BG61320B2 - N-оксиди на алфа,алфа-диарил-4-арил-4-хидрокси-1- пиперидинбутанамид - Google Patents

N-оксиди на алфа,алфа-диарил-4-арил-4-хидрокси-1- пиперидинбутанамид Download PDF

Info

Publication number
BG61320B2
BG61320B2 BG97952A BG9795293A BG61320B2 BG 61320 B2 BG61320 B2 BG 61320B2 BG 97952 A BG97952 A BG 97952A BG 9795293 A BG9795293 A BG 9795293A BG 61320 B2 BG61320 B2 BG 61320B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
compounds
phenyl
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
BG97952A
Other languages
English (en)
Inventor
Wals Lourens Van
Ludwig Cooymans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG61320B2 publication Critical patent/BG61320B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

1. N-оксиди на, -диарил-4-арил-4-хидрокси-1-пиперидинбутанамид с формулав която R означава водород или метил, Ar1 и Ar2 означават поотделно и независимо фенил или халогенфенил, Alk означава -СН2-СН2 или -СН2-СН/СН3/-, R1 и R2 поотделно и независимо един от друг означават водород, С1-6 алкил, фенилметил или 2-пропенил или R1 и R2 заедно със свързания с тях азотен атом могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, С1-6-алкилпиперидинил, 4-морфолинил или 2,6-ди/С1-6алкил/-4-морфолинилов радикал, Ar3 означава фенил, незадължително заместен с до 3 заместителя, подбрани от С1-6 алкил, С1-6 алкилокси, халоген и трифлуорметил, и неговите фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол и стереохимична изомерна форма.

Description

НИВО НА ТЕХНИКАТА
Известни са /1/ 2,2-диарил-4-/4'-хидрокси-пиперидин/-бутирамиди, за които се счита, че имат полезна антидиарийна и аналгетична активност.
Съединенията съгласно изобретението, за разлика от известните съдържат неизменно 1-пиперидин оксидна част и са с подобрени фармакологични свойства.
Изобретението се отнася до нови N-okсиди на а, а-диарил-4-арил-4-хидрокси-1-пиперидинбутанамид, които могат структурно да се изразят чрез формулата
фармацевтично приемливите кисели адитивни соли и техните стереохимични изомерни форми, като във формула I R означава водород или метил, Аг[ u Аг2 поотделно и независимо означават фенил или халофенил, Алк означава -СН2-СН2- или -СН2-СН/СН3/-, Rt u Rj поотделно и независимо означават водород, Сь 6алкил, фенилметил или 2-пропенил или R3 и R2 заедно с азотният атом, с който са свързани, могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, С[ 6алкилпиперидинил, 4-морфолинил или 2,6-ди/С16алкил/-4-морфолинилов радикал, Аг3 означава фенил, който незадължително е заместен с до 3 заместителя, избрани от С] 6алкил, С16алкилокси, халоген и трифлуорметил.
Терминът “халоген”, използван в предходните дефиниции, обхваща флуор, хлор, бром и йод, “С, 6алкил” означава наситени въглеводородни радикали с нормална или разклонена верига, имащи от 1 до 6 въглеродни атома, например метил, етил, 1-метилетил, 1,1-диметилетил, пропил, бутил, пентил, хексил и други подобни.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, в които Rj u R2 означават метил, a Ar, и Аг2 означават фенил.
Особено предпочитани съединения са по сочените в горния абзац, в които Аг3 означава фенил, незадължително заместен с I или 2 заместителя, независимо подбрани от халоген и трифлуорметил.
По-предпочитани съединения съгласно изобретението са подбрани от групата, състояща се от N-оксид на 4-/4-хлорфенил/-4-хидрокси- N, N - диметил-а,а-дифенил-1 - пиперидинбутанамид, техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли и стереоизомерните им форми.
Най-предпочитани съединения съгласно изобретението са подбрани от групата, състояща се от N-оксид на транс-4-/-4-хлорфенил/ -4-хидрокси-^М-диметил-а,а-дифенил-1-пиперидинбутанамид, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли. Съединенията с формула I могат най-общо да бъдат получени чрез N-окисляване на изходно съединение с формулата
Споменатата N-окислителна реакция обикновено се извършва чрез взаимодействие на изходното съединение с формула II с подходящ органичен или неорганичен пероксид. Подходящи неорганични пероксиди са например водороден пероксид, пероксиди на алкални или алкалоземни метали, например натриев пероксид, калиев пероксид, бариев пероксид и други подобни, подходящи органични пероксиди могат да бъдат пероксикиселини, като пероксобензоена киселина или заместена с халоген пероксобензоена киселина, например 3-пероксохлорбензоена киселина и други подобни, пероксоалканови киселини, например пероксооцетна киселина и други подобни, алкилхидропероксиди, например третичен бутилов хидропероксид и други подобни. Подходящи разтворители са например вода, нисши алканоли, например метанол, етанол, пропанол, бутанол и други подобни, въглеводороди, например бензол, метилбензол, диметилбензол и други, кетони, например 2-пропанон, 2-бутанон и други, халогенирани въглеводороди, например дихлорметан, трихлорметан и други, както и смеси на посочените разтворители. За да се увеличи скоростта на реакцията, при не обходимост реакционната смес може да се загрее.
При всички преходни и следващи получавания реакционните продукти могат да бъдат отделени от реакционната смес и ако е необходимо, допълнително пречистени съгласно известните методи.
Съединенията с формула I имат основни свойства и следователно могат да се превръщат в техните терапевтично активни нетоксични кисели адитивни соли чрез обработка с подходящи киселини, например неорганични киселини, като халогеноводородна киселина, например солна киселина, бромоводородна и други, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и други, или органични киселини, например оцетна, пропионова, хидроксиоцетна, 2хидроксипропионова, 2-оксопропионова, диетанова, дипропионова, димаслена, /Z/-2-димаслена, /Е/-2-димаслена, 2-хидроксидимаслена, 2,3-дихидроксидимаслена, 2-хидрокси-1,2,3пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулфонова, бензолеулфонова, 4-метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, бензоена,
2-хидроксибензоена, З-фенил-2-акрилова, ахидроксибензолоцетна, 4-амино-2-хидроксибензоена и други киселини. Солта може да бъде превърната обратно в свободна база чрез обработка с алкали.
Междинните съединения с формула II са известни и могат да бъдат получени съгласно методите, описани в патент US 3 714 159.
От формула I се вижда, че съединенията съгласно изобретението могат да имат няколко асиметрични въглеродни атома в своята структура. Всеки от тези хирални центрове може да бъде в R- u S- конфигурация, тази R- и S-конфигурация е в съответствие с правилата, описани в J. Org. Chem. 35, 2849-2867 /1970/.
Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез прилагане на известните методи. Диастереоизомерите могат да бъдат разделени чрез физични методи за разделяне като селективна кристализация и хроматографски техники, например противотоково разпределение, а енантиомерите могат да бъдат разделени един от друг чрез селективна кристализация на техните диастереоизомерни соли с оптично активни киселини.
Чисти стереохимични изомерни форми могат също да бъдат получени от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящите изходни съединения, при условие че реакцията протича стереоспецифично.
Очевидно е, че цис- и транс- диастереоизомерните рацемати могат по-нататък да бъдат разтворени в техните оптични изомери, цис/+/, цис/-/, транс/+/ и транс/-/ чрез прилагане на общоизвестните методи в тази област.
Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула I са естествено включени в обхвата на изобретението.
В някои съединения и изходни вещества стереохимичната конфигурация не е експериментално определена. В тези случаи е общоприето да се означават стереохимичните изомерни форми, които първи са изолирани като “А”, а вторите като “В”, без по-нататъшно отношение към действителната стереохимична конфигурация.
Съединенията с формула I, техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли и стереоизомерни форми имат полезни фармакологични свойства. Те показват антидиарийна активност, която е доказана чрез експериментално получени резултати, например в “Тест с рициново масло при плъхове”.
Съединенията с формула I, техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли и стереоизомерни форми са особено привлекателни, което се дължи на силно намалените централни ефекти в сравнение с известните от нивото на техниката съединения съгласно патента US 3 714 159. Това може да се демонстрира с резултатите от например “Тест за реакция на опашката при плъхове”, които могат да се считат като индикатор за получаване на централни ефекти. Съединенията от изобретението са привлекателни също и поради тяхната благоприятна токсичност, особено при сравняване с токсичността на съединенията, известни от патента US 3 714 159.
Поради техните полезни фармакологични свойства съединенията с формула I, техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли и стереоизомерни форми могат да се използват за лечение на диспепсия.
Поради отсъствието на нежелани централни ефекти те са особено полезни при лечение на диспепсия у пациенти, при които лекарствата, имащи посочените нежелани централни ефекти могат да бъдат вредни, например при лечението на деца и бебета.
От гледна точка на техните полезни антидиарийни свойства посочените съединения могат да бъдат получени в различни фармацевтични форми, в съответствие с начина на техния прием от пациента.
За получаване на фармацевтични състави съгласно изобретението ефективно количество от даденото съединение, под формата на база или кисела адитивна сол като активна съставка, се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител, който може да приема широка гама от форми, в зависимост от желаната за приемане лекарствена форма. Желателно е тези фармацевтични състави да бъдат в единична дозировъчна форма, удобна за приемане орално, ректално или чрез парентерална инжекция. Например при получаване на съставите в орална дозировъчна форма, може да бъде използвана всяка от обичайните фармацевтични среди, например водни разтвори на гликоли, масла, алкохоли и други подобни, в случаите за орални течни лекарствени форми, като суспензии, сиропи, тинктури и разтвори или твърди носители като нишесте, захари, каолин, мазилни вещества, свързващи вещества, разграждащи вещества и други подобни, при получаване на прахове, дражета, капсули и таблетки. От гледна точка на тяхното полесно приемане, таблетките и капсулите представляват най-предпочитаната орална единична дозировъчна форма, като в случая очевидно се използват твърди фармацевтични носители. За състави, приемани парентерално, носителят обикновено е стерилна вода, поне в голямата си част в сравнение с останалите съставки, например може да бъде включена за подобряване на разтворимостта. Инжекционни разтвори, например могат да се получат, като носителят е физиологичен разтвор, глюкозен разтвор или смес от физиологичен и глюкозен разтвор. Инжекционни разтвори могат също да бъдат получени, като се използват подходящи течни носители, суспендиращи вещества и други подобни. Поради по-голямата си водоразтворимост в сравнение със съответната базова форма, киселите адитивни соли с формула I са очевидно по-подходящи за получаването на водни състави.
Особено благоприятно е споменатите фармацевтични състави да се получат в единична дозировъчна форма с оглед на по- лесното им приемане и уеднаквяване в дозиров ката. Терминът “единична дозировъчна форма”, използван в описанието и патентните претенции съгласно изобретението, се отнася за физически отделни единици, удобни като самостоятелни дози, като всяка от тях съдържа предварително определено количество от активната съставка, изчислена за създаване на желания терапевтичен ефект в комбинация с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични дозировъчни форми са таблетки /включително покрити или белязани с резка/, капсули, дражета, пакетирани дози прахове, специални капсули, инжекционни разтвори или суспензии, дозировки в чаена или супена лъжица и други подобни и отделни, кратни на тях количества.
С оглед приложението на предложените съединения за лечение на диспепсия изобретението предлага метод за лечение на топлокръвни животни. Този метод включва системно приемане на фармацевтично ефективно количество от съединението с формула I, неговата фармацевтично приемлива кисела адитивна сол или стереоизомерната му форма.
Специалистите по лечение на диспепсия при топлокръвни животни могат лесно да определят ефективното количество от резултатите съгласно по-долу дадения тест. Обикновено ефективното количество е в границите от 0,001 до 20 mg/kg телесно тегло, за предпочитане в границите от 0,005 до 5 mg/kg телесно тегло и най-добре в границите от 0,01 до 0,1 mg/kg телесно тегло.
Изобретението се пояснява със следните примери, които не ограничават обхвата му. Всички части в тези примери са тегловни, освен ако не е посочено друго.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
А/. Получаване на крайните съединения
Пример 1. Смес от 26,5 части 4-/4-хлорфенил/-4-хидрокси-1Ч,1Ч-диметил-а,а-дифенил-1-пиперидинбутанамид, 17,1 части 30 %ен разтвор на водороден прекис, 200 части метанол и 315 части метилбензол се разбърква, отначало в продължение на 20 h при 60°С, а след това в продължение на 96 h при 70°С. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография /ви соко ефективна течна хроматография/ върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан, метанол и метанол, наситен с амоняк /90:9:1 обемни части/ за елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из смес от 2,2'-оксибиспропан и малко количество метанол. Продуктът се филтрира и се суши в пистолет за сушене с метилбензол в продължение на 30 min при температурата на кипене на сместа под обратен хладник. Получават се 2,0 части /7 %/ N-оксид на транс-4-/4-хлорфенил/-4-хидрокси-1Ч,М-диметил-а,а-дифенил-1-пиперидинбутанамид; т.т.149,7°С /1/.
Пример 2. Смес от 21,5 части 4-/4-хлор-
3-/трифлуорметил/фенил / -4-хидрокси-М, N диметил-а,а-дифенил-1 -пиперидинбутанамид,
8,6 части 30 %-ен разтвор на водороден прекис и 260 части 4-метил-2-пентанон се разбърква в продължение на 24 h при температура 80°С. След охлаждане в ледена баня утаеният продукт се филтрира и суши, при което се получава 10,4 части /46 %/ N-оксид на /А/ -4-/4-хлор-3-/трифлуорметил/фенил/-4-хидрокси-Н^-диметил-а,а-дифенил-1 -пиперидинбутанамид; т.т. 185,3°С /2/.
Пример 3. Смес от 20 части 4-/4-хлор3 - / трифлуорметил / фенил/-4-хидрокси-Н, N диметил-а,а-дифенил-1 -пиперидинбутанамид, 8 части 30 %-ен разтвор на водороден прекис и 240 части 4-метил-2-пентанон се разбърква в продължение на 24 h при температура 80°С. Реакционната смес се охлажда в ледена баня. Утаеният продукт се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол /90:10 обемни части/ като елуент. Втората фракция се събира и елуентът се изпарява. Остатъкът допълнително се пречиства чрез колонна хроматография /високо ефективна течна хроматография/ върху силикагел, като се използва смес от хексан, трихлорметан, метанол и амониев хидроксид /45:50:5:0,05 обемни части/ за елуент. Чистите фракции се събират, а елуентът се изпарява. Остатъкът се разбърква в 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 1,2 части Nоксид на /В/-4-/4-хлор-3-/трифлуорметил/фенил/-4-хидрокси-^Н-диметил-а,а-дифенил-1пиперидинбутанамид, сескихидрат; т.т.152,9°С /3/.
Пример 4. Към разбъркван разтвор от 133,0 части 4-/4-хлорфенил/-4-xnapokcH-N,Nдиметил-а,а-дифенил-1-пиперидинбутанамид в 2000 части 4-метил-2-пентанон се добавят 57,0 части 30 %-ен разтвор на водороден прекис. Сместа се разбърква в продължение на 20 h при температура 80°С. След охлаждане за една нощ утайката се филтрира /филтрат 1 се отделя настрана/ и се вари в 4-метил-2пентанон. Неразтворената част се филтрира и филтратът заедно с филтрат I се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан и метанол /90:10 обемни части/ за елуент. Втората фракция се събира и елуентът се изпарява. Остатъкът се пречиства двукратно: първият път чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан, метанол, метанол и амониев хидроксид /90:9:1 обемни части/ като елуент и вторият път - чрез колонна хроматография /високо ефективна течна хроматография/ върху силикагел, като се използва смес от трихлорметан, хексан, метанол и метанол, наситен с амоняк /45:45:9:1 обемни части/ като елуент. Остатъкът се разбърква в 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 2,3 части Nоксид на цис-4-/4-хлорфенил/-4-хидроксиN, N-диметил-а,а-дифенил-1 -пиперидинбутанамид; т.т. 146,6°С /4/.
По подобен начин се получават съединения със следната обща формула
Б. Фармакологични примери
Пример 5. Тест с рициново масло при плъхове
Женски плъхове от порода Wistar се оставят гладни в продължение на една нощ. На всяко животно се прилага интравенозно желаната доза от съединението, което ще се изпитва. Един част след това на всяко животно се дава по 1 ml рициново масло /орално/. Всяко животно се държи в отделна клетка и 2 h след даването на рициново масло се отбелязва наличие или липса на диспепсия. ЕД50 се определя като дозата в mg/kg телесно тегло, при която в % от опитните животни не се наблюдава диспепсия. Споменатата доза на ЕД50 за съединенията съгласно изобретението и за съединението 4-/4-хлорфенил/-4-хидрокси-1Ч,М-ди метил-а,а-дифенил-1-пйперидинбутанамид, което се означава най-общо като лоперамид и е описано в патент US 3 714 159, е дадена в таблица 1.
40. А? АГ2 R R1 R2 R3 R4 R5 Ал K
5 С6Н5 С6Н5 H (CH. ?4 3-C1 H H (CH2)2
5 С6«5 С6Н5 H (CH2)2-O-(CH2)2 3-C1 H H <CH2>2
7 Vs H (αΐ255 2-CF3 3-CI H (CH2)2
3 =61% С6Н5 H Vs c2H5 2-<F3 3-CI H (CH2)2
9 V5 С6Н5 H (CH2)2-O-(CH2)2 3-CH3 H H (CH2)2
10 СбН5 С6Н5 H c2Hs Vs 3-F H H (CH2)2
11 Vs VS H ®3 <*3 H H H CH2-CH(CH3)
12 С6Н5 Vs H °*3 °*3 3-Br H H (CH2)2
13 Vs Vs H (CH2)4 2-C1 3-CI H (CH2)2
14 Vs Vs H C3«7 C3«7 3-C1 H H <CH2>2
15 СЛ Vs H Vii V11 3-ci H H (CH2)2
16 Vs С6Н5 H CH2-CH-O-<pi-CH2 Ч, стз 3-C1 H H (CH2)2
17 С6Н5 Vs H CH3 стз 1-СНз 1-CH3 H (CH2)2
18 С6«5 Vs H Vs 1°¾ 3-ci H H (αφ2
19 Vs Vs H з-ci H H (CH2)2
20 Vs Vs H CH-<H-(CH >3 ™3 3-CI H H ^2½
21 С6«5 Vs H CH3 сн2-сбн5 3-CI H H (CH2)2
22 Сб«5 C6«5 ^3 «3 2-CF3 3-CI H (CH2)2
23 С6Н5 V-З H “3 стз 2-СНз 3-CH3 4-СНз (CH2)2
24 С6Н5 Vs H CHj-CHO ^/CHj-CH-CHj 3-C1 H H (α12>2
25 С6Н5 С6И5 H % С3«7 3-CI H H (¾
26 Vs с,н. 6 J ®3 CH3 2-CP3 H H (¾
27 V» V» H “3 3-CI K H (сн2>2
28 С6«5 Vs H газ ™3 l-OCHj 4-ОСНз H (сн2)2
29 ЗГС6Н4 3FVs H CT3 СНз 3-CI H H (¾
30 ЗГС6Н4 C6«5 H CT3 СНз 3-CI H H (СН2)2
31 ЗГС6Н4 зс1сбн4 H «3 “з 3-CI H H (0^’2
32 С6Н5 C6H5 H K ®3 3-CI H H (сн2)2
33 С6Н5 Vs H H Η 3-CI H H ^2½
34 V, ‘Λ H °*3 m3 · 2-CPj 3-ci H СН(СН3)-СН2
Пример 6. Тест за реакция на опашката при плъхове
Женски плъхове от порода Wistar се оставят гладни в продължение на една нощ. На всяко животно се прилага интравенозно жела ната доза от съединението, което ще се изпит ва. Така третираните се поставят в индивиду ални изолирани клетки. След приемане на из питваното съединение крайната 5-сантиметрова част от опашката се потапя в чаша, пъл на с вода с постоянна температура 55°С. Преценява се типичната реакция на опашката 10 s след потапянето й. Стойностите на ЕД50 в mg/ kg телесно тегло се определят като онази доза от изследваното съединение, която може да подтисне в 50 % от опитните животни типичната опашна реакция през период от време, надвишаващ 10 s. Споменатите стойности на ЕД50, получени за определено съединение от изобретението и за 4-/4-хлорфенил/-4-хидрокси- N, N -диметил-а,а-дифенил-1 - пиперидинбутанамид /т.е. лоперамид/ са също дадени в таблица 1.
От тези стойности на ЕД50 може да се направи заключение, че известното от нивото на техниката съединение неутрализира типичния рефлекс на опашката, докато съединение 1 съгласно изобретението не показва такава активност.
Пример 7. Определяне на токсичността Женски плъхове от порода Wistar се третират с изследваното съединение при различни степени на дозировка. Стойностите на LDJ0 се определят като доза в mg/kg телесно тегло, която е летална за 50 % от опитните животни.
Споменатите стойности на LDJ0, получени за съединение от изобретението и за съединението
4-/4-хлорфенил/-4-хидрокси-М,1Ч-диметил-а, а-дифенил-1-пиперидинбутанамид /т.е лопер5 амид/, са също дадени в таблица I. От тези стойности може да се направи заключение, че съединенията съгласно изобретението показват намалена токсичност.
Пример 8. Определяне на безопасната 10 граница и антидиарийната специфичност
Безопасната граница за антидиарийното действие се определя като отношението на стойността на LDJ0 към стойността на ЕД50, получени в теста с рициново масло. Антидиа15 рийната специфичност се определя като отношението на стойността на ЕД50, получена в теста за реакция на опашката при плъхове, към стойността на ЕД50, получена в теста с рициново масло. Тези стойности също са да20 дени в таблица 1.
Както безопасната граница за антидиарийно действие, така и антидиарийната специфичност на съединенията съгласно изобретението превъзхождат тези на известните от 25 нивото на техниката съединения.
Таблица 1
Съединение № Рициново масло ЕД50 в mg/kg Реакция на опашката ЕДзо в mg/kg LDJ0 Безопасна граница за антидиарийното действие Антидиарийна специфичност
+ 0,095 2,83 5,92 62,3 29,8
1 0,21 >20,0 28,3 135 >95
+ Лоперамид
В. Примери за състави
Следните лекарствени форми илюстрират типични фармацевтични състави в дозировъчни единични форми, подходящи за системно приемане от животни и хора в съответствие с изобретението.
Терминът “активно вещество”, използван в тези примери, се отнася до съединение с формула I или неговата фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
Пример 9. Капки за орално приложение
500 g от активното вещество се разтварят в 0,5 1 2-хидроксипропионова киселина и
1,5 1 полиетиленгликол при температура 6080°С. След охлаждане до температура 30-40°С към сместа се прибавят 35 1 полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това към нея се прибавя разтвор, приготвен от 1750 g натриев захарин в 2,5 1 дестилирана вода и при разбъркване се прибавят и 2,5 1 какаов аромат и полиетиленглйкол q.s, към обем от 501. Получава се разтвор за орално приложение на капки, съдържащ 10 mg от активното вещество в ml. Полученият разтвор се налива в подходящи контейнери.
Пример 10. Разтвор за орално приложение g метилов естер на 4-хидроксибензоената киселина nig пропилов естер на 4-хидроксибензоена киселина се разтварят в 4 1 кипяща дестилирана вода. В 3 1 от този разтвор се разтварят най-напред 10 g 2,3-дихидроксибутандикарбоксилова киселина, а след това 20 g от активното вещество. Последният разтвор се обединява с останалата част от първия разтвор и към тази смес се прибавят 12 1 1,2,3пропантриол и 3 1 70 %-ов разтвор на сорбитол. 40 g натриев захарин се разтварят в 0,5 1 вода и към този разтвор се прибавят 2 ml есенция на малина и 2 ml есенция на цариградско грозде. Последният разтвор се обединява с първия и към обема, до 20 1 се прибавя вода q.s., при което се получава разтвор за орално приложение, съдържащ 20 mg от активното вещество за 1 чаена лъжичка /5т1/. Полученият разтвор се налива в подходящи контейнери.
Пример 11. Капсули g от активното вещество, 6 g натриев лаурилсулфат, 56 g нишесте, 56 g лактоза, 0,8 g колоиден силициев двуокис и 1,2 g магнезиев стеарат се разбъркват интензивно заедно. След това получената смес се налива в 1000 броя подходящи устойчиви желатинови капсули, всяка от които съдържа по 20 ml от активното вещество.
Пример 12. Таблетки, покрити с филм.
Получаване на сърцевината на таблетките
Смес от 100 g от активното вещество, 570 g лактоза и 200 g нишесте се разбърква добре, след което се овлажнява с разтвор, получен от 5 g натриев додецилсулфат и 10 g поливинилпиролидон /Kollidon - К 90“/ в около 200 ml вода. У мокрената прахообразна смес се пресява, суши и отново се пресява. След това към нея се прибавят 100 g микрокристалинна целулоза /Avicel*/ и 15 g хидрирано растително масло /SterotexR/. Цялата смес се обърква добре и пресова в таблетки, като при това се получават 10 000 таблетки, всяка една от които съдържа по 10 mg от активното вещество.
Получаване на покритието
Към разтвор получен от 10 g метилцелулоза /Methocel 60 HGR/ в 75 ml денатуриран спирт се прибавя разтвор, получен от 5 g етилцелулоза /Ethocel 22 cpsR/ в 150 ml дихлорметан. След това се прибавят 75 ml дихлорметан и 2,5 ml 1,2,3-пропантриол. 10 g полиетиленгликол се стапят и се разтварят в 75 ml дихлорметан. Последният разтвор се прибавя към първия и след това се прибавят 2,5 g магнезиев октадеканоат, 5 g поливинилпиролидон и 30 ml концентрирана оцветена суспензия /Opaspray K-l-2109R/ и цялата смес се хомогенизира. Сърцевините на таблетките се покриват с така получената смес в специален апарат.
Пример 13. Инжекционен разтвор
1,8 g метилов естер на 4-хидроксибензоената киселина и 0,2 g пропилов естер на 4-хидроксибензоена киселина се разтварят в около 0,5 1 кипяща вода за инжекции. След охлаждане до около 50°С, при разбъркване се прибавят 4 g млечна киселина, 0,05 g пропиленгликол и 4 g от активното вещество.
Разтворът се охлажда до стайна температура и се допълва с вода за инжекции. След охлаждане до около 50°С при разбъркване се прибавят 4 g млечна киселина, 0,05 g пропиленгликол и 4 g от активното вещество.
Разтворът се охлажда до стайна температура и се допълва с вода за инжекции q.s. до обем 1 1. Получава се разтвор, който съдържа 4 mg активно вещество в 1 ml. Разтворът се стерилизира чрез филтруване /U.S.P.XVII р.811/ и се налива в стерилни контейнери.
Пример 14. Супозитории g от активното вещество се разтварят в разтвор, получен от 3 g 2,3-дихидроксибутандикарбоксилова киселина в 25 ml полиетиленгликол 400. 12 g повърхностноактивно вещество /SPANR/ и триглицериди /Witepsol 555R/ q.s. за 300 g се стопяват заедно. Така получената смес се излива в матрици при температура от 37 до 38°С, при което се получават 100 броя супозитории, съдържащи всеки един от тях по 30 mg от активното вещество.

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. N-оксиди на а, а-диарил-4-арил-4хидрокси-1-пиперидинбутанамид с формула в която R означава водород или метил, Αη u Аг2 означават поотделно и независимо фенил или халогенфенил, А1к означава -СН2СН2 или -СН2-СН/СН3/-, R1 u R2 поотделно и 10 независимо означават водород, С, 6алкил, фенилметил или 2-пропенил или R, u R2 заедно със свързания с тях азотен атом могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, С\ балкилпиперидинил, 4-морфолинил или 2,6-ди/С! 6ал- 15 кил/-4-морфолинилов радикали, Аг3 означава фенил, незадължително заместен с до 3 заместителя, подбрани от С( 6алкил, С16алкилокси, халоген и трифлуорметил, неговите фармацевтично приемлива кисела адитивна сол и сте- 20 реохимична изомерна форма.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което Rj u R2 едновременно са метил, a Ar3 и Аг2 едновременно са фенил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, в 25 което Аг3 означава фенил, незадължително заместен с един или два заместителя, подбрани независимо от халоген и трифлуорметил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е N-оксид на транс-4-/4- 30 хлорфенил / -4-хидрокси-М ,Ν-диметил-а,а-дифенил-1 -пиперидинбутанамид.
  5. 5. Фармацевтичен състав, който съдържа подходящ фармацевтичен носител, характеризиращ се с това, че съдържа и терапев- 35 тично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, 2, 3, или 4 като активно вещество.
  6. 6. Фармацевтичен състав, с антидиарийно действие, който съдържа подходящ фармацевтичен носител, характеризиращ се с това, че съдържа и ефективно антидиарийно количество от съединение съгласно претенция 1, 2, 3 или 4 като активно вещество.
  7. 7. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ си с това, че терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, 2, 3 или 4 се смесва интимно с подходящи фармацевтични носители.
  8. 8. Приложение на съединенията съгласно претенция 1, 2, 3 или 4 за лекарствено средство.
  9. 9. Приложение на съединенията съгласно претенция 1, 2, 3 или 4 за лекарствено средство против диария.
  10. 10. Метод за получаване на химичните съединения съгласно претенция 1, 2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че пиперидин с формула
    II се N-окислява с органичен или неорганичен пероксид в инертен по отношение на реакционната среда разтворител и при необходимост, превръщане на съединенията с формула I в тяхната терапевтичноактивна, нетоксична, кисела адитивна сол чрез обработването им с подходяща киселина или обратно, превръщане на киселата адитивна сол в свободна база с алкално вещество и/или получаване на техните стереохимични изомерни форми.
BG97952A 1985-10-11 1993-07-15 N-оксиди на алфа,алфа-диарил-4-арил-4-хидрокси-1- пиперидинбутанамид BG61320B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78656685A 1985-10-11 1985-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61320B2 true BG61320B2 (bg) 1997-05-30

Family

ID=25138953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97952A BG61320B2 (bg) 1985-10-11 1993-07-15 N-оксиди на алфа,алфа-диарил-4-арил-4-хидрокси-1- пиперидинбутанамид

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0219898B1 (bg)
JP (1) JPS6287569A (bg)
KR (1) KR940001772B1 (bg)
CN (1) CN1015453B (bg)
AT (1) ATE53022T1 (bg)
AU (1) AU583429B2 (bg)
BG (1) BG61320B2 (bg)
CA (1) CA1332236C (bg)
CY (1) CY1603A (bg)
DE (1) DE3671442D1 (bg)
DK (1) DK173954B1 (bg)
DZ (1) DZ997A1 (bg)
EG (1) EG18126A (bg)
ES (1) ES2002001A6 (bg)
FI (1) FI83642C (bg)
GR (1) GR862493B (bg)
HK (1) HK52491A (bg)
HU (1) HU196180B (bg)
IE (1) IE59519B1 (bg)
IL (1) IL80268A (bg)
LT (1) LT2086B (bg)
LV (2) LV5042A3 (bg)
NL (1) NL950025I2 (bg)
NO (2) NO168640C (bg)
NZ (1) NZ217818A (bg)
PH (1) PH22510A (bg)
PT (1) PT83506B (bg)
SG (1) SG46291G (bg)
SU (1) SU1443798A3 (bg)
TN (1) TNSN86138A1 (bg)
ZA (1) ZA867713B (bg)
ZM (1) ZM9486A1 (bg)
ZW (1) ZW20386A1 (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06500104A (ja) * 1990-08-09 1994-01-06 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー ロペラミド化合物の固体経口剤形を処方するための方法
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2322136A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
KR101315751B1 (ko) * 2011-05-30 2013-10-10 주식회사 엔지켐생명과학 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714159A (en) * 1971-03-30 1973-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides
US4002618A (en) * 1976-02-23 1977-01-11 G. D. Searle & Co. 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles

Also Published As

Publication number Publication date
DK173954B1 (da) 2002-03-04
PH22510A (en) 1988-09-12
SU1443798A3 (ru) 1988-12-07
DK486886A (da) 1987-04-12
TNSN86138A1 (fr) 1990-01-01
EP0219898B1 (en) 1990-05-23
CY1603A (en) 1992-04-03
DE3671442D1 (de) 1990-06-28
CN1015453B (zh) 1992-02-12
FI864099A (fi) 1987-04-12
IE59519B1 (en) 1994-03-09
ZA867713B (en) 1988-05-25
JPS6287569A (ja) 1987-04-22
NO864045D0 (no) 1986-10-10
AU6381586A (en) 1987-04-16
HUT42444A (en) 1987-07-28
PT83506B (pt) 1989-02-28
ATE53022T1 (de) 1990-06-15
NO864045L (no) 1987-04-13
NO168640C (no) 1992-03-18
LV5042A3 (lv) 1993-06-10
PT83506A (en) 1986-11-01
IL80268A0 (en) 1987-01-30
FI83642C (fi) 1991-08-12
CN86106848A (zh) 1987-04-08
NL950025I2 (nl) 1997-03-03
DZ997A1 (fr) 2004-09-13
SG46291G (en) 1991-07-26
DK486886D0 (da) 1986-10-10
NO1996010I1 (no) 1996-08-06
FI83642B (fi) 1991-04-30
AU583429B2 (en) 1989-04-27
ES2002001A6 (es) 1988-07-01
EP0219898A1 (en) 1987-04-29
JPH0517909B2 (bg) 1993-03-10
LT2086B (lt) 1993-07-15
IE862677L (en) 1987-04-11
GR862493B (en) 1987-02-03
EG18126A (en) 1992-08-30
KR870003986A (ko) 1987-05-06
CA1332236C (en) 1994-10-04
NO168640B (no) 1991-12-09
LV5767A4 (lv) 1996-12-20
LV5767B4 (lv) 1997-06-20
IL80268A (en) 1991-03-10
HK52491A (en) 1991-07-19
KR940001772B1 (ko) 1994-03-05
ZW20386A1 (en) 1988-05-11
HU196180B (en) 1988-10-28
ZM9486A1 (en) 1988-04-29
FI864099A0 (fi) 1986-10-10
NL950025I1 (bg) 1996-01-02
NZ217818A (en) 1989-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4824853A (en) α,α-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, N-oxides and method of treating diarrhea
EP0705820A1 (de) 6-Amino-Nicotinsäurederivaten und ihre Verwendung als selektive Kaliumkanalmodulatoren
EP0185964A2 (de) Dihydropyridin-carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0209701B1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0010130B1 (de) Sila-substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
BG61320B2 (bg) N-оксиди на алфа,алфа-диарил-4-арил-4-хидрокси-1- пиперидинбутанамид
DE4444864A1 (de) Verwendung von 5-Acyl-1,4-dihydropyridinen
EP0179386A2 (de) 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3503074A1 (de) Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
EP0214437B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten über neue Zwischenprodukte
DE3414801A1 (de) 4-(nitrophenyl)-tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0330940A2 (de) Neue trisubstituierte Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0009560B1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridazin-3-carbonylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel
EP0717043B1 (de) Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als selektive Kaliumkanalmodulatoren
EP0308785B1 (de) Dihydropyridinether, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0777663B1 (de) Verwendung von substituierten 6-amino-4h-pyranen
EP0280992B1 (de) Cyclohexencarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0332159A1 (de) Substituierte Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0303179A1 (de) Neue 1,2-Diamino-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0199323A2 (de) 4-Aminoalkylidensubstituierte 3-Aryl-5(4H)-isoxazolone, Verfahren zur ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP0100527A1 (de) 4H-1,4-Benzothiazine zur Verwendung als Arzneimittel
DE3819454A1 (de) Neue substituierte 4-phenyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DD296684A5 (de) Kumarinderivate, deren herstellung und verwendung bei der behandlung von zerebrovaskulaeren krankheiten
EP0274124A1 (de) Tetrahydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln