KR860001904B1 - N-아릴-α-아미노-카복스아미드의 제조방법 - Google Patents

N-아릴-α-아미노-카복스아미드의 제조방법 Download PDF

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KR860001904B1
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헨리 폴 판 델에 게오르게스
프랑스 레오폴드 드 브라운 마르세르
구스타아프 세리네 베르돈크 마르크
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쟈안센 파아마슈우티카 엔·부이·
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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Description

N-아릴-α-아미노-카복스아미드의 제조방법
본 발명은 N-아릴-α-아미노-카복사미드의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 다음 일반식(Ⅰ)의 카복사미드, 이의 약제학적 허용 산부가염 및 이의 가능한 입체화학적 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(Ⅰ)에서, -CmH2m- 또는 -CnH2n-레디칼 중의 수소원자 1개가 하이드록시, 저급알킬옥시 또는 저급알킬로 치환될 수도 있으며, 또 m과 n은 각각 1,2 또는 3의 정수로서 m과 n의 합이 3 또는 4이고 ; R1, R2및 R3는 수소, 저급알킬, (아릴)저급알킬과 저급알킬카보닐로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선정하거나 ; 또는 R1및 R2가 결합하여 메틸렌 기능을 할수도 있으며 ; 또는 R2및 R3가 질소원자와 함께 결합하여 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐 또는 4-몰포리닐 레디칼을 형성할 수도 있고 ; Ar은 아릴이며 ; 또 L은 수소 ; 피리미디닐 ; 테트라히드로피리미디닐 ; 테트라하이드로피라닐 ; 디하이드로인데닐 ; 저급알케닐 ; (아릴)저급알케닐 ; 경우에 따라 하이드록시 또는 옥소 레디칼로 치환된 사이클로알케닐 ; 경우에 따라 저급알킬, 치환된 저급알킬, 일반식 -OR4의 레디칼, 일반식 -O-CO-R5의 레디칼, 일반식 -NR6R8의 레디칼 및 일반식 -NH-CO-R7의 레디칼 [이때, 치환된 저급알킬은 (저급알킬)카보닐, (저급알킬옥시)카보닐, 아미노, 모노-및 디(저급알킬)아미노로 구성되는 군에서 선정한 1개 구성체로 치환시킨 저급알킬이며, R4는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, R5는 저급알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬 레디칼의 저급알킬 부위의 2개 까지의 수소 레디칼이 저급알킬옥시 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로 부터 선정한 구성체로서 치환시킬수도 있는 아릴저급알킬이고, R6는 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 저급알킬설포닐 또는 하이드록시 저급알킬이며, R7는 아미노, 저급알킬, 아릴, 저급알킬옥시, 또는 아릴저급알킬이고, 또 R8은 수소, 저급알킬, 하이드록시저급알킬 또는 아릴저급알킬 이다]로 구성되는 군으로 부터 선정된 2개 까지의 레디칼로 치환한 사이클로알킬 ; 다음 일반식(a)의 라디칼,
Figure kpo00002
[이때 r 및 s는 독립하여 0 또는 1내지 6을 포함하는 정수이고, R9는 수소 또는 하이드록시이며, R10은 수소, 저급알킬 또는 하이드록시 저급알킬이고, 또 R11은 수소, 하이드록시, 저급알킬옥시, 아릴옥시, 아릴저급알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노-및 디(저급알킬) 아미노, 아릴아미노, 모노-및 디(아릴저급알킬) 아미노, 아미노카보닐, 모노-및 디(저급알킬) 아미노카보닐, 1-피페리디닐, 4-몰포리닐, 1-피롤리디닐, 아릴아미노카보닐, 1-피페리디닐카보닐, 4-몰포리닐카보닐, 1-피롤리디닐카보닐, 저급알킬옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노 또는 사이클로알킬아미노카보닐 이며, 또 이 사이클로 알킬은 R11의 정의에 한에서 경우에 따라 하이드록시 레디칼로 치환될 수 있다] ;
다음 일반식(b)의 레디칼,
Figure kpo00003
[이때, R12는 저급알킬, 저급알킬옥시, (아릴)저급알킬옥시, 아릴 또는 경우에 따라 하이드록시로 치환된 사이클로알킬 이다] ; 과 다음 일반식(c)의 레디칼
Figure kpo00004
[이때, R13는 수소, 저급알킬, 저급알킬옥시카보닐 또는 [(아릴)저급알킬옥시] 카보닐이고, 또 R14는 수소 하이드록시 또는 저급알킬옥시이다] ; 로 구성되는 군으로부터 선정되며, 또 여기서 아릴은 각 치환체가 저급알킬, 할로, 하이드록시, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노-및 디(저급알킬) 아미노 및 니트로로 구성되는 군에서 독립적으로 선정된 3개 까지의 치환체로 경우에 따라 치환되는 페닐이다.
Drug Research, 26,8, 1521-1531 (1976)에는 4-페닐아미노-4-피페리디닐카복사미드를 진통제 제조용 중간체로 기재하고 있다.
본 발명 화합물은 이 선행기술 화합물과 비교할 때 아미노 질소원자상에 페닐 치환체를 갖고 있고, 또 피페리딘 또는 피롤리돈 고리의 1위치에 치환체를 갖고 있으며 또 심장을 불규칙적인 박동으로 고통을 받는 환자에 있어 이 질병을 치유하는데 아주 우수한 특성을 갖는다.
앞의 정의에서, "할로"의 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요드를 의미하고 ; "저급알킬"의 용어는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등속과 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 레디칼을 의미하며 ; "저급알케닐"의 용어는 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 등속과 같은 3개 내지 6개 탄소원자를 갖는 알케닐을 의미하고 ; "사이클로알킬"의 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하며, 또 "사이클로알케닐"의 용어는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 구조에 있어 케토-에놀계 또는 이의 비닐로그계를 함유할 수 있으며, 결과적으로 이들 화합물은 에놀 형태는 물론 케토 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명 범위내에서 바람직한 화합물은 R1이 수소, 또 Ar이 2,6-디메틸페닐인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소, Ar이 2,6-디메틸페닐 또 L이 경우에 따라 하이드록시로 치환된 사이클로알킬인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드와 이의 약제학적 허용 산부가염 또는 이의 입체화학적 이성체들이다.
R1및 R2가 메틸렌 기능이 아닌 경우, 이 R1을 R1-a, R2를 R2-a로 표시한 다음 일반식(Ⅰ-a)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 다음 일반식(Ⅱ)의 카복실산 또는 산할라이드, 무수물, 또는 에스테르와 같은 이의 기능 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
이 아미드화 반응은 반응물질을 디클로로메탄 등속의 할로겐화 탄화수소, 메틸벤젠 등속의 방향족 탄화수소, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등속의 에테르와 같은 적합한 반응 불활성 용매 존재하에서 함께 교반시키고 또 필요한 경우 가열시킴으로서 쉽게 진행시킬수 있다.
나트륨하이드리드, 칼슘하이드리드 등속의 알칼리금속 또 알칼리토금속 하이드리드 ; 부틸리튬 등속의 알칼리금속알킬 ; 리튬아미드, 나트륨아미드 등속의 알칼리금속아미드와 같은 적합한 염기의 첨가는 반응속도를 증대시킬 수도 있다.
반응과정에서 생성되는 물, 알콜 또는 산은 공비증류, 착화합, 염생성 등속의 방법과 같은 공지방법을 사용하여 반응혼합물로부터 바람직하게 제거된다.
R2-a가 수소인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-α-1)의 화합물은 특정 아미드화 반응과정에 따라 R2-a가 수소인 일반식(Ⅱ)의 중간체를 일반식(Ⅳ)의 고리화 무수물로 변환시키고 또 바로 이 무수물(Ⅳ)을 일반식(Ⅲ)의 아미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
화합물(Ⅱ-a)의 옥사졸리딘디온(Ⅳ) 변환반응은 일반적으로 트리클로로메틸-, 에틸-또는 페닐메틸카보노클로리데이트 등의 카보노클로리데이트 또는 포스겐과 같은 적합한 카보닐 발생제 존재하의 적합한 용매중에서 진행시킬 수 있다.
화합물(Ⅳ)와 (Ⅲ)의 반응은 이들 반응물질을 경우에 따라 적합한 용매 존재하에서 함께 교반하고 또 필요한 경우 가열해줌으로서 편리하게 진행시킬 수 있다.
R1-a가 수소인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-α-2)으로 표시되는 화합물 또한 일반식(Ⅴ)의 케톤을 일반식 Y-의 적합한 음이온 존재하에서 일반식(Ⅵ)의 아민과 일반식(Ⅶ)의 이소니트릴과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
이 반응은 일반적으로 이 반응물질을 -10℃ 내지 25℃ 온도의 적합한 용매중에 혼합하고 또 이어 이 혼합물을 승온상태, 바람직하게는 이 혼합물의 비점에서 비교반시킴으로서 진행시킬 수 있다.
적합한 음이온 Y-는 예를 들어 아세트산 등속의 카복실산에 상응하는 음이온이며 또 M+는 나트륨 또는 칼륨 양이온 등속의 적합한 알칼리금속 양이온 이다.
R1및 R2가 결합하여 메틸렌 기능을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅰ-b)으로 표시되는 화합물은 R1-a가 수소인 일반식(Ⅰ-α-1)의 적합한 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-α-1-a)로 표시되는 화합물을 포름알데히드 또는 이의 중합물과 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드 등속과 같은 적합한 용매중에서 25℃ 내지 반응혼합물의 비점온도로 반응시켜 일반적으로 제조된다.
Figure kpo00008
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음의 공지된 기능기 그룹변환방법에 따라 상호 변환시킬 수 있다.
L이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅰ-c)으로 표시되는 화합물은 이를 일반식(Ⅷ)의 시약과 반응시켜 공지된 N-알킬화반응 또는 N-아실화반응에 따라 L이 수소가 아닌, 즉 L이 L1으로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-d)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
N-알킬화반응 또는 N-아실화반응은 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등속의 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등속의 저급알칸올 ; 4-메틸-2-펜타논 등속의 케톤 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄 등속의 에테르 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠 등과 같은 불활성 용매중에서 편리하게 진행된다. 알칼리금속 카보네이트 또는 알칼리금속 수소 카보네이트와 같은 적합한 염기 또는 N,N-디에틸에탄아민 등속과 같은 유기염기의 첨가는 반응과정에서 방출된 산을 회수하는데 사용될 수 있다.
어떤 경우에는 요드염, 바람직하게는 알칼리금속 아이오다이드를 첨가하는 것이 적합하다. 반응속도를 증대시키기 위하여 어느 정도 승온시킬 수도 있다.
L이 수소가 아니고 또 일반식(b)의 레디칼도 아닌, 즉 L이 L2로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-e)의 화합물은 또한 일반식 L2'=C=O(Ⅸ)(이 L2'=C=O는 -CH2-레디칼이 카보닐레디칼로 산화된 일반식 L2-H의 화합물이다)의 적합한 카보닐 화합물을 환원 아민화반응시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00011
이 환원 N-알킬화반응은 공지된 촉매수소화 반응에 따라 적합한 반응 불활성 유기용매 중에 용해시킨 교반 및 가열중의 반응물질 혼합물을 촉매수소화 반응시켜 용이하게 진행시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물 ; 에탄올, 2-프로판올 등속의 저급알칸올 ; 1,4-디옥산 등속의 고리화 에테르 ; 트리클로로메탄 등속의 할로겐화 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 디메틸설폭사이드와 그 유사체 또는 이들 용매의 2개 또는 그 이상의 혼합물을 들 수 있다.
"공지된 촉매수소화 반응"의 용어는 반응이 예를 들어 파라듐-챠콜, 백금-챠콜과 그 유사체와 같은 적합한 촉매존재 하의 수소기류 하에서 진행됨을 의미한다. 반응물질과 반응생성물 중의 특정 기능기에 불필요한 가수소화반응이 과도하게 진행되는 것을 방지하기 위해서 반응혼합물에 티오펜 및 그 유사체와 같은 적합한 촉매-독물질을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다.
L이 경우에 따라 치환된 1-사이클로알케닐 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-f)으로 표시되는 이 화합물은 일반식(Ⅰ)의 적합한 사이클로알카논을 일반식(Ⅰ-c)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
화합물(X)및 화합물(Ⅰ-f)에서, A'는 에탄디일레디칼, 에텐디일레디칼과 함께 각각 경우에 따라 치환된 사이클로알킬레디칼, 사이클로 알케닐레디칼을 나타낸다. 화합물(X)와 화합물(Ⅰ-c)의 반응은 벤젠 등속의 탄화수소와 같은 적합한 용매중에서 진행시킬 수 있다. 부수적으로 일반식(Ⅰ-f)은 일반식(Ⅰ)의 화합물로 변화시킬 수 있는데, 이때 L은 예를 들어 촉매 가수소화 반응과 같은 선행공지 환원방법에 의해 형성된 경우에 따라 치환된 5원 또는 6원 사이클로 알킬레디칼이다.
L이 2-위치에서 일반식 XH의 레디칼로 치환된 사이클로 알킬레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-g)으로 표시되는 화합물은 또한 일반식(Ⅰ-c)의 화합물을 일반식(XI)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
화합물(XI)과 화합물(Ⅰ-g)에서, A는 에탄디일레디칼과 함께 경우에 따라 치환된 사이클로알킬레디칼을 나타내고 ; X는 0또는 NR15로서 이 R15는 N과 결합하여 사이클로알킬레디칼의 적합한 치환체를 형성한다.
화합물(XI)의 화합물(Ⅰ-c)의 반응은 반응물질을 예를들어 에탄올 등속의 알콜과 같은 적합한 반응 불활성용매 중에서 함께 교반하고 또 필요한 경우 함께 가열하여 편리하게 진행시킬 수 있다.
L이 (아릴)저급알킬레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발화합물을 예를 들어 벤젠, 메틸벤젠 등속의 탄화수소와 같은 적합한 용매와 이와 유한 용매 존재하에서 에틸카보노클로리데이트 등속의 적합한 저급알킬 카보노할리데이트와 반응시킴으로서 L이 저급알킬옥시 카보닐레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ-c)의 화합물은 일반적으로 3급 아민 또는 아미드를 2급 아민으로 변환시키는 공지방법에 따라 일반식(Ⅰ-d)의 적합한 화합물로 부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00014
예를 들어 L1이 일반식(b)의 레디칼인 일반식(Ⅰ-d)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-d-1)으로 표시되는 화합물은 R12의 특성에 따라 제법을 달리하여 일반식(Ⅰ-c)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
Figure kpo00015
일반적으로 화합물(Ⅰ-d-1)의 화합물(Ⅰ-c)로의 변환은 20℃ 내지 반응혼합물의 비점온도 범위의 산성 또는 알칼리성 매질내에서 진행시킬 수 있다.
부수적으로, L1이(아릴)저급알킬레디칼 또는 경우에 따라 치환된 페닐메톡시카보닐레디칼인 일반식(Ⅰ-d)의 화합물은 일반식(Ⅰ-c)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 파라듐-챠콜, 백금-챠콜 등속의 적합한 촉매존재하 및 수소기류하의 알콜과 같은 적합한 용매중에서 진행시킬수 있다.
R1-a와/또는 R2-a와/또는 R3가 수소인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 전술한 화합물(Ⅷ) 및 (Ⅰ-c)를 출발물질로 해서 화합물(Ⅰ-d)을 제조하는 경우에서와 같이 공지된 N-알킬화반응 또는 N-아실화반응에 따라 R1-a와/또는 R2-a와/또는 R3가 수소가 아닌 상응하는 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
부수적으로, R2-a와/또는 R3가 수소인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 이를 적합한 카복시산, 케톤 또는 알데히드 존재하에서 나트륨 보로하이드리드와 같은 보로하이드리드 염으로 처리하여 R2-a와/또는 R3가 저급알킬인 상응하는 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 예를 들어, R2-a가 수소인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 이를 아세트산 존재하의 나트륨 보로하이드리드와 반응시켜 R2-a가 에틸인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
이와 반대로, R1-a와 또는 R2-a와/또는 R3가 저급알킬카보닐 또는 (아릴)저급알킬인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 이를 적합한 산성- 또는 알칼리성 매질, 또 이 각각에 적당한 촉매가수소화 매질중에서 교반 또 필요한 경우에는 가열하여 R1-a와/또는 R2-a와/또는 R3가 수소인 일반식(Ⅰ-a)의 상응 화합물로 변환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 L-치환체내의 기능기 변환방법에 따라 상호 변환시킬 수 있다.
예를 들어, L-레디칼에 페닐메틸기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 가수소분해반응에 따라 상응하는 탈벤질 화합물로 변환시킬 수 있고 ; 알콜 또는 1차 또는 2차 아민 기능기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 전술한 바와 같은 공지된 0- 또는 N-알킬화반응에 따라 알킬화시킬 수 있으며 ; 1차 아민 기능기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이 아민함유 화합물을 각기 저급알킬설포닐할라이드, 이소시아네이트 또는 에폭사이드와 반응시키는 등의 공지방법에 따라 사응하는 저급알킬설포닐아미노, 아미노 카보닐아미노 또는 하이드록시 저급알킬아미노 유도체로 변환시킬 수 있고 ; L-치환체에 카보닐 기능을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 카보닐-알콜 환원방법에 따라 상응 알콜로 환원시킬 수 있으며 ; 저급알킬옥시카보닐 아민기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이를 산성 또는 알칼리성 매질중에서 가수분해시켜 상응하는 아민-화합물로 변환시킬 수 있고 ; 또 L이 테트라하이드로피리미디닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 촉매가수소화반응에 따라 L이 피리미디닐인 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기 특성을 가지며 또 결과적으로 이들 화합물은 염산, 브롬산 등속과 같은 할로겐화 수소산과 황산, 질산, 인산 등속의 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부텐디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설폰산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 그 유사체 등속의 유기산과 같은 적합한 산으로 처리해서 치료활성의 비독성 산부가염으로 변환시킬 수 있다. 이와 반대로 염형태는 알칼리로 처리해서 유리염기 형태로 변환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)으로 부터 본 발명 화합물은 그 구조에 있어 몇개의 비대칭 탄소원자를 갖게 됨을 쉽게 알 수 있다. 이들 비대칭 중심의 각각은 J. Org. Chem. 35, (9), 2849 내지 2867면 (1970)에 기재된 규칙에 따라 R-및 S-명명된 R-및 S-배열로 존재할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지방법을 사용해서 수득할 수 있다.
부분입체 이성질체는 선별결정화방법 및 역류분산 등의 크로마토그래프 기법과 같은 물리적 분리방법에 따라 분리할 수 있으며, 또 광학적 대장체는 광학적 활성산으로 이의 부분입체 이성질체 염을 선별결정시킴으로서 상호분리가 가능하다.
순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응을 입체적으로 진행시킴으로서 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로 부터 제조할 수 있다.
몇개의 화합물과 출발물질에서 입체화학적 배열은 실험적으로 측정되지 않는다. 이같은 경우에 실제적인 입체화학적 배열에 상관없이 첫번째로 분리되는 입체화학적 이성체를 "A", 또 두번째 것을 "B"로 설정하는 방법이 통상적으로 용인되고 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 입체화학적 이성체는 원칙적으로 본 발명 범주내에 포함되는 것이다.
전술한 제법에서 사용된 대부분의 중간체와 중간물질들은 공지 화합물이며, 그밖의 일부는 유사 화합물을 제조하는 선행 공지제법에 따라 제조 가능하고 또 이중 일부는 신규물질로서 결론적으로 이들 제법을 지금부터 기술하고저 한다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는 일반식(Ⅴ)의 카보닐 유도체를 출발물질로 하여 이를 알칼리금속 시아나이드(XII) 및 아민(Ⅵ)과 반응시키고 또 이어서 이같이 수득된 화합물(XⅣ)를 상응하는 아미드로 변환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
화합물(Ⅴ),(XII) 및 (Ⅵ)의 반응은 일반적으로 알콜, 물 등속과 같은 적합한 용매중에서 진행시키며 또 니트릴(XⅢ)의 변환은 일반적으로 농황산 등의 강산매질 중에서 진행시킨다.
일반식(Ⅴ),(XⅣ) 및 (Ⅱ)의 중간체는 또한 공지된 기능기 전환방법에 따라 상호 변환시킬 수 있다. 이들 몇가지 전환반응을 일반식(Ⅰ) 화합물에 대하여 전술한바 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 약제학적 허용 산부가염 및 이의 가능한 입체화학적 이성체는 우수한 항부정맥약(抗不整脈藥) 특성을 갖고 있으며 또 따라서, 불규칙한 심장박동을 정상화시키는 데 유용된다.
본 발명 화합물의 항부정맥약 효과는 개에 대하여 행한 다음 실험으로 상세히 설명된다. 실험은 신경억제진통제 투여하에 실시하였다(10kg 체중당 펜타닐(0.4mg/ml) 및 드로페리돌(20mg/ml) 1ml).
좌측 관상동맥의 복측하지(腹側下肢)의 결찰(結紮) 약 16시간 후에 개는 다소상(多巢狀) 심실부정맥을 나타내었다. 시험화합물은 30분의 조정기간 이후에 정맥내 투여하였다. 심장박동을 정상화 시킬수 있는, 즉 조기박동수를 크게 감소시키고 또 정상박동수를 증대시킬수 있는 최저효과투여량과 이 최저효과투여량 mg/kg 체중(mg LED/kg 체중)에서의 처리기간을 다음 표에 수록하였다.
이 표에 제시한 화합물은 본 발명을 이들 화합물에 한정하기 위한 목적으로 제시한 것이 아니며, 일반식(Ⅰ)의 범위내에 모든 화합물의 유용한 항부정맥제 특성을 예시하기 위하여 제시한 것이다.
[표 1]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
불규칙한 심장박동을 정상으로 만드는 이들 화합물의 특성을 감안할때 목적화합물은 항부정맥제로서 유용될 수 있다.
이들 화합물의 유용한 항부정맥제 특성에 따라 표제화합물은 투여목적에 의해 각종 약제형태로 제제할 수 있다.
본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해 활성성분으로 염기형태 또는 산부가염 형태의 특정 화합물 또는 화합물들의 유효량을 약제학적 허용 담체와 밀착된 혼합물로 결합시키며 이때 이 담체는 투여시에 필요로하는 제제형태에 따라 광범위한 형태로 사용될 수 있으며 또 활성성분 사용량은 불규칙적인 심장박동을 정상화시키는데 유효한 량이다.
이들 약제조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구주사용으로 적합한 단일투여 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구투여용의 조성물을 제조하는 경우, 현탁액, 시럽, 정기제 및 액제와 같은 경구용 액제의 경우에는 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜 등속 ; 또는 분말제, 환약, 캅셀 및 정제인 경우에는 전분, 설탕, 카오린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등속의 고체담체와 같은 통상적인 약제용 매체는 어느 것이든 사용할 수 있다.
이들 화합물의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캅셀이 가장 유익한 경구투여 단위형태로 되며, 이 경우에는 고체 약제용 담체가 반드시 사용하게 된다.
비경구용 조성물에서는 담체는 통상적으로 대부분이 살균수로 구성되지만 이밖의 기타 성분용에서는 식염수용액, 글루코즈 용액 또는 이들 두 용액의 혼합물로 구성되는 담체중에서 제조할 수 있다. 주사용 현탁액을 또한 제조할 수 있는 바, 이 경우에는 적합한 액체담체, 현탁제 등속을 사용할 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 산부가염은 상응하는 염기 형태에 비하여 수중에서의 용해도가 증대되는 관계로 수성 조성물 제조에 있어, 분명히 더 적합하였다.
특히 전술한 약제조성물은 투여의 단일성 및 용이성을 위한 투여단위 형태로 제제하는 것이 유익하다. 본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용된 투여단위 형태는 단일투여량으로 적합한 물리적 구분단위를 의미하며, 이 각개 투여단위는 필요로 하는 약제용 담체와 결합시켜서 필요로 하는 치료효과를 얻을 수 있도록 산정된 활성성분의 설계량을 함유하게 된다.
이와 같은 투여단위 형태의 예로는 정제(당의정 포함), 캅슐, 환약, 분말제포, 웨이퍼, 주사액 또는 주사현탁액, 차스픈, 보통스픈 등속과 이의 배수단위를 들 수 있다.
투여단위당 활성성분의 양은 약 0.25mg 내지 약 100mg 또 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 20mg이다.
다음의 제제형태는 본 발명에 따라 불규칙적인 심장박동 치유용으로 조성물을 동물 및 사람에 투여하기에 적합한 전형적인 투여단위 형태로 예시한 것이다.
경구용 적제(滴劑) : 다음 제제는 밀리리터당 활성성분으로서 10l의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 함유하는 경구용 적제 50를 제공한다.
활성성분(A.I.) 500g
2-하이드록시프로판산 0.5l
나트륨 사카린 1750g
코코아향 2.5l
증류수 2.5l
폴리에틸렌글리콜을 가해 50l로 만든다.
활성성분을 60내지 80℃의 2-하이드록시프로판산 및 1.5l 폴리에틸렌글리콜 중에서 용해한다. 30 내지 40℃로 냉각후 35l 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 또 혼합물을 잘 교반한다. 이어, 2.5l 증류수에 용해시킨 나트륨 사카린용액을 첨가하고 또 교반하여서 코코아향과 폴리에틸렌글리콜 잔량을 첨가한다. 수득용액을 적합한 용기에 채운다.
주사액 : 다음 제제는 밀리리터당 활성성분으로 2mg의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 함유하는 비경구용액 20l를 제공한다.
활성성분 40g
2,3-디하이드록시부탄디오산 20g
메틸 4-하이드록시벤조에이트 36g
프로필 4-하이드록시벤조에이트 4g
주사제용 물을 가해 20l만듬.
메틸 및 프로필 4-수이드록시벤조에이트를 약 10l의 주사제용 비등수에 용해한다. 약 50℃로 냉각한 후 교반하면서 2,3-디하이드록시부탄디오산을 첨가하고 또 이어 활성성분을 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각하고 주사제용 물의 잔량을 추가한다. 용액을 여과에 의해 살균하고(미합중국 특허 XⅦ 811페이지) 또 살균용기에 보관한다.
경구용액제 : 다음 제제는 티스푼 (5ml)당 활성성분으로서 5mg의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 함유하는 경구용액제 20l를 제공한다.
활성성분 20g
2,3-디하이드록시부탄디오산 10g
나트륨 사카린 40g
1,2,3-프로판트리올 12l
솔비톨 70% 용액 3l
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9g
프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g
레즈베리 에센스 2ml
구즈베리 에센스 2ml
증류수를 가해 20l로 만듬.
메틸 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4l의 비등 증류수에 용해한다. 이 용액에 3l에 1차로 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해한 후 이어 활성성분을 용해한다.
수득용액을 전자의 잔유 용액에 혼합하고 또 여기에 1,2,3-프로판트리올과 솔비톨 용액을 첨가한다. 나트륨 사카린을 0.5l물에 용해하고 또 레즈베리 에센스와 구즈베리 에센스를 첨가한다. 수득용액을 앞의 용액과 혼합하고 또 물의 잔유량을 가하고 또 수득용액을 적합한 용기내에 채운다.
필름피복정제 : 정제당 활성성분으로 10mg의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 함유하는 10,000개의 압착정제를 다음 제제로서 제조한다.
Figure kpo00023
정제코아의 제법 : 활성성분, 락토오즈 및 스타치 혼합물을 잘 혼합한 후에 약 200ml 물에 나트륨도데실설페이트와 폴리비닐피롤리돈 용액으로 적셔준다.
습윤분말을 사별 건조하고 또 재차 사별한다. 이어 대형결정 셀루로즈와 가수소화 식물유를 첨가한다. 전체를 잘 혼합하고 또 압착시켜 정제로 만든다.
피복 : 75ml의 변성 에탄올에 메틸셀루로즈를 용해한 용액에 150ml 디클로로메탄에 에틸셀루로즈를 용해시킨 용액을 첨가한다. 이어 75ml 디클로로메틸과 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다. 폴리에틸렌글리콜을 용해하고 또 75ml 디클로로메탄에 용해한다. 후자 용액을 전자용액에 첨가하고, 이어 마그네슘옥타데카노에이트, 폴리비닐피롤리돈 및 농축색채현탁액을 첨가하고 혼합물 전체의 균질화를 행한다.
정제 코아를 이와같이 수득한 물질을 사용 피복장치로서 피복을 행한다.
좌제 : 각 좌제마다 활성성분으로 3mg의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실-4-피페리딘카복사미드를 함유하는 100개의 좌제를 다음 제제로서 제조한다.
활성성분 0.3g
2,3-디하이드록시부탄디오산 3g
폴리에틸렌글리콜 400 25ml
계면활성제(Span) 12g
트리글리세리드(Witepsol 555)를 사용 300g으로 만든다. 활성성분을 폴리에틸렌글리콜 400에 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시킨 용액에 용해한다. 계면활성제와 트리글리세리드를 함께 용해시킨다. 후자 혼합물을 전자 용액과 잘 혼합한다. 이같이 수득한 혼합물을 온도 37 내지 38℃의 모울드에 부어넣어서 좌제를 제조한다.
표제 화합물의 항부정맥제 활성면에서 볼때, 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ) 화합물, 이의 산부가염 또는 입체 화학적 이성체 중의 적어도 1개 화합물의 불규칙한 심장박동을 치료할 수 있는 효과량을 약제학적 담체와 혼합하여 계통투여함으로서 불규칙한 박동으로 고생하는 환자의 심장박동을 정상화하는 방법을 제공하게 된다.
투여되는 활성성분량은 특정조건에 따라 광범위하게 변화되지만 1회 또는 분할투여로 체중 1kg 당 0.005mg 내지 약 1mg의 1일 투여량이 일반적으로 바람직하다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명 범위를 이에 한정하려는 의도는 아니다. 별도 표시가 없는 한 실시예에서의 모든 부는 중량을 기준한 것이다.
A : 중간체의 제법
[실시예 1]
73.5부의 2,6-디메틸-4-니트로벤젠아민과 180부의 포름산 혼합물을 5시간 동안 교반하며 환류 가열한다. 이 혼합물을 파쇄한 얼음에 부어넣는다. 침전생성물을 여과하여 제거하고 또 2-프로판올 중에서 결정화시킨다. 재차 여과분리해서 80℃ 진공하에서 건조시켜 62.3부의 N-(2,6-디메틸-4-니트로페닐)포름아미드(중간체)를 수율 73%로 수득한다.
30부 N-(2,6-디메틸-4-니트로페닐)포름아미드와 400부 메탄올 혼합물을 실온 상압에서 2부의 파라듐-챠콜 촉매 10%와 함께 가수소화반응 시킨다.
계산된 양의 산소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 생성물을 방치시켜 결정화시킨다. 침전된 생성물을 가온 2-메톡시에탄올 중에서 교반한다. 전체를 여과해서 여과액을 증발시킨다. 잔사는 400부 메탄올 중에서 결정화시킨다.
생성물을 여과 분리한 후(여과액은 방치 보관한다) 건조하여 16.4부(수율 66%)의 N-(4-아미노-2,6-디메틸페닐) 포름아미드의 1차 분획을 수득한다. 방치 보관한 여과액을 농축한다. 농축물을 방치해서 결정화시킨다.
생성물을 여과 분리한 후 건조하여 7.2부(수율 29%)의 N-(4-아미노-2,6-디메틸페닐) 포름아미드 제2분획을 수득한다.
융점 233.4℃(중간체 2)
23부의 폴리(옥시메틸렌), 23부의 N-(4-아미노-2,6-디메틸페닐) 포름아미드, 4% 티오펜의 메탄올 용액 2부 및 540부의 2-메톡시에탄올 혼합물을 70℃ 상압하에서 10% 파라듐-챠콜 촉매 3부와 함께 가수소화반응 시킨다. 계산된 양의 수소가 부가된 후에 10부의 아세트산을 첨가하고 또 촉매를 여과 분리한다. 여과액을 증발시키고 잔유물은 물에 용해하여 50% 수산화나트륨 용액으로 처리한다.
침전생성물은 여과 분리하고 또 메탄올 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리한 후 건조해서 16.61부의 N-[4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐] 포름아미드를 수득한다.
모액(메탄올-여과액)을 증발하고 또 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리한 후 건조하여 4.06부의 N-[4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐] 포름아미드를 제 2 분획으로 수득한다.
융점 : 216.3℃(중간체 3)
3부의 N-[4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐] 포름아미드와 50부의 1N 염산용액 혼합물을 1시간 동안 교반하며 환류 가열시킨다.
냉각후 전체를 50% 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 물로 1회 세척한 후 건조 여과 증발시킨다. 잔유물을 메틸벤젠으로 취하고 또 전체를 재차 증류하여 2.4부(수율 93%) N1,N1,3,5-테트라메틸-1,4-벤젠디아민을 잔유물로서 수득한다(중간체 4).
[실시예 2]
1200부 2-프로판온 중에 100부의 N-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐) 포름아미드를 가한 교반현탁액에 124.3부의 탄산칼륨을 소량씩 첨가한다. 75.7부의 디메틸설페이트를 첨가한다. 첨가 완료후 환류 가열하며 교반을 1야간 지속한다. 전체를 뜨거운 상태에서 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴로부터 결정화시킨다.
냉각후 생성물을 여과분리한 후 건조하여 62.4부(수율 58%)의 N-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐) 포름아미드(중간체 5).
18.5부의 N-(4-메톡시-2,6-디메틸폐닐)-포름아미드, 55.16부의 N,N-디에틸에탄아민 및 377부의 디클로로메탄 혼합물을 환류 가열 및 교반을 행한다. 104부 디클로로메탄에 21.61부 트리클로로메틸카보노클로리데이트를 용해한 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다.
전체를 30분간 교반 및 환류가열한다. 냉각후 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액으로 3회 세척한 후 건조하고 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 메틸벤젠을 사용하여 실리카겔 상의 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 제 1 차 분획을 수거해서 용리액을 증발시킨다.
잔유물을 석유에테르 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조해서 8.2부(수율 49%)의 2-이소시아노-5-메톡시-1,3-디메틸벤젠을 수득한다(중간체 6).
[실시예 3]
5부의 2-아미노사이클로헥산을 5.3부 탄산나트륨과 180부의 탄산나트륨의 교반 및 냉각(0℃) 혼합물에 0 내지 5℃ 온도에서 9.7부의 2-클로로아세틸클로라이드를 적가한다. 반응혼합물을 방치해서 천천히 실온으로 만들고 또 50부의 물을 첨가한다,. 두 층을 분리하고 유기층을 탈 수 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 90 : 10(부피비) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 여과 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리액을 증발한 후 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화시킨다.
생성물을 여과 분리하고 또 건조해서 5부(수율 61%)의 트랜스 -2-클로로-N-(2-하이드록시사이클로헥실) 아세트아미드를 수득한다.
융점 121.3℃(중간체 7)
[실시예 4]
45부의 테트라하이드로푸란에 9.2부의 트란스 -2-[(디에틸아미노)-메틸]사이클로헥산을 용해시킨 교반용액에 2.4부의 50% 나트륨 하이드리드 분산액을 소량씩 가한다.
첨가 종료후 교반을 환류 가열하에서 1시간 30분 동안 계속한다. 0℃로 냉각한 후에 5.85부의 메탄설포닐클로라이드를 10℃ 이하 온도에서 적가한다(발열반응).
적가 종료후 교반을 2시간 동안 계속한다. 0℃로 냉각한 후, 반응혼합물은 물을 적가하여 분해한다. 생성물은 1,1'-옥시비스에탄으로 추출한다.
유기층을 수세척한 후 탈수 여과 증발시킨다. 잔유 오일은 용리액으로 트리클로로메탄 및 메탄올의 90 : 10(부피비) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 칼람 크로마토그래피 분리하여 정제한다. 순수한 분획을 수거한다. 용리액을 증발시켜 6.9부(수율 90.4%)의 트랜스 -2-[(디에틸아미노)메틸]-사이클로헥산을 메탄설폰에이트(에스테르)를 오일상 잔유물로 수득한다(중간체 8).
[실시예 5]
197.3부의 N-(페닐메틸) 벤젠메탄아민과 3부의 물 교반혼합물에 -5℃에서 92.5부의(클로로메틸) 옥시레인을 적가한다(발열반응 : 온도는 3℃로 승온).
0℃에서 4시간 동안 교반한 후에 혼합물은 방치해서 실온으로 만들고 또 교반을 실온에서 1주일간 계속한다. 이어 1440부의 테트라하이드로푸란과 110부의 30% 나트륨메톡사이드 용액을 첨가하고 또 전체를 실온에서 1 야간 교반한다. 400부의 물을 첨가하고 또 두 층을 분리한다.
유기상을 수세척한 후 탈수 여과 및 증발을 행하여 153.8부(100%)의 N,N-비스(페닐메틸) 옥시란메탄아민을 오일상 잔유물로 수득한다(중간체 9).
[실시예 6]
25부의 [(3-부테닐) 옥시메틸] 벤젠과 390부의 디클로로메탄 교반혼합물에 18.46부의 중탄산나트륨을 소량씩 첨가한다. 저체를 5℃로 냉각하고 또 48.9부의 3-클로로벤젠 카보페록소산을 소량씩 신속히 첨가한다.
첨가 종료후 교반을 1차로 얼음욕에서 30분간 또 이어 실온에서 1야간 계속된다. 침전물은 여과 분리하고 또 디클로로메탄으로 충분히 세척한다. 여과액은 100부의 포화 아황산나트륨 용액으로 5회, 100부의 포화탄산나트륨 용액으로 5회, 200부의 2.5% 수산화나트륨 용액으로 2회 및 200부 물로 2회 연속해서 세척한다 유기층은 탈수 여과 및 증발을 행한다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄올 사용 실리카겔 상에서 칼람크로마토그래피 분리로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 메틸벤젠과 함께 증발시켜 24부(80%)의 [2-(페닐메톡시)에틸] 옥시레인을 잔유물로 수득한다(중간체 10).
유사한 방법으로 메틸[2-(페닐메톡시)에틸] 옥시레인을 또한 잔유물로서 수득한다(중간체 11).
[실시예 7]
얼음욕에서 냉각을 행하면서 39부의 트랜스 2-[(페닐메틸)아미노] 사이클로펜탄올을 100부 시아노메탄에 현탁시킨다.
이어 60.3부의 트리페닐포스핀, 60부의 시아노메탄, 31.2부의 테트라클로로메탄과 20.6부의 N,N-디에틸에탄아민(흡열반응)을 연속해서 가한다. 전체 용액을 ±8℃ 범위에서 8시간동안 교반한다. 아이스박스에 1 야간 방치한 후, 반응혼합물을 여과하고 또 여과 케이크를 냉 시아노메탄으로 세척한다. 여과액을 증발시킨다. 175부의 석유에테르를 첨가하고 또 전체 용액을 재차 증발시킨다. 잔유물을 5분간 교반하여 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 증발시켜 29.8부(수율 84%)의 6-(페닐메틸)-6-아자비 사이클로[3.1.0] 헥산을 수득한다.
비점 : 71 내지 86℃(0.5mmHg)(중간체 12)
[실시예 8]
100부의 4-(메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페라딘카복사미드와 1000부의 농염산 용액 혼합물을 24시간 동안 교반 환류 가열한다. 반응혼합물을 증발시킨다.
잔유오일은 250부의 6N 염산용액 중에서 결정화시킨다.
고형 생성물을 200부의 6N 염산용액에서 재결정시켜 58부의 4-(메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트를 수득한다. 융점 146 내지 255℃(분해)(중간체 13).
300부 물에 용해시킨 101.7부의 4-(메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실산 디하이드로클로라이드 용액을 생성된 침전물이 다시 용해할때까지 수산화암모늄을 가하여 알칼리로 만든다.
용액을 아세트산으로 중화시킨다. 냉각후, 침전생성물을 여과 분리하고 120℃ 진공에서 건조하여 49.8부의 4-(메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실산을 수득한다.
융점 272℃(중간체 14).
700부 물에 4-(메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘-카복실산과 22부의 수산화나트륨을 용해시킨 용액을 30℃ 상압하에서 5부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응을 행한다. 계산된 량의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 물로 세척한다.
여과액으로 부터 층을 분리한다. 수용액층을 증발시켜 89.7부의 나트륨 4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복실레이트를 잔유물로 수득한다(중간체 15).
90부의 나트륨 4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복실레이트를 1200부 물과 2부의 수산화나트륨 혼합물에 용해한다. 이어 20부의 수산화나트륨을 첨가한다. 수득용액을 108부의 테트라하이드로푸란으로 희석하고 또 5℃로 냉각한다. 교반하면서 162부 테트라하이드로푸란에 89.7부의(페닐메틸) 카보노클로리데이트를 용해시킨 용액을 10℃ 이하 온도에서 1시간 30분에 걸쳐 적가한다. 적가를 종료한 후에 교반을 10℃ 이하 온도의 얼음욕 중에서 3시간 30분 동안 계속한다. 반응혼합물을 1,1'-옥시비스에탄으로 3회 세척한다. 수용액상은 아세트산으로 중화한다.
침전생성물을 여과하여 분리하고 수세척 후에 건조시켜 108부(수율 74%)의 4-(메틸아미노)-1-(페닐메톡시카보닐)-4-피페리딘카복실산을 수득한다.
융점 >250℃(중간체 16).
1500부 1,4-디옥산에 현탁시킨 107부의 4-(메틸아미노)-1-(페닐메톡시카보닐)-4-피페리딘카복시산의 교반 현탁액을 통하여 실온에서 최초 30분 동안 가스상 카본디클로라이드가 방출되며 또 추가로 환류 가열한 후에 실온에서 1시간 45분 동안 방출시킨다. 이어 무수질소가스를 통해주면서 혼합물을 방치 실온으로 냉각한다. 용매를 증발시키고 또 잔유물을 디메틸벤젠에 용해시킨다. 후자를 끓는 물중탕 내에서 재차 진공증발시켜 116.5부의(페닐메틸) 1-메틸-2,4-디옥소-3-옥사-1,8-디아자스피로[4,5] 데칸-8-카복실레이트를 잔유물로 수득한다(중간체 17).
[실시예 9]
2880부의 12N 염산용액에 용해시킨 184부의 4-(4-몰포리노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트 용액을 5일간 교반 및 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 1000부의 물에 용해한다. 용액은 1차로 수산화나트륨을 사용 pH7 내지 8의 알카리 용액으로 만들고, 트리클로로메탄으로 3회, 1,1'-옥시비스에탄으로 1회 연속해서 세척하고 또 이어 수산화나트륨으로 알카리액이 되게 만든다. 침전생성물을 여과 분리하고 또 물과 50% 수산화나트륨 용액중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 수중에서 재결정시켜 101.7부(수율 54.6%)의 나트륨 4-(4-몰포리닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트를 수득한다(중간체 18).
4.9부의 나트륨4-(4-몰포리노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트와 100부의 헥사메틸포스포르산 트리아미드혼합물을 160℃로 교반 가열한다. 실온에서 냉각한 후, 1.84부의 브로모에탄을 서서히 첨가한다. 교반을 실온에서 24시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 400부 물에 부어넣는다. 침전생성물을 여과 분리해서 물로 충분히 세척하고 또 트리클로로메탄에 용해한다.
이 용액을 물로 3회 세척하여 건조한 후에 여과 증발시킨다. 잔유물은 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반하면서 고체로 만든다. 생성물을 여과 분리한 후 건조하여 2.08부(수율 41.7%)의 에틸4-(4-몰포리닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트를 수득한다.
융점 76.4℃(중간체 19).
[실시예 10]
1200부의 디클로로메탄 중에 580부의 1-(페닐메틸)-3-피페리디논을 가한 교반혼합물에 360부의 에틸카보노클로리데이트를 첨가한다. 첨가 종료후 전 용액을 3시간 동안 교반 및 환류 가열한다. 이어 353.5부의 N,N-디에틸에탄아민을 적가하고 또 환류온도에서 교반을 1 야간 계속한다. 반응혼합물을 냉각하여 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물을 증발시켜 제 1 분획에서 271부의 에틸 3-옥소-1-피페리딘카복실레이트(1mmHg에서 비점 127 내지 131℃)를 또 제 2 분획에서 57부의 에틸 3-옥소-1-피페리딘카복실레이트(1내지 1.5mmHg에서 비점 131 내지 140℃)를 수득한다(중간체 20).
[실시예 11]
17.1부의 에틸 4-옥소-1-피페리딘카실레이트와 225부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 75부 트리클로로메탄 중에 16부 브롬을 용해시킨 용액을 -5내지 0℃에서 적가한다. 트리클로로메탄 상을 얼음물에 세척하여 건조한 후에 여과 증발시켜 25부의 에틸 3-브로모-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트를 오일상 잔유물로 수득한다(중간체 21).
200부의 30% 나트륨메탄올레이트 용액과 640부 메탄올의 교반혼합물에 약 20℃에서 250부의 에틸 3-브로모-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트를 첨가한다. 전체용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 또 오일상 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판에 용해시킨다.
용액을 물로 세척하여 건조시킨후 여과 증발시켜 190부의 에틸 3-하이드록시-4,4-디메톡시-1-피페리딘카복실레이트를 오일상 잔유물로 수득한다(중간체 22).
35부의 에틸 3-하이드록시 -4,4-디메톡시-1-피페리딘카복실레이트와 144부의 N,N-디메틸포름아미드 교반혼합물에 8.2부의 50% 나트륨하이드리드 분산액을 적가한다 : 발열반응(온도 30℃로 상승 ; 온도를 30℃ 이하로 유지하기 위해서는 수욕에서의 냉각이 필요하다) 전체용액을 약 30℃에서 1시간 30분간 교반하고 또 이어 실온으로 냉각한다. 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 24.1부의 아이오도메탄을 적가한다(강한 발열반응).
적가 종료후에 실온에서 교반을 1주일간 계속한다.
반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조한 후에 여과 증발시켜 35.9부(수율 95.7%)의 에틸 3,4,4-트리메톡시-1-피페리딘카복실레이트를 오일상 잔유물로 수득한다(중간체 23).
56.2부의 에틸3,4,4-트리메톡시-1-피페리딘카복실레이트와 1850부의 1% 황산 수용액 혼합물을 2시간 30분 동안 교반, 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 또 탄산나트륨을 사용 액성을 알카리로 만든다.
생성물은 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물은 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 건조한 후 여과 증발시켜 41.2부(수율 90.4%)의 에틸 3-메톡시-4-옥소-1-피페리딘카복시레이트를 오일상 잔유물로 수득한다(중간체 24).
[실시예 12]
321.5부의 4-(에틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복사미드와 3600부의 12N 염산수용액 혼합물을 48시간 동안 교반, 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 약 1000부 부피로 농축한다. 침전생성물을 여과 분리하고(여과액은 별도 보관한다) 100부 물과 240부 에탄올로 세척하고 건조해서 제 1 분획으로 283부(수율 65.2%)의 4-(에틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트산 디하이드로클로 라이드로모노하이드레이트를 수득한다.
융점 260 내지 262.5℃
별도 보관한 여과액을 300부 부피로 농축한다. 침전생성물을 여과 분리하고 또 300부 물에서 결정화시킨다. 0℃ 냉각 및 결정 증식후에 생성물을 여과 분리하여 메탄올로 세척하고 건조해서 제 2 분획으로 51부(수율 11.75%)의 4-(에틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실산 디하이드로클로라이드 모노하이레이트를 수득한다(중간체 25).
330부의 4-(에틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실산 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트와 1800부 물의 혼합물을 상온 상압하에서 5부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응 시킨다. 계산량의 수소가 부가된후 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시켜 245.8부의 4-(에틸아미노)-4-피페리딘카복실산 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 잔유물로 수득한다(중간체 26).
1800부 물과 245.8부의 4-(에틸아미노)-4-피페리딘카복실산 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 교반혼합물에 149.5부의 수산화나트륨을 첨가하고 이어 1080부의 테트라하이드로푸란을 첨가한다. 5℃로 냉각한 후, 187.5부의(페닐메틸) 카보노클로리데이트를 2시간에 걸쳐 적가한다. 적가 종료후에 교반을 5℃에서 4시간 동안 계속한다.
반응혼합물을 350부의 1,1'-옥시비스프로판으로 2회 세척한다. 수용액상은 아세트산으로 중화시킨다. 침전생성물을 여과 분리하여 2000부 물에서 끓여준다. 약 50℃로 냉각한 후, 생성물을 여과 분리하여 에탄올 세척하고 건조해서 223부(수율 78%)의 4-(에틸아미노)-1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘카복실산을 수득한다(중간체 27).
1900부의 1,4-디옥산에 현탁시킨 153.2부의 4-(에틸아미노)-1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘카복실산의 교반현탁액을 카본디클로라이드 가스를 가볍게 통해주면서 환류가열시킨다. 2시간 동안 가스상 카본디클로라이드를 환류가열 현탁액내로 통해준다. 반응혼합물을 2시간 동안 교반하면서 또 건조 질소를 통해주면서 방치 냉각한다.
용매를 증발시키고 또 잔유물을 벤젠과 함께 재차 증발시킨다. 생성물을 여과 분리하고 건조해서 112부(수율 67,5%)의 (페닐메틸) 1-에틸-2,4-디옥소-3-옥사-1,8-디아자스피로 [4,5]데칸-8-카복실레이트를 수득한다.
융점 127.5℃(중간체 28).
[실시예 13]
403부의 에틸 3-[(페닐메틸) 아미노] 부타노에이트와 160부 에탄올의 교반 및 환류 가열 혼합물에 100부의 에틸 2-프로페노에이트를 적가한다. 환류온도에서 1야간 교반한 후에 2번째로 100부의 에틸 프로페노에이트를 적가한다. 적가 종료후, 48시간 동안 환류온도에서 교반을 계속한다. 반응혼합물을 증발시켜, 에틸 N-[2-(에톡시카보닐)-1-메틸에틸]-N-(페닐메틸)-β－알라닌과 에틸N-[2-(에톡시카보닐) 에틸]-N-(페닐메틸)-β-알라닌의 혼합물을 오일상 잔유물로 수득한다.
후자를 900부 트리클로로메탄에 용해시킨 17부 탄산나트륨과 함께 실온에서 교반시킨다. 이어 217부의 에틸 카보노클로리데이트를 적가한다. 적가 종료후 교반을 1야간 계속한다. 혼합물을 수세척하여 건조한후 여과 증발시킨다. 자유물을 희석 염산용액으로 추출하고 수용액상을 2,2'-옥소비스프로판으로 세척한다. 유리염기를 수산화암모늄으로 방출시키고 또 2,2'-옥시비스프로판으로 추출한다.
추출물은 수세척하여 건조한 후 여과, 증발시켜 264.5부의 에틸N-[2-(에톡시카보닐)-1-메틸에틸]-N-(페닐메틸)-β-알라닌을 잔유물로 수득한다(중간체 29).
192.8부의 에틸 N-[2-(에톡시카보닐)-1-메틸에틸]-N-(페닐메틸)-β-아라닌과 280부의 무수에탄을 혼합물을 가수소화반응 용기내에서 교반시킨다. 냉각후, 10부의 5% 파라듐-챠콜 촉매를 첨가하고 또 전체용액을 1당량의 수소를 부가해주면서 실온에서 진탕시킨다. 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켜 150부의 에틸N-[2-(에톡시카보닐)-1-메틸에틸]-β-아라닌 하이드로클로라이드가 오일상 잔유물로서 수득된다(중간체 30).
105부의 에틸 N-[2-(에톡시카보닐)-1-메틸에틸]-β-알라닌, 63.8부의 N,N-디에틸에탄아민과 1200부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 실온에서 61.4부의 에틸 카보노클로리데이트를 적가한다. 실온에서 교반을 1야간 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물에 물을 첨가하고 또 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 추출한다.
추출물은 건조 여과한 후 증발시켜 114부의 에틸 3-[(에톡시카보닐)[2-(에톡시카보닐)에틸]아미노] 부타노에이트를 잔유물로 수득한다(중간체 31).
전술한 바와 같이 9.5부 나트륨 및 80부 에탄올을 출발물질로 해서 제조된 교반 나트륨에톡사이드 용액에 225부의 디메틸벤젠을 첨가한다. 에탄올을 증류 제거하고 잔유물에는 110 내지 120℃로 가열하고 또 에탄올을 계속 증류 제거하면서 97부의 에틸 3-[(에톡시카보닐)[2-(에톡시카보닐)에틸] 아미노] 부타노에이트와 45부의 디메틸벤젠 혼합물을 적가한다. 적가 종료후 110 내지 120℃로 가열하면서 교반을 1시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 냉각하고 또 50부 에세트산과 50부 물을 적가한다. 잠시 교반한 후에 두층을 분리한다. 유기층을 건조 여과한 후 증발시켜 54부의 디에틸 2-메틸-4-옥소-1,3-피페리딘디카복실레이트를 잔유물로 수득한다(중간체 32).
54부의 디에틸 2-메틸-4-옥소-1,3-피페리딘디카복실레이트와 300부 물에 42부 에탄디오산을 용해시킨 용액을 40시간 동안 교반, 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 냉각하고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조하고 여과한후 증발시켜 28부의 에틸-2-메틸-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트를 잔유물로 수득한다(중간체 33).
[실시예 14]
111.5부의 에틸 4-아미노-1-(페닐메틸)-4-피페리딘 카복실레이트, 50부의 폴리(옥시메틸렌), 3부의 4% 티오펜 메탄올 용액과 480부 에탄올의 혼합물을 50℃ 상압에서 5부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응시킨다.
계산량의 수소를 부가한 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 디클로로메탄에 용해시키고 용액은 희석 수산화나트륨 용액으로 세척하고 또 물로 1회 세척하고 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물은 메틸벤젠에 다시 취하고 또 전체용액을 다시 증발시켜 117.9부(수율 96%)의 에틸 4-(디메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트를 잔유물로 수득한다(중간체 34).
40부의 에틸 4-(디메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트와 400부 에탄올 혼합물을 50℃ 상압하에서 4부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응시킨다. 계산량의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 메틸벤젠에 취하고 또 증발을 계속해서 21.2부(수율 76.8%)의 에틸 4-(디메틸아미노)-4-피페리딘카복실레이트를 잔유물로 수득한다(중간체 35).
[실시예 15]
19부의 7-옥사비사이클로 [4,1,0]헵탄, 21.2부의 에틸 4-(디메틸아미노)-4-피페리딘카복실레이트, 500부의 물과 400부 에탄올 혼합물을 10시간 동안 교반, 환류 가열한다. 반응혼합물을 약 150부 부피로 농축하고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척해서 건조한 후 여과 및 증발시킨다. 잔유물은 525부의 1,1'-옥시비스에탄과 2-프로판 중에서 하이드로클로라이드로 변환시킨다. 용매는 경사 분리하고 또 잔유물은 1,1'-옥시비스에탄 중에서 교반시킨다.
후자를 재차 견사분리하고 또 잔유물은 240부 아세트니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물은 여과 분리하고 또 건조해서 40.0부의 에틸 트란스-4-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘 카복실레이트 디하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 173.4℃(중간체 36).
25.06부의 에틸 트란스-4-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복실레이트와 270부 테트라하이드로푸란의 교반혼합물에 4.32부의 50% 나트륨 하이드리드 분산액을 소량씩 가한다(어느 정도 발열반응 임). 혼합물을 50℃로 가열하고 또 재차 실온으로 냉각한다. 이어 11.92부의 아이오도메탄을 적가한다. 적가 종료후 전체용액을 환류온도로 가열하고 또 이 환류온도에서 교반을 2시간 동안 계속한다.
또 다른 0.8부의 50% 나트륨 하이드리드 분산액을 소량씩 가하고 또 전체용액을 50℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후 2.28부의 아이오도메탄을 첨가하고 또 교바을 환류온도에서 2시간 계속한다.
반응혼합물을 냉각하고 또 200부의 염화나트륨 용액을 첨가한다. 두층을 분리하고 또 수용액상을 메틸벤젠으로 추출한다. 혼합 유기층을 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 암모니아로 포화시킨 메탄올 95 : 5 부피비율 혼합물을 사용해서 실리카겔상에서 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제할 수 있다.
제 1의 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 재차 용리제로서 트리클로로메탄과 암모니아 포화 메탄올 95 : 5 부피비율 혼합물을 사용한 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리에 의하여 재차 정제시킨다. 순수한 분획을 수거하여 용리제를 증발시킴으로서 제 1 분획으로 6.26부의 에틸 트란스-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시사이클로헥실)-4-피페리딘카복실레이트를 수득한다.
제 2 분획을 수거해서 용리제를 증발시킴으로서 제 2 분획으로 8.7부의 에틸트란스-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시사이클로헥실)-4-피페리딘카복실레이트를 수득한다.
전체수율 : 14.9부(수율 56.9%)의 에틸 트란스-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시사이클로헥실)-4-피페리딘카복실레이트(중간체 37).
B : 최종 화합물의 제법
[실시예 16]
18부의 아세트산과 80부의 2-프로판올의 교반 및 냉각(얼음욕) 혼합물에 32.15부의 벤젠메탄아민을 첨가한다. 전체용액을 교반하고 또 10℃로 냉각한 후, 51.3부의 에틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트를 첨가한다.
10분간 교반한 후 35.2부의 2-이소시아노-1,3-디메틸벤젠을 첨가하고 또 전체용액을 환류 가열온도로 승온시킨다. 환류온도에서 교반을 18시간 동안 행하고 또 반응혼합물을 증발시켜 120부(수율 75%)의 에틸 4-[아세틸(페닐메틸)아미노]-4-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 오일상 잔유물로 수득한다(화합물 1).
유사한 방법으로 또한 다음 화합물들을 제조한다.
4-(아세틸에틸아미노(-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카복사미드 : 융점 197.2℃(화합물 2) ;
에틸 4-(아세틸에틸아미노)-4-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 3) ;
에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]-카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 4) ;
에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(화합물 5) ;
(A+B)-메틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)-아미노 카보닐]-3-메틸-1-피페리딘카복실레이트(화합물 6) ;
에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-2-메틸-1-피페리딘카복실레이트를 잔유물로서(화합물 7) ;
에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(4-메톡시-2-메틸페닐) 아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 8) ;
에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(2-메톡시페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 9) ;
에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(5-클로로-2-메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 10) ;
에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 11) ; 과
에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 12).
[실시예 17]
45.5부의 1,1'-옥시비스에탄을 질소 기류하의 -50℃의 2-프로판온/CO2욕에서 냉각한다. 이어 -40내지 50℃에서 25부의 1-리튬부탄을 첨가한다. 14부의 1,1'-옥시비스에탄에 용해시킨 6.57부의 4-부톡시-2,6-디메틸벤젠아민 용액을 약 -45℃에서 30분에 걸쳐 적가한다.
적가 종료후 교반을 -40℃에서 15분간 계속한다. 14부의 1,1'-옥시비스에탄에 8.95부의 에틸 4-(디메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실레이트를 용해시킨 용액을 45분간에 걸쳐 적가한다. 전체용액을 방치해서 서서히 실온으로 만들고 또 이 온도에서 1야간 교반한다. 90부의 테트라하이드로푸란을 첨가함과 동시에 1,1'-옥시비스에탄을 증류 제거한다. 혼합물을 20시간 동안 교반, 환류 가열시킨다. 냉각후 8부의 2-프로판올과 물을 첨가한다. 두층을 분리하고 수용액층을 디클로로메탄으로 추출한다.
혼합 유기층을 건조 여과하고 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 95 : 5 부피비율 혼합물을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리에 의하여 정제한다. 제 1의 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜 4.03부(수율 30%)의 N-(4-부톡시-2,6-디메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 :
융점 195℃(화합물 13).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-(디메틸아미노)-1-(페닐메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 ; (화합물 14).
4-(디메틸아미노)-N-[4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐]-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복사미드, 융점 : 196.8℃ ; (화합물 15).
N-(3-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복사미드 ; (화합물 16).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-몰포리닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복사미드 ; (화합물 17).
트란스-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-메톡시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드, 융점 : 131.5℃ ; (화합물18).
[실시예 18]
31.8부의 (페닐메틸) 1-메틸-2,4-디옥소-3-옥사-1,8-디아자스피로 [4,5] 데칸-8-카복실레이트와 36.3부의 2,6-디메틸벤젠아민 혼합물을 160℃에서 48시간 동안 교반한다. 반응혼합물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 68 : 2 부피비율 혼합물을 사용해서 실리카겔 칼람크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 순수한 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 석유에테르에 현탁시킨다.
생성물은 여과 분리해서 석유에테르 중에서 결정화시켜서 22.6부의(페닐메틸) 4-[(2,6-디메틸페닐)-아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다.
융점 156.8℃(화합물 19).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
(페닐메틸) 4-)메틸아미노)-4-(페닐아미노카보닐)-1-피페리딘카복실레이트를 잔유물로서 ; (화합물 20)과
(페닐메틸)-4-[[(5-클로로-2-메틸페닐) 아미노]카보닐]-4-(에틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 125.0℃(화합물 21).
[실시예 19]
4부의 N-(4-부톡시-2,6-디메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-1-(메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드와 120부 메탄올 혼합물을 상온 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜촉매와 함께 가수소화반응시킨다. 계산량의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물은 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 5% 수산화나트륨 용액으로 1회 세척하여 건조한 후에 여과 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과분리해서 2.2부(수율 70.5%)의 N-(4-부톡시-2,6-디메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 190℃(화합물 22).
유사한 방법에 따라 또한 다음 화합물을 제조한다.
4-(디메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 ; (화합물23).
4-(디메틸아미노)-N-[4-(디메틸아미노)-2,6-디메틸페닐]-4-피페리딘카복사미드 헤미하이드레이트, 융점 167.9℃ ; (화합물24)와
N-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-몰포리노)-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 ; (화합물 25).
[실시예 20]
6.56부의 N-(3-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-)디메틸아미노-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복사미드, 2.17부의 에틸카보노클로리데이트와 135부 벤젠 혼합물을 20시간 동안 교반, 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 냉각 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 98 : 2 부피비율 혼합물을 사용해서 실리카겔 상에서 칼람 크로마토그래피 분리해서 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켜서 6.5부의 에틸 4-[(3-브로모-2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(디메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 오일상 잔유물로서 수득한다(화합물 26).
[실시예 21]
640부의 2-프로판올에 112.9부의 에틸 4-[아세틸(페닐메틸)아미노]-4-[[(2,6-디메틸페닐)아미노] 카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 용해시킨 교반용액에 140부의 수산화칼륨을 첨가하고 또 전체용액을 환류 가열시킨다.
교반은 환류온도에서 18시간 동안 계속한다.
반응혼합물을 증발시키고 잔유물은 800부 물로 취해서 잔존 2-프로판올을 증발시킨다. 혼합물을 비등수욕 중에서 30분간 교반한다. 10℃로 냉각후 생성물을 520부의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 혼합 추출액을 200부 물로 세척후 건조하고 여과 증발시킨다. 잔유물은 1차는 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비) 혼합물을 사용하며, 또 2차는 암모니아 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비) 혼합물을 사용해서 실리카겔 크로마토그래피 분리를 2회 행하여 정제한다.
순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 70부의 1,1'-옥시비스에탄으로 2회 현탁시킨다. 후자를 경사 분리하고 또 고체 잔유물을 건조시킨후 파쇄하여 140부 1,1'-옥시비스에탄에 재차 현탁시킨다.
생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 36.4부(수율 543%)의 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(페닐메틸)아미노]-4-피페리딘카복사미드를 수득한다. 융점 132.7℃(화합물 27).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-(2,6-디메틸페닐)-4-(에틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 140℃(화합물 28).
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; (화합물 29).
N-(2,6-디메틸페닐)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; (화합물 30)과
(A)-N-(2,6-디메틸페닐)-3-메틸-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; (화합물 31).
N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 85.8℃(화합물 32).
N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 ; (화합물 33).
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 ; (화합물 34).
N-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; (화합물 35)와
N-(3-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 ; (화합물 36).
[실시예 22]
70.1부의 에틸 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노디카노닐]-2-메닐-1-피페리딘카복실레이트, 75부의 수산화칼륨과 200부의 2-프로판올 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물은 물로 2회 취해서 전체용액을 매회 2-프로판올의 모든 잔량이 제거될때까지 증발시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 수세척하여 건조한후 여과증발시킨다 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(94 : 6 부피비율) 혼합물을 사용해서 실리카겔 상에서 칼람크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다.
제 1의 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 매탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물을 사용해서 실리카겔 상에서 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 추가 정제한다.
순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2,2'-옥시비스프로판 중에서 고형화한다. 생성물을 여과분리해서 건조하여 제 1의 분획으로 11.3부의 1-아세틸-N-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다. 융점 172℃
제 2의 분획을 수거해서 용리제를 증발시켜서 25.9부의 1-아세틸-N-(2,6-디메틸폐닐)-2-메틸-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 수득한다(화합물 37).
30부의 1-아세틸-N-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드와 300부의 6N 염산용액 혼합물을 10시간 동안 교반하면서 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 냉각하고 또 수산화암모늄을 사용 알카리 용액으로 만든다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 또 혼합 유기물상(혼합 수용액상은 보관한다)을 소량의 물로 세척해서 건조한 후 여과 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜서 제 1의 분획으로 3.27부의 N-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다. 앞에서 보관한 혼합 수용액상을 증발시킨다. 잔유물을 디클로로메탄에 취하고 형성된 침전물을 여과 분리하고 또 여과액은 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 암모니아 포화혼합물(93 : 7 부피비율)을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2,2'-옥소비스프로판 중에서 결정화시켜 제 2의 분획으로 8.8부의 N-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 : 전체수율 ; 12.07부(화합물 38).
[실시예 23]
47부의 N-(2,6-디메틸페닐)-4-(에틸아미노)-4-피페리딘카복사미드와 750부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 35부의 N,N-디에틸 에탄 아민을 첨가한다.
0℃로 냉각한 후에 60부 트리클로로메탄에 30.5부의 (페닐메틸)카보노클로리데이트를 용해시킨 용액을 5℃에서 1시간에 걸쳐 적가한다. 적가 종료후에 교반을 얼음욕 없이 1시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 200부의 물로 세척하고 또 유기물상을 건조한 후 여과 증발시킨다.
잔유물은 140부의 2,2'-옥시비스프로판 중에서 파쇄시켜 고형화한다. 생성물을 여과 분리하여 240부 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다.
0℃로 냉각한 후 생성물을 여과 분리하고 건조해서 55.7부(수율 80%)의 (페닐메틸) 4-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카보닐]-4-(에틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다. 융점 149.5℃(화합물 39).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
(A)-(페닐메틸) 4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-3-메틸-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 149.1℃(화합물 40) ;
(페닐메틸) 4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 149.6℃(화합물 41) ;
(페닐메틸)4-[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 141.8℃(화합물 42) ;
(페닐메틸)4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-2-메틸-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트(화합물 43) ;
(페닐메틸) 4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 109.9℃(화합물 44) ;
(페닐메틸) 4-[(2,-메톡시페닐)아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 81.1℃(화합물 45) ;
(페닐메틸) 4-[(5-클로로-2-메틸페닐)아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 98℃(화합물 46) ;
(페닐메틸) 4-(메틸아미노)-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 47)과
(페닐메틸)4-[(4-메톡시-2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 134.9℃(화합물 48) ;
[실시예 24]
9.6부의 (페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트와 180부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 1.23부의 50% 나트륨 하이드리드 분산액을 10분간에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 첨가 종료후 교반을 50℃에서 10분간 계속한다.
실온으로 냉각한 후 3.19부의 아이오도메탄을 적가한다. 적가 종료후 전체용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 물을 첨가한다. 생성물은 디클로로메탄으로 2회 추출한다 혼합 유기층을 물로 1회 세척하고 건조한 후에 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(99 : 1 부피비율) 혼합물을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리로 3회 정제한다. 제 1의 분획을 수거해서 용리제를 메틸벤젠과 함께 증발시켜 2.7부(수율 27%)의 (페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)메틸아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 잔유물로 수득한다(화합물 49).
[실시예 25]
7.9부의(페닐메틸) 4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트와 90부의 무수메틸벤젠의 교반냉각(0℃) 혼합물에 5 내지 10℃에서 8부의 아세트산 무수물을 적가한다.
적가 종료후 교반을 1시간 동안 계속하고 또 반응혼합물을 200부의 물로 세척한다. 유기물상을 건조한후 여과 증발시킨다. 잔유물을 메틸벤젠을 취하여 후자를 재차 증발시킨다. 잔유물은 240부 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다.
생성물을 여과 분리하고 건조해서 36.6부(수율 80%)의 (페닐메틸) 4-(아세틸메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다(화합물 50).
[실시예 26]
81.9부의 아세트산 중에 8.9부의 (페닐메틸) 4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 용해시킨 교반 가열(50내지 55℃) 용액에 4.0부의 나트륨 보로하이드리드를 30분간에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 첨가 종료후 50 내지 55℃에서 3시간 동안 교반을 계속하고 반응혼합물은 냉각시켜 얼음물에 부어 넣는다.
전체용액은 수산화나트륨을 사용 알카리 액성으로 만들고 또 생성물을 디클로로 메탄으로 추출한다. 추출물은 물로 세척후 건조시켜서 여과 증발시킨다. 잔유물은 4-메틸-2-펜탄온 중에서 결정화시켜 6.6부(수율 69.5%)의 (페닐메틸) 4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(에틸메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다.
융점 211.7℃(화합물 51).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-(2,6-디메틸페닐-4-[에틸(페닐메틸) 아미노]-1-(1-메틸에틸) -4-피페리딘카복사미드(화합물 52) ;
4-(디에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카복사미드, 융점 177.6℃(화합물 53) ;
1-사이클로펜틸-4-(디에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 융점 193.2℃(화합물 54) ;
(페닐메틸) 4-(디에틸아미노)-4-[[(2,6-디메틸페닐) 아미노] 카보닐]-1-피페리딘카복실레이트, 융점 219.0℃(화합물 55) ; 와
(페닐메틸) 4-[(5-클로로-2-메틸페닐) 아미노] 카보닐-4-(디에틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트, 융점 137.3℃(화합물 56).
[실시예 27]
8.03부의 40% 포름알데히드 수용액, 14부의 3M 황산용액과 54부 테트라하이드로푸란 혼합물을 10℃의 질소 기류하에서 교반한다. 54부의 테트라하이드로푸란에 5.9부의 나트륨하이드리드 및 11.5부의 (페닐메틸 4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 현탁시킨 현탁액을 소량씩 첨가한다(발열반응 : 온도는 약 25 내지 30℃로 승온된다).
현탁액의 1/2이 첨가된 때에 14부의 3M 황산용액을 첨가한다. 첨가 종료후에 또다시 7부의 3M 황산용액을 첨가하고 또 전체용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다.
50부의 물을 첨가하고 또 전체용액을 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 수용액상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기물층을 증발시킨다. 잔유물은 디클로로메탄에 용해시키고 용액은 수세척하고 건조한 후 여과 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 9.88부(수율 83.2%)의 (페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다. 융점 182.1℃(화합물 57).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
(페닐메틸) 4-[(2-클로로-6-메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(디메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트 ; 융점 228.4℃(화합물 58) ;
(A)-(페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-3-메틸-1-피페리딘카복실레이트(화합물 59) ; 와
(페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐-아미노카보닐]-2-메틸-1-피페리딘카복실레이트(화합물 60).
[실시예 28]
16.6부의 (페닐메틸) 4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트와 193.8부의 아이오도메탄 혼합물을 10시간 동안 교반하며 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 메틸벤젠에 취하여 이를 재차 증발시킨다. 잔유물은 디클로로메탄과 알카리수로 취하고 또 전체용액을 모든 고형물이 용해될때까지 교반시킨다. 유기물상을 분리 건조한 후 여과 증발시킨다.
잔유물을 4-메틸-2-펜탄온 중에서 2회 결정화시켜, 6.4부(수율 37.2%)의 (페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다 ; 융점 232.5℃(화합물 61).
유사한 방법에 따라 다음 화합물이 또한 제조된다.
(페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-(페닐아미노카보닐)-1-피페리딘카복실레이트를 잔유물로서 ; (화합물 62).
[실시예 29]
20.5부의 (페닐메틸)-4-[(4-메톡시-2-메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트, 9.6부의 메틸 4-메틸벤젠설폰에이트, 9.1부의 탄산칼륨과 360부의 4-메틸-2-펜탄온 화합물을 2시간 동안 교반하면서 환류 가열시킨다. 별도로 9.6부의 메틸 4-메틸벤젠설폰에이트와 9.1부의 탄산칼륨을 첨가하고 또 환류 가열시키면서 교반을 6시간 동안 계속한다.
반응혼합물을 냉각하고 물을 첨가하여 두층을 분리한다.
유기물상을 물로 세척하여 건조한 후 여과 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 96 : 4 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행해서 정제한다.
제 1의 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반시킨다. 생성물을 여과 분리하여 건조시킴으로서 11.09부(수율 52.1%)의 (페닐메틸) 4-(디메틸아미노) 4-[(4-메톡시-2-메틸페닐) 아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다.
융점 141.2℃(화합물 63).
유사한 방법에 따라 다음 화합물이 또한 제조된다.
(페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[[(2-메톡시페닐) 아미노] 카보닐]-1-피페리딘카복실레이트, 융점 146.1℃(화합물 64) ;
(페닐메틸) 4-[(5-클로로-2-메틸페닐) 아미노카보닐]-4-(디메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트(화합물 65) ;
(페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 66) ;
(페닐메틸) 4-(디메틸아미노-4-[(4-메톡시-2,6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트, 융점 208.2℃(화합물 67).
[실시예 30]
9.3부의 (페닐메틸) 4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐) 아미노 카보닐]-3-메톡시-1-피페리딘 카복실레이트와 200부 메탄올 혼합물을 상온 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응시킨다.
계산량의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 5.03부(수율 78.5%)의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-3-메톡시-4-피페리딘카복사미드를 수득한다. 융점 166.3℃(화합물 68).
동일한 제법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-(메틸아미노)-N-페닐-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서(화합물 69) ;
4-(디메틸아미노)-N-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 120.8℃(화합물 70) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점194.4℃(화합물 71) :
N-(2,6-디메틸페닐)-4-(메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 150℃(화합물 72) ;
N-(2,6-디메틸페닐)-4-(에틸메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 176.0℃(화합물 73) :
4-(디에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 195.5℃(화합물 74) :
4-(아세틸메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 ; (화합물 75) :
(A)-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-3-메틸-4-피페리딘카복사미드 ; (화합물 76) :
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 121.1℃(화합물 77) :
4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; (화합물 78) :
4-(디메틸아미노)-N-(2-메톡시페닐)-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서 ; (화합물 79) :
4-(디메틸아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 154.7℃(화합물 80) :
4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-N-메틸-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서(화합물 81) : 또
4-(디메틸아미노)-N-(4-메메시-2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드(화합물 82).
[실시예 31]
11.82부의 (페닐메틸) 4-[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노카보닐]-4-(디메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트, 15.15부 수산화칼륨과 80부 2-프로판올 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물에 물을 첨가한 후 또 전체용액을 증발 건조시킨다.
생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 혼합 유기물층을 수세척하여 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아 포화 부피비율 90 : 10의 트리클로로메탄과 메탄올 혼합물을 사용하는 실리카겔칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제된다.
순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시키고 또 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 5.57부(수율 69.8%)의 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다. 융점 173.3　(화합물 83).
동일한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조할 수 있다.
N-(5-클로로-2-메틸페딘)-4-(디에틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 101.2℃(화합물 84).
시스-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-3'-메톡시-[1,4]-비피페리딘]-4-카복사미드 ; 융점 111.3℃(화합물 85).
4-(디에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-[1,4'-비피페리딘]-4-카복사미드 ; 융점 180.7℃(화합물 86).
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-4-피페리딘카복사미드를 잔유물로서(화합물 87) ; 및 4-(메틸아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드(화합물 88).
[실시예 32]
1.5부의 7-옥사비사이클로[4,1,0] 헵탄, 4.1부의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드와 80부 에탄올 혼합물을 36시간 동안 교반하여 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 고체잔유물을 용리제로서 암모니아 포화 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판올 중에서 재결정시키고 또 생성물은 여과분리하여 110℃에서 1야간 건조시켜 2.7부(수율 49.7%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐) -1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 165.5℃(화합물 89).
동일 당량의 적합한 출발물질을 사용하고 또 동일 제법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
동일방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
트랜스-4-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-N-메틸-4-피페리딘카복사미드, 융점 133.5℃(화합물 126)과
트랜스-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-(4-몰포리닐)-4-피페리딘카복사미드, 융점 241.9℃(화합물 127).
[실시예 33]
4.12부의 7-(페닐메틸)-7-아자비사이클로 [4,1,0]헬탄, 5.50부의 4-(디메틸아미노)-N-(2,5-디메틸페딘)-4-피페리딘카복사미드, 75부의 물과 60부 에탄올의 혼합물을 염산용액 몇방울을 가하며 1야간 교반하면서 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 디클로로메탄을 첨가하여 전체용액을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기층을 분리 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아 포화트리클로로메탄과 메탄올 97 : 3 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다.
순수한 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2,2'-옥시비스프로판 중에서 분쇄시킨다. 생성물을 여과 분리한 후 건조해서 4.39부(47%)의 트랜스 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-[2-[(페닐메틸) 아미노] 사이클클로헥실]-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 157.6℃(화합물 128).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-[2-[(페닐메틸)아미노] 사이클로펜틸]-4-피페리딘카복사미드, 융점 100.8℃(화합물 129).
[실시예 34]
2부의 사이클로펜타논, 2.9부의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 1부의 4% 티오펜 에탄올 용액, 2부의 칼륨 아세테이트와 120부 메탄올 혼합물을 상온, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화시킨다. 계산량의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 진공하에서 증발시킨다.
고체 잔유물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액은 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 유기물상을 수세척하고 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물은 48부의 아세토니트릴 중에서 결정화시켜 2.78부(수율 81%)의 1-사이클로펜틸-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다. 융점 175.2℃(화합물 130).
동일 당량의 적합한 출발물질을 사용하고 또 동일제법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
Figure kpo00027
동일방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-(아세틸메틸아미노)-N(2,6-디메틸페닐)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 187.5℃(화합물 157).
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3-(메틸사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 173.8℃(화합물 158).
[실시예 35]
8.26부의 1,3-사이클로헥산디온, 3.47부의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드와 270부의 벤젠의 혼합물을 수분리기를 사용하여 5시간 동안 교반하면 환류시킨다. 반응혼합물을 증류하고 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 95 : 5 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다.
제 1의 분획은 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반한다.
생성물을 여과 분리한 후 건조해서 7.10부(수율 64%)의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3-옥소-1-사이클로헥세닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다. 융점 270℃(화합물 159).
[실시예 36]
5.2부의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3-옥소-1-사이클로헥세닐)-4-피페리딘카복사미드와 200부 메탄올 혼합물을 상온 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 가수소화시킨다. 계산량의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 암모니아 포화 트리클로로메탄과 메탄올 93 : 7 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피분리를 해서 정제한다. 제 1의 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반시킨다.
생성물을 여과 분리하고 건조시켜서 1.34부의 시스-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다.
융점 147.8℃(화합물 160).
제 2의 분획은 수거해서 용리액을 증발시킨다. 잔유물은 용리액으로 암모니아 포화 트리클로로메탄과 메탄올 90 :10 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피의 분리(HPLC)를 행하여 더 정제시킨다. 순수분획을 수거해서 용리액을 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 0.64부(수율 12%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 219.4℃(화합물 161).
[실시예 37]
2.3부의 3-브로모-1-프로펜, 2.7부의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 1.6부의 탄산나트륨, 0.1부의 요드화칼륨과 40부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분리기를 사용해서 4시간 동안 교반하면서 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 또 수세척한다. 유기물질상을 건조해서 여과한 후에 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리해서 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과분리하고 또 건조시켜서 1.38부(수율 43.8%)의 4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-프로페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 144.6℃(화합물 162).
유사한 방식으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
1-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 97.4℃(화합물 163) ;
N-(2,6-디메틸페닐)-1-(1-메틸에닐)-4-[(페닐메틸)아미노]-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 152.8℃(화합물 164) ;
1-사이클로펜틸-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(페닐메틸)아미노]-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 171.4℃(화합물 165) ;
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-사이클로펜틸-4-(디에틸아미노)-4-피페리딘카복사미드 디하이드로 클로라이드 헤미하이드레이트 ; 융점 201.2℃(화합물 166) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 167.0℃(화합물 167) ;
트랜스-1-[2-[(디에틸아미드)메틸]사이클로헥실]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 144.5 내지 147.1℃(화합물 168 ) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-피리미디닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 160.4℃(화합물 169) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 144.4℃(화합물 170) ; 과
1-[2-(디에틸아미노)-1-메틸에틸]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 121.4℃(화합물 171).
[실시예 38]
2부의 1-(2-클로로아세틸)피페리딘, 2.75부의 4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 1.96부의 N, N-디에틸에탄아민과 90부의 N, N-디메틸포름아미드 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다.
반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 92 : 8 부피비율 혼합물을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제하였다. 제1의 분획을 수거해서 용리액을 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 재결정시켜 2.01부(수율 50%)의 4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 160.1℃(화합물 172).
유사한 방식에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
N-(2,6-디메틸페닐)-4-(에틸메틸아미노)-1-(1-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 183.0℃(화합물 173) ;
4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-4-(에틸메틸아미노)-α-메틸-1-피페리딘아세트아미드 ; 융점 214.4℃(화합물 174) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(1-옥소프로필)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 154.1℃(화합물 175) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(1-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 183.3℃(화합물 176) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 197.6℃(화합물 177) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-[2-(페닐아미노)에틸]-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 157.0℃(화합물 178) ;
1-(1-벤조일에틸)-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 162.9℃(화합물 179) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘아세트아미드 ; 융점 202.8℃(화합물 180) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3-페닐-2-프로펜일)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 155.5℃(화합물 181) ;
4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘아세트아미드 ; 융점 241.7℃(화합물 182) ;
트랜스-4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-N-(2-하이드록시사이클로헥실)-1-피페리딘아세트아미드 모노하이드레이트 ; 융점 171.5℃(화합물 183) ;
4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 107.5℃(화합물 184) ;
1-(사이클로헥실카보닐)-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 175.6℃(화합물 185) ; 와
에틸 4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘아세테이트 ; 융점 127.4℃(화합물 186).
[실시예 39]
10.5부의 트랜스-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-[(페닐메틸)아미노]-4-페리딘카복사미드와 200부 메탄올 혼합물을 50℃, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응시킨다.
계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과하여 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 2번 결정화시키고 생성물을 여과 분리하고 건조해서 6.11부(수율 73.4%)의 트랜스-4-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ;
융점 174.8℃(화합물 187).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 102.9℃(화합물 188) ;
N-(2,6-디메틸페닐)-4-(에틸아미노)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 145.8℃(화합물 189) ; 와
4-아미노-1-사이클로펜틸-N-(2,6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 124.1℃(화합물 190).
[실시예 40]
11부의1-[3-비스(페닐메틸)아미노]-2-하이드록시프로필]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드와 120부 메탄올 혼합물을 실온, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응시킨다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과하여 제거하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시키고 생성물은 여과 분리하고 또 건조시켜서 5.7부(수율 78%)의 1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 156.2℃(화합물 191).
[실시예 41]
5.3부의 1-[3-[비스(페닐메틸)아미노]-2-하이드록시프로필]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 염화수소로 포화시킨 6.5부의 2-프로판올 용액과 120부 메탄올 혼합물을 실온, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응 시킨다.
계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 물에 용해하고 또 용액을 탄산나트륨을 사용해서 알카리로 만든다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고 또 추출물을 수세척한 후 건조하고 또 여과 증발시킨다. 오일상 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 순수분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
오일상 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 분쇄하여 고체로 만든다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 2.67부(수율 60.9%)의 4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-하이드록시-3-[(페닐메틸)아미노]프로필]-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 130.7℃(화합물 192).
[실시예 42]
20부의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 아세트알데히드 용액, 5.5부의 1-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 1부의 에탄올 중의 티오펜 용액과 120부 메탄올 혼합물을 상온 상압하에 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가소수화반응 시킨다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 오일상 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 순수분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 오일상 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 분쇄하여 고체로 만든다.
생성물을 여과 분리하여 건조시킴으로서 1.87부(수율 29%)의 1-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 113.7℃(화합물 193).
[실시예 43]
1.7부의 4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-피리미디닐)-4-피페리딘카복사미드, 1부의 아세트산과 120부 메탄올 혼합물을 실온, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매로 가수소화반응 시킨다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 여과하여 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 고형 잔유물을 알카리수로 취하고 또생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조하고 또 여과 증발시킨다. 고체잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 2, 2'-옥시비스프로판으로 세척한후 건조하여 0.51부(수율 30%)의 4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(1, 4, 5, 6-테트라하이드로-2-피리미디닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 238.1℃(화합물 194).
[실시예 44]
7.2부의 1-(1-벤조일에틸)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 0.6부의 아세트산, 160부 메탄올과 100부 물의 혼합물을 실온, 상압하에서 2부의 5% 백금-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응 시킨다. 계산양 만큼의 수소를 부가한 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 농축시킨다. 농축액을 수산화나트륨 묽은 용액으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 혼합해서 수세척하고 건조한 후 여과 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 93 : 7 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 제1분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 2회 결정화시켜 3.44부(수율 49.4%)의 4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-)2-하이드록시-1-메틸-2-페닐메틸)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 185.8℃(화합물 195).
[실시예 45]
1.4부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[4-(페닐메톡시)사이클로헥실]-4-피페리딘카복사미드와 120부 메탄올 혼합물을 상온, 상압하에서 1부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응을 시킨다.
계산량만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과하여 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 92 : 2 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 제1의 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 교반하여 생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 0.38부(수율 34%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 184.3℃(화합물 196).
유사방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
시스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 215.2℃(화합물 197) ;
4-(디메틸아미노)-1-(2, 4-디하이드록시부틸)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 157.1℃(화합물 198) ;
1-(2, 4-디하이드록시-2-메틸부틸)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 162.8℃(화합물 199) ;
(±)-[1-(1α, 2β, 5β)]-1-(2, 5-디하이드록시사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 188.5℃(화합물 200) ;
(±)-[1-(1α, 2β, 5α)]-1-(2, 5-디하이드록시사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 187.0℃(화합물 201) ;과
(±)-[1-(1α, 2β, 4α)]-1-(2, 4-디하이드록시사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 212.0℃(화합물 202) .
[실시예 46]
5.6부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드, 2.05부의 N, N-디메틸-4-피리미딘아민과 65부 디클로로메탄의 교반 및 냉각 혼합물에 1.5부의 프로판오일클로라이드를 첨가하고 또 교반을 실온에서 3시간 동안 계속한다.
4부의 메탄올과 물을 첨가하고 또 층을 분리한다. 유기물층을 수세척하고 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물로 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 97 : 3 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 제1분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화하고 생성물을 여과 분리하고 건조시켜 4.32부(수율 67%)의 트랜스-[2-[4-(디메틸아미노)-4-(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리디닐]사이클로헥실]프로판오에이트를 수득한다 ; 융점 174.3℃(화합물 203).
유사방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드 아세테이트(에스테르) ; 융점 168.4℃(화합물 204).
트랜스-[2-[4-(디메틸아미노)-4-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리디닐]사이클로헥실]벤조에이트 ; 융점 160.9℃(화합물 205).
[실시예 47]
8.2부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드, 3.1부의 N, N-디메틸-4-피리딘아민과 260부의 디클로로메탄의 교반 및 냉각 혼합물에 65부 디클로로메탄에 6부의 (+)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸) 벤젠아세틸클로라이드를 가해준 용액을 첨가하였다. 전체용액을 실온에서 1주일간 교반시킨다. 8부의 메탄올을 첨가하고 또 이 용액을 50부 물로 2회 세척한다. 유기물층을 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 92 : 2 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다.
제1분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판올 중에서 결정화시키고 생성물은 여과 분리한 후 건조시켜 2.8부(수율 21%)의 (A_)-[2-[4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리디닐]사이클로헥실]-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)벤젠아세테이트 ; 융점 190.0℃, λ589=-22.5715°(C=트리클로로메탄 중에서 1%)(화합물 206).
제2분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판올 중에서 결정화시킨다. 생성물은 여과 분리하고 건조시켜 1.7부(수율 13%)의 (B+)-[2-[4-(디메틸아미노)-4-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리디닐]사이클로헥실]-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)벤젠아세테이트를 수득한다 ; 융점 176.7℃, λ589=+63.0332°(C=트리클로로메탄 중에서 1%)(화합물 207).
유사한 방법에 따라 다음 화합물이 또한 제조된다.
(A+)-[2-[4-(디메틸아미노)-4-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리디닐]사이클로헥실]-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)벤젠아세테이트, 융점 200.2℃, λ589=+22.02°(C=트리클로로메탄에서 1%)(화합물 208) ; 과
(B_)-[2-[4-(디메틸아미노)-4-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리디닐]사이클로헥실]-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)벤젠아세테이트 ; 융점 176.0℃, λ589=-64.35°(C=트리클로로메탄 중에서 1%)(화합물 209).
[실시예 48]
5.6부의 에틸 트랜스-4-(디메틸아미노)-4-[[(2, 6-디메틸페닐)아미노]카보닐]-3'-하이드록시-[1, 4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트, 7.0부의 수산화칼륨과 60부의 2-프로판올 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물에 100부의 물을 첨가한다. 전체용액의 부피가1/2로 될때까지 농축시키고 냉각한 후에 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액은 수세척하고 건조시켜후 여과 증발시킨다. 오일상 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 순수분획을 수거하여 용리액을 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시키고 생성물을 여과 분리한후 건조시켜 3.09부(수율 67%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-3'-하이드록시-[1, 4'-비피페리딘]-4-카복사미드를 수득한다 ; 융점 166.6℃(화합물 210).
상응하는 3-피페리디닐 유사체를 출발물질로 사용하고 또 동일제법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다. 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4'-하이드록시-[1, 3'-비피페리딘]-4-카복사미드 ; 융점 180.6℃(화합물 211).
[실시예 49]
10부의 2N 아세트알데히드-테트라하이드로푸란 용액, 4부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4'-하이드록시-[1, 3'-비피페리딘]-4-카복사미드, 1부의 4%티오펜-에탄올 용액과 80부 메탄올의 혼합물을 실온, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화 반응시킨다.
계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과하여 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 고형 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시키고 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 3.0부(수율 68.6%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1'-에틸-4'-하이드록시-[1, 3'-비피페리딘]-4-카복사미드를 수득한다 ; 융점 173.3℃(화합물 212).
유사한 제법에 따라 다음 물질이 또한 제조된다.
4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1'-에틸-[1, 4'-비피페리딘]-4-카복사미드 ; 융점 147.3℃(화합물 213);
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1'-에틸-3'-하이드록시[1, 4'-비피페리딘]-4-카복사미드 ; 융점 182.1℃(화합물 214) ; 와
시스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1'-에틸-3'-메톡시-[1, 4'-비피페리딘]-4-카복사미드 ; 융점 156.5℃(화합물 215).
[실시예 50]
3.9부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-[(페닐메틸)아미노]사이크로헥실]-4-피페리딘카복사미드와 200부 메탄올 혼합물을 실온, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께가수소화반응시킨다.
계산양 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨가. 잔유물은 따뜻한 2, 2'-옥시비스프로판중에서 교반시킨다. 냉각후 침전생성물을 여과 분리하고 건조하여 또 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그래피 분리로서 정제한다. 순수분획을 수거하고 또 용리제를 증발시키며 순수분획을 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조 피스톨 중에서 건조시켜서 1.94부(수율 51.8%)의 트랜스-1-(2-아미노사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 168.3℃(화합물 216).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
트랜스-1-(2-아미노사이닐로펜닐)-4-(아미노사이클로펜틸)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 ; 융점 131.5℃(화합물 217).
[실시예 51]
1.2부의 트랜스-1-(2-아미노사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드와 50부 아세트산의 교반혼합물에 0.3부의 무수아세트산을 적가한다. 반응혼합물을 증발시키고 물을 첨가하여 또 전체용액을 50% 수산화나트륨 용액으로 처리한다.
생성물은 디클로로메탄으로 추출한다. 수득 유화액은 Hyflo상에서 여과하며 여과액으로 부터 층을 분리시킨다. 수용액상을 디클로로메탄으로 추출하고 혼합 유기상층을 수세척한 후 건조하고 여과 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 2시간 동안 끓여주고 냉각후 생성물을 여과 분리하여 건조 피스톨 중에서 건조시켜 0.88부(수율 66.6%)의 트랜스-1-[2-(아세틸아미노)사이클로헥실]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 275.3℃(화합물 218).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조한다.
트랜스-1-[2-(아세틸아미노)사이클로펜틸]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 199.4℃(화합물 219).
[실시예 52]
2.6부의 트랜스-1-(2-아미노사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 1.35부의 N, N-디메틸에탄아민과 75부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 냉각을 행하면서 0.9부의 메탄설포닐클로라이드를 적가한다. 적가 종료후 교반을 실온에서 1 야간 계속하고 또 트리클로로메탄을 균일화가 이루어질때까지 적가한다.
전체용액을 물로 1회 세척하고 유기층을 건조하여 여과 증발시킨다. 잔유물은 에탄올 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조해서 2.48부(수율 80.0%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-[(메틸설포닐)아미노]사이클로헥실]-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 234.6℃(화합물 220).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
에틸 트랜스-[2-[4-(디메틸아미노)-4-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리디닐]사이클로헥실]카바메이트 ; 융점 243.7℃(화합물 221) ;
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-1[2-(1-옥소프로필) 아미노]사이클로헥실]-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 269.7℃(화합물 222) ; 와
트랜스-1-[2-(벤조일아미노)사이클로헥실]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 248.9℃(화합물 223).
[실시예 53]
160부 수중에 3.16부의 트랜스-1-(2-아미노사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 용해시킨 교반용액에 5.52부 농염산을 적가한다. 적가 종료후에 40부 수중에 8.16부 시안화칼륨을 용해시킨 용액을 적가한다. 적가 종료후 실온에서 10일간 교반을 행한다. 반응혼합물을 수산화암모늄으로 처리하고 생성물을 트리클로로메탄으로 2회 추출한다.
유기물층을 수세척하고 건조한후 여과 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시키고 생설물을 여과 분리하고 또 아세토니트릴 중에서 끓여준다. 용액이 뜨거운 중에 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 0.77부(수율 22%)의 트랜스-1-[2-[(아미노카보닐)아미노]사이클로헥실]-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 243.2℃(화합물 224).
[실시예 54]
22부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-[(페닐메틸)아미노]사이클로펜틸)-4-피페리딘카복사미드를 80부 따뜻한 에탄올에 용해시킨다.
전체용액을 교반하면서 얼음욕 중에서 냉각시키고, 이어 10부의 냉각(0℃) 옥시레인을 첨가한다. 혼합물은 그 얼음욕에서 1야간 교반을 지속시키면서 온도가 지속적으로 실온으로 승온되도록 방치한다. 반응혼합물을 증발시키고 냉각하여 트리클로로메탄으로 3회 추출한다. 혼합 추출액을 건조 여과해서 또 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 97 : 3 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리로서 정제한다.
제3의 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 결정화시켜 3.7부(수율 15%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-[(2-하이드록시에틸)(페닐메틸)-아미노]사이클로펜틸)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 161.3℃(화합물 225).
[실시예 55]
2부의 트랜스-1-(2-아미노사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 2부의 폴리(옥시메틸렌), 1부의 4% 티오펜-메탄올 용액과 200부 메탄올 혼합물을 50℃, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응 시킨다. 계산양 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 물에 취하고 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 수용액상을 염화나트륨으로 염석시키고 또 디클로로메탄으로 추출하다. 혼합추출액을 건조시켜 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리로서 정제한다. 제1의 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시키고 생성물은 여과 분리하고 또 건조해서 1.13부(수율 52.3%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-1-[2-(디메틸아미노)-사이클로헥실]-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 170.8℃(화합물 226).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-[메틸(페닐메틸)아미노]사이클로헥실]-4-피페리딘카복사미드(화합물 227) ;
잔유물로서 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-[에틸(페닐메틸)아미노]사이클로헥실]-4-피페리딘카복사미드(화합물 228).
[실시예 56]
2.4부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-[메틸(페닐메틸)아미노]사이클로헥실]-4-피페리딘카복사미드와 120부 메탄올 혼합물을 50℃, 상압하에서 1부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응시킨다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 95 : 5 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리로서 정제한다. 순수분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다.
잔유물은 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜 1.37부(수율 71%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-(메틸아미노)-사이클로헥실]-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 188.4℃(화합물 229).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-(에틸아미노)-사이클로헥실]-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 176.1℃(화합물 230) ; 과
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-사이클로펜틸]-4-피페리딘카복사미드 ; 융점 168.8℃(화합물 231).
[실시예 57]
60부의 2-프로판온 중에 1.4부의 N-(2, 6-디메틸페닐)-4-(메틸아미노)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카복사미드를 용해시킨 교반용액에 염화수소로 포화시킨 2-프로판올 수적을 첨가한다. 침전생성물을 여과 분리하고 또 2-프로판온과 소량의 수중에서 2시간 동안 교반시킨다.
이를 재차 여과 분리하여 공기중에서 건조시켜 1.40부의 N-(2, 6-디메틸페닐)-4-(메틸아미노)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카복사미드 디하이드로클로라이드 디하이드 레이드를 수득한다 ; 융점 219.8℃(화합물 232).
[실시예 58]
6부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥틸)-4-피페리딘카복사미드, 1.2부의 (-)-[S-(R*, R*)]-2, 3-디하이드록시부탄디오산, 120부의 아세토니트릴과 120부의 2-프로판올 혼합물을 약 10분간 교반 환류 가열시킨다. 맑은 용액을 방치해서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 200부의 아세토니트릴과 2-프로판올 50 : 50 부피비율 혼합물 중에서 재결정시킨다. 생성물을 여과 분리하고 또 144부의 아세토니트릴과 2-프로판올 혼합물 중에서 재차 재결정시켜 2.58부(수율 69%)의 (-)-트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시 사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드디, (-)-[S-(R*, R*)]-2, 3-하이드록시부탄디오에이트(2 : 1)를 수득한다 ; [α]589=-7.1251(C=메탄올중 1%)(화합물 233).
100부 물에 2.58부의 (-)-트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드 (-)-[S-(R*, R*)]-2, 3-디하이드록시부탄디오에이트(2 : 1)을 가해준 용액을 탄산나트륨으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 또 혼합 유기층을 50부의 물로 세척하고 건조한 수 여과 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화시키고 생성물을 여과 분리하고 건조 피스톨 중에서 건조시켜 1.55부(수율 72%)의 (+)트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 167.8℃;[α]=+2.37°(C=메탄올중 1%)(화합물 234).
[실시예 59]
10부의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드, 2.05부의 (+)-[R-(R*, R*)]-2, 3-디하이드록시부탄디오산과 240부의 2-프로판올과 아세토니트릴의 50 : 50 부피비율 혼합물과의 혼합물을 교반하면서 15분간 환류 가열한다. 생성물을 여과 분리하고 각각 360, 360, 304, 288 및 240부의 아세토니트릴과 2-프로판올(50 : 50 부피비율) 혼합물 중에서 5회 재결정시켜서 3.49부의 (+)-트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드 (+)[-R-(R*, R*)]-2, 3-디하이드록시부탄디오에이트(2 : 1)를 수득한다 ; [α]589=+7.8156°(C=메탄올중 1%)(화합물 235).
150부 물에 3.49부의 (+)-트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드 (+)-[R-(R*, R*)]-2, 3-디하이드록시부탄디오에이트(2 : 1)를 가해준 용액을 탄산나트륨으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 또 혼합추출액을 80부의 물로 세척하여 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화시키고 생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 2.09부(수율 71%)의 (-)-트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 167.2℃(화합물 236).
[실시예 60]
-5℃로 냉각한 80부의 2-프로판올에 3.4부의 메탄아민을 첨가한다. 0℃에서 6.6부 아세트산을 적가하고 적가 종료후에 전체용액을 실온에서 15분간 교반시킨다.
14.05부의 에틸 3-옥소-1-피페리딘카복실레이트를 첨가한 후에 교반을 실온에서 30분간 계속한다. 10부의 2-이소시아노-1, 3-디메틸벤젠을 첨가하고 또 전체용액을 3시간 동안 환류 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시켜서 잔유물로서 28부(수율 98%)의 에틸 3-(아세틸메틸아미노)-3-[(2, 6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다(화합물 237).
28부의 에틸 3-(아세틸메틸아미노)-3-[(2, 6-디메틸페닐) 아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트, 30부의 수산화칼륨과 100부의 2-프로판올과의 혼합물을 1야간 교반하면서 환류 가열한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 3회 물로 취하고 이 용액을 매회 증발시킨다. 생성물은 디클로로메탄으로 2회 추출한다 혼합추출액을 1회 수세척하고 건조한후 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 93 : 7 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리시켜 정제한다.
제1의 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 교반시켜 8.52부의 N-(2, 6-디메틸페닐)-3-(메틸아미노)-3-피페리딘카복사미드를 수득한다(화합물 238).
8.52부의 N-(2, 6-디메틸페닐)-3-(메틸아미노)-3-피페리딘카복사미드, 6.79부의 N, N-디에틸에탄아민과 300부 트리클로로메탄의 교반 및 냉각(-10℃) 혼합물에 0℃에서 6.3부의(페닐메틸)카보노클로리데이트를 적가한다. 적가 종료후에 교반을 얼음욕에서 2시간 행하고 또 추가로 실온에서 1 야간 행한다. 반응혼합물을 물로서 2회 세척하고 유기물층을 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 96 : 4 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리로서 정제한다.제1의 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 고형화시키고 생성물을 여과 분리한 후 건조하여 10.7부(수율 82%)의 (페닐메틸)-3-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-3-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다 ; 융점 107.6℃(화합물 239).
5.67부의 나트륨 보로하이드라이드를 90부 테트라하이드로푸란 중에 10.2부의(페닐메틸) 3-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-3-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 용해시킨 용액에 현탁시킨다.
이 현탁액을 7.55부의 40% 포름알데히드 수용액, 9.44부의 3M 황산용액과 90부 테트라하이드로푸란의 교반 및 냉각혼합물에 약 10℃ 및 pH 5이하에서 적가한다(발열반응 ; 온도는 약 30℃로 승온됨). 적가 종료후 교반을 실온에서 3시간 동안 행하고 물을 첨가한후 전체용액을 50% 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 5분간 교반한 후에 두층을 분리하고 또 수용액층을 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 유기물상을 증발시키고 또 잔유물을 트리클로로메탄 중에 취한다. 유기물상을 수세척하여 건조한 후 여과및 증발을 행한다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 96 : 4 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 순수분획을 수거한 후 용리제를 증발시켜 11.52부의 (페닐메틸) 3-(디메틸아미노)-N-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-1-피페리딘카복실레이트를 잔유물로 수득한다(화합물 240).
6.4부의 (페닐메틸) 3-(디메틸아미노)-N-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐-1-피페리딘카복실레이트와 120부 메탄올 혼합물을 50℃, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매로 가수소화반응을 시킨다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 2, 2-옥시비스프로판 중에서 교반하고 또 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 3.40부(수율 77%)의 3-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-3-피페리딘카복사미드를 수득한다(화합물 241).
1.2부의 7-옥사비사이클로[4. 1. 0]헵탄, 2.75부의 3-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-3-피페리딘카복사미드와 45부의 물과 에탄올 50 : 50 부피비율 혼합물과의 혼합물을 1 야간 교반하면서 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 완유물에 물을 첨가한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 혼합 추출물을 건조한 후 여과 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 95 : 5 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시킴으로서 2.55부(수율 68.3%)의 트랜스-3-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-(2-하이드록시사이클로헥실)-3-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 174.0℃(화합물 242).
[실시예 61]
36부의 N, N-디메틸포름아미드 중에 9.88부의 (페닐메틸) 4-[(2, 6-디메틸페닐)아미노카보닐]-4-(메틸아미노)-1-피페리딘카복실레이트를 용해시킨 용액을 오일욕 중에서 교반하면서 서서히 가열시켜 1시간에 걸쳐 100℃로 승온시킨다. 100℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에 추가로 0.9부의 폴리(옥시메틸렌)을 첨가하고 또 교반을 계속하면서 140℃로 가열한다. 전체용액을 140℃에서 추가로 1 야간 교반하고 또 반응혼합물을 진공하에서 증발시키며 또 오일상 잔유물을 375부 트리클로로메탄 중에 용해시킨다. 용액을 100부의 물로 세척하고 또 수용성상을 트리클로로메탄으로 추출한다. 혼합 유기물상을 물로 세척해서 건조한 후에 여과 증발시킨다. 오일상 잔유물을 175부의 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 3회 끓여주고 또 매번 경사분리한다. 혼합 2, 2'-옥시비스프로판상을 활성탕과 함께 교반시키고 또 활성탄을 여과 분리하며 여과액은 진공하에서 증발시킨다. 잔유물을 메틸벤젠에 용해하고 또 전체용액을 진공하에서 재차 증발시켜서 오일상 잔유물로서 6부(수율 58.9%)의 페닐메틸 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-메틸-4-옥소-1, 3, 8-트리아자 스피로[4, 5]데칸-8-카복실레이트를 수득한다(화합물 243).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
(페닐메틸) 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-에틸-4-옥소-1, 3, 8-트리아자 스피로[4, 5]데칸-4-온을 잔유물로서 수득한다(화합물 244).
[실시예 62]
6부의 (페닐메틸) 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-메틸-4-옥소-1, 3, 8-트리아자스피로[4, 5]데칸-8-카복실레이트와 120부 메탄올 혼합물을 실온, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응시킨다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 디클로로메탄에 용해하고 또 용액을 10% 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 유기물상을 건조하고 진공하에서 여과, 증발시켜서 3.7 (수율 90.2%)의 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-메틸-1, 3, 8-트리아자스피로[4, 5]데칼-4-온을 오일상 잔유물로서 수득한다(화합물 245).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
잔유물로서 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-에틸-1, 3, 8-트리아자스피로[4, 5]데칸-4-온(화합물 246).
[실시예 63]
1.33부의 7-옥사비사이클로[4. 1. 0]헵탄과 3.7부의 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-메틸-1, 3, 8-트리아자스피로[4, 5]데칸-4-온을 24부 에탄올 및 30부 물에 용해시킨 용액을 110℃ 오일욕 중에서 24시간 동안 교반하면서 환류 가열한다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시키고 고체 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 97 : 3 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다.
순수분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 고형 잔유물을 아세로니트릴 중에서 결정화시켜 2, 6부(수율 52%)의 트랜스-3-(2, 6-디메틸페닐)-8-(2-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1, 3, 8-트리아자스피로[4, 5]데칸-4-온을 수득한다 ; 융점 169.0℃(화합물 247).
[실시예 64]
4부의 2-프로판온, 3.9부의 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-에틸-1, 3, 8-트리아자스피로[4, 5]데칸-4-온, 1부의 5% 티오펜 에탄올 용액과 120부 메탄올 혼합물을 실온, 상압하에서 2부의 10% 파라듐-챠콜 촉매와 함께 가수소화반응시킨다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피 율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다.
필요로 하는 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 분쇄하고 생성물을 여과 분리하고 건조해서 0.36부(수율 7.3%)의 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-에틸-8-(1-메틸에틸)-1, 3, 8-트리아자스피로[4, 5]데칸-4-온 모노하이드로클로라이드를 수득한다 ; 융점 250.8℃(화합물 248).
생성물은 칼람상에서 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용해서 추가로 용출시킨다. 필요로 하는 분획을 수거해서 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2. 2'-옥시비스프로판 중에서 결정화시킨다.
(2-프로판/CO2욕)을 냉각시킨 후에 생성물을 여과 분리하고 건조시켜 0.85부(수율 19%)의 3-(2, 6-디메틸페닐)-1-에틸-8-(1-메틸에틸)-1, 3, 8-트리아자스피로[4, 5]데칸-4-온을 수득한다 ; 융점 114.2℃(화합물 249).
[실시예 65]
8.25부의 4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 6.36부의 탄산나트륨과 180부 테트라하이드로푸란의 교반혼합물에 2.49부의 2-클로로아세토니트릴을 적가한다. 적가 종류후 교반을 환류로 1 야간 계속한다. 냉각후 침전생성물을 여과 분리하고 또 트리클로로메탄으로 세척한다. 유기물층을 건조한 후 여과 증발시킨다.
잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 고형화시킨다. 침전생성물을 여과 분리하고 또 트리클로로메탄과 메탄올 95 : 5 부피비율 혼합물 중에서 결정화시킨다. 생성물을 분리 여과하고 또 건조시켜서 6.53부(수율 69.2%)의 1-(시아노메틸)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 193.3℃(화합물 250).
암모니아로 포화시킨 6부의 1-(시아노메틸)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드의 320부 메탄올 혼합물을 20℃, 상압하에서 3부의 라니-빅켈 촉매와 함께 수소화반응 시킨다.
계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 교반시키고 또 생성물을 여과 분리하여 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 90 : 10 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제한다. 제1의 분획을 수거하여 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 교반하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 5.14부(수율 84%)의 1-(2-아미노에틸)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 162.6℃(화합물 251).
1.2부의 7-옥시비사이클로[4. 1. 0]헵탄, 3.19부의 1-(2-아미노에틸)-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-피페리딘카복사미드, 25부의 물과 20부 에탄올 혼합물을 30시간 동안 교반하면서 환류 가열시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 트리클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 건조시킨 후 여과 증발시킨다.
잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 93 : 7 부피비율 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리로 행하여 정제한다.
잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화시키고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 2.63부(수율 63.2%)의 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(2, 6-디메틸페닐)-[2-[(2-하이드록시클로헥실)아미노]에틸]-4-피페리딘카복사미드를 수득한다 ; 융점 141.8℃(화합물 252).

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 카복실산 또는 이의 기능 유도체를 적합한 불반응 불활성 매질내에서 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 아미드화 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 제조하거나 ; 또는다음 일반식(Ⅳ)의 중간체를 적합한 반응 불활성 매질내에서 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 아미드화반응시켜 다음 일반식(I-α-1)의 화합물을 제조하거나 ; 또는다음 일반식(Ⅴ)의 케톤을 적합한 반응 불활성 매질의 적합한 음이온 존재하에서 일반식(Ⅵ)의 아민과 일반식(Ⅶ)의 이소니트릴과 축합반응시켜 다음 일반식(I-α-1)의 화합물을 제조하고 ; 또경우에 따라서는 다음 일반식(I-α-1-a)의 화합물을 적합한 반응불활성 매질내에서 포름알데히드 또는 이의 중합체와 함께 고리화반응시켜 다음 일반식(I-b)의 화합물을 제조하거나 ; 또는다음 일반식(I-c)의 화합물을 적합한 반응 불활성 매질 내에서 다음 일반식(Ⅷ)의 시약으로 N-알킬화 반응시켜 다음 일반식(I-d)의 화합물을 제조하거나 ; 또는다음 일반식(I-c)의 화합물을 적합한 반응 불활성 매질 내에서 다음 일반식(Ⅸ)의 적합한 카보닐 화합물과 환원성 N-알킬화 반응시켜 다음 일반식(I-e)의 화합물을 제조하거나 ; 또는다음 일반식(I-c)의 화합물을 적합한 반응 불활성 매질 내에서 다음 일반식(Ⅹ)의 적합한 사이클로알카논과 축합반응시켜 다음 일반식(I-f)의 화합물을 제조하거나 ; 또는다음 일반식(I-f)의 화합물을 적합한 환원제로서 환원시켜 L이 경우에 따라 하이드록시 또는 카보닐로치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬기인 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나 ; 또는다음 일반식(I-c)의 화합물을 적합한 반응 불활성 매질 내에서 다음 일반식(XI)의 시약으로 축합반응시켜 다음 일반식(I-g)의 화합물을 제조하거나 ; 또는L이 아릴저급알킬레디칼인 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적합한 반응 불활성 매질 내에서 적합한 카본할리데이트와 반응시켜 L이 저급알킬옥시카보닐레디칼인 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키거나 ; 또는다음 일반식(I-d)의 화합물을 3급 아민 또는 아미드를 2급 아민으로 전환시키는 적합한 시약과 반응시켜 다음 일반식(I-c)의 화합물로 전환시키며 ; 또 경우에 따라 필요한 경우에는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적합한 산과 반응시켜 치료활성의 비독성 산부가염으로 전환시키거나 또는 역으로 산부가염을 알카리와 반응시켜 유리염기로 전화시키고 또 필요한 경우에는 이의 입체학적 이성체를 제조함을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 카복사미드 화합물, 이의 약제학적 산부가염과 이의 가능한 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    상기 일반식에서 ; -CmH2m-또는-CnH2n-레디칼 중의 수소원자 1개가 하이드록시, 저급알킬옥시 또는 저급알킬로 치환될 수 있으며 ; 또 n과 m은 각각 1, 2 또는 3의 정수로서 n과 m의 합이 3 또는 4이고 ; R1, R2및 R3는 수소, 저급알킬, (아릴)저급알킬과, 저급알킬카보닐로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선정하거나 또는 R1과 R2가 결합해서 메틸렌 기능을 할 수도 있으며, 또는 R2및 R3가 질소원자와 함께 결합해서 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐 또는 4-몰포리닐 레디칼을 형성할 수도 있고 ; Ar은 아릴이며 ; 또 L은 수소 ; 피리미디닐 ; 테트라하이드로피리미디닐 ; 테트라하이드로피라닐 ; 디하이드로인데닐 ; 저급알케닐 ; (아릴)저급알케닐 ; 경우에 따라 하이드록시 또는 옥소 레디칼로 치환된 사이클로알케닐 ; 경우에 따라 저급알킬, 치환된 저급알킬, 일반식 -OR4의 레디칼, 일반식 -O-CO-R5의 레디칼, 일반식-NR6R8의 레디칼 및 일반식 -NH-CO-R7의 레디칼[이때 치환된 저급알킬은 (저급알킬)카보닐, (저급알킬옥시)카보닐아미노, 모노-및 디(저급알킬)아미노로 구성되는 군에서 선정한 1개 구성체로 치환시킨 저급알킬이며, R4는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, R5는 저급알킬, 아릴 또는 아릴 저급알킬레디칼의 저급알킬 부위의 2개 까지의 수소 레디칼이 저급알킬옥시와 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로 부터 선정한 구성체로서 치환시킬수도 있는 아릴저급알킬이고, R6는 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 저급알킬설포닐 또는 하이드록시저급알킬이며, R7는 아미노, 저급알킬, 아릴, 저급알킬옥시 또는 아릴저급알킬이고 또 R8는 수소, 저급알킬, 하이드록시저급알킬 또는 아릴저급알킬이다]로 구성되는 군으로 부터 선정된 2개 까지의 레디칼로 치환된 사이클로알킬 ; 다음 일반식(a)의 레디칼
    Figure kpo00032
    [이때 r 및 s는 독립해서 0 또는 1내지 6을 포함하는 정수이고, R9는 수소 또는 하이드록시이며, R10은 수소, 저급알킬 또는 하이드록시저급알킬이고, 또 R11은 수소, 하이드록시, 저급알킬옥시, 아릴옥시, 아릴저급알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노-및 디-(저급알킬)아미노, 아릴아미노, 모노-및 디(아릴저급알킬)아미노, 아미노카보닐, 모노-및 디(저급알킬) 아미노카보닐, 1-피페리디닐, 4-몰포리닐, 1-피롤리디닐, 아릴아미노카보닐, 1-피페리디닐카보닐, 4-몰포리닐카보닐, 1-피롤리디닐카보닐, 저급알킬옥시카보닐, 아릴사이클로알킬, 사이클로알킬아미노 또는 사이클로알킬아미노카보닐, 또 이 사이클로알킬은 R11의 정의에 한해서 경우에 따라 하이드록시레디칼로 치환될 수 있다];
    다음 일반식(b)의 레디칼,
    Figure kpo00033
    [이때, R12는 저급알킬, 저급알킬옥시, (아릴)저급알킬옥시, 아릴 또는 경우에 따라 하이드록시로 치환된 사이클로알킬 이다]; 과 다음 일반식(c)의 레디칼,
    Figure kpo00034
    [이때, R13은 수소, 저급알킬, 저급알킬옥시카보닐 또느 [(아릴)저급알킬옥시]카보닐이고 또 R14는 수소, 하이드록시 또는 저급알킬옥시 이다]; 로 구성되는 군으로 부터 선정되며, 또 여기서 아릴은 각 치환체가 저급알킬, 할로, 하이드록시, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노-및 디(저급알킬) 아미노 및 니트로로 구성되는 군에서 독립적으로 선정된 3개 까지의 치환체로 경우에 따라 치환되는 페닐이고 R1-a, R2-a및 R1과 R2가 결합해서 메틸렌 기능을 할수도 있다는 사항만 제외하고는 각각 앞의 R1및 R2의 정의와 동일하며 ; W는 적합한 방출기 이고 ;L1는 수소만 제외하면 앞의 L의 정의와 동일하며,L2는 수소와 일반식(b)의 레디칼만 제외하면 앞의 L의 정의와 동일하고 또 L2'=C=O=는 일반식 L2-H의 화합물중 -CH2-레디칼이 카보닐 레디칼로 산화된 화합물이고 ;A'는 에탄디일 또는 에텐디일 레디칼과 함께 각각 경우에 따라 하이드록시 또는 카보닐로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케일 레디칼을 형성하며 ;A는 에탄디일 레디칼과 함께 경우에 따라 치환된 사이클로알킬 레디칼을 형성하고 ; 또X는 O 또는 NR15로서 이때 R15는 N 과결합해서 이 사이클로알킬 레디칼의 적합한 치환기를 형성한다.
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