KR940001772B1 - α,α-디아릴-4-아릴-4-하이드록시-1-피페리딘부탄아미드 N-옥사이드유도체의 제조방법 - Google Patents

α,α-디아릴-4-아릴-4-하이드록시-1-피페리딘부탄아미드 N-옥사이드유도체의 제조방법 Download PDF

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KR940001772B1
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쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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Abstract

내용 없음.

Description

α,α-디아릴-4-아릴-4-하이드록시-1-피페리딘부탄아미드-옥사이드유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)에 의해 구조적으로 나타낼 수 있는 신규의 α,α-디아릴-4-아릴-4-하이드록시-1-피페리딘부탄아미드
Figure kpo00002
-옥사이드유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서, R은 수소 또는 메틸이고, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 또는 할레페닐이며, Alk는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH(CH3)-이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 페닐메틸 또는 2-프로페닐이거나, R1및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-6알킬)-4-모르폴리닐기를 형성할 수도 있으며, Ar3는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 3개 이하의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
상기 정의에서 사용된 용어인 "할로"는 플루오로, 클로로, 브르모 및 요오드를 총칭하며, "C1-6알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소가, 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에서 바람직한 화합물은 R1및 R2가 모두 메틸이고 Ar1및 Ar2가 모두 페닐인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물인은 Ar3가 할로 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명에서 더욱 특히 바람직한 화합물은 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00004
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
Figure kpo00005
-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체이성체로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 트랜스-4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00006
-디페닐-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
Figure kpo00007
-옥사이드 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 출발물질인 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을
Figure kpo00008
-산화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 일반식에서, R, R1, R2, Ar1, Ar2, Ar3및 Alk는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 언급한
Figure kpo00010
-산화반응은 일반적으로 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들면 과산화 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물, 예컨대 과산화 나트륨, 과산화칼륨, 과산화 바륨 등이고, 적합한 유기 과산화물은 과산소산, 예를 들면 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로-치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예컨대 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 등, 퍼옥소알카노산, 예컨대 퍼옥소아세트산 등, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등이다. 적합한 용매는, 예를들면 물, 저급 알칸올류, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등, 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등, 케톤류, 예컨대 2-프로판온, 2-부탄온 등, 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등 및 이들 용매의 혼합물이다. 반응속도를 촉진시키기 위하여, 반응 혼합물을 가열하는 것이 적합할 수도 있다.
상기 및 후기의 모든 제조방법에 있어서, 반응 생성물은 반응 혼합물로부터 단리할 수 있으며 필요에 따라서는 본 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 더 제정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기적 특성을 보유하고 있으며, 따라서 이들은 적합한 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 여기에서 적합한 산은 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 브롬화수소산 등 및 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 또는 예컨대 아세트산, 프로피노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 벤조산, 2-하이드록시벤조산, 3-페닐-2-프로페노산, α-하이드록시벤젠아세트산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산이다. 역으로, 염형태의 화합물은 알칼리 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
미합중국 특허 제3,714,159호에는 유용한 지사 및 진통활성을 가지고 있는 2,2-디아릴-4-(4'-하이드록시-피페리디노)-부티르아미드가 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 반드시 1-피페리딘 옥사이드 부위를 함유하고 있다는 사실과 그들의 약물학적 특성에 의해 상기 화합물과 구별된다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는 공지 화합물이며, 미합중국 특허 제3,714,159호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 구조에서 알수 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 그들의 구조내에 여러개의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 이들 키랄중심은 각각 R- 및 S-배위로 존재할 수 있으며, 이러한 R- 및 S-의 표기는 문헌[J.Org.Chem., 35, 2849-2867(1970)]에 기술된 규칙을 따른다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 분별 결정 및 크로마토그라피 기술, 예컨대 역류분배법과 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있으며, 에난티오머는 그의 부분입체이성체염을 광학 활성산으로 분별 결정화시킴으로써 서로 분리 할 수 있다.
단, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 순순한 입체화학적 이성체는 또한 상응하는 적합한 출발물질의 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도할 수도 있다.
시스 및 트랜스 부분입체이성체성 라세메이트는 본 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 그들의 광학 이성체인 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 더 분할할 수 있음은 명백하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체화학적 이성체도 당연히 본 발명의 범주에 속한다.
일부 화합물과 출발물질의 경우에 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않는다. 이들 경우에 있어서는, 실제 입체화학적 배위와는 관계없이 첫 번째 단리된 입체화학적 이성체는 "A"로 그리고 두 번째 단리된 것은 "B"로 통상적으로 표기한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체이성체는 유용한 약물학적 특성을 보유하고 있다. 그들은 예컨대 "쥐에 대한 피마자유 시험"에서 얻어진 실험 데이타에서 입증되는 지사작용을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체이성체는 미합중국 특허 제3,714,159호에 기재된 선행기술 화합물과 비교하여 현저히 저하된 중추적 효과(central effects)로 인해 특히 관심을 끈다. 이 사실은 예를들어, 중추적 효과의 발현에 대한 표식으로 간주될 수 있는 "쥐에 대한 꼬리 움추림시험"결과에 의해 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 특히 미합중국 특허 제3,741,159호에 기재된 선행기술의 독성과 비교할 때 독성이 작다는 점에서 관심을 끈다.
유용한 약물학적 특성으로 인하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체이성체는 설사 치료에 사용할 수 있다.
원치않은 중추효과가 없으므로, 이들은 상기 언급한 원치않은 중추효과를 갖는 의약이 유해할 수 있는 환자, 예컨대 소아나 유아의 설사치료에 특히 유용하다.
그들의 유용한 지사작용의 특성을 감안하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적에 따라 여러 가지 약제 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위해서는, 활성성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 유효량의 특정 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물 형태로 혼합하는데, 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 여러 가지 형태를 취할 수 있다. 이들 약제 조성물로는 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단일 투여용량 형태가 바람직하다. 경구 투여용량 형태의 조성물을 제조하는데는, 예컨대 현탁제, 시럽, 엘릭서(Elixirs) 및 용액제와 같은 경구액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등 ; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린과 같은 고체 담체, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 통상의 약제학적 매체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에 정제와 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여용량 단위 형태이며, 이러한 경우에는 명백히 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물에 있어서, 용해성을 높이기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있지만 담체는 일반적으로 적어도 대부분은 멸균수로 구성된다. 예컨대, 담체가 식염수용액, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합액으로 이루어진 주사용 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁제가 제조될 수 있다. 이 경우에는 적합한 액체 담체와 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 산부가염은 상응하는 염기형태 보다 증가된 수용성을 가지고 있기 때문에, 명백히 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
투여의 간편함과 투여량의 균일화를 위해 상술한 약제 조성물은 투여용량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 투여용량 단위 형태는 필요한 약제 담체와 함께 목적하는 치료효과를 얻도록 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유하는, 단일 투여용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 이들 투여용량 단위 형태의 예는 정제(각인 또는 피복 정제), 캅셀제, 환제, 산제 패키트(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용액 또는 주사 현탁액, 티스푼복용제, 테이블스푼복용제 등, 및 이들의 수회 복용형이다.
설사치료에 있어서의 본 화합물의 유용성의 견제에서, 명백하게 본 발명은 약제 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 전산 투여함을 특징으로 하는 설사로 고생하는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.
설사로 고생하는 온혈동물을 치료하고자 하는 전문가는 본 명세서에 제시된 시험결과로부터 쉽게 유효량을 결정할 수 있다. 일반적으로, 유효량은 체중 ㎏당 0.001 내지 20㎎, 바람직하게는 0.005 내지 5㎎, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.1㎎이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.다르게 명시하지 않는한 모든 부는 중량부를 나타낸다.
[실시예]
[A) 최종 화합물의 제조]
[실시예1]
26.5부의 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00011
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드, 17.1부의 30% 과산화수소 용액, 200부의 메탄올 및 315부의 메틸벤젠의 혼합물을 우선 60℃에서 20시간 교반한 후, 70℃에서 96시간 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(90 : 9 : 1의 용량비)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(HPLC) 처리하여 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 용출제를 증발시킨다. 2 2'-옥시비스프로판 및 소량의 메탄올의 혼합물로 잔류물을 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 메틸벤젠과 함께 건조 피스톨로 30분간 환류온도에서 건조시켜, 2.0부(7%)의 트랜스-4-(4-크로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00012
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
Figure kpo00013
-옥사이드(융점:149.7℃(1))를 수득한다.
[실시예 2]
21.5부의 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-
Figure kpo00014
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드, 8.6부의 30% 과산화수소 용액 및 260부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 80℃에서 24시간 교반한다. 빙욕중에서 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 여과하고 건조시켜 10.4부(46%)의 (A)-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-
Figure kpo00015
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
Figure kpo00016
-옥사이드(융점:185.3℃(2))를 수득한다.
[실시예 3]
20부의 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-
Figure kpo00017
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드, 8부의 30% 과산화수소 용액 및 240부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 80℃에서 24시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨다. 침전된 생성물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 트리클로로메탄 및 메탄올(90 : 10의 용량비)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피 처리하여 정제한다. 제2분획을 수거하여 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 헥산, 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화 암모늄(45 : 50 : 5 : 0.05의 용량비)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(HPLC)하여 더욱 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.2부의 (B)-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시-
Figure kpo00018
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
Figure kpo00019
-옥사이드 세스퀴하이드레이트(융점:152.9℃(3))를 수득한다.
[실시예 4]
2000부의 4-메틸-2-펜타논에 용해된 133.0부의 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00020
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드의 교반된 용액에 57.0부의 30% 과산화수소 용액을 가한다. 전체 혼합액을 80℃에서 20시간 교반한다. 밤새 냉각시킨후, 침전물을 여과하여(여액 1은 따로 된다) 4-메틸-2-펜타논중에서 비등시킨다. 불용성 부분을 여과하여 제거하고 여액을 상기 여액 1과 함께 증발시킨다. 잔류물을 트리클로로메탄 및 메탄올(90 : 10의 용량비)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 제2분획을 수거하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2회 정제하는데, 우선 트리클로로메탄, 메탄올 및 수산화 암모늄(90 : 9 : 1의 용량비)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피시킨 후, 트리클로로메탄, 헥산, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(45 : 45 : 9 : 1의 용량비)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(HLPC)한다. 순수한 분획을 수거하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시켜, 2.3부의 시스-4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00021
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
Figure kpo00022
-옥사이드(융점 : 146.6℃(4))를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다:
Figure kpo00023
[B. 약물학적 실시예]
[실시예 5]
[쥐에 대한 피마자유 시험]
암컷 비스터 쥐(Wister rat)을 밤새 단식시킨다. 각 쥐에 시험 화합물의 목적하는 용량을 정맥 주사한다. 1시간후, 동물에게 피마자유 1㎖를 경구 투여한다. 각 동물을 1마리용 우리에 넣고 피마자유 처리 2시간 후 설사 현상의 유무를 검사한다. ED50값은 시험쥐의 50%에서 설사가 일어나지 않는 용량(㎎/체중㎏)으로 결정한다. 본 발명의 화합물 및 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00024
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(일반명이 로페라미드(loperamide)이며, 미국 특허 제3,714,159호에 기재됨)에 대한 ED50값은 표 1에 나타나 있다.
[실시예 6]
[쥐에 대한 꼬리 움추림 시험]
암컷 비스터 쥐를 밤새 단식시킨다. 각 쥐에 시험 화합물 목적하는 용량을 정맥 주사한다. 이렇게 처리된 쥐를 1마리용 감금 우리에 넣는다. 시험 화합물의 투여후, 꼬리의 하단 5㎝ 부분을 55℃의 일정 온도에서 물을 채운 컵속에 침수시킨다. 침수후, 10초동안 전형적인 꼬리 움추림 반응을 평가한다. 시험쥐의 50%에서 10초 이상의 시간동안 전형적인 꼬리 움추림 반응을 억제할 수 있는 시험 화바물의 용량으로서 ED50값(㎎/체중㎏)을 결정한다. 본 발명의 화합물 및 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00025
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(로페라미드)에 대해 수득된 ED50값도 또한 표 1에 나타나 있다. 이들 ED50값으로부터, 선행 기술의 화합물은 전형적인 꼬리 움추림 반사에 대한 길항 작용을 나타내는 반면에 본 발명의 화합물(1)은 그런 작용을 나타내지 않는다는 결론을 내릴 수 있다.
[실시예 7]
[독성검사]
암컷 비스터 쥐에 시험 화합물을 다양한 투여용량 수준으로 투여한다. 시험쥐의 50%에서 치시현상이 일어나는 용량(㎎/체중㎏)을 LD50값으로 결정한다. 본 발명의 화합물 및 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
Figure kpo00026
-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(로페라미드)에 대해 수득된 ED50값도 또한 표 1에 기재되어 있다. 이들 값으로부터, 본 발명의 화합물이 감소된 독성을 나타낸다고 결론을 내릴 수 있다.
[실시예 8]
[안전역 및 치사 특이성의 측정]
지사작용에 대한 안전역은 피마자유 시험에서 수득된 ED50값에 대한 LD50값의 비율로서 결정한다. 지사 특이성은 피마자유 시험에서 수득된 ED50값에 대한 꼬리 움추림 시험에서 수득된 ED50값의 비율로서 결정한다. 이들 결과도 또한 표1에 제시되어 있다. 본 발명의 화합물의 지사작용에 대한 안전역 및 지사 특이성은 모두 선행기술의 화합물에 비하여 월등히 우수하다.
[표 1]
Figure kpo00027
* 로페라미드
[C) 조성물 실시예]
다음 제제는 본 발명에 따라 사람 및 동물에게 전신 투여하기에 적합한 투여량 단위 형태의 대표적인 약제 조성물을 예시한 것이다.
본 실시예에 사용되는 "활성 성분"(A.I.)은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 말한다.
[실시예 9]
[경구용 점적제]
500g의 활성 성분을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-하이드록시프로파노산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌 글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후, 35ℓ의 폴리에틸렌 글리콜을 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그후, 여기에 2.5ℓ의 정제수에 용해된 1750g의 나트륨 사카린의 용액을 가하고, 교반하면서 2.5ℓ의 코코아 향료와 50ℓ의 용적이 되도록 폴리에틸렌 글리콜 적당량을 가하여 1㎖당 활성성분인 10㎎을 함유하는 경구용 잠적재 용액을 수득한다. 수득된 용액을 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 10]
[경구용 용액제]
9g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등 정제수에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 10g의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시킨 후, 20g의 활성 성분을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액 나머지 부분과 합하고 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올과 3ℓ의 70% 솔비틀 용액을 가한다. 40g의 나트륨 사카린을 0.5ℓ의 물에 용해시키고 2㎖의 라즈베리원액과 2㎖의 구즈베리원액을 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고 20ℓ의 용적이 되도록 적당량의 물을 가하여 티스푼(5㎖)당 활성 성분 20㎎을 함유하는 경구용 용액제를 수득한다. 수득된 용액제를 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 11]
[캅셀제]
2g의 활성 성분, 6g의 나트륨 라우릴 셀페이트, 56g의 전분, 56g의 락토스, 0.8g의 콜로이드성 실리콘디옥사이드 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬히 교반한다. 계속해서, 수득된 혼합물을 개당 활성 성분 20㎎을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충진한다.
[실시예 12]
[필름-피복 정제]
[정제핵의 제조]
100g의 활성 성분, 570g의 락토스 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200㎖의 물에 용해된 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K90
Figure kpo00028
)의 용액으로 습윤시킨다. 수화 분말 혼합물을 채로 치고 건조시킨 후 다시 채로 친다. 그후, 여기에 100g의 미세결정상 셀룰로스(Avicel
Figure kpo00029
) 및 15g의 경화 식물유(Sterotex
Figure kpo00030
)를 가한다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압착시켜 개당 10㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 10,000개를 수득한다.
[피복]
75㎖의 변성 에탄올에 용해된 10g의 메틸 셀룰로스(MMethocel 60 HG
Figure kpo00031
)의 용액에, 150㎖의 디클로로메탄에 용해된 5g의 에틸 셀룰로스(Ethocel 22 cps
Figure kpo00032
)용액을 가한다. 그후, 75㎖의 디클로로메탄과 2.5㎖의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고 75㎖의 디클로로메탄과 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 후, 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30㎖의 농축 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00033
)을 가하고 전체 혼합물을 균질화 시킨다. 피복 장치내에서 이렇게 하여 수득된 혼합물로 정제 핵을 피복시킨다.
[실시예 13]
[주사 용액제]
1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 0.2g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 용액을 교반하면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌 글리콜 및 4g의 활성 성분을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 약 1ℓ의 용적이 되도록 적당량의 주사용수를 보충하여 1㎖당 4㎎의 활성 성분을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과(U.S.P XVII p.811)하여 멸균하고 멸균 용기에 충진시킨다.
[실시예 14]
[좌제]
3g의 활성성분을 25㎖의 폴리에틸렌 글리콜 400에 용해된 3g의 2,3-디하이드록시부탄디오산의 용액에 용해시킨다. 12g의 계면활성제(SPAN
Figure kpo00034
) 및 300g이 되도록 적당량의 트리글리세라이드를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38℃에서 주형에 부어 개당 활성 성분 30㎎을 함유하는 100개의 좌제를 형성시킨다.

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 반응 불활성 용매중에서 유기 또는 무기 과산화물로 N-산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    상기 일반식에서, R은 수소 또는 메틸이고, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 또는 할로페닐이며, Alk는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH(CH3)-이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 페닐메틸 또는 2-프로페닐이거나, R1와 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-6알킬피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 2,6-디(C1-6알킬)-4-모르폴리닐기를 형성할 수도 있으며, Ar3는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 3개 이하의 치환제로 임의 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
    Figure kpo00036
    -디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 또는 그의 산부가염을 반응 불활성 용매중에서 과산화수소와 반응시켜 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
    Figure kpo00037
    -디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
    Figure kpo00038
    -옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 모두 메틸이고 Ar1및 Ar2가 모두 페닐인 방법.
  4. 제12항에 있어서, Ar3가 할로 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 수득된 화합물이 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
    Figure kpo00039
    -디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
    Figure kpo00040
    -옥사이드인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 수득된 화합물이 트랜스-4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-
    Figure kpo00041
    -디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드
    Figure kpo00042
    -옥사이드인 방법.
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