JPS6287569A - 新規α，α−ジアリ−ル−４−アリ−ル−４ユヒドロキシ−１−ピペリジンブタンアミドＮ−オキシド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第３，７１４，１５９号において、２ｆ２−ノ
アリール−４−（４’　−ヒドロキシービベリノ／）−
ブナルアミド類が記載されてＲ３す、該化合物は有用な
抗ド痢（ａｎｔｉｄｉａｒｒｈｅａｌ）活性及び鎮痛活
性を有することを示唆している０本発明の化合物は、該
化合物がｌ１ｔｌご１−ピペリノンオキシド部分を含む
こと、そしてその改善された薬理学的特性によって、上
記の化合物とは異なる。

本発明は枯遺式的に式 式中、１土水素またはメチルひあり； Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、フェニルまたはハロ
フェニルであり； ＾１には−Ｃ１ｈ−Ｃ１＋２−または−ＣＩ＋　、　−
ｅｌｌ　（ＣＨ、）−で・あり； Ｒ１及Ｖ１（２は各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ，フル
キル、フェニルメチルまたは２−プロペニルであるか、
或いは１＜１及びＲ２は該１り１及び１（２をもつ窒素
原子と結合して、ピロリノニル、ピペリノニル％Ｃ１〜
Ｃ，アルキルピペリノニル、４−モルホリニルまたは２
，６−）（Ｃ，−Ｃ６アルキル）−４−モルホリニル基
を形成することがでさ； Ａｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ＋−Ｃｓアルキルオキ
シ、ハロ及びｌＪフルオロメチルからなる群より選ばれ
る３個までの１ｎ換八て・随時置換されていてもよいフ
ェニルである、によって表すことができる新規なα，α
−ノアリールー４−７リールー４−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシド、その製薬学的に
許容し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体型に関す
る。

Ｌ記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語は一般
にフルオロ、クロロ、プロそ及びヨードである。ｌ’−
Ｃ，−Ｃ，アルキル」には炭素原子１〜６個を有する直
鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エ
チル、１−メチルエチル、１，１−ツメチルエチル、プ
ロピル、ブチル、ベンナル、ヘキシル等が含まれること
を意味する。

本発明の範囲内で好ましい化合物は１ス１及びＲ２の双
方がメチル？あり、そして＾「１及び八ｒ２の双方がフ
ェニルである化合物である。

殊に好ましい化合物は八ｒ３がハロ及びトリフルオロメ
チルから独）７．に選ばれる１個または２個の置換基で
随時置換されていてもよいフェニルであるこれらの好ま
しい化合物である。

本発明の範囲内で更に殊に好ましい化合物は４−（４−
クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル
−ａ、α−ジフェニル−１−ピペリジンブタンアミド、
Ｎ−オキシド、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及ゾ
その立体異性体型からなる群より選ばれる。

本発明の範囲内で最も好ましい化合物はトランス−４−
（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−α、α−７フエニルー１−ピペリジンブタンア
ミド、Ｎ−オキシド及びその製薬学的に１１゛？γし得
る酸付加塩からなる群より選ばれる。

一般に式（Ｉ）の化合物は式 ＯＲ’ の出発物質をＮ−酸化して製造することができる。

詠卜酸化反応は一般に式（■）の出発物質を適当な有機
または無８！過酸化物と反応させて行うことができる。

適当な無８！過酸化物は例えば過酸化水素アルカリ金属
まｔこはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化す）
　ＩＪウム、過酸化カリウム、過酸化バリウム等からな
り；適当な有機過酸化物はパーオキシ酸、例えばベンゼ
ンカルボパーオキシ酸またはハロ置換されたベンゼンカ
ルボパーオキシ酸、例ｉ−ば；）−クロロベンゼンカル
ボパーオキシＩＩ！２″！？、バーオＡ・ンアルカン酸
、例えばパーオキソ酢ｌ１１２等、アルキルヒドロパー
オキシド、例えば〔、ブチルヒドロパーオキシド等から
なる。適当な溶媒は例えば水、低級フルカ７−ル、例え
ば〆り／−ル、エタノール、プロパ７−ル、ブタノール
等、炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼン等、ケトン、例んば２−プロパノン、２−
ブタノン等、ハロゲン化された炭イし水素、例えばノク
ロロメタン、トリクロロメタン等、及びかがる溶媒の混
合物である。反応速度を尚めるために、反応混合物を加
熱することが適ピ５である。

」ユ記及び以下の製造の全てにおいて、反応生成物を反
応混合物からＱｊ離することがｃき、そして必要に応じ
て、一般に当該分野において公知のＨ法に従って史に精
製することができる。

式（１）の化合物は塩基特製を有し、従って該化合物を
適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水′Ａ酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リ
ン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒ
ドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキ
ソプロピオン酸、シュウ酸、プロパンシ゛オン酸、ブタ
ノンオンｍ、ｃｚ）−ｚ−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２
−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタノンオン酸、２
　、３−７ヒドロキシブタンシオン酸、２−ヒドロキシ
−１，２，：Ｊ−プロパントリカルボン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、・１
−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファ
ミン酸、安、ｑ香酸、２−ヒドロキシ安、＜ム杏酸、３
−フェニル−２−７’ロベン酸，α−ヒドロキシヘンセ
ン酢酸、４〜７　ミ／−２−ヒドロキシ安息香酸等で処
理して、その治療的に活性な無効性の酸付加塩に転化す
る二とができる。逆に、塩型をアルカリて゛処理してｖ
！Ｌ離塩基塩基型化することができる。

式（１１ンの中間体は公知の化合物であり、米国特許第
３，７１４．１５９号に記載された方法に従って製造す
ることができる。

式（１）により、本発明の化合物はその構造式中に数個
の不斉炭素原子を有し得ることが明白である。各々これ
らのキラル（ｃｆ＋１ｒａｌ）中心はＲ−及びＳ−立体
配置で存在することができ、この１（−及びＳ−表示は
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（，１
，Ｏｒｇ、　Ｃｈｃｖ＋、）、３５．２８４９−２８６
７　（＋９７０＞に記載された規則と一致する。

式（＋）の化合物の純粋な立体化学的異性体型は当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ノ
アステレオ異性体は物理的分離方法、例えば分別結晶及
びタロマトグ″７−７法、例えば向流分配【こよって分
離−１−ることが（゛き、そしてエナンチオマーは尤学
的活性酸を用いてぞの）？スデレオマー塩の分別結晶に
よって相１１”に分離することができる。

また純粋な仏像化学的異性体メＬ：１を、反応が立体時
）４的に起こるならば、適当な出発物質の１４応する純
粋な立体化学的′Ａ性体型がら誘導針ることもできる。

更にシス及びトランスノアスデレオマーラセミ体を、当
該分野に精通せる各にとっては公知の方法を適用して、
その光学的異性体、シス（＋）、シス（＝）、トランス
（＋）及びトランス（−）に分別し得ることは明白であ
る。

式日）の化合物の仏体化′７的ゲ４性体型は′１然本発
明の範囲内に含まれるものとする。

成る化合物及ゾ出発物質１こおいて、立体化学的配置を
実験的に決定しなかった。これらの場合に、更に実際の
立体化学的配置を示さずに、立体化学的異性体型を最初
にＩｌＬ離されたものを［＾１とし、そして第二にＩｌ
ｌ離されたものを［Ｉ目として表示ｒることが通常認め
られている。

式（１）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及び立体異性体型は有用な薬理学的特性を有している。

これらの化合物は抗下痢活性を示し、その活性は例えば
１′ラツト１こおけるヒマシ油試験１（Ｃａ５ｔｏｒ　
Ｏｉｌ　’ｒｅｓＬｉｎ　Ｒａｔｓ″）において得られ
た実験テ゛−夕によって明白である。

式（＋＞の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及び立体異性体型は、米国特許第３，７１４，１５９号
の当該分野において公知の化合物と比較して、強く感じ
られた中枢作用のために珠に魅力のあるものである。こ
れは例えば［ラットにおける尾の引っ込め試験］（ｒａ
ｉ　ｌ　Ｗｉｔｈｄｒｕｗａｌ　Ｔｅ５ｔ　ｉｎ　Ｒａ
ｔｓ″）の結果によって立証することができ、これは中
枢作用の発生に対する指示とみなすことがでトる。また
本発明の化合物は、殊に米国特許ｍ　３，７１４．１５
９号の当該分野において公知の化合物のｄｉ性と比較し
た場合、その右利な毒性のために魅力がある。

その有用な薬理学的特性のために、式（１）の化合物、
その製薬学的に許容し得る酸付加塩及び）′Ｉ。

体外性体型をＦ痢の処ｉｆ＜　ｌこ用いることができる
。

望ましくない中枢作用がないために、該望ましくない中
枢作用を有する薬剤が例えば了−供及び２ｔ児の処置に
有害である患者におけるｉ°痢の処ｊ／（に殊に有用で
ある。

その有用な抗ド痢特性にかんがみて、本’ＩＧ　Ｏ−’
Ｏｆｆを投′ｊ−目的のために種々な製薬学的形態に、
ＳＩＪ製物化することができる。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分と
して塩基または酸イ・１加塩型における特定の化合物の
イ１効量を製剤上、ｉ’ｌ容し得る担体との十分な混合
物として配合し、この担体は投与に望ましいＷＡ製物の
形態に応じて、広く種々な形態をとることができる。製
薬′を的組成物は好ましくは経１−１、肛門部投りまた
は非経腸ｒト射に適する一体となった投１ｊ、形態が望
ましい。例えば粋１１投り１１う聾における組成物を製
造［る際に、ｔ’ｆ　ｊ１３の製薬学的媒質、例えば肝
Ｆ−Ｊ用液体調製物、例えば、伯濁液、シロップ、エリ
キシル及び溶液の場合には、水、グリコール、油、アル
コール等；或いは粉剤、火剤、カプセル削及１錠剤の場
合には、固体の７７１体、例えば殿粉、糖、カオリン、
潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いることができる。

投与の容易さのために、錠剤及びカプセル削が最も有利
な経口投与単位形態であり、このｊ！５今に固体の製薬
学的担体を用いることは明白である。非経腸用組成物に
対しては、担体は通常少なくとも大部分が無菌の水から
なるが、例えば溶解を助けるために他の成分を含ませる
ことができる。例えば注射溶液は塩水溶液、グルコース
溶液または塩水及びグルコース溶液の混合物からなる担
体によって９１造することができる。また注射ａｒ能な
懸濁液を製造することがで″き、この場合、適当な液体
担体、懸濁剤等を用いることができる。式（１）の酸付
加塩は、対応する塩基型よりもその水シニ対する７８鮮
度が増加するために、水性組成物の製造において明らか
により適している。

投手の容易さ及１投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。不明ｌｌＩ″８に用いた如さ投与単位形
態とｌｊニ一体となった投薬甲、とじて適する物理的に
分離した単位を示し、各ｆｉ１位は必要な製薬′を的担
体との配合物として所望の治療効果を生ずるために計ｑ
、された活性成分のあらかじめ決められた量を含有する
。かがる投与単位形態の例は錠剤（刻み目付または被覆
されｆこ錠剤を含む）、カプセル削、火剤、粉剤小包、
ウェハース、注射溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、大
さじ−・杯分等、及びその分けた倍量である。

下痢の処置において本化合物の−ｆｉ用性にがんがみて
、本発明は下痢にががった定温動物を処置する方法を提
供することが明白であり、１該方法は式（Ｉ）の化合物
、その製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその立体異
性体型の製薬学的に有効量を全身的に投与することから
なる。

下痢にがかった定温動物の処置に精通せる者には不明＃
１８に示した試験結果から有効量を容易に決定すること
ができる。一般に、この有効量は０．００１ｔｓｇ／ｋ
ｇ体重乃至２０曽ｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００５
ｍｇ／ｋｇ体重乃’ｊｆｆｉ５＋ｇ／ｋｇ体重、更に好
ましく１．ｔＯ，０１−０，１Ｂ／に８体重であろうと
考えられる。

以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。実施例中、特記せ
ぬ限り、全ての部はｉｆ！　１部である。

実ｉＬｕ Δ→目的Ａζ−介麹−のＪし逍− 実施例１ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ
−ジメチル−α、α−ジフェニル−１−ピペリジンブタ
ンアミド２６．５部、：）０％過過酸化水溶溶液１７．
ＩＷＳ、メタノール２００都びメチルベンゼン３１５部
の混合物をまず６０°Ｃで２０時間、次に７０゛Ｃで９
６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリ
カゾル」二で、溶離剤としてトリクロロメタン、メタ／
−ル及１アンモニアで飽和したメタノールの混合物（９
０：９：Ｉ容頃比）を用いて、カラム−クロマドグラフ
イー（ｌＩＰｌ、ｃ）によって精製した６純梓な７フク
シ１ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。夕１渣を２，２
′　−オキシビ入ブＵパン及び９城のメタ７−ルの混合
物から結晶させた。

生成物を濾別し、乾燥ピストル中でメチルベンゼンを用
いて還流温度で：）０分間乾燥し、トランス−４−（４
−クロロフェニル）−４−ヒトａキシ−Ｎ　、　Ｎ−２
゛メナルーαｆａ−ジフェニル−１−ピペリジンブタン
アミド、Ｎ−オキシド２．０都（７％）を得た；融点１
４９．７℃（１）。

実施例２ ４−［４−クロロー：１−（）リフルオロメチル）フェ
ニル１−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−シメナルーα、α−
ジフェニル−１−ピペリジンブタンアミド２１．５部、
３０％過酸化水素溶９８．６部及び４−メチル−２−ペ
ン７７７２６０部の混合物を８０℃で２４時間撹拌した
。水浴中で冷却した後、沈殿した生成物を濾別し、乾燥
し、（＾）−４−１４−９ａ　ＣＦ−１−（）　＋）　
フルオフメチル）フェニル］　−４−１＝ドロキシ−Ｎ
、Ｎ−ジメチル−α、α−ジフェニル−１−ピペリジン
ブタンアミド、Ｎ−オキシド０１，４部（４６％）を得
た；融、α１８５．：（’Ｃ（２）。

実施例３ ４−１４−りｏ　ｏ　−１−（）リフルオロメチル）フ
ェニル１−４−ヒトａキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ａ、σ
−ジフェニル−１−ピペリジンブタンアミド２０ｆｆｌ
Ｓ、３０％過酸化水索溶液８１１Ｓ及Ｖ４−メチル−２
−ペン２７７２４０部の混合物を８０°Ｃで２４Ｕｆｔ
ｉｌｌ撹拌した。反応？ＪＡ合物を水浴中゛Ｃ冷却した
。沈殿した生成物を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（９０：１０＄１比）をもちいて、カ
ラム−クロマトグラフィーによって精製した。第二７ラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてヘキサン、トリクロロメタン、
メタノール及び水酸化アンモニウムの混合物（４５：５
０：５：０．０５容量比）を用いてカラム−クロマトグ
ラフィー（１１門、Ｃ）によって更に精製した。純粋な
７ラクシヨンをを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残′ｌ
ｆｔシー２．２’−オＡ・シビスプロパン中で撹拌した
。精製物を濾別し、乾燥し、（Ｂ）−４−［４−クロロ
−３−（トリフルオロメチル）フェニル１−４−ヒドロ
キシ−Ｎ、Ｎ−ゾメチルーα、α−ジフェニル−１−ピ
ペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシト　セスキヒトレー
ト１．２部を得た；融点１５２．９℃（３）。

実施例４ ４−メチル−２−ペッツフッ２０００部中の４−（４−
クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル
−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブタンアミド１
３：（，０部の撹拌されたｍ液に；（０％過酸化水素溶
液”ｒ７．Ｃ）部を加えｔこ。全体を８０°Ｃで２０時
間撹拌し六−６−・夜冷却した後、沈殿物を濾別しく瀘
准Ｉは別に（，２ておく）、４−メチル−２−ペンタノ
ン中で沸＋ｎさぜた。未溶解部分を濾別し、濾液を濾１
代１と共に蒸発させた。残ｌｈをシリカゲル１−で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びメタ７−ルの混合物（
９０：１０容量比）を用いて、カラム−クロマトグラフ
ィーによって精製ｌまた。第二、７ラクシタンを捕集し
、溶離剤を蒸発させた。残渣を第一に、シリカゲル」二
で溶離剤としてトリクロロメタン、メタ／−ル及び水酸
化アンモニウムの混合物（９０：９：１容量比）を用い
て、カラム−クロマトグラフィーによって、第二に、シ
リカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタン、ヘキサン
、メタノール及びアンモニアで飽和したメタ７−ルの混
合物（４５：４５：９：１容ｋｔ比）を用いて、カラム
−クロマ］・グラフィー（ＩＩＩ）ＬＣ）によって２同
精製した。純粋な７ラクシ３ンを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣を２，２′　−オキシビスプロパン中で撹
拌した。生成物を痘別し、乾燥し、シス−４−（４−ク
ロロフェニル）−４−ヒドロキン−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
α、α−ジフェニル−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ
−オキシド２．：３都を得た；融点１４６．６℃（４）
。

同様の方法において、また次のものを製造した：リ、−
桑−欅−″”ｒｚ的害−塵例 実施例５ ラットにす；けるヒマシ油試験 雌のウィスター（ＷｉＳｅｅｒ）ラットを一夜断食させ
た。各動物を試験化合物の所望の投薬！Ｉｔで静脈内処
置（した。その１時間後、動物にヒマシ油１ｍｌをＶＦ
、１−１的に！ｊ、えた。各動物を個々のかごに保持し
、ヒマシ油処置して２時間後、下痢の有無を調べた。Ｅ
Ｄ、。値を、試験した動物の５０％に下痢が存在しない
ｍｇ／ｂｇ体重における投薬量として決定した。本発明
の化介物及びロバ−アミド（ｌｏｐｅｒａＩＩｌｉｄｅ
）と一般に称しＩＬつ米国特許第３，７１４．１５９号
に記載された４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ＝Ｎ、Ｎ−ジメチル−α。

α−ジフェニル−１−ピペリジンブタンアミドに討する
。ｆＥＩ）５゜値を第１表に見出だすことができる。

実施例６ ？　−／　）−―声−（１ケにｐｌＪ２夷φ−拭−騎−
雌のウィスターラットを一夜断食させた。各動物を試験
化合物の所望の投薬量で静脈内処置した。

かくして処置したラットを個々の拘束かごに入れｒこ。

試験化合物の投Ｉｉ後、′５５°Ｃの一定温度で水を満
たしたコツプの中１６二尾の底部の５ｃ＋ｆｉ部分を浸
漬しＬユ。典型的な尾の引っ込め反応を浸漬後ｌＯ秒間
評価した。ｌｌ１ｇ／に８体重におけるＥＤ、、値を、
試験した動物の５０％において１０秒間を越えて典型的
な尾の引っ込め反応を抑制し得る試験化合物の投薬量と
して決定した。本発明の化合物及び４−（４−クロロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−１メチル−〇、α
−ジフェニル−１−ピペリジンブタンアミド（即ち、ロ
バ−アミド）に対して得られた１該Ｅ１）、。値をまた
第１人に１を約した。これらのＥＤｓｏ値から、６を米
の化合物はりに型的な尾の引っ込め反射を拮抗するが、
　　’１７重合化１はかかる活性を示さぬと結論するこ
とができる。

実施例７ すそ鷹淀− 雌ウイスターラットを種々な投薬レベルの試験化合物で
処置した。１．Ｄ５．値を、試験しｒこ動物の５０％に
死をもたらすＢ／にビ体重における投薬量として測定し
ｊこ。また本発明の化合物及び４−（４−クロロ７エ二
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−α、α−ジ
フェニル−１−ピペリジンブタンアミド（１１１１ち、
ロバ−アミド）に対して得られた該１．Ｄ、。値をｆｊ
Ｓ１表に示した。これＣ）の値から、本発明の化合物は
減少した毒性を示すことを結論することができる。

実施例８ ′欠−ごＣコ灼丈−界ＬＵ　ＪＡ−二Ｉ迦頬ＶデドＬ−
異１１シぴイλ法一定抗下痢作用に利する安全限界を１
．ＩＪ　ｓ　ｏ値Ｊｉヒマシ油試験で得られたｌＥＤ、
。値の比として決定した。抗下痢特異性を、尾の引っ込
め試験で得られたＥＤ５゜値肘ヒマシ油試験で（ニドら
れなＥＤ、、値の比として決定した。これらの値をまた
第１人に示した。抗下痢作用に対する安全限界及び本発
明の化合物の抗下痢特異性の双方が従来の化合物よりも
すぐれていた。

本ロバ−アミド Ｃ，−胴［盛−隼８実−Ａ−例 次のＡ’ＪＲ物は本発明に従って動物及び人聞の思考に
全身的に投Ｑ、　ｆるために適する投’ｊＩｔＬ位形態
における代表的な製薬学的組成物を例示するものである
。

これらの実施例に用いた如き　［活性成分１（八。

１、）は式（１）の化合物またはその製薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。

実施例９：経口用ドロップ 八、Ｉ、５００．を２−ヒドロキシフ゛ロビオン酸ｏ、
陣及びポリエチレングリコール１．５ｉ？に６０〜８０
゛Ｃで溶へイした。、３０〜４０℃に冷却後、ポリエチ
レングリコール：（５Ｐを加え、この混合物を十分に撹
（↑しｔこ６次に精製水２．５１中のナトリウムサッカ
リン＋　７５０．の溶液を加見、撹拌しながら、ココア
風味剤２．５２及び￥′ｆ鼠５０１にするために七分な
墳のポリエチレングリコールを加え、１１当たり八、ｌ
、Ｈｌｍｓからなる経［−１用ドロ・ノブ溶液を製造し
た。生じた溶液を適当な容器に充填した。

４−ヒドロキシ安、９杏酸メチル９ｇ、＆び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル１ｇを沸騰している精製水４１に
Ｍｕした。この溶液３１中にまず２．；３−ジヒドロキ
シブタンノオイック酸１０ｇ、その後、＾、１．２０ｇ
を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合
液し、これに１．２．３−プロパントリオール１２！及
（／’７０％ソルビトールン琴液３１含液３１゜ナトリ
ウムサッカリン４０Ｉ？を水０，５１に溶解し、きいち
ごエツセンス２社及びグーズベリーエッセンス２ｍｌを
加えた。後者の一１８液を曲者と合液し、十分な量の水
を加えて容量２０１にし、茶さじ一杯（５社）当たり活
性成分２０ｍｇからなる経［：」用溶液を製造した。生
じた溶液を適当な容器に光ｊ眞した。

実施例１１：カプセル剤 八、Ｉ、２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉５
６ｇ。

ラクトース５６ｇ１コロイド状二酸化ケイ素０．８ｇ及
びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを共にはげしく撹
拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０ｔｏＨから
なる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充填し
た。

実施例１２：フィルム−被覆した錠剤 １□ｍ　−）δＱ−□％□カー ＾、Ｉ、１００．、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２００
ｇのｉｌｔ：介物を十分に混合し、その後、本釣２００
１中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロ
リーン■ １フリトン−Ｋ（Ｋｏｌ　Ｉ　１ｄｏｎ−に）９０　　
Ｊｉｏｇの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるい
にかけ、乾燥し、阿りふるいにかけた。次に微結晶性セ
ルロース１アビセル（＾・ｉ・・１■）ｌ１００ｇ及び
水素添加した植物油［２ｆ　Ｏｆ　ッ９　、Ｘ　（Ｓｔ
ｅｒｏｔｅｘ■）１１５１加え工。全体を十分に混合し
、錠剤に圧縮し、各々活性成５′ＰＩＯｍＨを含有する
１０，０００個の錠剤を得た。

Ｌ（ 変性エタ／−ルア５ｍ／中のメチルセルロース［メ１ヤ
／、（Ｍｅｔｌ、ｏｃｃｉ）６０１１Ｇ■］１０ｇｆ）
溶液！、：、７７００メタン１５０ｉ中のエチルセルロ
ース１エトセル（Ｅｔｈ■ ｏｃｃｌ）２２　ｃｐｓ　　Ｊ５ｇの溶液を加えた。次
にノクロロメタン７５ｍ１及び１，２．３−プロパント
リオール２．５ｗ１を加えた。ポリエチレングリコール
１０ｇを溶融し、そしてノクロロメタン７５＋ａ１に溶
解した。後者の溶液を１１１ｊ者に加え、次にオクタデ
カン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５
ビ及び濃色索患濁（１り 液［オハスプレイ（Ｏｐａｓｐｒａｙ）Ｋ−１−２１０
９１３０ｗＮを加え、全体を均質化した。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。

実施例１３：注射溶液 ４−ヒドロキシ安Ｑ香酸メチル１．８ｇ及ｖ４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０，２．を注射用の沸騰本釣０゜
５１に溶解した。約５０’Ｃに冷却後、撹拌しながら乳
酸４ｇ、プロピレングリコール０，０５ｇ及び八、Ｉ、
４ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な厭の注
射用水を補足して闇は１ｅにし、１τｎｅ当たり八、！
、４＋ｎビの溶液を得た。この溶液を濾過によって滅菌
しくｔｌ、ｓ、ｒ’。

Ｘ　ｖｌＩｐ、８１１）、無葭ノ容２：Ｈ：光填Ｌ　ｒ
：。

実施例１４：坐薬 ＾、Ｉ、：Ｊ、をポリエチレングリコール４００２５ｍ
１中の２、：（−ン′ヒドロキシブタンノオイツク酸：
（ｇの溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（Ｓ＋・＾
Ｎｏ）］１２．及び３００８にするために部分な量のト
リグリセリド［ワイ＋　７’　”Ｉ　）ｋ　（Ｗ　ｉ　
ｔｅｐａｏ　ｌ　）５５５ｏ、１　＠共（、：溶融、工
。後７の混合物を１ｉｆｆ者の溶液と十分に混合した。

ｈ枢して得られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注
ぎ、各々活性成分３０ｍｇを含有する１００個の生薬を
製造した。

特許出願人　ノヤンセン・７アーマシユーチカ・ナーム
ローゼや７エン７−トシヤツ プ （’Ｔ 代　理　人　弁理士　／ｊ・ｉｌｔ島　肋　、！ｉ　　
（。

Ｌ−→−−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはメチルであり； Ａｒ＾１及びＡｒ＾２は各々独立して、フェニルまたは
   ハロフェニルであり； Ａｌｋは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）−であり； Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル、フェニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはＲ＾１及びＲ＾２は該Ｒ＾１及びＲ＾２を
   もつ窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルピペリジニル、４−モルホリ
   ニルまたは２，６−ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）−４
   −モルホリニル基を形成することができ； Ａｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルオキシ、ハロ及びトリフルオロメチルからな る群より選ばれる３個までの置換基で随時 置換されていてもよいフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及
   び立体化学的異性体型。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２が双方メチルであり、そしてＡｒ
   ＾１及びＡｒ＾２が双方フェニルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ａｒ＾３がハロ及びトリフルオロメチルから独立に
   選ばれる１個または２個の置換基で随時置換されていて
   もよいフェニルである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ４、化合物が４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
   キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ
   ペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５、化合物がトランス−４−（４−クロロフェニル）−
   ４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α、α−ジフェニ
   ル−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、適当な製薬学的担体及び活性成分として式▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはメチルであり； Ａｒ＾１及びＡｒ＾２は各々独立して、フェニルまたは
   ハロフェニルであり； Ａｌｋは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）−であり； Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル、フェニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはＲ＾１及びＲ＾２は該Ｒ＾１及びＲ＾２を
   もつ窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルピペリジニル、４−モルホリ
   ニルまたは２，６−ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）−４
   −モルホリニル基を形成することができ； Ａｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルオキシ、ハロ及びトリフルオロメチルからな る群より選ばれる３個までの置換基で随時 置換されていてもよいフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及
   び立体化学的異性体型の抗下痢的有効量からなる組成物
   。 ７、Ｒ＾１及びＲ＾２が双方メチルであり、そしてＡｒ
   ＾１及びＡｒ＾２が双方フェニルである特許請求の範囲
   第６項記載の組成物。 ８、Ａｒ＾３がハロ及びトリフルオロメチルから独立に
   選ばれる１個または２個の置換基で随時置換されていて
   もよいフェニルである特許請求の範囲第７項記載の組成
   物。 ９、化合物が４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
   キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ
   ペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシドである特許請求の
   範囲第６項記載の組成物。 １０、化合物がトランス−４−（４−クロロフェニル）
   −４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェ
   ニル−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシドであ
   る特許請求の範囲第６項記載の組成物。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはメチルであり； Ａｒ＾１及びＡｒ＾２は各々独立して、フェニルまたは
   ハロフェニルであり； Ａｌｋは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）−であり； Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル、フェニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはＲ＾１及びＲ＾２は該Ｒ＾１及びＲ＾２を
   もつ窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルピペリジニル、４−モルホリ
   ニルまたは２，６−ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）−４
   −モルホリニル基を形成することができ； Ａｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルオキシ、ハロ及びトリフルオロメチルからな る群より選ばれる３個までの置換基で随時 置換されていてもよいフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及
   び立体化学的異性体型の抗下痢的有効量を定温動物に全
   身的に投与することを特徴とする下痢にかかった定温動
   物の処置方法。 １２、Ｒ＾１及びＲ＾２が双方メチルであり、そしてＡ
   ｒ＾１及びＡｒ＾２が双方フェニルである特許請求の範
   囲第１１項記載の方法。 １３、Ａｒ＾３がハロ及びトリフルオロメチルから独立
   に選ばれる１個または２個の置換基で随時置換されてい
   てもよいフェニルである特許請求の範囲第１２項記載の
   方法。 １４、化合物が４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド
   ロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−
   ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシドである特許請求
   の範囲第１１項記載の方法。 １５、化合物がトランス−４−（４−クロロフェニル）
   −４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェ
   ニル−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシドであ
   る特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはメチルであり； Ａｒ＾１及びＡｒ＾２は各々独立して、フェニルまたは
   ハロフェニルであり； Ａｌｋは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）−であり； Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル、フェニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはＲ＾１及びＲ＾２は該Ｒ＾１及びＲ＾２を
   もつ窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルピペリジニル、４−モルホリ
   ニルまたは２，６−ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）−４
   −モルホリニル基を形成することができ； Ａｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルオキシ、ハロ及びトリフルオロメチルからな る群より選ばれる３個までの置換基で随時 置換されていてもよいフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及
   び立体化学的異性体型を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のピペリジンを反応に不活性な溶媒中にて有機または無
   機過酸化物でＮ−酸化し、必要に応じて、式（ I ）の
   化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸
   付加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカ
   リによって遊離塩基型に転化し；そして／またはその立
   体化学的異性体型を製造することを特徴とする 上記式（ I ）を有する化合物、その製薬学的に許容し
   得る酸付加塩及び立体化学的異性体型の製造方法。 １７、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジ
   ンブタンアミドまたはその酸付加塩を反応に不活性な溶
   媒中で過酸化水素と反応させ；そして必要に応じて、か
   くして得られた化合物を適当な酸で処理して治療的に活
   性な無毒性の酸付加塩型に転化するか、または逆に、酸
   付加塩をアルカリによって遊離塩基型に転化し；そして
   ／またはその立体化学的異性体を製造することを特徴と
   する４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ
   ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン
   ブタンアミド、Ｎ−オキシド並びにその製薬学的に許容
   し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体型よりなる群
   から選ばれる化合物の製造方法。