JPS6137781A - 抗菌剤‐３ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４，３４１，７８４号には一般式を有するあ
る種の置換７−（６−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸が開示され
ている。この化合物は抗菌活性を有すると記載されてい
る。

「ザ・ジャーナル・オブ・メデイシナル・クミストリー
（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　Ｏｈｅｍｉ−ａｔｒｙ）ｊ第２３巻第１３５８貞（１
９８０年）には構造式 （式中０−はピロリジニルであシうる）を有するある種
の置換キノリン−３−カルボン酸が開示されている。米
国特許第４，１４６，７１９号も参照されたい。これら
化合物は抗菌活性を有すると記載されている。

ヨーロッパ特許出願第８１１０６７４７号（公開番号第
０４７，００５，１９８２年６月１０日公開）には構造
式 （式中ＡはハロゲンであシそしてＢはピロリジンまたは
ピペリジンのような環状アミンｉｔ換基であルうる）を
有するある種のベンゾオキサジン誘導体が開示されてい
る。

ある種の７−複素環置換１，８−ナフチリジンは「ユー
ロージエー・メト・ケム（Ｆｕｒ＠、ｒ、Ｍｅｄ。

Ｏｈｅｍ、）−キミ力・セラボイチ力（Ｏｈｉｍｉｃａ
　Ｔｈｅｒａ−ｐａｕｔｔｃａ）Ｊ第２９巻第２７貞（
１９７７年）に記載されている。米国特許第３．７５３
．９９３号および同第４９０７．８０８号にはある種の
７−ピリジル−キノリンが記載されている。

ヨーロツノぐ特許公開第９０，４２４号には１−Ｒ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−フルオロ−７−（Ｚ
＝Ｎ）−キノリン−カルボン酸（ここでＲはアミン、低
級アルキルアミノ、２−プロペニルアミノまたはジ低級
アルキルアミノであシそしてＺ−Ｎは好ましくは１−ピ
ペラジニルまたは４−低級アルキルー１−ピロリジニル
テある）およびそれらのエステルが公開されている。こ
れら化合物は一般式　　　　　　によ）示される。

これら文献にはこれら化合物が抗菌活性を有することが
教示されている。

本発明はその第一番目の一般的な見地において構造式■ ＨＯＨ５ を有する化合物およびそれらの医薬上受容しうる酸付加
塩または塩基塩に関する。ここで上式ＸはＯＨ％ａｙま
たはＮであシ、 Ｙは水素またはアミ７′であシ、 ｎは１．２．３または４であシ、 がは１．２．３または４（ここでｎ　＋ｎ’の合計は２
．３．４または５である）であ）、がは０．１または２
であシそして Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまた
は陽イオンであ）、Ｒ３は水素、１〜４個の炭素原子を
有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであり、Ｒａは水素、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル、トリフルオロエチル、またはＲ７００−（
ここでＲ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである）であ
ｊ）、Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであシ、Ｒ６は水素または１〜３個の炭粱原子を
有するアルキルであるものとする。

本発明の好ましい化合物は２が である化合物である。

また２が である本発明化合物も好ましい。

本発明の他の好ましい化合物はＹが水素である化合物で
ある。

本発明の他の好ましい化合物はＸがＯＨまたは０−Ｆで
ある化合物である。

本発明の他の好ましい化合物はＲ１が水素である化合物
またはその医薬上受容しうる塩基塩例えば金属塩または
アミン塩である。

本発明の他の好ましい化合物はｎ”が１であシＲ５が水
素、メチル、エチルまたはｎ−プロピル。

であシそしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物
である。

最も好ましい化合物はＹが水素であｈｓｘがＯＨまたは
ＯＦであシ、２が であ’）ｓＲｌが水素であ）そしてＲ３が水素、メチル
、エチル、１−ｔたは２−プロピルである化合物または
その医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩である。

本発明による化合物の特に好ましいものをあげれば次の
とおシである。

７−［３−（（エチルアミノ）メチルクー１−ヒロリシ
ニル）−６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、７−Ｃ３−Ｃ（エチル
アミン）メチルツー１−ピロリジニル）　−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−
オキソ−３−キノリンカルポン酸、 ７−Ｃ３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）　−
６，８−ジフルオロ−１＃４−ジヒドロ−１−メチルア
ミノ−４−オキノー３−キノリンカルボン酸、 Ｌ４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−、％ｆルアミノ−
７−（７−エチル−２，フージアザスピロ（４，４）ノ
ナン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸− ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルア
ミノ−７−（７−エチル−２，フージアザスピロＣ４，
４３ノナン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 １．４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−
７−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナン−２−イル）−４−オキソ−６−キノリンカルポン
酸、 ６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルア
ミノ−７−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，
４）ノナン−２−イル）−４−オキソ−６−キノリンカ
ルボン酸、 １．４−ジヒドロ−６−スルオｏ−１−メチルアミノ−
７−（２，７−ジアザスピロ［４，４３ノナン−２−イ
ル）−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸、 １．４−ジヒドｏ−６ｅ８−ジフルオロ−１−メチルア
ミノ−７−（２，７−ジアザスピロ［：４．４Ｅノナン
−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸− ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−Ｃ４−ジヒド
ロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸ｔ１．４−ジヒドロ−６−フルオ
ロ−１−メチルアミノ−７−（３−（（メチルアミン）
メチルクー１−ピロリジニル〕−４−オキソ−６−キノ
リンカルボン酸１ １．４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−
７−（３−（：（プロピルアミン）メチルクー１−ピロ
リジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １．４−ジヒドＥ２−６１８−シフ）ｖオロー１−メチ
ルアミノ−７−Ｃ５−ＣＣプロピルアミノ）メチルクー
１−ピロリジニル〕−４−オキノー６−キノリンカルボ
ン酸、 １．４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−
７−（５−（（２−プロピルアミノ）メチル〕−１−ピ
ｐリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １．４−ジヒドロ−６，８−シフ／Ｉ／オロー１−メチ
ルアミノ−７−（３−１ｍ（２−プロピルアミノ）メチ
ルクー１−ピロリジニル〕−４−オキソ−５−キノリン
カルボン酸。

７−［３−Ｃ（シクロプロピルアミノ）メチルクー１−
ピロリジニル）　−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ７−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチルクー１−
ピロリジニル）　−１，４−ジヒドロ−６，８−ジフル
オロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 １．４−ジヒドロ−６−フルオロ−ｉ−メーｙ−ルアミ
ノー４−オキソ−７ｒ（、＋３−（（：（２，２，２−
トリフルオロエチル）アミン〕メチル〕−１−ピロリジ
ニル〕−３−キノリンカルボン酸、１．４−ジヒドロ−
６，８−ジフルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−
７−Ｃ３−（［（２，２，２−トリフルオロエチル）ア
ミン〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−３−キノリンカ
ルボン酸、１．４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−［３
−［（（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１
−ピロリジニル〕−１−メチルアミノ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 １．４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−７−〔６−Ｉ
：［（２−ヒドロキシエチルジアミノコメチル〕−１−
ピロリジニルクー１−メチルアミノ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 ７−（３−（アミンメチル）−１−ピロリジニルＪ　−
１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−
４−オキン〜６−キツリンカルポン酸、 １．４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−１−メチルア
ミノ−７−（：３−（（メチルアミノ）メチルクー１−
ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、 およびそれらの医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩
。

本発明は下記構造式■ 、　ＮＨＯＨ３ を有する化合物を構造式 をＭする化合物であるところの基２′に相当するアミン
と反応させることからなる式Ｉ 、　　ＮＨＯＨ５ を有する化合物の製法に関する。ここでこれら式中すべ
ての記号は式Ｉに定義されたとおシであシそしてＬは離
脱性の基好ましくは弗素または塩素である。

本発明にはまた医薬上受容しうる担体と組み合せた構造
式Ｉを有する化合物および医薬上受容しうるその塩の抗
菌的に有効な麓からなる医薬組成物が包含される。

本発明にはさらに前記定義された医薬組成物の抗菌的に
有効な量を細菌感染の治療を必要とする哺乳動物に投与
することからなるかかる治療を必要とする唾乳動物の、
１ｔｌｌ＠感染治療法も包含される。

構造式■を有する本発明化合物は構造式■を有する相当
する化合物を所望の環状アミン■またはｌｅａで処理す
ることによル容易に製造されうる。この反応には、化合
物■またはｌ１ｌａのアルキルアミン置換基は、所望の
場合は、その置換基を反応条件に対して実質上不活性と
なす基によシ保護されうる。従って、例えば、以下のよ
うな保護基が用いられうる、すなわち、カルボキシルア
シル基例えばホルミル、アセチル、）［フルオロアセチ
ル；アルコキシカルボニル基例えばエトキシカルボニル
、第三ブトキシカルボニル、β、β、β−トリクロロエ
トキシカルボニル、β−ヨードエトキシカルボニル；ア
リールオキシカルボニル基例えばベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノ
キシカルボニル；シリル基例えばトリメチルシリル；お
よびトリチル、テトラヒドロピラニル、ヒニルオキシカ
ルボニル、〇−二トロフェニルスルフェニル、ジフェニ
ルホスフィニル、ｐ　−トルエンスルホニルおヨヒヘン
ジルのような基すべてが便用されうる。保膿基は化合＠
■および化合物■またはｌｅａとの反応後所望の場合は
当業者に知られた操作によシ除去されうる。例えば、エ
トキシカルボニル基は酸または塩基加水分解によシ除去
されそしてトリチル基は水素添加分解によシ除去されう
る。

構造式■を有する化合物と適当に保護された弐ｍまたは
ｌ１ｌａの化合物との反応は溶媒を用いてまたは用いず
して、好ましくは高められた温度で反応が実質上完結す
るに充分な時間遂行されうる。この反応は好ましくは酸
受容体例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩または重炭酸塩、第三アミン例えばトリエチルアミ
ン、ピリジンまたはピコリンの存在下に実施される。あ
るいはまた弐ｍまたはＩ［Ｉａの化合物の過剰が酸受容
体として利用されることもできる。

この反応の好都合な溶媒は非反応性溶媒例えばアセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、ピコリン、水等である。溶媒混合物も使用され
うる。

好都合な反応温度は約り０℃〜約１５０℃である。温度
が高ければ高いほど通常反応時間は短かくて術む。

保護基Ｒ４の除去は生成物ｌの単離前または後のいずれ
かにて行われうる。あるいはまた、保護基Ｒ４は除去さ
れる必要がない。

構造式■を有する出発化合物はこの技術分野で知られて
いるカー、または新規な場合は、知られた出発物質から
標準的操作またはその変形によ）調製されうる。すなわ
ち下記化合物が文献中に記載されている。

ＨＯＨ３ （ヨーロッパ特許公開第９０４２４Ａ号）６．７．８−
　）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸はまたヨーロツ
ノＪ！特許公開第９０４２４Ａ号記載の方法によっても
製造されうる。この化合物ははじめに硝酸カリウムおよ
び硫酸を用いてニトロ化し次いでニトロ基を知られた方
法によシ炭素上のパラジウムを用いて接触水素重加する
ことによシ相当する５−アミノ−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸に変換されうる。上記出発
物質を製造するための代替法は例中に記載されている。

構造式ｍまたはＮ［ａを有する本発明で使用される化合
物は既知化合物であるかまたはそれらは知られた出発物
質から標準的操作によるかまたはその変形によ少祠装さ
れうる。例えば、構造式Ｄ ヲ有スる６−ピロリジンメタンアミンは知られた出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
５−ビロリジンカルボキシレ−）Ａｌ：　ｒジエー・オ
ルグ・ケム（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、ｌｌ第２６巻第１
５１９頁（１９６１年）〕から下記反応屓序により容易
に調製されうる。

Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｂ↓ Ｒ３が水素である化合物、すなわち６−ピロリジンメタ
ンアミンは「ジエー・オルグ・ケム（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈ
ｅｍ、）Ｊ第２６巻第４９５５頁（１９６，１年）Ｋ報
告されている。

すなわち化合物ＡはＲ５ＨＨ２で処理すること忙よ）相
当するアミドＢに変換されうる。例えば、メチルアルコ
ールのようなアルカノール中のエチルアミンの飽和溶液
が用いられうる。次にジアミドＢが還元されて相当する
ジアミンＣを生成しうる。この還元は例えばナト２ヒド
ロフランのような好都合な溶媒中で水素化アルミニウム
リチウムを用いて実施されうる。次に化合物Ｃは例えば
水素および炭素上の２０％パラジウム触媒を用いて脱ベ
ンジル化されてジアミンＤを生成しうる。あるいはまた
、０においてＲ＝Ｈである場合は、第一アミン官能基は
前記定義された基Ｒ４で保護されうる。例えば、第一ア
ミン官能基はよく知られた操作によジアセチルクロライ
ドのようなアシルハライドでアシル化され９る。０の第
一アミン官能基はまたメチレンクロライドのような好都
合な溶媒中で１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウ
ンデス−７−エンのヨウな強塩基の存在下にクロロ蟻酸
エチルで処理することによルエテルエステルのようなカ
ルバメートエステルにも変換されうる。次にベンジル基
は例えば化合ｖｌＪＣについて記載されたようＫして除
去されて、それによシ化合物Ｄ（式中Ｒは−ｃｏ２ｉｔ
である）が生成され、このものはｍまたはｌ１ｌａ型の
化合物に変換されたのち構造式Ｉを有する化合物との反
応によシ構造式Ｉを有する相当する化合物を生成しうる
。−ａｏ２Ｅｔ基は標準的操作によシ除去されうる。

同様に構造式１１［ａＫよシ表わされるスピロアミノ化
合物も知られた出発物質３−エトキシカルボニル−５−
オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル〔「ジエー
・オルグ・ケム（Ｊ、Ｏｒｇ。

ｏｈｅｍ、］　ｉ　４６巻ｆｉ２７５７頁（１９８１年
）〕から下記反応順序によシ容易に調製されうる。

°　　　　　↓ Ｒ５がＨである化合物２．７−ジアザスピロ（４，４）
ノナンは前記文献中に記載されて〜Ａる。従って化合物
ＥはＲ５ＮＨ２’　ｓ例えばメチルアミンと水中で処理
することによシ相当するアミドＦに変換され絖いて水素
化ナトリウムおよびベンジルクロライドを用いて実施さ
れうるベンジルイヒによ、９Ｇを生成し９る。ジアミン
Ｈへの還元はリチウムアルミニウム水素化物を用いてな
されうる。

例えば、水素および炭素上の２０％パラジウム触媒を用
いて次に脱ベンジル化するとジアミンＪが得られる。

本発明化合物はハイフェッッ（Ｈｅｉｆｅｔｚ）氏他の
「アンチミクロ・エージェンツ・アンド・ケモス（Ａｎ
ｔｉｍｉｃｒ、Ａｇｅｎｔｏ　ｓａ　ｃｈｅｍｏｔｈ、
）Ｊ　Ｎ　６巻第１２４頁（１９７４年）に記載された
微量滴定希釈法によ５り試験した場合に抗菌活性を示す
。

前記引用した方法を用いることによシ、本発明の代表的
化合物についてのド記最小抑制凝度値（以下Ｍ工Ｃと略
記する）が得られた（μｇ／ｍ１−）。

生体外抗菌活性 Ｒ２１，６ ０，２１，６ ０，２１，６ １，６１，６ ０，８１，６ ０，４１，６ ０，２０，２ ０，４Ｒ８ ０，１０，８ ０，２α２ 本発明化合物は医薬上受容しうる酸付加塩および／また
は塩基塩のいずれも形成しうる。塩基塩はアルカリおよ
びアルカリ土類金属または有機アミンのような金属また
はアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用され
る金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム等である。適当なアミンの例はＮ、Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、
ジェタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミンおよびプロカインである。

医薬上受容しうる酸付加塩は有機および無機酸を用いて
形成される。

塩形成に適当な酸の例は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエ
ン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、シんコ酸、クルコ
ン酸、フマル酸、コノ−り酸、アスコルビン酸ｔマレイ
ン酸、メタンスルホン酸等である。塩は遊離塩基形態物
をモノまたはり等の塩を形成させるに充分な量の所望の
酸と常法によシ接触させることによシ詞製される。

遊離塩基形態物は塩形態物を塩基で処理するととＫよシ
再生されうる）。例えば、塩基の希水溶液が用いられう
る。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよ
び重炭酸ナトリウムの希水溶液がこの目的に適当である
。遊離塩基形態物は極性溶媒中における溶解度のような
ある種の物理的性質においてそれらのそれぞれの塩形態
物とは幾分相異するが、しかし他方塩は本発明の目的に
とってそれらのそれぞれの遊離塩基形態物と等価である
。Ｒ１が水素である場合に過剰の塩基を使用すると和尚
する塩基性塩が得られる。

本発明の化合物は溶媒和されてない形態のみならず水和
された形態を含む溶媒和された形態でも存在しうる。一
般に、水和された形態等を含む溶媒和された形態は本発
明の目的にとって溶媒和されてない形態と等価である。

本発明により意図されるアルキル基には別に３個よ）多
いと記載されている場合以外は１〜約６個のＲ素原子を
有する直鎖および分校状炭素鎖のいずれも包含される。

かかる基の代表的なものはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル等である。

本発明によシ意図されるシクロアルキル基にはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルのような３〜６個の炭素原子を有するものが包含
される。

本発明のある種の化合物は光学活性形態で存在しうる。

純粋なり異性体、純粋なＬ異性体、ならびにラセミ混合
物を含むそれらの混合物が本発明により意図される。さ
らに不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在
しうる。

かかる異性体すべてならびにそれらの混合物が本発明に
包含されることが意図される。

本発明化合物は多種類の経口および非経口投薬形態にて
調製および投与されうる。下記の投薬形態物には活性成
分として式１の化合物または式ｌの化合物の相当する医
薬上受答しうる塩が包含されうろことは当業者に明らか
であろう。

本発明に記載された化合物から医薬組成物を調製するに
は、不活性な医薬上受答しうる担体は固形または液状で
あることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散しう
る顆粒、カプセル、カシェ−および生薬が包含される。

固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、Ｉ４／＃剤、懸
濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種
類またはそれ以上の物質であシうる。これはカプセル化
物質であることもできる。粉剤においては、担体は微細
に分割された固形物で、このものが微細に分割された活
性化合物と混合される。錠剤においては活性化合物は必
要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されそし
て所望の形状および寸法に圧縮される。粉剤および錠剤
は活性成分５または１０〜約７０％を含有するのが好ま
しい。適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、メルク、糖、乳糖、ペクチン、デキス
トリン、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース１カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点
ワックス、カカオ脂等である。「製剤」なる用語は活性
成分（他の担体を伴ってまたは伴わずして）が担体によ
シ包囲され１従りて担体が活性成分と共にあるカプセル
を提供する担体としてのカプセル化物質を伴う活性化合
物の製剤を包含することが意図される。同様に、カシェ
−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセル
は経口投与に適した固形投薬形態物として使用されうる
。

液状形製剤には溶液、懸濁液および乳濁液が包含される
。例をあげれば非経口注射用の水まタハ水−プロピレン
グリコール溶液があげられうる。かかる溶液は生物学的
系統に受答されうるように調製される（等強性、虜等）
。液体製剤はｔたポリエチレングリコール水溶液中にお
ける溶液においても製剤化されうる。経口使用に適当な
水浴液は活性成分を水中に溶解させそして所望に応じ適
当な着色剤、７レーノ（−１安定剤および濃厚化剤を添
加することによ＃）ｖＩ４製されうる。経口使用に適当
な水性懸濁液は微細に分割された活性成分を粘稠な物質
、すなわち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリクムおよび他の
周知の懸濁剤と共に水中に分散させるととｋよル調製さ
れうる。

医薬製剤は単位投薬形態であるのが好ましい。

かかる形態においては、製剤は適当量の活性成分を含有
する単位量に小分けされる。単位投薬形態物は分離した
量の製剤例えば小包みにされた錠剤、カプセル、バイア
ルまたはアンプル中における粉末を含有する包装された
製剤であることができる。単位投薬形態物はまたカプセ
ル、カシェ−または錠剤それ自身であるかまたは任意の
これら包装された形態物の適当な数であシうる。

製剤の単位薬量中における活性化合物量は個個の適用お
よび活性成分の効力に応じ１ｍｇ〜１００３ＩＰの間を
変動しうるかまたはその間に調整されうる。

細菌感染治療用系剤として治療上使用するには本発明の
医薬方法において使用される化合物は一日当シ約３　ｍ
ｇ〜約４０１８９７ｋＰの初期量で投与される。約６η
〜約ｊ　４　Ｑ　／　ｋｇの一日量範囲が好ましい。し
かしながら薬用量は患者の要求、処置される状態の電さ
および用いられる化合物に応じ変動されうる。個々の状
況にとって適正な薬用量の判定は専門家の技術範囲内で
ある。

一般に、治療はその化合物の至適量よシ少ない此戟的少
量を用いて開始される。然るのち薬用量をその状況の下
での至適効果が達成されるまで少しずつ増量する。便宜
上、所望ならば総−Ｅ４を分割しそして一日の間に分け
て投与することもできる。

本発明化合物の好ましい製法を下記実施例によ）説明す
るが本発明はそれらに限定されるものではない。

出発物質の製造 例Ａ Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド １０（１（０，４３モル）のメチル５−オキンー１−（
フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート（
Ｆジェー・オルグ・ケムコ（Ｊ、Ｏｒｇ。

ｃｈｅｍ、）、２６．１５１９（１９６１））、５００
ｄのメタノールおよび１ｏｏｔ（３，ｚモル）のメチル
アミンからなる混合物を圧力反応器中において１００℃
で１６時間加熱した。仁の反応混合物を冷却し、アンモ
ニアおよびメタノールを減圧下で除去した。残留物をジ
クロロメタン中にとシついで１０４０−ずつの１Ｎ水酸
化ナトリウムで３回洗浄した。そのＭ後層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させそして溶媒を減圧下で除去してＢＢ、
５ｔのＮ−ｊｆｋ−５−オキソ−１−（フェニルメチル
ツー３−ピロリジンカルボキテミドを白色固体として得
た。融点８２．５〜８３．０℃。

この物質は次の工程で使用された。

Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピ日リジン
メタンアミン テトラヒドロフラン１０００ｄ中の３７．４０　ｔ（１
，００モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に
窒素下においてテトラヒドロフラン中忙おける８ａ５ｆ
（０，３８０モル）のＮ−メチル−５−ｔキ／−１−（
フェニルメチル）−６−ピロリジンカルボキサミドの溶
液を滴加した。ついでこの反応を一夜還流した。この反
応フラスコを水浴中で冷却し、それに３７．４１ｎｔの
水、５７．４−の１５％水酸化ナトｖウムおよび１１２
．２ｔｄの水を加えた。沈殿した固体を濾過しついで熱
エタノールで洗浄した。合一したＰ液を濃縮しっいでジ
クロロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾
燥させそして溶媒を減圧下で蒸発させて６＆６８ｔのＮ
−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメ
タンアミンを油状物として得た。仁の物質はそれ以上精
製せずに次の工程で使用した。

Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン６７、２８　
ｆ　（０，３２モル）のＮ−メチル−１−（フェニルメ
チル）−３−ピロリジンメタンアミン、３ｆの２０％Ｐ
ｃｔ１０および６００−のメタノールからなる混合物を
水素雰囲気中で約５０　ｐｓｉおよび室温において１８
時間振盪した。これＫさらに６ｆの２０％Ｐｄ１０を加
えて水素添加を６．５時間続けた。これにまた、さらに
５．Ｏｆの２０％Ｐｄ／木炭を加えて水素添加をさらに
４．５時間続けた。触媒をＰ通しついでＰ液を減圧下で
蒸発させた。残留物を真全蒸留して（７２〜７６℃、１
０、５　ｍｍＨｇ）　ａ３２　ｔのＮ−メチル−３−ピ
ロリジンメタンアミンを得た。

例　　Ｂ Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド ２０（１（０，８６モル）のメチル５−オキソ−１−（
フェニルメチル）−５−ピロリジンカルボキシレート〔
「ジエー・オルグ・ケムＪ　（Ｊ、Ｏｒｇ。

（３ｈｅｍ、）２６，１５１９（１９６１））、　１０
００−のメタノールお！び２０Ｏｒ（４，４モル）のエ
チルアミンからなる混合物を圧力反応器中において１０
０℃で１７２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、
過剰のエチルアミンおよびメタノールを減圧Ｔで除去し
た。残留物をジクロロメタン中にと９ついで１５０−ず
つの１Ｎ水酸化す）ＩＪウムで５回洗浄した。１機ノー
を硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒を減圧下で除去
してＩＯ２，６ｔのＮ−ｘ−ｙ−ルー５−、ｔキン−１
−（フェニルメチル）−６−ピロリジンカルボキサミド
を白色固体として得た。融点９７〜９９℃。

この物質は次の工程で使用した。

Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン 窒素気流の下、８００−のテトラヒドロフラン中の１０
Ｂ、６８？（２，８６０％ル）ｃＤ水素化７　Ａ／　ミ
ニウムリチクムの懸濁液に６００１１１ｔのテトラヒド
ロフラン中における１９４．５Ｆ（０，７９０モル）の
Ｎ−エチル−５−オキンー１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミドの溶液を滴加した。ついで
この反応を４時間還流した。

この反応フラスコを水浴中で冷却し、それに１０８ｔＩ
ｔｔの水、１０８−の１５９ｂ水酸化ナトリウムおよび
３２４ｍｊの水を加えた。沈殿した固体を沢過しついで
熱エタノールで洗浄した。合−Ｌ７’ｃＦ液を濃縮しつ
いでジクロロタン中に溶解し、濾過し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして溶媒を減圧下で蒸発させて１５１．９
ｆのＮ−エチル−１−（フェニルメチル）−６−ピロリ
ジンメタンアミンを油状物として得た。

この物質はそれ以上精製することなく次の工程で使用し
た。

Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン１５１．６５
Ｐ（０，６９５モル）のＮ−エチル−１−（フェニルメ
チル）−５−ピロリジンメタンアミン、５ｆの２０％Ｐ
ｄ１０および１１００−のエタノールからなる混合物を
水素雰囲気中において約５０　ｐｓｉおよび室温で２１
．６時間振盪した。

これにさらに５ｔ０２０％ＰσＣを加えて水ｇ添加を２
４時間続けた。触媒を１過し、Ｐ液を減圧下で蒸発させ
た。残留物を真空蒸留して（８８〜９１℃、１１．５　
ｍｍＨｇ）　６６、ＯｆのＮ−エチル−３−ピロリジン
メタンアミンを得た。

例　　０ ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサ
ミド １５０ｍのテトラヒドロ７ラン中における２１．９Ｆ（
α１００モル）の５−オキンー１−（フェニルメチル）
−３−ピロリジンカルボン酸ノ混合物を窒素気流の下、
水浴中でＯＣＫ冷却しついでこれに２４．５２ｆ（α１
５０モル）のカルボニルジイミダゾールを加えた。この
反応混合物を０℃で３０分間、ついで室温で３０分間攪
拌した。これＫ　１ｉ５５Ｆ（０，１００−ｒ−ル）Ｃ
Ｄ２．２．２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩、１５
．２２ｒ（０，１００モル）の１，８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデス−７−エンおよび１００−のテ
トラヒドロ７ランからなる溶液を加えた。この反応混合
物を一夜室温で攪拌した。溶媒は減圧下で除去した。残
留物をジクロロメタン中にと、ｉｏ、１５０−ずつの飽
和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして溶媒を減圧下で除去した。生
成物は酢酸エチルを用いてシリカ上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して＆５０ｔの５−オキソ−１−（
フェニルメチル）　−Ｎ　−（２，２，２−）リフルオ
ロエチル）−５−ピロリジンカルボキサミドを得た。

この物質は次の工程で使用した。

１−（フェニルメチル）　−Ｎ　−（２，２ｅ２−トリ
フルオロエチル）−３−？：’ロリジンメタンアミン １００−のテトラヒドロ７ラン中におけるａ５０ｆ＜２
８．５−ｅニル）　ｔＤ　５−　ｔキソ−１−（７ｘニ
ルメチル）　−Ｎ　−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−３−ピロリジンカルボキサミドの混合物を５０−
のテトラヒドロフラン中の＆２２ｔ（８４，９ミリモル
）の水素化アルミニウムリチウムに満願した。この反応
混合物を２時間還流しついで室温で一夜、攪拌した。こ
れを水浴中で冷却し、それに５２−の水、＆２−の１５
％水酸化ナトリウムおよび？、　６　ｔｄの水を加えた
。沈殿した塩を一過しついで熱エタノールで洗浄した。

合一したｆ液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメ
タン中にとシ、濾過しついで硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で除去して７．１５　ｔの１−（フェ
ニルメチル）　−Ｎ　−（２，２，２−）　リフルオロ
エチル）−５−ピロリジンメタンアミンを得た。

この物質はそれ以上精製することなく次の工程で使用し
た。

Ｎ　−（２，２，２−）リフルオロエチル）−３−ピロ
リジンメタンアミン ７．１４Ｍ（２６，３ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）　−Ｎ　−（２，２，２−）リフルオロエチル）−
５−Ｌ：’ｏリジンメタンアミン、１００Ｍｔのメタノ
ールおよび０．７ｆの２０％ＰＣＶＯからなる混合物を
水素雰囲気中において約５０　ｐｓｉおよび室温で２４
時間振盪した。触媒を濾過し、Ｐ液を減圧下で蒸発した
。残留物を真空蒸留して（６３〜６５℃、２．８　ｍｍ
Ｈｇ）　２．５５　ｔのＮ　−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−３−ピロリジンメタンアミンを得た。

例　　Ｄ ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−ｙ−プロピルー
３−ピロリジンカルボキサミド１５０−のアセトニトリ
ル中における１０．９６ｔ（５０ミリモル）の５−オキ
ンー１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン
酸の溶液に９．７３Ｆ（６０ミリモル）のカルボニルジ
イミダゾールを加えた。この反応混合物を１時間６０℃
に加熱し、室温に冷却しそして４．１３　Ｆ（７０ミリ
モル）のｎ−プロピルアミンで処理した。これを２時間
攪拌した後に溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテル
と水との間に分配した。有機層を水％ＩＮ塩酸で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、沢過しついで真空中で蒸
発させて１２．Ｏｆの５−オキンー１−（７エ二ル）−
１＃）−Ｎ−プロピル−６−ピロリジンカルボキサミド
を得た。融点８６〜８７Ｃ０１−（フェニルメチル）−
ｘ−−ｊロビルー５−ピロリジンメタンアミン １５０−の乾燥テトラヒドロンラン中のａ２ｔ　（０，
２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に１２
．０ｔＣ４５，６ミ’）モル）の固形物、５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジ
ンカルボキサミドを滴加した。添加完了後、この反応混
合物を室温で１８時間ついで還流で２時間攪拌した。こ
れを室温に冷却後その混合物を８−の水、８ｍｌの１５
％水酸化ナトリウム水溶液および２４−の水で逐次、満
願処理し、最後者を滴加していくと顆粒状沈殿が製造さ
れた。この固体をｆ１過によシ除去し、テトラヒドロフ
之ンで洗浄しそしてｅ液を真空中で蒸発して９．６　ｔ
の１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリ
ジンメタンアミンをｉｔ感のあるシロップ状物質として
得た。

この物質はそれ以上精製することなく次の工程に使用し
た。

Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン１４、（１
（６α０ミリモル）の１−（フェニルメｆｋ）　−Ｎ−
フ０　ヒル−３−ピロリジンメタンアミン、１．Ｏｆの
２０係ＰＶＯおよび１４０−のメタノールからなる混合
物を水素雰囲気中において約５０　ｐｓｉおよび室温で
２４時間振盪した。

触媒をセライトでの濾過によシ除去し、Ｐ液を濃縮しつ
いで真空蒸留して７．１　ｔのＮ−プロピル−３−ピロ
リジンメタンアミンを得た。沸点４９〜５０℃７０．２
５ｍ。

例　　Ｅ ミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサくド１５０づのアセト
ニトリル中の１６．４ｆ（７５ミリそル）の５−オキソ
−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸
の溶液に１ｉ８ｆ（８５ミリモル）のカルボニルジイミ
ダゾールを加えた。この反応混合物を１時間６０℃に加
熱し、室温に冷却しそして４．８５Ｆ（８５ミリモル）
のシクロプロピルアミンで処理した。この反応混合物を
室温で１８時間攪拌し、溶媒を真空中で除去しそして残
留物をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水
、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過しついで真空中で蒸発させて１８．５　ｆの５−オキ
ンー１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３
−ピロリジンカルボキサミドを得た。

融点９４〜９６℃。

１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンメタンアミン １５０ｄの乾燥テトラヒドロフラン中におけるα２Ｆ（
０，２０モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液
に１ａｌ：１（７ＣＬＯミリモル）の固形物％５−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロゾロビル−５
−ピロリジンカルボキサミドを滴加した。添加完了後、
この反応混合物を室温で１８時間ついで還流で２時間攪
拌した。

これを室温に冷却後その混合物を８−の水、８−の１５
％水酸化ナトリウム水溶液および２４ゴの水で逐次、流
加処理し、最後者を滴加していくうちに顆粒状況Ｒが製
造された。固体を濾過により除去し、ナト２ヒドロフ２
ンで洗浄しついでそのＰ液を真空中で蒸発して１６．　
Ｏｆの１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−
３−ピロリジンメタンアミンを重量感のある油状物とし
て得た。これはそれ以上ｆｆ１Ｍすることなく次の工程
のために使用した。

Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミ　　ン １３６ｔ（５９，０ミリモル）の１−（フェニルメチル
）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン
、α５Ｆの２０％Ｐｄ１０および１４０−のメタノール
からなる混合物を水素イ囲気中において約５０　ｐｓｉ
および室温で２４時間振盪した。触媒をセライトでの濾
過によシ除去し・ｅ液を濃縮しついで真空蒸留して６．
３ｔのＮ−シクロプロピル−６−ピロリジンメタンアミ
ンを得た。沸点８８〜９０’／１３麿。

例　　Ｆ アミン ５〜オキソ−１−（フェニルメチル）　−Ｎ　−（２−
プロピル）−３−ピロリジンカルボキサミド１５０−の
アセトニトリル中における１６，４ｆ（７５，０ミリ七
ル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−６−ピロ
リジンカルボン酸の溶液に１３．８ｆ（８５，０ミリモ
ル）の１，１′−カルボニルジイミダゾールを加えた。

この反応混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し
ついで５．０ｒ（８５ミリモル）のイソプロピルアミン
で処理した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、
溶媒を真空中で除去しそして残留物をクロロホルムと水
との間に分配した。有ａ層を水、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で蒸発して１ａ６
？の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ〜（２〜
プロピル）−３−ピロリジンカルボキサミドを得た。

融点１２２〜１２４℃。

１−（フェニルメチルンーＮ−（２−プロピル）−３−
ピロリジンメタンアミン １５０−の乾燥テトラヒドロフラン中におけるα２Ｆ（
０，２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液Ｋ
Ｉａ３ｆ（７０，０ミリモル）の固体、５−オキソ−１
−（フェニルメチル）　−Ｎ　−（２−プロピル）−３
−ピロリジンカルボキサミドを滴加した。添加完了後、
この反応混合物を室温で１８時間攪拌しついで２時間還
流した。これを室温に冷却後、その混合物を８−の水、
８−の１５％水酸化ナトリウム水溶液および２４−の水
で逐次、流加処理し、最後者を滴加していくうちに顆粒
状況ｌｉが製造された。この固形物を濾過によシ除去し
、テトラヒドロ７ランで洗浄しついでｆ液を真空中で蒸
発して１５．６　Ｆの１−（フェニルメチル）−Ｎ−（
２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミンを重量感
のあるシロップ状物質として得た。

この物質はそれ以上精製することなく次の工程に使用し
た。

Ｎ−（２−プロピル）−３−ビロリシンメタンアミン １３４ｆ（５ａＯミリモル）の１−フェニルメチル−Ｎ
−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン、１
．Ｏｆの２０％Ｐｄ１０および１３〇−のメタノールか
らなる混合物を水素雰囲気中において約５０　ｐｓｉお
よび室温で２４時間振盪した。触媒をセライトでの濾過
によシ除去し、Ｐ液を濃縮しついで真空蒸留して６．３
ｆのＮ−（２−プロピＡ／）−５−ピロリジンメタンア
ミンを得た。沸点５８〜６０℃／１５Ｉｏ＋。

例　　Ｇ タノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド ４６．７Ｆ（１２００モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
（［ジエー・オルグ・ケムＪ　（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、）２６＊　１５１９（１９６１））
、３６．７Ｆ（１６００モル）の２−アミノエタノール
および５００−のメタノールからなる混合物を一夜、還
流した。

この反応混合物を室温に冷却しついで溶媒を減圧下で除
去した。残留物をジクロロメタン中にとシついで１００
−ずつの１Ｎ水酸化ナトリウムで３回抽出した。その水
溶液をｐＨ５にし、１５０−ずつのジクロロメタンで３
回抽出しついで声を８にしそして再び１５０−ずつのジ
クロロメタンで３回抽出した。その水性層を減圧下で濃
縮し、生成するスラリーをジクロロメタン中で攪拌した
。それらの塩はｆ去した０合一した有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して４７．９　ｔ
のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ｔキン−１−（
フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドを油
状物として得九。これはそれ以上精製することなく次の
工程で使用した。

２−　（［［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニ
ル〕メチル〕アミノ〕エタノール ２００ｍのテトラヒドロフラン中の４６．６６　ｆ（α
１７８モル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−３−ピｑリジンカルボ
キサミドからなる混合物を１５０−のテトラヒドロフラ
ン中における２０．２５ｆ　（０，５３４モル）の水素
化アルミニウムリチウムのス２’）　−１ｃ滴加した。

この反応混合物を３時間還流しついで水浴中において冷
却した。これＶｃ２０！１１ｔの水、２０ｍ１の１５係
水酸化ナトリウムついで６０１１Ｘｔの水を逐次添加し
て後処理を実施した。この反応混合物を濾過し、その沈
殿をエタノールで洗浄した。ｆ液を減圧下でｓａｉし、
残留物をジクロロメタン中にとシ、硫酸マグネシウムで
乾燥しついで溶媒を減圧下で除去して３２．３１Ｆの２
−ＣＣＣ１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕
メチル〕アミノ〕エタノールを油状物として得た。この
物質はそれ以上精製することなく次の工程で使用した。

２−（＜５−ピロリジニルメチル）アミノコエタノール ５２．５２ｆの２−　（（（１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール、３３
０−のメタノールおよび３ｔの２０％Ｐｃｔ／木炭から
なる混合物を水素雰囲気中において約５０　ｐｓｉおよ
び室温で１８時間振盪し丸。

ついで各溶媒を減圧で除去した。残留物を真空蒸留して
（沸点１２９〜１３１℃、１．５　ｍｍＨｇ）１１．４
３ｔの２−（（３−ピロリジニルメチ／Ｌ／）アミノコ
エタノールを得た。

例Ｂ ジ塩酸塩 ２−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−
１，３，８−）リオン ４０−の４ａ％メチルアミン水溶液中における２ａ３Ｆ
（０，０８４モル）Ｏ３−ｘトキシカルホニル−５−オ
キソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル〔「ジエー・
オルグーケムＪ　（Ｊ　ａ　Ｏｒｇ　＊Ｏｈｅｍ、）４
６．２７５７（１９８１））の溶液を室温で一夜攪拌し
ついでこれを油浴中に入れ、３０分かかって徐々＃ｃ２
２Ｄ℃に加熱して揮発物質を開いたクラス３から蒸留さ
せた。この粗生成物をエタノールから結晶化させて１２
．５６ｔの２−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４
）ノナン−１，３，８−トリオンを得た。融点２０１〜
２０４℃。

２−メチＡ／−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジ
アザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８−）ジオン窒
素雰囲気下、あらかじめトルエンで２回洗浄されそして
１０−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドでおおわれた水
素化ナトリウムの５０％油性懸濁液０．０５０ｒ（１０
，４ミリモル）に２０−〇Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中における１、８２ｆ（１０ミリモル）の２−メチル
−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８
−）リオンの溶液を徐々に加えた。これを１時間攪拌し
た後に１．４０ｒ（１１ミリモル）のベンジルクロ２イ
ドを加え、室温で一夜攪拌を続けた。これを真空中で少
量となるまで濃縮し、残留物を４０−の水で希釈しつい
でジクロロメタンで２回抽出した。合一した有機相を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させて同体
を得た。これをトルエン−ヘキサンから結晶化させて１
．７４２の２−メチル−７−（フェニルメチル）−２，
７−ジアザスピロ（：４．４）ノナン−１，３，８−ト
リオンを得た。融点１５７〜１５８℃。

２−メチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジア
ザスピロＣ４，４〕ノナンジ塩酸塩５０−テトラヒドロ
７７Ｐン中の１．３６Ｆ（５，０ミリモル）の２−メチ
ル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジアザスピロ
（４，４）ノナン−１，３，８−トリオンの溶液を３０
−テトラヒドロフラン中の０．９５ｆ（２５ミリモル）
の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に流加した。こ
の混合物を室温で一夜、攪拌し、１時間還流し、冷却し
ついで０．９５　ｍの水、０．９５−の１５％水酸化ナ
トリウム溶液および２．８ｍの水で流加処理した。無機
固体を濾過によシとシ出した後にｆ液を真全中で濃縮し
てシロップ状物實を得、これをインプロパツール中に溶
解しそしてインプロパツール中の６Ｎ塩化水素の過剰量
で処理した。

これを結晶化させて０．９７ｆの２−メチル−７−（フ
ェニルメチル）　−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナンジ塩酸塩を得た。融点２３３〜２３４℃。

２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４）ノナンジ
塩酸塩 １５０−のメタノール中における２−メチル−７−（フ
ェニルメチル）　−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナンジ塩酸塩の溶液を５０　ｐｓｉ　において２日間１
．Ｏｆの２０％Ｐσ０触媒で水素添加した。濾過後、Ｐ
液を＊ａして凝いシロップ状物買を得、これをアセトニ
トリルの添加で結晶化させて１１．５（ｌの２−メチル
−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩を得
た。これは１６４℃で軟化し、１６８〜１７０℃で融解
した。

例　　工 ２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４，４）ノナンジ
塩酸塩 ２−エチル−２，７−ジアザスピロＣ４，４〕ノナン−
１，３，８−）　　リ　オ　ン 過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中における２４．３３ｔ　
（０，１００ミリモル）の６−ニトキシカルボニルー５
−オキソ−３−ビｐリジン酢酸、エチルエステルの懸濁
液を室温で５時間攪拌し、希塩酸で酸性にしついで真空
中において蒸発乾固させた。生成物の３−カルボキシ−
５−オキノー３−ピロリジン酢酸をイソプロピルアルコ
ール中にとＣ１ｆ過によシネ溶性塩化ナトリウムから分
離し、濃縮してシロップ状物質にしついで１００−の７
０％エチルアミン中に溶解した。

この溶液な油浴中で２３０℃まで徐々に加熱して揮発物
質を蒸留させついで２３０〜２４０℃で１０分間維持し
た。冷却後との生成物をイソプロピルアルコールから結
、晶化させて１１１２Ｆの２−エチル−２，７−ジアザ
スピロＣ４，４〕ノナン−１，３，８−）リオンを得た
。融点１６８〜１６９℃。

２−エチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジア
ザスピロ（４，４）ノナン−１，３，８−）リオン５Ｑ
ｍＪＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウ
ム（トルエンで洗浄された２、２Ｏｆの６０％油性懸濁
液（０，０５５モル））の懸濁液を１００ｔＩｔのＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド中における１０．（１（０，
０５１モル）の２−エチル−２，７−ジアザスピロ（４
，４）ノナン−１，３，８−トリオンの溶液で徐々に処
理した。これを１５分間攪拌した後に６．４ｍｊ（０，
０５５モル）のベンジルクロライドを満願し、その混合
物を一夜攪拌し、真空中で濃縮しついで水−メチレンク
目ライドと共に振盪した。有機層を乾燥し、蒸発しそし
て生成物をトルエン−ヘキサンから結晶化させて１１．
１１Ｆの２−エチル−７−（フェニルメチル）　−２，
７−ジアザスピロＣ４，４’：Ｊノナン−１，３，８−
トリオンを得た。融点１２５〜１２６．５℃。

２−エチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジア
ザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩１００ｉテトラヒド
ロフラン中の１１．０（１（０，０３８５モル）の２−
エチル−７−（フェニルメチル）　−２，７−ジアザス
ピロＣ４，４〕ノナン−１，３，８−）リオンの溶液を
２５０−ｄのテトラヒドロフラン中における６、　ｏ　
ｏ　ｔ　（ａ、　１５８モル）の水素化アルミニウムリ
チウムの懸濁液に満願した。−夜攪拌後、この混合物を
１時間還流し、冷却しついで６ｍｌの水、６−の１５係
水酸化ナトリウムおよび１８＋ｄの水で満願処理した。

無機固体を一過によシ分離し、ｆ液を濃縮し、エーテル
中に入れ、硫酸マグネシウムで乾燥しついで再蒸発させ
た。生成するシロップ状物質をイソプロピルアルコール
中に浴解しそしてイソプロピルアルコール中の塩化水素
の過剰量で処理して９．６３　ｆの２−エチル−７−（
フェニルメチル）　−２，７−ジアザスピロＣ４，４３
ノナンジ塩酸塩を得た。融点１９６〜１９８℃（分解）
。

２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４，４）ノナンジ
塩酸塩 １００−のメタノール中における９、　５０　？（０，
０３０モル）の２−エチル−７−（フェニルメチル）　
−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩の溶
液を５０　ｐｓｉで２２時間、１．Ｏｆの２０％ＰσＣ
触媒を用いて水素添加した。ｆ過後この溶液をシロップ
状物質に濃縮しついでアセトニトリルから結晶化させて
６．６６　ｔの２−エチル−２，７−ジアザスピロ（：
４．４）ノナンジ塩酸塩を得た。融点１６８〜１７２℃
。

例　　Ｊ ルバメート １．．１−ジメチルエチル（１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジニル〕カルバメート ７７、　Ｏｆ　（０，４４モル）の３−アミノ−１−（
フェニルメチル）ピロリジン〔「ジエー・メト・ケムＪ
　　（Ｊ、Ｍｅａ、Ｏｈｅｍ、）、２４．１２２９（１
９８１）、ｌ、４４０−（α４４モル）の１．ＯＮ水酸
化ナトリウムおよび６００−の第３級ブチルアルコール
からなる溶液を９ａ２Ｆ（０，４５モル）のジ第３級ブ
チルジカルバメートで流加処理した。この反応混合物を
室温で１８時間攪押しついで溶媒を真空中で除去した。

残留物をエーテルと水との間に分配した。水性層をエー
テルで再抽出し、合一したエーテル層を水洗し、乾燥し
く　ＭｇＳＯ４で）、Ｐ遇しついでそのエーテルを石油
エーテルで置キ換えながら蒸気浴上で蒸発させた。生成
した結晶を濾過によりと多出し、エーテ・ル／石油エー
テル（１：１）で洗浄しついで真全乾燥させて８４．８
２のＬｌ−ｕメチルエチル〔１−フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕カルバメートを得た。

融点１１４〜１１５℃。Ｐ液を濃縮してさらに生成物（
１６，７ｆ）が得られた。

１．１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ート １０１．５Ｆ（０，５７モル）の１，１−ジメチルエチ
ル［１−（フェニルメチル）−６−ピロリジニル〕カル
バメート、５．０２の２０％ｐａ／ｃおよび１ｔのテト
ラヒドロフランからなる混合物を水素雰囲気中において
約５’Ｏｐθ１および室温で２４時間振盪した。触媒を
セライトでの１過によシ除去し、ｆ液を真壁中で濃縮し
て６．８２の１．１−ジメチルエチル（３−ピロリジニ
ル）カルバメートを得たが−これは放置すると同化しし
かも以後の工程のために使用するのに十分な純度を有し
ていた。

例に 酸の製造 ２．５．４．５−テトラフルオロベンゾイル酢酸酸エチ
ルエステル ２．３，４．５−テトラフルオロ安息香酸〔「ジェー・
オルグ・ケムＪ　（、Ｔ、Ｏｒｇ、Ｏｈａｍ、）　２９
＊２３８１（１９６１））および水酸化ナトリウム水溶
液から、濃縮乾固で乾燥粉末として製造された２　５．
２　Ｎ（０，１１７モル）の２．３，４．５−テトラフ
ルオロ安息香酸ナトリウムに４００−の乾燥エーテルを
加え１七の懸濁液を０℃に冷却した。これＩＣ５〇−エ
ーテル中の２５−（約２．５当量）のオキサリルクロラ
イドをゆつくシと加え、その混合物を室温にしついでそ
こで２０時間維持した。それをＰ遇しついで濃縮して低
沸点不純物を除去した。残留物を１００−のエーテルに
溶解しついで添加漏斗中に入れた。

その間に、２．５１（０，１１９モル）のマグネシウム
ぐずを１００−の無水エタノールおよびａ３−の四塩化
炭素で処理した。この混合物に温度を還流温度直下に保
持する速度で７５ｍエーテル中における１ａ６ｆｎｔ（
α１２モル）のマロン酸ジエチルを加えた。この添加が
完了したらその反応混合物を２時間還流した。−２０℃
においてこれにエーテル性酸クロライドをゆりくシ加え
た。添加完了後との反応混合物を１８時間かかって０℃
にした。この混合物を希塩酸中に注ぎついでジクロロメ
タン中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮
した。ついで残留物を迅速に攪拌しながら１００℃で２
時間６０〇−の水中の３４０　ｍｙのｐ−トルエンスル
ホン酸で処理した。との油状物をジクロロメタン中に抽
出し一硫酸マグネシウムで乾燥しつい−ｃａ緬した。残
留物を力２Ａクロマトグラフィー（シリカケル、）ルエ
ン／ヘキサン／エーテル、４：５：１を使用）によ）梢
製して１ａｓｒの赤味がかった油状物を得た。この物質
をペンタンで磨砕して１α２ｔの２．３，４．５−テト
ラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得た。融点
４９〜５１　℃。

２−Ｃ２−（ｘトキシヵルボニル）−ｓ−オー＋ソー３
−　（１，２，３，４−テトラフルオロフェニル）−１
−プロペニルクー１−メチルヒドラジンカルボキシレー
ト１．１−ジメチルエチルエステルｈｏｔ＜１１．ｓｓ
ミリモル）の２．３，４．５−テトラ７／ｌ／オロヘン
７’イル酢酸駿エチルエステルに２．４９ｔのトリエチ
ルオルトホルメートおよび２．７６ｔの無水酢酸を加え
た。この混合管を１５０℃に２．５時間加熱しついで８
０Ｃに冷却した。揮発性物質は０．４　ｍｍＨｇにおい
て１時間除去した。ついで残留物を４５℃に冷却し、こ
れを２５ｍのイソゾロビルアルコールで希釈した。

この溶ｍＫ２５−イソプロピルアルコール中の１、６５
　ｔの１−メチルヒドラジンカルボキシレート１．１−
ジメチルエチルエステル（ｒアクタ・ケミ力・スカンデ
ィナビヵＪ　（Ａａ’ｔａ　ＯｈｅｍｉｃａＳａａｎｃ
Ｌｉｎａｖｉｃａ）　２２．Ｌ１９６８）を加えた。混
合物を一夜攪拌し、３０−のペンタンで希釈しついでＰ
：ｉｐ４シて５０９ｔの２−Ｃ２−（エトキシカルボニ
ル）−３−オキンー３−　（１，２，ｓ、４−テトラフ
ルオロフェニル）−１−プロペニル）１−メチルヒドラ
ジン力ルポキシレート１，１−ジメチルエチルエステル
を白色固体として得た。

融点１３０〜１６１℃。

１−　ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコ
メチルアミン）　−６，７，８−）リフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル 添加前にペンタンで洗浄した０、３６ｆ（１，０２当量
）の水素化ナトｖウム（５０％分散液）を１０（ｌｄの
乾燥ジオキサン中における５、０９ｆ（１３５ミリモル
）の２−Ｃ２−（エトキシカルボニル）−３−オキンー
３−　（１，２，６，４−ナト２フルオロフエニル）−
１−プロイニル−１−メチルヒト２ジνカルポキシレー
ト１．１−ジメチルエチルエステルに加え友。ついでこ
の混合物を一夜還流し室温で２４時間放置した。この混
合物を濃い油状物に濃縮し、ジクロロメタン中にとル、
ｆ過しついで水で２回抽出した。このジクロロメタンを
乾燥しく　ＭｇＳＯ３で）ついで濃縮して粘稠性油状物
にし、これをペンタンの添加で結晶化畜せて２．５９Ｆ
の１−　［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
コメチルアミン〕−６，７，８−）リフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステルを得た。融点９９．５〜１０２℃。

６．７．８−　トリフルオロ−１，４−ジヒドｏ−１−
メチルアミノー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２、ｏｏｒ（ｓ、ｏミリモル）の１−１ｍ（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルコメチルアミノ〕−６，
７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステルに３５−の酢
酸および１５ゴの２Ｎ塩酸を加えた。この混合物を蒸気
浴上に２．５時間置き、１５−の水で希釈しついで冷却
した。固体をｆ遇して１．０９　ｆの６．７．８−　）
リフルオロ−１，４−，９ヒドロ−１−メチルアミノ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点２３
７〜２３８℃。

実施例　１ ７−（３−Ｃ（エチルアミノ）メチルクー１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸 ５−のピリジン中における（Ｌ８１Ｆ（３ミリモル）の
７−クロロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ヨ
ーロツノ”　％　許第ＱＯ９０，４２４号８Ａｍ書）オ
ヨび１．５ｊｌ（１２ミリモル）の６−〔（エチルアミ
ノ）メチル〕−ピロリジンの混合物を１９時間還流し、
真空中でシロップ状物質に濃縮しついでエーテルで希釈
して黄色固体を得九。この粗生成物を水中に溶解し、希
塩酸で滴定して≠１．５にしついでメタノールから結晶
化させて０６４１の７−（５−（（エチルアミノ）メチ
ル〕ピロリジン〕−６−フルオロ−１−メチルアミノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。融点２８０℃（分解）。

実施例　２ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）　−６，８−ジ
フルオｌ：Ｉ　−１ｅ４−ジヒドロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸１０−のアセト
ニトリル中の１．００ｆ（３，６８ミリモル）の６．７
．８−　）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−４−オキノー６−キノリンカルボン酸に０．５
６Ｆ（１，０当量）の１．８−ジアザビシクロ（５，４
，０）ウンデス−７−エンおよび０．６８　ｔの１．１
−ジメチルエチル３−ピロリジニルカルバメートを加え
た。この混合物を１時間還流しついで室温で一夜攪拌し
た。固体を１遇しついでエーテルで洗浄してα９２９の
７−　（３−（（：（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−１−ピｐリジニル）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（メチルアミノ）−４
−オキソ−３−キメリンカルボン酸を得た。この物質の
一部（０，３８ｆ　）を１０ｔＩｌｔのトリフルオロ酢
酸で２時間処理しついで濃縮した。残留物を水酸化ナト
リウム水溶液中に入れてＪｌｌＨ１２，５にしついで塩
酸処理して−７，０にした。この固形物を濾過してα２
４１の７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）　−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ
−４−、オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点
２１０〜２１１℃。

実施例　３ ７−（３−〔（エチルアミノ）メチルクー１−ピロリジ
ニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １５−アセトニトリル中のｏ、７ｓｒ（２，７５ミリモ
ル）の６．７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸ＫＯ，４４Ｆ（１，０５当量）の１．８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデス−７−エンおよび０．３５
２　ｆ　（１，０当量）のＮ−エチル−３−ピロリジン
メタンアミンを加えた。この混合物を１時間還流しつい
で室温で一夜攪拌した。固体なＰｍして０．６８ｔ（Ｄ
７−Ｃ５−ＣＣ工ｆｋ７ミノ）メチルクー１−ピロリジ
ニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−メチルアミノ−４−オキノー６−キノリンカルボン酸
を得た。融点２２２〜２２４℃。

実施例　４ ７−Ｃ３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル：１−
６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルア
ミノー４−オキンー３−キノリンカルボン酸 １５ｔｎｔアセトニトリル中の０７！Ｍ（２，７５ミリ
モル）の６．７．８−　）リフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸にａ４４Ｆ（１，０５尚量）の１，８−ジアザビ
シクロＣ５，４，０）ウンデス−７−エンおよびａ２７
５ｆ（１，０１ｉｋ）の３−ピロリジンメタンアミン〔
「ジエー・オルグｅケムＪ　（Ｊ、Ｏｒｇ。

ｏｈｅｍ、）、２６．４９５５（１９６１））を加えた
。この混合物を１時間還流しついで室温で一夜攪拌した
。固形物をｆ過して０．７２ｆの７−Ｃ３−（アミノメ
チル）−１−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソー６
−キノリンカルボン酸を得た。融点１５０〜１８０℃（
遅い分解）。

実施例　５ 反応させるアミンとして２−エチル−２，７−ジアザス
ピロＣ４，４〕ノナンを使用することによｐ　１．４−
ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−７−（７
−エチル−２，フージアザスピロ（４，４）ノナン−２
−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が、実
施例１の方法で製造されうる。

実施例　６ 反応させるアミンとして２−エチル−２，７−ジアザス
ピロＣ４，４）ノナンを使用することによシロ、８−ジ
フルオロ−１＃４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−７−
（７−エチル−２，フージアザスピロ（４，４）ノナン
−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が
、実施例１の方法で製造されうる。

実施例　７ 反応させるアミンとして２−メチル−２，７−ジアザス
ピロ［４，４）ノナンを使用することＫよ、！１ｌ１１
．４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−７
−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４Ｅノナ
ン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン醗
が、実施例１の方法で製造されうる。

実施例　８ 反応させるアミンとして２−エチル−２，７−ジアザス
ピロ（４，４，１７ナンを使用することにょシロ、８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−７
−（７−エチル−２，フージアザスピロＣ４，４’Ｊノ
ナン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が、実施例３の方法で製造されうる。

実施例　９ 反応させるアミンとして２．７−ジアザスピロ（４，４
）ノナン〔「ジエー・オルグ・ケム」（Ｊ。

Ｏｒｇ、ａｈｅｍ、）　４５．２７５７（１９８１）を
使用することにょ）１，４−ジヒドロ−６−フルオＥ２
−１−メチルアミノ−７−（２，７−ジアザ−ピロ（４
，４３〕−チン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸が、実施例１の方法で製造されうる。

実施例　１０ 反応させるアミンとして２．７−ジアザスピロ（４，４
）ノナン〔「ジェー・オルグ・ケム」（Ｊ。

Ｏｒｇ、ｏｈｅｍ、）　４６．２７５７（１９８１））
を使用することによシ１，４−ジヒドロ−６，８−ジフ
ルオロ−１−メチルアミノ〜７−　（２，７−ジアザス
ピロ（４，４）ノナン−２−イＡ／）−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸が、実施例３の方法で製造されう
る。

実施例　１１ 反応させるアミンとして１．１−ジメチルエチル３−ピ
ロリジニルカルバメートを使用することによｊり７−（
３−アミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
６−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸が、実施例２の方法で製造されうる。

実施例　１２ 反応させるアミンとしてＮ−メチル−３−ピロリジンメ
タンアミンを使用することによ）１．４−ジヒドロ−６
−フルオロ−１−メチルアミノ−７−１：３−［（メチ
ルアミン）メチルツー１−ピｐリジニル〕−４−オキソ
−６−キノリンカルボン酸が、実施例３の方法で製造さ
れうる。

実施例　１３ 反応させるアミンと１７てＮ−メチル−３−ピロリジン
メタンアミンを使用することによシ１．４−ジヒドロ−
６，８−ジフルオロ−１−メチルアミノ−７−［３−（
（メチルアミン）メチルクー１−ピロリジニル〕−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸が、実施例３の方法で
製造されうる。

実施例　１４ 反応させるアミンとしてＮ−プロピル−５−ピロリジン
メタンアミンを使用することによシ１．４−ジヒドロ−
６−フルオ四−１−メチルアミノ−７−［：３−［（プ
ロピルアミノ）メチルクー１−ピロリジニル〕−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸が、実施例１の方法で製
造されうる。

実施例　１５ 反応させるアミンとしてＮ−プロピル−３−ピロリジン
メタンアミンを使用することによシ１．４−ジヒドロ−
６，８−ジフルオロ−１−メチルアミノ−７−Ｃ５−Ｃ
（プロピルアミノ）メチルクー１−ピロリジニル〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が、実施例３の方法
で製造されうる。

実施例　１６ 反応させるアミンとしてＮ−（２−プロピル）−５−ピ
ロリジンメタンアミンを使用することによｆｉ　１．４
−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチルアミノ−７−（
３−（（２−プロピルアミノ）メチルクー１−ピロリジ
ニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が、実施
例１の方法で製造されうる。

実施例　１７ 反応させるアミンとしてＮ−（２−プロピル）−３−ピ
ロリジンメタンアミンを使用することＫよ）１，４−ジ
ヒドロ−６，８−ジフルオロ−１−メチルアミノ−７−
（３−（（２−プロピルアミン）メチルクー１−ピロリ
ジニル〕−４−オキノー３−キノリンカルボン散が％実
施例３の方法で製造されうる。

実施例　１８ 反応させるアミンとしてＮ−シフ四プロピルー３−ピロ
リジンメタンアミンを使用することによｐ７−Ｃ５−Ｃ
（シクロプロピルアミノ）メチル）−１−ピロリジェル
）　−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−メチルア
ミノ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸が、実施例
１の方法で製造されうる。

実施例　１９ 反応させるアミンとしてＮ−シクロプロピル−３−ピロ
リジンメタンアミンを使用することによｌ＞７−Ｃｓ−
ＣＣシクロプロピルアミノ）メチルクー１−ピロリジニ
ル）　−１，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−１−
メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が
、実施例３の方法で製造されうる。

実施例　２０ 反応させるアミンとしてｎ　−（２５２ｍ２−トリフル
オロエチル）−３−ピロリジンメタンアミンを使用する
ことによ）１．４−ジヒドロ−６−７／Ｉ／オロー１−
メチルアミノ−４−オキンー７−　Ｃ３−（（：（２，
２，２−トリフルオロエチル）アミン〕メチル〕−１−
ピロリジニル〕−３−キノリンカルボン酸が、実施例１
の方法で製造されうる。

実施例　２１ 反応させるアミンとしてＭ　−（２１２１２−トリフル
オロエチル）−５−ピロリジンメタンアミンを使用する
ことによシ１，４−ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−７−Ｃ５−［［（２，２
，２−トリフルオロエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−６−キノリンカルボン酸がｔ実施例６の
方法で製造されうる。

実施例　２２ 反応させるアミンとして２−Ｃ（３−ピロリジニルメチ
ル）アミン〕エタノールを使用するととＫよシラ。４−
ジヒドロ−６−フルオロ−７−Ｃ３−（（（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］メチル〕−１−ピロリジニル〕−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が、実施例１の方法で製造されうる。

実施例　２３ 反応させるアミンとして２−［（３−ピロリジニルメチ
ル）アミノコエタノールを使用することによ）１，４−
ジヒドロ−６，８−ジフルオロ−７−（３−（Ｃ（２−
ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が、実施例３の方法で製造されうる。

実施例　２４ 反応させるアミンとして５−ピロリジンメタンアミンを
使用することによｊ５７−（３−（アミノメチル）−１
−ピロリジニル）　−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸が、実施例１の方法で製造されりる。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンノぞニー外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物およびそれらの医薬上受容しうる酸付加
   塩または塩基塩〔ここで上式中Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ＸはＣＨ、ＣＦまたはＮであり、 Ｙは水素またはアミノであり、 ｎは１、２、３または４であり、 ｎ′は１、２、３または４（ここでｎ＋ｎ′の合計は２
   、３、４または５である）であり、 ｎ″は０、１または２でありそして Ｒ＿１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
   たは陽イオンであり、Ｒ＿３は水素、１〜４個の炭素原
   子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有する
   シクロアルキルであり、Ｒ＿４は水素、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒ
   ドロキシアルキル、トリフルオロエチル、またはＲ＿７
   ＣＯ−（ここでＲ＿７は１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで
   ある）であり、Ｒ＿５は水素または１〜３個の炭素原子
   を有するアルキルであり、Ｒ＿６は水素または１〜３個
   の炭素原子を有するアルキルであるものとする〕。 ２）Ｙが水素であることからなる前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３）ＸがＣＦまたはＣＨであることからなる前記特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ＿１が水素であることからなる前記特許請求の範
   囲第３項記載の化合物またはその医薬上受容しうる塩基
   塩。 ５）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ であることからなる前記特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ６）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ であることからなる前記特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ７）Ｙが水素であり、Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ″は０または１でありそしてＲ＿３は水素、メ
   チル、エチル、１−または２−プロピルである）であり
   ＸがＣＦまたはＣＨでありそしてＲ＿１が水素であるこ
   とからなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物また
   はその医薬上受容しうる塩基塩。 ８）Ｙが水素であり、Ｚが▲数式、化学式、表等があり
   ます▼であり、 ＸがＣＦまたはＣＨでありそしてＲ＿３が水素、メチル
   またはエチルであることからなる前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ９）７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロ
   リジニル〕−６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０）７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８
   −ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−
   ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １１）７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピ
   ロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
   −１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２）７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル
   〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチ
   ルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｌは離脱性の基である）を有する化合物を前記定
   義された基Ｚに相当するアミンと反応させ、そして所望
   の場合は得られる生成物を知られた方法によりその医薬
   上受容しうる酸付加塩または塩基塩に変換することから
   なる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼である） を有する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法
   。 １４）医薬上受容しうる担体と一緒に前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物の抗菌的に有効な量を包含する医
   薬組成物。 １５）前記特許請求の範囲第１４項記載の医薬組成物を
   哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の細菌感染治
   療法。