓剂含活性成分30毫克。
Claims (17)
1、有下列分子式的化合物(Ⅰ)可用作药物的酸的加成盐和立体化学异构体，
其中R是氢或甲基；
Ar1和Ar2分别是苯基或卤代苯基；
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-；
R1和R2分别是氢，C1-6烷基，苯甲基或2-丙烯基；或R1和R2与氮原子结合即R1和R2可组成吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶烷基，4-吗啉烷基或2，6-二(C1-6烷基)-4-吗啉基；
Ar3是任意取代的苯基。取代基可多达3个。取代基可选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素和三氟甲烷；
2、权利要求1中的化合物，其中R1和R2都是甲基，Ar1和Ar2都是苯基。
3、权利要求2中的化合物，其中Ar3是任意取代的苯基，取代基可以1-2个，取代基可分别选自卤素和三氟甲基。
4、权利要求1的化合物，其中化合物是4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
5、权利要求1的化合物，其中化合物是反式-4（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
6、由合适的药物载体和有效量的作为活性成分的抗腹泻化合物组成的配方，抗腹泻化合物有下列分子式（Ⅰ）可用作药物的酸的加成盐和立体化学异构体。
其中：R是氢或甲基;
Ar1和Ar2分别是苯基或卤代苯基;
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH（CH3）-;
R1和R2分别是氢，C1-6烷基，苯甲基或2-丙烯基;或R1和R2与氮原结合，即R1和R2可组成吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶基，4-吗啉基或2，6-二（C1-6烷基）-4-吗啉基。
Ar3是任意取代的苯基，取代基可多达3个，取代基进自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素和三氟甲基。
7、权利要求6中的配方，其中R1和R2都是甲基，Ar1和Ar2都是苯基。
8、权利要求7中的配方，其中Ar3是任意取代的苯基，取代基是1-2个，可分别选自卤基和三氟甲基。
9、权利要求6的配方，其中化合物是4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
10、权利要求6中的配方，其中化合物是反式-4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
11、治疗患腹泻热血动物的方法，此法包括系统地给热血动物用一定量的，分子式如下（Ⅰ）的抗腹泻化合物，可用作药物的酸的加成盐和立体化学异构体。
其中R是氢或甲基;
Ar1和Ar2分别是苯基或卤代苯基;
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH（CH3）-;
R1和R2分别是氢，C1-6烷基，苯基甲基或2-丙烯基;或R1和R2与氮原子结合，即R1和R2可组成吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶基，4-吗啉基或2.6-二（C1-6烷基）-4-吗啉基。
Ar3是任意取代的苯基，取代基可多达3个，选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤基和三氟甲基。
12、权利要求11中的方法，其中R1和R2都是甲基，Ar1和Ar2都是苯基。
13、权利要求12中的方法，其中Ar3是任意取代的苯基，取代基可以是1-2个，分别选自：卤素和三氟甲基。
14、权利要求11中的方法，其中化合物是4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
15、权利要求11中的方法，其中化合物是反式-4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物。
16、制备分子式如下（Ⅰ）的化合物，可用于药物的酸的加成盐和立体化学异构体，
其中R是氢或甲基;
Ar1和Ar2分别是苯基或卤代苯基;
Alh是-CH2-CH2-或-CH2-CH（CH3）-;
R1和R2分别是氢，C1-6烷基，苯基甲基或2-丙烯基;或R1和R2与氮原子结合，即R1和R2组成吡咯烷基，哌啶基，C1-6烷基哌啶基，4-吗啉基或2，6-二（C1-6烷基）-4-吗啉基基。
Ar3是任意取代的苯基，取代基可多达3个，选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤基和三氟甲基;此方法的特征是在反应惰性溶剂中，用无机或有机过氧化物对分子式（Ⅱ）的哌啶进行N-氧化。
并且如果需要，用适当的酸处理，把分子式（Ⅰ）化合物转变成有治疗活性无毒的酸的加成盐形式，或相反地用碱可把酸加成盐形式转变成游离碱形式;或制成其立体化学异构体。
17、制备4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物类中化合物可用于药物的酸的加成盐和立体异构体的方法;其特征是在反应惰性溶剂中，用4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺或其酸加成盐与过氧化氢反应。如果需要，可用适当的酸处理，将得到的化合物转变成有治疗活性而无毒的酸的加成盐形式，或相反地也可用碱将酸加盐形式转变成游离碱;和/或制成其立体化学异构体。
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