DE3819454A1 - Neue substituierte 4-phenyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte 4-Phenyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, ihre Herstellung nach üblichen Methoden und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Die neuen substituierten 4-Phenyl-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarbonsäureester haben die Formel

in der
n 0, 1 oder 2,
R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxygruppe, eine Nitro-, C₁-C₄-Alkylamino oder eine Di-(C₁-C₄-Alkyl)-aminogruppe
R₂ ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe,
R₃ eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, die durch ein bis zwei Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
R₄ und R₅ C₁-C₄-Alkylgruppen,
R₆ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxygruppe, eine durch ein Sauerstoffatom unterbrochene C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₃-C₄-Alkenyl- oder -Alkenyloxygruppe, eine Trifluormethyl- oder C₁-C₈-Acylaminogruppe,
R₇ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe oder, zusammen mit R₆, die an zwei benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundenen Gruppen -CH=CH-CH=CH- oder -O-CH₂-O-,
R₈ eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Aryl- (C₁-C₄)-alkyl- oder Aryloxy-(C₁-C₄)-alkylgruppe, deren Arylrest ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl oder -Alkoxy, ein durch Sauerstoff unterbrochenes C₂-C₈-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C₃-C₄-Alkenyl oder -Alkenyloxy, oder - an benachbarten C-Atomen - durch die ringbildenden Gruppen -CH=CH-CH=CH- oder -O-CH₂-O- substituiert sein kann,
R₉ eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen Acylrest mit bis zu 8 C-Atomen, NR₈R₉ auch einen heterocyclischen Rest, insbesondere eine Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylgruppe, wobei letztere in 4-Stellung durch eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine gewünschtenfalls (wie oben bei Aryl angegeben) substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I können als Racemate bzw. Gemische von optischen Isomeren, als diastereomere Antipodenpaare oder in Form einzelner Enantiomerer, jeweils in freier Form oder als Säureadditionssalze vorliegen.

Die Kohlenstoffketten in den vorstehend definierten Gruppen können gerade oder verzweigt sein, und die Zahl der C-Atome in den verschiedenen Gruppen kann gleich oder verschieden sein.

"Acyl" steht vorzugsweise für Phenyl und Naphthyl, "Halogen" für Chlor, Brom und Fluor, vorzugsweise für Chlor. Soweit die Alkylreste durch Hydroxy substituiert sind, befindet sich diese Gruppe, ebenso wie die Doppelbindung in Alkenyl- und Alkenyloxygruppen, nicht in 1-Stellung.

Von den C₁-C₄-Alkyl- und -Alkoxygruppen sind diejenigen mit 1 bis 2 C-Atomen bevorzugt. Als Alkenyl- und Alkenyloxygruppen kommen vor allem Allyl und Allyloxy, als sauerstoffunterbrochene Alkylgruppen vor allem Methoxyethyl und Ethoxyethyl in Betracht.

Hervorzuheben sind folgende Bedeutungen von n und R₁ bis R₉:
n: 0 oder 1;
R₁: Nitro, Chlor, Methyl, Methoxy;
R₂: Chlor, Methoxy;
R₃, R₄ und R₅: Methyl und in zweiter Linie Ethyl;
R₆: Chlor, Methoxy, Methyl, Cyano, oder durch Sauerstoff unterbrochenes C₁-C₆-Alkyl;
R₇: Chlor oder Methyl;
R₆ und R₇ zusammen -CH=CH-CH=CH-;
R₈, R₉: Methyl, Ethyl.

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch Umsetzung eines Benzaldehyds der Formel

mit einem Aminocrotonsäureester der Formel

und einem Acetessigesterderivat der Formel

wobei n und R₁ bis R₉ in den Formeln II bis IV die obige Bedeutung haben.

Die Umsetzung entspricht dem Schema:

Die Komponenten werden bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise zwischen 40 und 90°C umgesetzt. Ein Lösungsmittel ist im allgemeinen entbehrlich, doch können auch Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen hinreichend inert sind, verwendet werden. Die Komponenten II, III und IV werden vorzugsweise im Molverhältnis 1 : 1 : 1 eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mindestens zwei asymmetrische C-Atome und kommen daher in mindestens zwei diastereomeren Antipodenpaaren vor. Die Antipodenpaare können durch Kristallisation oder durch Auftrennung über eine HPLC-Säule oder durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden. Die Racematspaltung kann mit geeigenten optisch aktiven Säuren in üblicher Weise erfolgen.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV sind bekannt oder können sonst nach üblichen Methoden hergestellt werden. Besonders vorteilhaft ist es, die Verbindungen der Formel IV in situ herzustellen, indem man einen Alkohol der Formel

mit Diketen umsetzt, bevor die Komponenten II und III zugegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivate können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch wertvolle therapeutische, insbesondere gefäßdilatierende und blutdrucksenkende Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, des Bluthochdrucks und von Kreislaufkrankheiten therapeutisch eingesetzt werden.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 150 mg (Oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral).

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Drag´es, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Verarbeitung der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Drages durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben beide Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.

Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxylmethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen, wie z. B. Diuretika, β-Adrenolytika oder Tranquilizer, geeignet.

Die Blutdruck- und Herzfrequenzbeeinflussung an wachen genetisch hypertonen Ratten wurde nach folgender Methode untersucht:
An männlichen wachen, hypertonen Ratten (SHR) wurde der Blutdruck (Mittelpunkt) über (nach dem Verfahren von WEEKS) chronisch implantierter Aortenkatheder mittels Statham-Pressure Transducer auf einem Watanabe Multicorder registriert. Die Herzfrequenz wurde aus der Anzahl der Pulswellen/min ermittelt. Blutdruck und Herzfrequenz wurden über 7 Stunden registriert. Die Testsubstanz wurde am Versuchstag nach einer einstündigen Vorperiode per Schlundsonde appliziert. (Weeks, J. R. and Jones, J. A: Routine direct measurement of arterial pressure in unesthetized rats; Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646-648 (1960)).

Die Prüfung auf calciumantagonistische Wirkung erfolgte an der Rattenaorta:
Auslösung einer submaximalen Kontraktion durch schrittweise Zugabe von CaCl₂ zur Badflüssigkeit bis zu einer Konzentration von 3 mmol. Einwirkungszeit der Testsubstanz vor Beginn der CaCl₂-Zugabe: 5 min.
Auswertung: Berechnung der Abnahme der Kontraktionskraft im Vergleich zum Kontrollwert (orientierende Bestimmung der EC₅₀).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 Ethyl-[1-dimethylaminomethyl-2-(2,4-dichlorphenoxy)- ethyl]-2,6-dimethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarbonsäureester-hydrochlorid

Zu 5 g (0,019 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2- hydroxy-3-dimethyl-amino-propan werden nach Erhitzung auf 80°C 1,46 ml Diketen zugetropft und unter Rühren weitere zwei Stunden bei 80°C gehalten. Dann werden in die Reaktionsmischung 3,31 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 2,44 g 3-Aminocrotonsäureethylester eingetragen und vier Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Erkalten wird die Mischung über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Fließmittel: Essigester/Petrolether (8 : 2). Es werden zwei Fraktionen abgetrennt, die jeweils ein Diastereoisomeres enthalten. Diese werden nach Abdestillieren des Fließmittels jeweils in Ether gelöst und mit etherischer HCl als amorphe Hydrochloide ausgefällt. Sie sind im DC einheitlich.
Die Ausbeute des im DC schneller laufenden Diastereoisomeren (Fp. 115-126°C) beträgt 2,3 g. Vom langsamer laufenden Diastereoisomeren (Fp. 110-123°C) wurden 0,7 g isoliert.

Beispiel 2 Ethyl-[1-dimethylaminomethyl-2-(2,4-dichlorphenoxy)- ethyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarbonsäureester-hydrochlorid

Zu 9 g (0,033 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2- hydroxy-3-dimethylamino-propan werden bei 40°C unter Rühren 2,78 g (0,036 Mol) Diketen innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 85°C Innentemperatur erhitzt und zwei Stunden bei dieser Temperatur belassen. Der Reaktionsmischung werden dann 5,44 g (0,12 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd und 4,65 g (0,12 Mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester zugesetzt und das Ganze vier Stunden bei 80°C gerührt. Nach Erkalten wird das Gemisch zur Reinigung und Auftrennung auf eine Kieselgelsäure gegeben.
Fließmittel: Essigester. Es werden 14,1 g Diastereoisomerengemisch gewonnen, das mit Hilfe der HPLC weiter aufgetrennt wird.
Fließmittel: Essigester/Petrolether (1 : 1),
Säurendruck: 9,5 Bar,
Fließgeschwindigkeit: 2 Bar.
Ausbeute der ersten Fraktion: 9,6 g viskoses Öl, das nach 24stündigem Abkühlen erstarrt.

Die feste Masse wird mit einem Gemisch aus Diethylether/Petrolether (1 : 1) eine Stunde bei 20°C gerührt, abgesaugt und sodann mit einem Gemisch aus Dioxan/Ether/n-Hexan (1 : 1 : 1) digeriert. Nach Absaugen und Trocknen werden 4,3 g Reinsubstanz gewonnen.
Fp. 120-122°C.

Die zweite Fraktion der HPLC-Auftrennung ergibt 7,2 g viskoses Öl, das nach 24stündigem Stehen bei 5°C erstarrt.

Das Produkt wird mit Ether/Petrolether (1 : 1) zwei Stunden bei 20°C gerührt und der unlösliche Anteil abgesaugt. Er wird sodann mit einem Gemisch aus gleichen Anteilen Ether und n-Hexan digeriert. Nach Absaugen und Trocknung werden 2,1 g des im DC langsamer laufenden Diastereoisomeren erhalten.
Fp. 89-92°C.

In Analogie zu dem Beispiel 1 werden die Diastereoisomeren der in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen gewonnen. Die Substanzen liegen als Hydrochloride vor. Infolge der amorphen Struktur können nur Schmelzbereiche angegeben werden.

Tabelle 1

Verbindungen der Formel

Beispiel 15 Ethyl-[1-dimethylaminomethyl-2-(4-((2-methoxyethyl))- phenoxy)-ethyl]-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydr­ opyridin-3,5-dicarbonsäureester-hydrochlorid

7,7 g (0,03 Mol) 1-[4-(2-Methoxyethyl)-phenoxy]- 2-hydroxy-3-dimethylaminopropan werden auf 70 bis 80°C erhitzt. Nach Zutropfen von 2,5 ml Diketen wird noch zwei Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend werden 4,65 g (0,03 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 4,0 g (0,03 Mol) 3-Aminocrotinsäureethylester zugegeben und drei Stunden bei 85°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Ganze auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Essigester als Fließmittel aufgetrennt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in abs. Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Das Hydrochlorid fällt als farblose, amorphe Substanz aus.
Ausbeute: 3,8 g, Schmelzbereich: 84-109°C.

Beispiel 16 Ethyl-[1-diethylaminomethyl-2-(2,4-dichlorphenoxy)- ethyl]2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäureester-hydrochlorid

6,5 g (0,023 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3- diethylaminopropan werden auf 75°C erhitzt, 1,81 ml (0,023 Mol) Diketen zugetropft und weitere 2,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dieser Mischung werden dann 3,37 g (0,0223 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 2,9 g (0,02 Mol) 3-Aminocrotinsäureethylester zugegeben und weitere vier Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Ansatz über eine Kieselgelsäule mittels Essigester gereinigt. Das aus dem Lösungsmittel isolierte Reaktionsprodukt wird erneut auf eine Kieselgelsäule gegeben und aufgetrennt. Als Fließmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Petrolether (8 : 2). Die dadurch erhaltene Reinsubstanz wird in abs. Ether gelöst und durch Zugabe von etherischer HCl als Hydrochlorid ausgefällt. Es werden 2,3 g farblose amorphe Substanz erhalten.
Schmelzbereich: 93-122°C.

Beispiel 17 Ethyl-[1-N-methyl-N-(2-(3-methoxyphenoxy)-ethyl)- aminoethyl-2-(2,4-dichlorphenoxy)-ethyl]-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-diydropyridin-3,5-dicarbonsäure­ ester-hydrochlorid

5 g 80,013 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-N- methyl-N-[2-(3-methoxy)-phenoxyethyl]-amino-propan werden auf 80°C erhitzt und 0,97 ml Diketen zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei 80°C werden 1,88 g 3-Nitrobenzaldehyd und 1,6 g 3-Aminocrotinsäureethylester zugesetzt. Der Ansatz wird weitere fünf Stunden bei 80°C gerührt und nach Abkühlung über eine Kieselgelsäule gereinigt. Fließmittelgemisch. Essigester/Petrolether (7 : 3). Das aus dem Lösungsmittelgemisch isolierte Dihydropyridinderivat wird nochmals auf eine Kieselgelsäule gegeben und einem erneuten Reinigungsprozeß unterworfen. Fließmittelgemisch Essigester/Petrolether (1 : 1). Der nach diesen Reinigungsschritten erhaltene Rückstand wird in abs. Ether gelöst und durch Zugabe von etherischer HCl als farbloses Hydrochlorid gewonnen. Die Ausbeute beträgt 2,1 g an amorpher Substanz.
Schmelzbereich: 85-109°C.

In Analogie zu den Beispielen 15 bis 17 werden die in der Tabelle 2 aufgeführten, im DC einheitlichen Verbindungen erhalten. Die Substanzen liegen, wenn nicht anders vermerkt, als Hydrochloride vor. Infolge der nicht kristallinen amorphen Struktur können nur Schmelzbereicht angegeben werden.

Beispiel 60 Ethyl-[1-morpholinomethyl-2-(3-methoxy-phenoxy)-ethyl]- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäureester-hydrochlorid

9,8 g (0,037 Mol) 1-(3-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy- 3-morpholinopropan werden auf 80°C erhitzt. Sodann werden 2,9 ml Diketen unter Rühren zugetropft und zwei Stunden bei 80°C gehalten. Dann werden 5,7 g 3-Nitrobenzaldehyd und 4,8 g 3-Aminocrotonsäureethylester zugegeben und das Gemisch wird weitere fünf Stunden bei 80°C gerührt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird auf eine Kieselgelsäule aufgebracht und mit Hilfe von Essigester als Fließmittel gereinigt. Dieser Reinigungs- und Trennvorgang wird nochmals wiederholt. Der Rückstand wird in Ether gelöst und etherische HCl zugegeben. Das Hydrochlorid fällt als farblose, amorphe Substanz aus. Es werden 3,3 g, im DC einheitliches Hydrochlorid isoliert.
Schmelzbereich: 94-124°C.

In Analogie zum Beispiel 60 werden die in der Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten. Die Substanzen liegen als Hydrochloride vor. Infolge der amorphen Struktur können nur Schmelzbereiche angegeben werden.

Tabelle 3

Verbindungen der Formel

Claims (8)

1. Substituierte 4-Phenyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäureester der Formel in der
n 0, 1 oder 2,
R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxygruppe, eine Nitro-, C₁-C₄-Alkylamino oder eine Di-(C₁-C₄-Alkyl)-aminogruppe
R₂ ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe,
R₃ eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, die durch ein bis zwei Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
R₄ und R₅ C₁-C₄-Alkylgruppen,
R₆ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxygruppe, eine durch ein Sauerstoffatom unterbrochene C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₃-C₄-Alkenyl- oder -Alkenyloxygruppe, eine Trifluormethyl- oder C₁-C₈-Acylaminogruppe,

2. Substituierte 4-Phenyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäureester nach Anspruch 1, worin
n: 0 oder 1;
R₁: Nitro, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy;
R₂: Chlor, Methoxy, Ethoxy;
R₃: Methyl, Ethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl;
R₄ und R₅: Methyl, Ethyl;
R₆: Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyano, durch Sauerstoff unterbrochenes C₁-C₆-Alkyl;
R₇: Chlor Methyl;
R₆ und R₇ zusammen -CH=CH-CH=CH-;
R₈, R₉: Methyl, Ethyl bedeuten.

3. Ethyl-[1-dimethylaminomethyl-2-(2,4-dichlor­ phenoxy)-ethyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester und seine Säureadditionssalze.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

5. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Behandlung von Bluthochdruck, Kreislauferkrankungen und koronarer Herzkrankheit.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzaldehyd der Formel worin R₁, R₂ und n die obige Bedeutung haben, mit einem Aminocrotonsäureester der Formel worin R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben, und einem Acetessigesterderivat der Formel woin R₅ bis R₉ die obige Bedeutung haben, umsetzt, gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in die diastereomeren Antipodenpaare oder in einzelne optische Isomere auftrennt und gewünschtenfalls die zunächst erhaltenen Verbindungen in freie Basen bzw. in Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel IV mit R₅ gleich CH₃ aus den Alkoholen der Formel worin R₆ bis R₉ die obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Diketen in situ herstellt.

8. Verbindungen der Formel und ihre Säureadditionssalze.