DK173954B1 - Alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinbutanamid, N-oxider, fremgangsmåde til fremstilling heraf og præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents
Alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinbutanamid, N-oxider, fremgangsmåde til fremstilling heraf og præparater indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK173954B1 DK173954B1 DK198604868A DK486886A DK173954B1 DK 173954 B1 DK173954 B1 DK 173954B1 DK 198604868 A DK198604868 A DK 198604868A DK 486886 A DK486886 A DK 486886A DK 173954 B1 DK173954 B1 DK 173954B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- compounds
- compound
- chlorophenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte a,a-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1- piperidinbutanamid, N-oxider, en fremgangsmåde til fremstilling heraf, og præparater indeholdende sådanne forbindelser, der er effektive til behandling af diarre.
DK 173954 B1 5 I US patentskrift nr. 3.714.159 er beskrevet 2,2-diaryl-4-(4'-hydroxy-piperidin)-butyr-amider, hvilke forbindelser er angivet at besidde nyttige antiwdiarreske og analgesiske egenskaber. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de kendte forbindelser ved altid at indeholde en 1-piperidinoxiddel og ved at besidde forbedrede farmakologiske egenskaber.
10
Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte a,a-diaryl-4-aryl-4-hydroxy- 1-piperidinbutanamid, N-oxider med formlen , o r1 15 ~ || i 2 Λ
? C-N-R .-( OH
Ivrl-C-A1K 3 (I) ΑΓ q 20 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemiske, isomere former deraf, hvori R betegner hydrogen eller methyl,
Ar1 og Ar2 hver især uafhængigt betegner phenyl eller halogenphenyl,
Alk betegner -CH2-CH2- eller CH2-CH(CH3)-, 25 R1 og R2 hver især uafhængigt betegner hydrogen, Ci^-alkyl, phenylmethyl eller 2-propenyl, eller R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan danne en pyrrolidinyl-, piperldinyl-, Cve-alkylpiperidinyl-, 4-morpholinyl- eller 2,6-di-( C^-alkyl)-4-morpholinylgruppe og
Ar3 betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter udvalgt 30 fra gruppen bestående af C^-alkyl, C^-alkyl oxy, halogen og triflu orm ethyl.
det foreliggende betyder udtrykket "halogen", fluor, chlor, brom eller jod, " C^-alkyl" 2 uforgrenede og forgrenede, mættede carbonhydridgrupper med fra 1-6 carbonatomer 3 såsom methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og 35 lignende.
DK 173954 B1 2
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvor R1 og R2 begge betegner methyl og Ar1 og Ar2 begge betegner phenyl.
Særligt foretrukne forbindelser er sådanne blandt de foretrukne forbindelser, hvor Ar3 5 betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller to substituenter uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af halogen og trifluormethyl.
Mere foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er udvalgt fra gruppen bestående af 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, N-oxid, de 10 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemiske, isomere former deraf.
De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er udvalgt fra gruppen bestående af trans-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, N-oxid og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
15
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at det i krav 10 angivne.
Ifølge fremgangsmåden fremstilles forbindelserne med formlen (!) ved N-oxidering af et udgangsmateriale med formlen 20 o r1
II I 2 , R
c N-R --/ 0H
Ar^C-Alk ^ 3 (II) 25 hvilken N-oxideringsreaktion kan udføres ved at omsætte udgangsmaterialet med formel (li) med et passende organisk eller uorganisk peroxid. Passende uorganiske peroxider omfatter fx hydrogen peroxid, alkalimetai- eller jordalkaiimetalperoxider, fx 30 natrium peroxid, kaliumperoxid, bariumperoxid og lignende, og passende organiske peroxider, der kan omfatte peroxysyrer som fx benzencarboperoxosyre eller halogensubstitueret benzencarboperoxosyre fx 3-chlorbenzencarboperoxosyre og lignende, peroxoalkansyrer fx peroxoeddikesyre og lignende, alkylhydroperoxider, fx t-butylhydroperoxid og lignende. Egnede opløsningsmidler er fx methanol, ethanol, 35 propanol, butanol og lignende, carbonhydrider fx benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, ketoner fx 2-propanol, 2-butanon og lignende, DK 173954 B1 3 halogenerede carbonhydrider fx dichlormethan, trichlormethan og lignende samt blandinger af sådanne opløsningsmidler. For at forøge reaktionshastigheden kan det være hensigtsmæssigt at opvarme reaktionsblandingen.
5 I forbindelse med ovennævnte fremstillingsmetode kan reaktionsprodukteme isoleres fra reaktionsblandingen og om nødvendigt yderligere renses i overensstemmelse med i teknikken generelt kendte metoder
Forbindelser med formel (I) besidder basiske egenskaber og kan derfor omdannes til 10 terapeutisk aktive ikke-toxiske syreadditionssaltformer ved behandling med passende syrer som fx uorganiske syrer såsom hydrogenbrintesyrer, fx saltsyre, brombrintesyre og lignende, svovlsyre, saltpetersyre, phosporsyre og lignende eller organiske syrer såsom eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopro-pansyre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 15 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxyl-syre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-methylbenzensulfon-syre, cyclohexanaminosvovlsyre, benzoesyre, 2-hydroxybenzoesyre, 3-phenyl-2-pro-pensyre, α-hydroxybenzeneddikesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saitformen omdannes til den fri baseform ved behandling med 20 alkali.
Mellemprodukterne med formel (II) er kendte forbindelser og kan fremstilles i overensstemmelse med de i US patenskrift nr. 3.714.159 omhandlede fremgangsmåder.
25 Det fremgår klart af formel (I), at forbindelserne ifølge opfindelsen i deres opbygning kan indeholde adskillige asymmetriske carbonatomer. Hvert af disse chiralcentre kan forekomme i en R- og en S-konfiguration, hvilken R- og S-notation stemmer overens med de i J. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1979) beskrevne regler.
30 Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af i teknikken kendte metoder. Diastereoisomerer kan separeres under anvendelse af fysiske separationsmetoder såsom selektiv krystallisation og kromatografiske metoder fx modstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hinanden ved selektiv krystallisation af de diastereomere salte deraf med optisk aktive syrer.
35 DK 173954 B1 4
Rene stereokemisk isomere former kan også opnås ud fra de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af passende udgangsmaterialer, under den forudsætning at reaktionen forløber stereospecifikt.
5 Det er åbenbart, at cis- og trans-diastereonhere racemater yderligere kan adskilles i de optiske isomerer deraf, cis (+), cis (-), trans (+) og trans (-), under anvendelse af for fagmanden kendte metoder.
Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis ind 10 under opfindelsens rammer.
I nogle forbindelser og udgangsmaterialer er den stereokemiske konfiguration ikke eksperimentelt bestemt. I disse tilfælde er det konventionelt anerkendt at betegne den først isolerede stereokemisk isomere form med "A" og den anden med "B” uden yder-15 ligere reference til den faktiske stereokemiske konfiguration.
Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og ste-reoisomere former deraf besidder nyttige farmakologiske egenskaber. De udviser antidiarresk aktivitet, hvilken aktivitet er påvist ved hjælp af eksperimentelle data 20 opnået ved fx "rottetesten med amerikansk olie".
Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og ste-reoisomere former deraf er især attraktive som følge af de stærkt formindskede centrale virkninger i sammenligning med de fra US patentskrift nr. 3.714.159 kendte for-25 bindeiser. Dette kan fx påvises ved hjælp af resultaterne af "haletilbagetrækningstesten med rotter", hvilken test kan betragtes som en indikator for forekomst af centrale virkninger. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er også attraktive som følge af gunstig toxicitet især i sammenligning med toxiciteten af de fra US patentskrift nr. 3.714.159 kendte forbindelser.
30
Som følge af de nyttige farmakologiske egenskaber kan forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereoisomere former deraf anvendes ved behandlingen af diarre.
Som følge af fraværet af uønskede centrale virkninger er de især nyttige ved behand lingen af diarre i patienter, hvor medikamenter med nævnte uønskede centrale virk ninger kan være skadelige fx ved behandlingen af børn og spædbørn.
DK 173954 B1 5 5 i betragtning af de nyttige antidiarreske egenskaber kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes på forskellige farmaceutiske former til indgivelsesformål,
Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen forenes en effektiv mængde af den særlige forbindelse på base- eller syreadditionssaltform som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan 10 antage et stort antal forskellige former afhængende af den præparatform, der ønskes til indgivelse. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdigt udformet som enhedsdoser, som foretrukkent er egnet til oral ingivelse, rektal ingivelse eller indgivelse ved parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan fx.ethvert af de sædvanligt anvendte farmaceutiske medier såsom vand, glykoler, olier, alkoholer 15 og lignende i tilfælde af flydende orale præparater såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger eller faste bærere såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter, benyttes. På grund af den lette indgivelse deraf udgør tabletter og kapsler den mest fordelagtige enhedsdosisform, i hvilket tilfælde faste, farmaceutiske 20 bærere naturligvis anvendes. Til parenterale præparater vil bæreren normalt omfatte sterilt vand, der i det mindste udgør størsteparten, skønt andre bestanddele fx til fremme af opløselighed kan indgå. Der kan fx fremstilles injicerbare opløsninger, hvori bæreren omfatter en saltvandsopløsning, en glukoseopløsning eller en blanding af saltvands- og glukoseopløsning. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i 25 hvilket tilfælde passende, flydende bærere, suspenderingsmidler og lignende kan anvendes. Syreadditionssalte af (I) er som følge af den i forhold til den tilsvarende baseform forøgede vandopløselighed naturligvis mere egnede til fremstilling af vandige præparater.
30 Det er især fordelagtigt at fremstille førnævnte farmaceutiske præparater på enkel dosisform for at lette indgivelsen og af hensyn til doseringens ensartethed. Det i det foreliggende anvendte udtryk "enhedsdosisform" betegner fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel, der er beregnet 35 til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (inch med kærv forsynede tabletter eller overtrukne tabletter), DK 173954 B1 6 kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og lignende samt adskilte multipler deraf.
Det er åbenbart, at forbindelserne ifølge opfindelsen i betragtning af den nyttige 5 antidiarreske virkning kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af varmblodede dyr, der lider af diarre, ved hvilken fremgangsmåde en farmaceutisk, effektiv mængde af en forbindelse med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereoisomer form deraf, indgives systemisk.
10 I forbindelse med behandlingen af varmblodede dyr, der lider af diarre vil fagmanden let kunne bestemme den effektive mængde udfra de i det foreliggende anførte testresultater. Generelt formodes det, at en effektiv mængde vil ligge i intervallet fra 0,001 mg/kg til 20 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis fra 0,005 mg/kg til 5 mg/kg legemsvægt og mere foretrukkent fra 0,01 til 0,1 mg/kg legemsvægt.
15
Opfindelsens omfang skal belyses i det følgende ved hjælp af eksempler. Med mindre andet er angivet, er alle dele vægtdele.
Al Fremstilling af slutprodukter.
20
Eksempel 1
En blanding af 26,5 dele 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, 17,1 dele af en 30% hydrogenperoxidopløsning, 200 dele meth-25 anol og 315 dele methylbenzen omrørtes først i 20 timer ved 60°C og derpå i 96 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og med ammoniak mættet methanol (90:9:1 på volumenbasis) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Rema-30 nensen krystalliseredes fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og en lille mængde methanol. Produktet frafiltreredes og tørredes ved hjælp af en tørrepistol med methylbenzen i 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur, hvilket gav 2,0 dele (7%) trans-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid-N-oxid, smeltepunkt 149,7°C (1).
DK 173954 B1 7
Eksempel 2
En blanding af 21,5 dele 4-[4-chlor-3-(trifluormethyI)-phenyl3-4~hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, 8,6 dele af en 30% hydrogenperoxidopløsning og 5 260 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes i 24 timer ved 80°C. Efter afkøling i et isbad frafiltreredes det udfældede produkt og tørredes, hvilket gav 10,4 dele (46%) (A)-4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-4-hydroxy-N,N-dimethyI-a,a-diphenyl-1-piperidinbutan-amid, N-oxid, smeltepunkt 185,3°C (2).
10 Eksempel 3
En blanding af 20 dele 4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, 8 dele af en 30% hydrogenperoxidopløsning og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes i 24 timer ved 80°C. Reaktionsblandingen afkøle-15 des i et isbad. Det udfældede produkt frafiltreredes og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis) som elueringsmiddel. Den anden fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blan-20 ding af hexan, trichlormethan, methanol og ammoniumhydroxid (45:50:5:0,05 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,2 dele (B)-4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, N-oxid, sesquihydrat, smeltepunkt 25 152,9°C (3).
Eksempel 4
Til en omrørt opløsning af 133,0 dele 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-30 diphenyl-1-piperidinbutanamid i 2000 dele 4-methyl-2-pentanon sattes 57,0 dele af en 30% hydrogenperoxidopløsning. Blandingen omrørtes i 20 timer ved 80°C. Efter afkøling natten over frafiltreredes udfældningen (filtrat I blev sat til side) og blev kogt i 4-methyl-2-pentanon. De uopløste dele frafiltreredes og filtratet inddampedes sammen med filtrat l. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anven-35 delse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis) som elueringsmiddel. Den anden fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Rema- DK 173954 B1 8 nensen rensedes to gange, først ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og ammoniumhydroxid (90:9:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel og derpå ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, hexan, methanol og ammo-5 niakmaettet methanol (45:45:9:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes i 2,2'-oxy-bispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,3 dele cis-4-(4-chlorphe-nyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, N-oxid, smeltepunkt 146,6°C (4).
10 På tilsvarende måde fremstilledes også: or1 ' 11 I 2 ? TN_R /—< O«
Ar η3
Af O c // tTj
R
DK 173954 B1 9 i 3 ΐ ? : 3 T~4 i tfo. Ar Ar R R R R R R Alk 5 C H . C,H_ H (CH ) j 3-C1 Η H (CH,), 6565 2 4 22 6 C Η. C.H. H (CH,),-0-(CH,), 3~C1 Η H (CH,), 6565 2 2 il 22 5 7 C.Hr C.H. H (CH ). 2-CF 3-Cl H (CH,), 6565 2b 3 22 8 C6H5 C6H5 H C2H5 |C2H5 2-CP3 3-Cl H (CH.,)., 9 C6H5 C6H5 B (™2)2-0-(™2>2 3“CK3 H H (CH2>2 10 C H C.H. H C.H C-K. 3~F Η H (CH-), 6565 2525 22 11 C.Hr C.H. H CH, CH, Η Η H CH,-CH(CH,) 6565 33 23 10 12 C^H. C£Hc H CH, CH, 3-Br Η H (CH,)_ 6565 33 22 13 C H C.H H (CH,) 2-C1 3-Cl H (CH,), 6565 24 22 14 C.H. C.H. H C,H, C,H, 3-Cl Η H (CH,), ' 6565 3737 22 15 C.H. C-H. H C.H C.H. , 3-Cl Η H (CH,), 6565 4 11 4 11 22 16 C.H. C.H. H CH.-CH-O-CH-CH- 3-Cl Η H (CH,), 6 5 6 5 2 éK, CH, 2 22 15 17 C6H5 C6H& H CH3 )cH3 1-CH3 1-CH3 H (CH2}2 18 C.H. C.H. H (CH,),-C-(CH,), 3-Cl Η H (CH,),
o b o b Z Z ' Z Z Z Z
CH3 19 C6H5 C6H5 H C2H5 lCH3 3~C1 H H <CK2>2 20 C H. C.H H CH -CH-(CH )_ 3-Cl Η H (CH,), 6565 2 > 2 3 22 CH3 21 C.H. C.H. H CH, CH.-C.H. 3-Cl Η H (CH,), 6565 3 265 22 20 22 C6H5 C6H5 CH3 CH3 CRj 2-CFj 3-Cl H (CH^ 23 C6H5 CgH5 H CH3 CH3 2-CH3 3-CH3 4-CH3 (CH2)2 24 C.H. C.H. H CH„-CH=CH,/CH -CH=CH, 3-Cl Η H (CH,), 6565 2222 22 25 C6H5 C&H5 H CH3 C3H7 3-Cl Η H (CH2) 2 26 C6H5 C6H5 CH3 CH3 “s 2_CF3 H H <CH2>2 25 21 C.H. C.H. H CH. i-C.H. 3-Cl Η H (CH.).
Dj D D J J / Z Z
28 C6H5 C6H5 H CH3 CH3 l-OCH3 4-OCH3 H (CH^ 29 3FC.H 3FC.H. H CH, CH, 3-Cl Η H (CH,),
O 4 Ό b JO z Z
30 3FC6H4 CgH5 H CH3 CH3 3-Cl Η H iCH2*2 31 3FC.H. 3C1C.H. H CH, CH, 3-Cl Η H (CH,), 6 4 6 4 3 3 Z 2 3 0 32 C.H. C.H. Η H CH, 3-Cl Η H (CH,), 6 5 6 5 3 2 2 33 C.R, O.R, HH H 3-Cl Η H (CH,),
6 b 6 b Z Z
34 C.H. C.H. H CH, CH, 2~CF, 3-Cl H CH(CH,)-CH, 6 b o b 3 3· 3 32 35 DK 173954 B1 10 B) Farmakologiske eksempler Eksempel 5 5 Rottetest med amerikansk olie.
Wistar-rotter af hunkøn underkastedes faste natten over. Hvert dyr behandledes intravenøst med den ønskede dosis af forbindelsen, som skulle testes. En time efter modtog dyret oralt 1 ml amerikansk olie. Dyrene blev holdt i individuelle bure og to timer efter behandlingen med amerikansk olie registreredes nærvær eller fravær af diarre.
10 EDso-værdien bestemtes som den dosis i mg/kg legemsvægt, hvor diarre ikke forefandtes hos 50% af forsøgsdyrene. ED50-værdien for en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse og for 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, som almindeligvis benævnes loperamid, og som er omhandlet i US patentskrift nr. 3.714.159, kan findes i tabel I.
15
Eksempel 6
Haletilbagetrækninastest med rotter
Wistar-rotter af hunkøn underkastedes faste natten over. Hvert dyr behandledes intra-20 venøst med den ønskede dosis af forbindelsen, som skal testes. De således behandlede rotter anbragtes i individuelle bevægelsesindskrænkende bure. Efter administrering af testforbindelsen neddyppedes de yderste 5 cm af halen i et bæger fyldt med vand med en konstant temperatur på 55°C. Den typiske haletilbagetrækningsreaktion vurderedes i et 10 sekunders tidsrum efter neddypningen. ED50-værdier i mg/kg 25 legemsvægt bestemtes som den dosis af testforbindelsen, der er i stand til at undertrykke den typiske haletilbagetrækningsreaktion hos 50% af forsøgsdyrene i et tidsrum, der overskrider 10 sekunder. De for en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse og for 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutan-amid (dvs. loperamid) opnåede ED50-værdier fremgår også af tabel I.
30
Ud fra disse ED50-værdier kan det konkluderes, at den fra teknikken kendte forbindelse antagoniserer den typiske haletilbagetrækningsrefleks, mens forbindelse 1 ikke udviser en sådan aktivitet.
DK 173954 B1 11
Eksempel 7
Bestemmelse af toxicitet
Wistar-hunrotter behandledes med forbindelsen, der skal testes ved forskellige dosis-5 niveauer. LD50-værdieme bestemtes som den dosis i mg/kg legemsvægt, der var letal for 50% af forsøgsdyrene. LD50-værdieme opnået for en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse og for 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid (dvs. loperamid) fremgår også af tabel I. Ud fra disse værdier kan det konkluderes, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser en ned-10 sat toxicitet.
Eksempel 8
Bestemmelse af sikkerhedsmarginen og antidiarresk specificifitet 15 Sikkerhedsmarginen for den antidiarreske virkning bestemtes som forholdet mellem LD50-værdien og ED50-værdien op-nået ved testen med amerikansk olie. Den antidiarreske specificitet bestemtes som forholdet mellem EDS0-værdien opnået ved haletilbagetrækningstesten og ED50-værdien opnået ved testen med amerikansk olie.
Disse værdier fremgår også af tabel I.
20 Både sikkerhedsmarginen for den antidiarreske virkning og den antidiarreske specificitet af forbindelserne ifølge opfindelsen er overraskende bedre end de tilsvarende værdier for den fra teknikken kendte forbindelse.
25 Tabel I
Forbindelse Amerikansk Haletilbage- LD50 Antidiarresk Antidiarresk nr. olie trækning sikkerheds- specificitet ED50img/kg ED50img/kg margin * 0,095 2£3 5^92 62^3 29^ 1 0,21 >20,0 28,3 135 >95 * loperamid DK 173954 B1 12
Cl Prgeparateksempler Følgende udformninger eksemplificerer typiske farmaceutiske præparater på enhedsdosisform, hvilke præparater er egnede til systemisk indgivelse til dyr og mennesker.
5 "Aktiv bestanddel" (A.I.), der er anvendt i det foreliggende, betegner en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Eksempel 9: Orale dråber 10 500 gram A.I. opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 liter polyethylenglycol, og blandingen omrørtes grundigt. Derpå tilsattes en opløsning af 1750 gram natriumsaccharin i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 liter cacaoaroma og polyethy-15 lenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvorved opnåedes en oral dråbeopløsning indeholdende 10 milligram A.I. pr. ml. Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.
Eksempel 10: Oral opløsning 20 9 gram methyl-4-hydroxybenzoat og 1 gram propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 liter kogende, renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 10 gram 2,3-dihydro-xybutandisyre og derefter 20 gram A.I. Sidstnævnte opløsning forenedes med den resterende del af førstnævnte opløsning, og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter 70% 25 sorbitolopløsning tilsattes. 40 gram natriumsaccharin opløstes i 0,5 liter vand, og 2 ml hindbæressens og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Sidstnævnte opløsning forenedes med førstnævnte, hvorefter vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 liter, hvilket gav en oral opløsning omfattende 20 mg af den aktive bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.
30
Eksempel 11: Kapsler 20 gram A.I., 6 gram natriumlaurylsulfat, 56 gram stivelse, 56 gram lactose, 0,8 gram colloidt siliciumdioxid og 1,2 gram magnesiumstearat rørtes kraftigt sammen. Den 35 resulterende blanding fyldtes derpå i 1000 egnede, hårde gelatine kapsler, som hver kom til at indeholde 20 mg af den aktive bestanddel.
DK 173954 B1 13
Eksempel 12: Filmovertrukne tabletter Fremstilling af tabletkernen 5 En blanding af 1000 gram A.I., 570 gram lactose og 200 gram stivelse blandedes grundigt og befugtedes derefter med en opløsning af 5 gram natriumdodecylsulfat og 10 gram polyvinylpyrrolidon (kollidon-K 90®) i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes atter. Derpå tilsattes 100 gram mikrokrystalinsk cellulose (Avicel®) og 15 gram hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Der blande-10 des grundigt og blandingen pressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, som hver indeholdt 10 mg af den aktive bestanddel.
Overtræk
Til en opløsning af 10 gram methylcellulose (Methoce! 60 HG®) i 75 ml denatureret 15 ethanol sattes en opløsning af 5 gram ethylcellulose (Ethocel 22 cps ®) i 150 ml di-chlormethan. Derpå tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 gram polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte, og derpå tilsattes 2,5 gram magnesiumoctadecanoat, 5 gram polyvinylpyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension (Opaspray K-1-20 2109®), og blandingen homogeniseredes. Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtræksapparat.
Eksempel 13: Iniicerbar opløsning 25 1,8 gram methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 gram propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilsattes under omrøring 4 gram mælkesyre, 0,05 gram propylenglycol og 4 gram A.l.
Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og tilsattes vand til injektion q.s. ad 1 liter, 30 hvilket gav en opløsning indeholdende 4 mg A.l. pr. ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII s. 811) og fyldtes på sterile beholdere.
DK 173954 B1 14
Eksempel 14: suppositorier 3 gram A.I. opløstes i en opløsning af 3 gram 2,3-dihy-droxybutandisyre i 25 mi poly-ethylenglycol 400. 12 gram overfladeaktivt middel (SPAN®) og triglycerider (Witepsol 5 555®) q.s. ad 300 gram sammensmeltedes. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førnævnte opløsning. Den således opnåede blanding udhældtes i forme ved en temperatur på 37-38°C, hvorved opnåedes 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 mg af den aktive bestanddel.
Claims (10)
15 Alk betegner -CH2-CH2- eller CH2-CH(CH3)-, R1 og R2 hver især uafhængigt betegner hydrogen, Ci^-alkyl, phenylmethyl eller 2-propenyl, eller R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan danne en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, C^-alkylpiperidinyl-, 4-morpholmyl- eller 2,6-di-( C^-alkyl)-4-morpholinylgruppe og
20 Ar3 betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter udvalgt fra gruppen bestående af C1.e-alkyl, C^-alkyl oxy, halogen og trifluormethyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 begge betegner methyl, og Ar1 og Ar2 begge betegner phenyl. 25
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ar3 betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller to substituenter, der uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen og trifluormethyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(4-chlorphenyl)-4- chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-diphenyl-1-piperidinbutanamid, N-oxid.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er trans-4-(4-ch!orphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyI-1-piperidinbutanamin, N-oxid. 35 DK 173954 B1
6. Præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en egnet farmaceutisk bærer, og som aktiv bestanddel en antidiarresk mængde af en forbindelse ifølge krav 1.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R1 og R2 begge betegner methyl, og Ar1 5 og Ar2 begge betegner phenyl.
8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at Ar3 betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller to substituenter, der uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen og trifluormethyl. 10
9. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelsen er trans-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, N-oxid.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1, 15 -- OR1'* li 1 2 / C-H-K W. OH Ar 0 20 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf, kendetegnet ved, at en piperadin med formlen 1 '* o R H I 2 R 25 fN-R /“<0H Ar -C-Alk -N V ^ (II). -2 Y_/n Ar3 hvori R, Ar1, Ar2, Alk, R1, R2 og Ar3 har den i krav 1 anførte betydning, N-oxideres med 30 et organisk eller uorganisk peroxid i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorefter forbindelsen med formel (l) om ønsket omdannes til et terapeutisk aktiv ikke-toxisk syreadditionssalt deraf ved behandling med en passende syre, eller syreadditi-onssaitet omvendt omdannes til fri baseform med alkali og/eller fremstilles som stereokemisk isomer form deraf. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78656685A | 1985-10-11 | 1985-10-11 | |
| US78656685 | 1985-10-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK486886D0 DK486886D0 (da) | 1986-10-10 |
| DK486886A DK486886A (da) | 1987-04-12 |
| DK173954B1 true DK173954B1 (da) | 2002-03-04 |
Family
ID=25138953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198604868A DK173954B1 (da) | 1985-10-11 | 1986-10-10 | Alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinbutanamid, N-oxider, fremgangsmåde til fremstilling heraf og præparater indeholdende forbindelserne |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219898B1 (da) |
| JP (1) | JPS6287569A (da) |
| KR (1) | KR940001772B1 (da) |
| CN (1) | CN1015453B (da) |
| AT (1) | ATE53022T1 (da) |
| AU (1) | AU583429B2 (da) |
| BG (1) | BG61320B2 (da) |
| CA (1) | CA1332236C (da) |
| CY (1) | CY1603A (da) |
| DE (1) | DE3671442D1 (da) |
| DK (1) | DK173954B1 (da) |
| DZ (1) | DZ997A1 (da) |
| EG (1) | EG18126A (da) |
| ES (1) | ES2002001A6 (da) |
| FI (1) | FI83642C (da) |
| GR (1) | GR862493B (da) |
| HK (1) | HK52491A (da) |
| HU (1) | HU196180B (da) |
| IE (1) | IE59519B1 (da) |
| IL (1) | IL80268A (da) |
| LT (1) | LT2086B (da) |
| LV (2) | LV5042A3 (da) |
| NL (1) | NL950025I2 (da) |
| NO (2) | NO168640C (da) |
| NZ (1) | NZ217818A (da) |
| PH (1) | PH22510A (da) |
| PT (1) | PT83506B (da) |
| SG (1) | SG46291G (da) |
| SU (1) | SU1443798A3 (da) |
| TN (1) | TNSN86138A1 (da) |
| ZA (1) | ZA867713B (da) |
| ZM (1) | ZM9486A1 (da) |
| ZW (1) | ZW20386A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2088273C (en) * | 1990-08-09 | 1996-05-14 | Daniel Louis Barone | Processes for formulating a solid oral dosage form of loperamide compounds |
| US5434158A (en) * | 1994-04-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists |
| WO1997024325A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS |
| AU3254499A (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Glycine transport inhibitors |
| KR101315751B1 (ko) * | 2011-05-30 | 2013-10-10 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3714159A (en) * | 1971-03-30 | 1973-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides |
| US4002618A (en) * | 1976-02-23 | 1977-01-11 | G. D. Searle & Co. | 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles |
-
1986
- 1986-09-22 CA CA000518722A patent/CA1332236C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-26 ES ES8602220A patent/ES2002001A6/es not_active Expired
- 1986-09-30 KR KR1019860008184A patent/KR940001772B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 EP EP86201676A patent/EP0219898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 AT AT86201676T patent/ATE53022T1/de active
- 1986-09-30 DE DE8686201676T patent/DE3671442D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 GR GR862493A patent/GR862493B/el unknown
- 1986-10-03 JP JP61234679A patent/JPS6287569A/ja active Granted
- 1986-10-06 NZ NZ217818A patent/NZ217818A/xx unknown
- 1986-10-08 SU SU864028251A patent/SU1443798A3/ru active
- 1986-10-08 CN CN86106848A patent/CN1015453B/zh not_active Expired
- 1986-10-09 IL IL80268A patent/IL80268A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-09 ZM ZM94/86A patent/ZM9486A1/xx unknown
- 1986-10-09 PT PT83506A patent/PT83506B/pt unknown
- 1986-10-09 PH PH34340A patent/PH22510A/en unknown
- 1986-10-09 EG EG231/86A patent/EG18126A/xx active
- 1986-10-09 ZA ZA867713A patent/ZA867713B/xx unknown
- 1986-10-10 IE IE267786A patent/IE59519B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 FI FI864099A patent/FI83642C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 TN TNTNSN86138A patent/TNSN86138A1/fr unknown
- 1986-10-10 NO NO864045A patent/NO168640C/no unknown
- 1986-10-10 AU AU63815/86A patent/AU583429B2/en not_active Expired
- 1986-10-10 ZW ZW203/86A patent/ZW20386A1/xx unknown
- 1986-10-10 DK DK198604868A patent/DK173954B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 HU HU864248A patent/HU196180B/hu unknown
- 1986-10-11 DZ DZ860211A patent/DZ997A1/fr active
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46291A patent/SG46291G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK524/91A patent/HK52491A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1603A patent/CY1603A/xx unknown
- 1992-11-27 LV LV920227A patent/LV5042A3/xx unknown
-
1993
- 1993-02-26 LT LTRP373A patent/LT2086B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 BG BG097952A patent/BG61320B2/bg unknown
-
1995
- 1995-10-30 NL NL950025C patent/NL950025I2/nl unknown
-
1996
- 1996-06-18 LV LV960189A patent/LV5767B4/xx unknown
- 1996-08-06 NO NO1996010C patent/NO1996010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4824853A (en) | α,α-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, N-oxides and method of treating diarrhea | |
| US5395839A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| US4701459A (en) | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation | |
| SK31793A3 (en) | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof | |
| JPS61137884A (ja) | ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体 | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0254623B1 (fr) | Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques | |
| DK173954B1 (da) | Alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinbutanamid, N-oxider, fremgangsmåde til fremstilling heraf og præparater indeholdende forbindelserne | |
| DK174878B1 (da) | Anvendelse af N-aryl-piperazinalkanamidderivater til fremstilling af et medikament til forbedring af søvn | |
| EP0300725B1 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives as thromboxane A2 antagonists | |
| MXPA06013520A (es) | Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b. | |
| EP0253092B1 (en) | 1,4-dihydropyridines, processes for their preparation and their use as antithrombotic drugs | |
| DE3785393T2 (de) | 4-(aroylamino)piperidinbutanamide derivate. | |
| US4397855A (en) | 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| JP4593879B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしてのジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インドールおよび７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン誘導体 | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| DK154083B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf | |
| JP4485746B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしての６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール誘導体 | |
| DE3520104C2 (de) | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JP3358069B2 (ja) | 三環性複素環類、その製造法及び剤 | |
| JPH0245485A (ja) | ８，９―縮環化―ジヒドロ―β―カルボリン誘導体及び８，９―縮環化―３，４―β―カルボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩、薬剤組成物、血塊の溶解若しくは予防方法、及びカルボリン誘導体の製造方法 | |
| SI8910358A (sl) | Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov | |
| US4948812A (en) | 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof | |
| US4026899A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |